NO166687B - Fremgangsmaate for fremstilling av en stabil, vandig, injiserbar opploesning av piroxicam. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av en stabil, vandig, injiserbar opploesning av piroxicam. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166687B NO166687B NO854011A NO854011A NO166687B NO 166687 B NO166687 B NO 166687B NO 854011 A NO854011 A NO 854011A NO 854011 A NO854011 A NO 854011A NO 166687 B NO166687 B NO 166687B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- piroxicam
- aqueous
- solution
- solutions
- stable
- Prior art date
Links
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Finger-Pressure Massage (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Stabile, vandige oppløsninger av piroxicam egnet for farmasøytisk anvendelse fremstilles. Disse oppløsninger fremstilles ved at piroxicam blandes med en under-støkiometrisk mengde av D-(-)-N-metylglukamin og propylenglykol, etanol og vann som oppløsningsmiddel, idet oppløsningenes pH reguleres til området fra ca. pH 8 til ca. pH 9. De fremstilte farmasøytiske blandinger har utmerkede kjemiske stabilitetsegenskaper og er særlig egnet for parenteral administrering.
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye og nyttige, vandige anti-inflammatoriske preparater for farmasøytisk anvendelse. Nærmere bestemt angår den fremstilling av en stabil, vandig, injiserbar piroxicam-oppløsning.
Piroxicam, dvs. 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd, er et kjent ikke-steroid, anti-inflammatorisk middel som er beskrevet av J.G. Lombardino i US-patent 3.591.584. Piroxicam selges i kapselform over hele verden og er anerkjent som et kraftig langtidsvirkende middel som sikrer et effektiv piroxicam-blodspeil ved administrering oralt én gang daglig. Det hender imidlertid at det er ønskelig å administrere middelet parenteralt, og dette kan ofte forårsake noen problemer, eftersom piroxicam bare er lite oppløselige i vann og således ikke lett kan anvendes for fremstilling av oppløsninger.
Som det vil sees av tysk utlegningsskrift 3 217 315 Al,
har det av denne grunn hittil bare vært mulig å administrere forskjellige oxicam-derivater (en kategori som omfatter piroxicam) ved oral administrering. Det er også kjent fra denne publikasjon at oppløseligheten av piroxicam kan forbedres noe ved saltdannelse med ekvimolare mengder av N-metyl-D-glukamin (en reaksjon som også er beskrevet for visse andre oxicam-derivater i US-patent 4.233.299). Når det gjelder oxicam-oppløsninger som sådanne, er det dessuten et ytterligere alvorlig problem forbundet med deres fysikalske ustabilitet, slik at selv om slike forbindelser eller deres salter oppløses i det passende oppløsningsmiddel, har disse oppløsninger en tendens til å utfelle de aktive bestanddeler efter kort tid. I tysk offentliggjørelsesskrift 3 217 315 Al er det foreslått en løsning på dette problem, som omfatter økning av den støkiome-triske basismengde på 1:1 som er kjent for fremstilling av organiske salter, og, hvis nødvendig, også tilsetning av et farmasøytisk godtagbart, organisk oppløsningsmiddel som er fullstendig blandbart med vann. På denne måte er det mulig å oppnå meget konsentrerte oppløsninger av piroxicam, for eksempel opp til 30 vekt%, som holder seg stabile selv efter lengre tids lagring og som ikke viser noen separering av de
aktive stoffer fra oppløsningen, særlig når N-metyl-D-glukamin anvendes som base. Tysk offentliggjørelsesskrift 3 217 315 Al beskriver således piroxicam-inneholdende farmasøytiske preparater som kjennetegnes ved at de også inneholder en mengde av organisk base som er mer enn en molar mengde i forhold til piroxicam, og N-metyl-D-glukamin er en foretrukket base.
Foreliggende oppfinnelse er basert på den oppdagelse at oppløsninger av piroxicam, og særlig fortynnede, vandige oppløsninger av denne, oppviser en kjemisk ustabilitet, dvs. piroxicam kan lett nedbrytes med hydrolyse og/eller oksydasjon, idet det fastlagte nedbrytingsprodukt er 2-amino-pyridin. Det er dessuten funnet at piroxicam til og med lukter som pyridin under disse betingelser. Selv om vi således har funnet at det er mulig å oppnå egnede injiserbare oppløsninger av piroxicam ved anvendelse av en passende blanding av oppløsningsmidler (organiske og vandige) og å regulere pH-verdien for å avhjelpe oppløselighets-problemene hos piroxicam, er den kjemiske ustabilitet av slike oppløsninger fremdeles til stede og skaper således ytterligere vanskeligheter.
I henhold til foreliggende oppfinnelse er det nu funnet at en stabil, vandig, inj iserbar oppløsning av piroxicam kan fremstilles ved at 1-8, fortrinnsvis 2-4 vektdeler piroxicam bringes i kontakt med 0,2-0,9, fortrinnsvis 0,5-0,9 mol D-(-)-N-metylglukamin pr. mol piroxicam i et vandig-organisk oppløsningsmiddel i tilstrekkelig mengde, for fremstilling av 100 vektdeler av en injeksjonsoppløsning, som bufres til en pH-verdi på 8-9.
Den fremstilte oppløsning er forholdsvis stabil og tåles godt parenteralt, i motsetning til de tidligere piroxicam-oppløsninger i det samme pH-område som mangler D-(-)-N-metyl-glukamin-komponenten. Som et resultat er de særlig egnet for parenteral administrering og kan anvendes som injiserbare oppløsninger.
Mer spesielt er blandinger av organiske oppløsningsmidler og vann inneholdende fra 40 til 60 volum%,vann, funnet å være særlig egnet som oppløsningsmiddel-fase for injiserbare oppløsninger. De organiske oppløsningsmidler som kan anvendes i denne sammenheng, er de vanlige oppløsningsmidler som kan anvendes for injiserbare oppløsninger og må nødvendigvis være vann-blandbare og fysiologisk godtagbare. Typiske oppløsnings-midler omfatter etanol, propylenglykol, polyetylenglykol, dimetylformamid og dietylformamid osv. En blanding av propylenglykol (dvs. 1,2-propandiol) og etanoler særlig foretrukket, idet den foretrukne organiske oppløsningsmiddel-blanding inneholder fra 30 til 50 volum% propylenglykol og fra 5 til 15 volum% etanol. Det mest foretrukne oppløsningsmiddel for de injiserbare oppløsninger som fremstilles ifølge oppfinnelsen, dvs. det samlede vandig-organiske oppløsningmiddel, består av 40 volum% propylenglykol og 10 ,volum% etanol og 50 volum% vann.
I en slik blanding av oppløsningsmidler og ved en pH-verdi på pH 8, kan oppløseligheten av piroxicam lett overstige den ønskede konsentrasjon, som normalt er satt ved den øvre grense på 8% for de vandige, injiserbare oppløsninger som fremstilles ifølge oppfinnelsen. Denne høye oppløselighet forutsetter imidlertid generelt at oppløsningen er godt bufret og regulert til en pH-verdi innenfor meget snevre grenser. Ellers, hvis pH-verdien avviker bare noe, slik at man kommer nær en verdi på pH 7, vil en betydelig reduksjon av oppløseligheten forekomme, og muligens vil også en viss krystallisasjon finne sted. Av denne grunn er det derfor nødvendig først å oppløse piroxicam ved hjelp av kaustisk soda-oppløsning og derefter blande den med en fosfatbuffer for å regulere piroxicam-oppløsningen til en pH-verdi som er i området fra pH 8 til pH 9.
Generelt inneholder alle de vandige, injiserbare oppløsninger fremstilt ifølge oppfinnelsen, piroxicam i en konsentrasjon fra 1 til 8 vekt%, basert på oppløsningens totale volum, selv om foretrukne konsentrasjoner normalt vil variere fra 2 til 4% på samme basis. Som nevnt ovenfor, er D-(-)-N-metylglukamin-komponenten alltid til stede med piroxicam i en mindre enn støkiometrisk mengde, nemlig fra 0,2 mol til 0,9 mol pr. mol piroxicam, idet det foretrukne området er fra 0,5 mol til 0,9 mol D-(-)-N-metylglukamin pr. mol piroxicam.
Den fysikalske stabilitet av de vandige, injiserbare oppløsninger fremstilt ifølge oppfinnelsen bestemmes ved belastningstesten (variasjoner mellom 5 og 25°C), hvor slike oppløsninger blir funnet å være fysikalsk stabile over lengre tid, uten at noen krystallisasjon iakttas selv efter først å ha vært lagret i kjøleskap (ca.' 6°C) i en periode på 12 måneder.
De tilsvarende vandige piroxicam-oppløsninger som mangler den under-støkiometriske mengde av D-(-)-N-metylglukamin-komponenten har også den samme grad av fysikalsk stabilitet, men mangler den samme grad av kjemisk stabilitet som det vil bli vist og forklart i detalj nedenfor.
Den kjemiske stabilitet hos de vandige, injiserbare oppløsninger fremstilt ifølge oppfinnelsen, bestemmes ved hjelp av de nedenfor beskrevne sammenligningsforsøk. Ved disse forsøk ble ampuller fylt med en injiserbar oppløsning av piroxicam. Oppløsningsmidler inneholdt 40 volum% propylenglykol, 10 volum% etanol og 50 volum% vann, i hvilket 20 mg piroxicam ble oppløst i hver milliliter oppløsningsmiddel slik som beskrevet ovenfor. I ett tilfelle ble den injiserbare oppløsning undersøkt uten tilsetning av D-(-)-N-metylglukamin, og i det annet tilfelle med tilsetning av 0,9 mol D-(-)-N-metylglukamin pr. mol piroxicam. Ampullene ble derefter lagret ved 50"C og 75'C, og 2-aminopyridin-innholdet i den injiserbare oppløsning og lukten av denne ble begge undersøkt efter forskjellige lagringstidsintervaller. På denne måte ble de følgende resultater oppnådd slik som oppsummert i de nedenstående tabeller:
Som de ovenstående data klart viser, er ampullene inneholdende D-(-)-N-metylglukamin vesentlig mer stabile fra et kjemisk synspunkt enn de som ikke inneholder denne spesielle komponent. Ytterligere undersøkelser viser også at de stabiliserte ampuller kan steriliseres ved 120'C i en periode på 20 minutter. Sammenligningsforsøkene viser derfor den fordelaktige virkning som oppnås ved tilsetning av en liten mengde N-(-)-N-metyl-glukamin til de vandige piroxicam-oppløsninger for å forbedre deres kjemiske stabilitet.
Oppløsningen fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter således en stabil, vandig, inj iserbar oppløsning av piroxicam inneholdende (A) som oppløsningsmiddel fra 30 til 50 volum% propylenglykol, fra 5 til 15 volum% etanol og fra 40 til 60 volum% vann, basert på oppløsningsmiddelets totale volum, idet vann er til stede i en tilstrekkelig mengde til å gi totalt 100%, og (B) som en vesentlig, aktiv bestanddel fra 1 til 8 vekt% piroxicam, basert på oppløsningens totale volum, sammen med fra 0,2 mol til 0,9 mol D-(-)-N-metylglukamin pr. mol piroxicam, idet oppløsningen har en pH-verdi i området fra pH 8 til pH 9.
EKSEMPEL 1
En stabil, vandig, injiserbar oppløsning av piroxicam ble fremstilt ved å blande de følgende materialer, slik som beskrevet ovenfor:
Redestillert vann, tilstrekkelig til å gi 1 liter
En 400 ml porsjon av det redestillerte vann ble først anvendt, og natriumdihydrogenfosfat-monohydrat og D-(-)-N-metylglukamin ble oppløst deri under konstant omrøring. Dette ble fulgt av tilsetning av propylenglykol og etanol til den vandige oppløsning med kontinuerlig omrøring. På dette punkt ble piroxicam oppløst i den resulterende, vandig-organiske oppløsning med ytterligere fortsatt omrøring, mens pH derefter ble regulert til en verdi på pH 8 ved hjelp av en kaustisk sodaoppløsning. Til slutt ble den resulterende oppløsning anbragt i en volumetrisk kolbe og bragt til et totalt volum på 1 liter med den gjenværende del av det redestillerte vann.
Piroxicam-oppløsningen oppnådd på denne måte ble derefter sterilisert ved filtrering gjennom egnede filtere ved hjelp av nitrogengass, og derefter ble ampuller fylt med oppløsningen. Denne spesielle oppløsning ble funnet å være egnet for alle former for parenteral administrering. Under behandling av oppløsningen og fylling av ampullene, kan ytterligere gassing med nitrogen anvendes.
EKSEMPEL 2
En stabil vandig-organisk, injiserbar oppløsning av piroxicam ble fremstilt ved å blande de følgende materialer på den nedenfor angitte måte:
Redestillert vann tilstrekkelig til å gi 1 liter
En 400 ml porsjon av det redestillerte vann ble anvendt fra begynnelsen, og natriumdihydrogenfosfat-monohydrat og D-(-)-N-metylglukamin ble derefter oppløst i vannet under konstant omrøring. Dette ble deretter fulgt av tilsetning av propylenglykol og etanol til den vandige oppløsning med fortsatt omrøring. På dette punkt ble piroxicam oppløst i den resulterende, vandig-organiske oppløsning med ytterligere forsatt røring, mens pH derefter ble regulert til en verdi på pH 8 ved hjelp av en kaustisk sodaoppløsning. Til slutt ble den resulterende oppløsning anbragt i en volumetrisk kolbe og bragt til et totalt volum på 1 liter med resten av det redestillerte vann.
Piroxicam-oppløsningen oppnådd på denne måte ble derefter sterilisert ved filtrering gjennom egnede filtere ved hjelp av nitrogengass, og derefter ble den fylt på ampuller. Denne spesielle oppløsning ble funnet å være egnet for alle former for parenteral administrering. Under behandlingen av oppløs-ningen og fylling av ampullene, kan ytterligere gassing med nitrogen anvendes.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en stabil, vandig, injiserbar oppløsning av piroxicam,
karakterisert ved at 1-8, fortrinnsvis 2-4 vektdeler piroxicam bringes i kontakt med 0,2-0,9, fortrinnsvis 0,5-0,9 mol D-(-)-N-metylglukamin pr. mol piroxicam i et vandig-organisk oppløsningsmiddel i tilstrekkelig mengde, for fremstilling av 100 vektdeler av en injeksjonsoppløsning, som bufres til en pH-verdi på 8-9.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at oppløsningsmidlet inneholder 40-60 volum% vann.
3. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 og 2, karakterisert ved at oppløsningsmidlet inneholder 30-50 volum% propandiol og 5-15 volum% etanol.
4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at oppløsningsmidlet består av ca. 50 volum% vann, ca. 40 volum% propandiol og ca. 10 volum% etanol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843437232 DE3437232A1 (de) | 1984-10-10 | 1984-10-10 | Stabilisierte injektionsloesungen von piroxicam |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO854011L NO854011L (no) | 1986-04-11 |
| NO166687B true NO166687B (no) | 1991-05-21 |
| NO166687C NO166687C (no) | 1991-09-04 |
Family
ID=6247603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO854011A NO166687C (no) | 1984-10-10 | 1985-10-09 | Fremgangsmaate for fremstilling av en stabil, vandig, injiserbar opploesning av piroxicam. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4628053A (no) |
| EP (1) | EP0177870B1 (no) |
| JP (1) | JPS6191116A (no) |
| KR (1) | KR890001001B1 (no) |
| CN (1) | CN85107838B (no) |
| AT (1) | ATE62416T1 (no) |
| AU (1) | AU557184B2 (no) |
| CA (1) | CA1251734A (no) |
| DD (1) | DD238329A5 (no) |
| DE (2) | DE3437232A1 (no) |
| DK (1) | DK165901C (no) |
| FI (1) | FI84315C (no) |
| GR (1) | GR852439B (no) |
| HU (1) | HU195111B (no) |
| IE (1) | IE58267B1 (no) |
| IL (1) | IL76624A0 (no) |
| NO (1) | NO166687C (no) |
| NZ (1) | NZ213758A (no) |
| PH (1) | PH23058A (no) |
| PT (1) | PT81264B (no) |
| SU (1) | SU1482509A3 (no) |
| ZA (1) | ZA857783B (no) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2545910B1 (fr) * | 1983-05-11 | 1988-07-22 | Valeo | Dispositif pour ameliorer l'efficacite d'un echangeur de chaleur dans un boitier d'une installation de climatisation, et boitier de cette installation |
| IT1196307B (it) * | 1984-10-22 | 1988-11-16 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam monoidrato |
| US5807568A (en) * | 1994-12-27 | 1998-09-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Enhanced delivery of topical compositions containing flurbiprofen |
| IT1283252B1 (it) * | 1996-03-15 | 1998-04-16 | Pulitzer Italiana | Soluzioni di piroxicam iniettabili per via parenterale |
| WO1998001138A1 (fr) * | 1996-07-04 | 1998-01-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Injections de succinate sodique de methylprednisolone |
| US6136799A (en) * | 1998-04-08 | 2000-10-24 | Abbott Laboratories | Cosolvent formulations |
| US20020035107A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
| DE10030345A1 (de) * | 2000-06-20 | 2002-01-10 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen |
| DE10161077A1 (de) | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
| US8992980B2 (en) | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| US8314124B2 (en) | 2004-02-06 | 2012-11-20 | Active Biotech Ab | Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them |
| EP1568369A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| DE102004021281A1 (de) * | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin |
| DE102004030409A1 (de) * | 2004-06-23 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin |
| AU2006298895B9 (en) * | 2005-09-30 | 2013-01-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmaceutical preparation containing meloxicam |
| EP1937642B1 (en) * | 2005-10-19 | 2014-09-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystals of laquinimod sodium, and process for the manufacture thereof |
| EA018031B1 (ru) * | 2006-06-12 | 2013-05-30 | Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. | Стабильные препараты лаквинимода |
| WO2009082471A1 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable laquinimod preparations |
| MX2011002033A (es) * | 2008-09-03 | 2011-05-02 | Teva Pharma | 2-oxo-1,2-dihidro-quinolinas moduladoras de la funcion inmune. |
| JP5359333B2 (ja) * | 2009-02-05 | 2013-12-04 | ゼリア新薬工業株式会社 | コロソリン酸含有水性液剤 |
| US8598203B2 (en) * | 2009-07-30 | 2013-12-03 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Treatment of Crohn's disease with laquinimod |
| PL3064206T3 (pl) * | 2009-08-10 | 2020-02-28 | Active Biotech Ab | Leczenie choroby Huntingtona z zastosowaniem lakwinimodu |
| CA2777366C (en) | 2009-10-12 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Containers for compositions comprising meloxicam |
| US20110218191A1 (en) * | 2010-03-03 | 2011-09-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long term-treatment of kidney disorders in cats |
| CA2791805A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats |
| DE102010014290A1 (de) * | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Hans Otto Meyer zu Spelbrink | Mittel zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Herpes-Infektionen |
| US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
| MX2014004420A (es) | 2011-10-12 | 2014-07-09 | Teva Pharma | Tratamiento de esclerosis multiple con combinacion de laquinimod y fingolimod. |
| US9161935B2 (en) | 2012-02-03 | 2015-10-20 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of laquinimod for treating Crohn's disease patients who failed first-line anti-TNF therapy |
| TW201400117A (zh) | 2012-06-05 | 2014-01-01 | Teva Pharma | 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病 |
| EA201590788A1 (ru) | 2012-11-07 | 2015-12-30 | Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. | Аминные соли лахинимода |
| JP2016514162A (ja) | 2013-03-14 | 2016-05-19 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ラキニモドナトリウムの結晶およびその製造のための改善された方法 |
| KR101749425B1 (ko) * | 2015-11-17 | 2017-06-22 | 연세대학교 산학협력단 | 난용성 약물의 서방형 제제 |
| EP3664800B1 (en) * | 2017-08-09 | 2024-05-08 | Dechra Veterinary Products, LLC | Therapeutic formulations comprising cox-2 inhibitor and uses thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE629650A (no) * | 1967-05-18 | 1900-01-01 | ||
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| DE2602363C2 (de) * | 1976-01-22 | 1984-04-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wäßrige, injizierbare Niclofolan- Formulierungen |
| DE2756113A1 (de) * | 1977-12-16 | 1979-06-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3217315C2 (de) * | 1982-05-08 | 1986-05-22 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Arzneimittelzubereitungen mit einem Gehalt an Oxicam-Derivaten |
| AT376879B (de) * | 1982-10-27 | 1985-01-10 | Gerot Pharmazeutika | Verfahren zur herstellung einer injektionsloesung |
-
1984
- 1984-10-10 DE DE19843437232 patent/DE3437232A1/de not_active Ceased
-
1985
- 1985-09-30 AT AT85112378T patent/ATE62416T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-30 DE DE8585112378T patent/DE3582468D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-30 EP EP85112378A patent/EP0177870B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-07 US US06/784,903 patent/US4628053A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-08 KR KR1019850007399A patent/KR890001001B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 CA CA000492481A patent/CA1251734A/en not_active Expired
- 1985-10-08 PT PT81264A patent/PT81264B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 JP JP60224617A patent/JPS6191116A/ja active Granted
- 1985-10-08 GR GR852439A patent/GR852439B/el unknown
- 1985-10-09 ZA ZA857783A patent/ZA857783B/xx unknown
- 1985-10-09 DD DD85281570A patent/DD238329A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-09 NZ NZ213758A patent/NZ213758A/xx unknown
- 1985-10-09 CN CN85107838A patent/CN85107838B/zh not_active Expired
- 1985-10-09 SU SU853966192A patent/SU1482509A3/ru active
- 1985-10-09 IL IL76624A patent/IL76624A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-09 IE IE248385A patent/IE58267B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-09 HU HU853920A patent/HU195111B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-09 AU AU48421/85A patent/AU557184B2/en not_active Ceased
- 1985-10-09 NO NO854011A patent/NO166687C/no unknown
- 1985-10-09 DK DK461385A patent/DK165901C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-09 FI FI853926A patent/FI84315C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-09 PH PH32905A patent/PH23058A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO166687B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en stabil, vandig, injiserbar opploesning av piroxicam. | |
| US6028222A (en) | Stable liquid paracetamol compositions, and method for preparing same | |
| EP0336200B1 (en) | Pharmaceutical compositions of piroxicam in aqueous solutions and process for their preparation | |
| US4861786A (en) | Composition for a stable vein compatible injectable solution of torasemide process for the preparation and method of use | |
| US6664284B2 (en) | Stabilized carvedilol injection solution | |
| EP0608831B1 (en) | Compositions containing argatroban analogs | |
| CA2338324C (en) | Stabilized carvedilol injection solution | |
| US4696814A (en) | Parenteral phenytoin compositions | |
| US5886018A (en) | Pharmaceutical composition for parenteral administration containing an indole-carboxylic acid | |
| US6187818B1 (en) | Prostaglandins formulation and process | |
| HU191538B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing acid additional salts of vinca-dimeres | |
| EP0029668B1 (en) | Pharmaceutical injectable composition and two-pack container for said composition | |
| AU615245B2 (en) | Aqueous formulations containing a piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivative | |
| CA1069823A (en) | Solution of a oxazepine for oral or parenteral administration | |
| JP2010047482A (ja) | エダラボン注射液 | |
| EP0140492B1 (en) | L-arginine isoxicamate | |
| US4088759A (en) | Injectable pharmaceutical solutions | |
| NO168375B (no) | Fremgangsmaate for delignifisering av celluloseholdig materiale | |
| WO2000064442A1 (fr) | Nouvelle composition injectable d'un anticoagulant | |
| MXPA00012423A (en) | Solution comprising prostaglandins and benzyl alcohol | |
| JPH0338251B2 (no) |