FI84315B - Foerfarande foer framstaellning av en stabil, vattenhaltig, injekterbar piroxikamloesning. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en stabil, vattenhaltig, injekterbar piroxikamloesning. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84315B FI84315B FI853926A FI853926A FI84315B FI 84315 B FI84315 B FI 84315B FI 853926 A FI853926 A FI 853926A FI 853926 A FI853926 A FI 853926A FI 84315 B FI84315 B FI 84315B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- piroxicam
- volume
- solution
- solutions
- methylglucamine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Finger-Pressure Massage (AREA)
Description
1 84315
Menetelmä stabiilin, vesipitoisen, injektoitavan piroksi-kaamiliuoksen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien ja käyttö-5 kelpoisten vesipitoisten tulehduksen vastaisten koostumus ten valmistamiseksi, jotka sopivat farmaseuttisiin valmisteisiin. Keksintö koskee erityisesti menetelmää määrättyjen uusien piroksikaami-vesiliuosten valmistamiseksi, jotka kaikki sisältävät D-(-)-N-metyyliglukamiinia ja joita 10 voidaan antaa terapeuttisesti.
Piroksikaami, eli 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyri-dinyyli)-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-diok-sidi on tunnettu ei-steroidinen tulehduksiin tehoava lääkeaine, joka on kuvattu ja on patenttivaatimusten kohteena 15 J. G. Lombardino'n US-patenttijulkaisussa 3 591 584. Pir- oksikaamikapseleita myydään maailmanlaajuisesti ja piroksikaami tunnetaan tehokkaana ja pitkävaikutteisena lääkeaineena, jonka pitoisuus veressä on riittävä nautittaessa suun kautta kerran päivässä. Joissakin tapauksissa lääke-20 aine on toivottavaa antaa kuitenkin parenteraalisesti ja tämä saattaa olla ongelmallista, erityisesti siksi, että piroksikaami on niukkaliukoinen veteen, mikä hankaloittaa liuosmuodon valmistusta.
DE-hakemusjulkaisusta 3 217 315 AI käy selvästi 25 ilmi, että juuri tästä syystä erilaisia oksikaamijohdan naisia (eli ryhmää, joka käsittää myös piroksikaamin) on tähän saakka voitu antaa vain suun kautta. Tästä julkaisusta käy myös ilmi, että piroksikaamin liukoisuutta voidaan hieman parantaa muodostamalla siitä suola ekvimolaa-30 risten määrien kanssa N-metyyli-D-glukamiinia (reaktio, joka US-patenttijulkaisussa 4 233 299 kuvataan myös määrätyille muille oksikaamijohdannaisille). Lisäksi oksikaami-liuokset ovat jo sinänsä varsin ongelmallisia fysikaalisen pysymättömyytensä vuoksi, eli vaikkakin tällaiset yhdis-35 teet tai niiden suolat pystyttäisiin liuottamaan asianmu- 2 84315 kaiseen liuottimeen, tehoaineet pyrkivät lyhyessä ajassa erottumaan näistä liuoksista. DE-hakemusjulkaisussa 3 217 315 AI ehdotetaan tämän ongelman ratkaisemista siten, että lisätään orgaanisten suolojen valmistuksesta 5 tuttua stoikiometristä emässuhdetta 1:1 ja tarvittaessa lisätään myös farmaseuttisesti hyväksyttävää orgaanista liuotinta, joka sekoittuu kaikissa suhteissa veteen. Tällä tavoin on mahdollista saada erittäin väkeviä piroksikaami-liuoksia, ts. pitoisuus on jopa 30 paino-%, jotka ovat 10 pysyviä pitkänkin varastoinnin jälkeen ja joista tehoai neet eivät erotu, erityisesti käytettäessä N-metyyli-D-glukamiinia emäksenä. Niinpä DE-hakemusjulkaisussa 3 217 315 AI esitetään piroksikaamia sisältäviä farmaseuttisia valmisteita, joille on tunnusomaista, että ne myös 15 sisältävät orgaanista emästä määränä, joka on suurempi kuin 1 mooli yhtä piroksikaamimoolia kohti, ja että suositeltava emäs on N-metyyli-D-glukamiini.
Esillä oleva keksintö perustuu siihen havaintoon, että piroksikaamiliuokset, erityisesti laimeat vesiliuok-20 set ovat kemiallisesti pysymättömiä, ts. piroksikaami ha joaa helposti hydrolysoitumalla ja/tai hapettumalla, ja hajoamistuotteeksi on todettu 2-aminopyridiini. Lisäksi on havaittu, että piroksikaami voi näissä olosuhteissa jopa haista pyridiinille. Joskin on havaittu, että on mahdol-25 lista saada sopivia injektoitavia piroksikaamiliuoksia sekoittamalla mukaan asianmukaisia liuottimia (orgaanisia ja vesipitoisia) ja säätämällä pH-arvo oikeaksi piroksi-kaamin liukenemiseen liittyvien vaikeuksien voittamiseksi, tällaisten liuosten kemiallinen pysymättömyys on kuitenkin 30 ennallaan ja johtaa lisävaikeuksiin.
Nyt on esillä olevan keksinnön mukaisesti havaittu, että pysyviä vesipitoisia piroksikaamiliuoksia voidaan aikaansaada ensimmäistä kertaa lisäämällä niihin pieni, ali-stoikiometrinen määrä D-(-)-N-metyyliglukamiinia, eli 3 84315
D-( -)-N-metyyliglukamiinin alistoikiometrisen määrän (joka on alle tunnetun ekvimolaarisen määrän) lisääminen parantaa huomattavasti piroksikaamin kemiallista pysyvyyttä. Lisäksi on myös havaittu, että piroksikaami liukenee hel-5 posti orgaanis-vesipitoiseen liuottimeen, jos liuoksen pH
puskuroidaan sopivasti arvoon noin 8 - 9.
Keksinnön kohteena on siten menetelmä stabiilin, injektoitavan piroksikaamiliuoksen valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että noin 1-8 paino-osaa, 10 edullisesti 2-4 paino-osaa piroksikaamia, ja moolia koh den piroksikaamia noin 0,2 - 0,9 moolia, edullisesti 0,5 -0,9 moolia (D-(-)-N-metyyliglukamiinia sekoitetaan keskenään vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa, joka puskuroidaan pH-arvoon 8 - 9 ja jota on riittävä määrä aikaan-15 saamaan 100 paino-osaa injektoitavaa liuosta.
Kaikki nämä keksinnön mukaisesti valmistetut erityiset liuokset ovat suhteellisesti ottaen hyvin pysyviä ja niiden parenteraalinen siedettävyys on hyvä verrattuna tekniikan tason piroksikaamiliuoksiin samalla pH-alueella 20 ja ilman D-(-)-N-metyyliglukamiinikomponenttia. Näin ollen ne sopivat erityisen hyvin parenteraalisesti annettaviksi ja niitä voidaan käyttää injektoitavina liuoksina.
Keksinnön yksityiskohtaisemman tarkastelun mukaan orgaanisten liuottimien ja veden seoksien, jotka sisältä-25 vät noin 40 - noin 60 tilavuus-% vettä, on havaittu olevan erityisen käyttökelpoisia injektoitavien liuosten liuotin-faasina. Tässä yhteydessä käytettävät orgaaniset liuottimet ovat tavanomaisia injektoitavissa liuoksissa käytettäviä liuottimia ja on välttämätöntä, että ne sekoittuvat 30 veteen ja ovat fysiologisesti hyväksyttäviä. Tyypillisiä liuottimia ovat etanoli, propyleeniglykoli, polyetyleeni-glykoli, dimetyyliformamidi, dietyyliformamidi jne. Erityisen suositeltava on propyleeniglykolin (ts. 1,2-propaa-nidiolin) ja etanolin seos ja orgaanisten liuottimien suo-35 siteltavassa seoksessa on noin 30 - noin 50 tilavuus-% 4 84315 propyleeniglykolia ja noin 5 - noin 15 tilavuus-% etanolia. Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen injektoitavien liuosten suositeltavimmassa liuottimessa, ts. veden ja orgaanisen liuottimen muodostamassa kokonais-5 seoksessa on noin 40 tilavuus-% propyleeniglykolia, noin 10 tilavuus-% etanolia ja noin 50 tilavuus-% vettä.
Tällaisessa liuotinseoksessa, jonka pH on 8, pirok-sikaamin liukoisuus voi helposti ylittää tarvittavan kon-sentraation, jonka yläraja esillä olevan keksinnön mukai-10 sesti valmistetuissa vesipitoisissa injektoitavissa liuok sissa on noin 8 %. Tämän hyvän liukoisuuden edellytyksenä on kuitenkin yleensä se, että liuos tarkoin puskuroitu ja säädetty kapealla alueella määrättyyn pH-arvoon. Muussa tapauksessa, kun pH poikkeaa vähänkin ko. arvosta ja lähe-15 nee pH-arvoa 7, liukoisuus vähenee huomattavasti ja voi jopa tapahtua vähäistä kiteytymistä. Tästä syystä on välttämätöntä ensin liuottaa piroksikaami natriumhydroksidi-liuoksen avulla ja sitten sekoittaa mukaan fosfaattipuskuria piroksikaamiliuoksen pH:n säätämiseksi alueelle noin 8 20 - noin 9. Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut vesipitoiset injektoitavat liuokset sisältävät yleensä kaikki noin 1 - noin 8 paino-% piroksikaamia liuoksen kokonaistilavuudesta laskettuna, joskin suositeltavat pitoisuudet ovat tavallisesti alueella noin 2 - noin 4 % samal-25 ta pohjalta laskettuna. Kuten edellä mainittiin, D-(-)-N- metyyliglukamiinikomponenttia on piroksikaamin ohella aina stoikiometristä määrää pienempi määrä, eli yhteensä noin 0,2 - noin 0,9 moolia yhtä piroksikaamimoolia kohti; suositeltava alue on noin 0,5 - noin 0,9 moolia D-(-)-N-me-30 tyyliglukamiinia yhtä piroksikaamimoolia kohti.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen vesipitoisten injektoitavien liuosten fysikaalinen pysyvyys määritettiin kestävyyskokeella (lämpötilan vaihtelu-alue 5 - 20 °C). Havaittiin, että nämä liuokset olivat pit-35 kän ajan stabiileja, eli niissä ei voitu havaita kiteyty mistä edes silloin, kun niitä oli ensin varastoitu jääkää-
II
5 84315 pissa (noin 6 °C:ssa) 12 kuukautta. Myös vastaavat piroksi-kaamivesiliuokset, joissa ei ollut alistoikiometristä määrää D-(-)-N-metyyliglukamiinia, olivat samalla tavoin fysikaalisesti stabiileja, mutta ne eivät olleet samalla ta-5 voin kemiallisesti stabiileja. Tämä ilmiö osoitetaan ja sitä pohditaan seuraavassa yksityiskohtaisemmin.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen vesipitoisten injektoitavien liuosten kemiallinen stabiilisuus määritettiin jäljempänä kuvatuilla vertailukokeil-10 la. Näissä kokeissa käytettiin piroksikaamin injektoita valla liuoksella täytettyjä ampulleja.
Liuokseen, jossa oli 40 tilavuus-% propyleeniglyko-lia, 10 tilavuus-% etanolia ja 50 tilavuus-% vettä, liuotettiin edellä kuvatulla tavalla 20 mg piroksikaamia/1 ml 15 liuotinta.
Yhdessä tapauksessa injektoitavaa liuosta tutkittiin ilman D-(- )-N-metyyliglukamiini-lisäystä ja toisessa tapauksessa injektoitavaan liuokseen lisättiin 0,9 moolia D-(-)-N-metyyliglukamiinia/1 mooli piroksikaamia. Sitten 20 ampullit varastoitiin 50 °C:ssa ja 75 °C:ssa ja tarkistet tiin vaihtelevin aikavälein injektoitavan liuoksen 2-ami-nopyridiinipitoisuus ja haju. Tällä tavoin saatiin seuraa-vat tulokset, joista seuraavat taulukot ovat yhteenvetoja.
25 Taulukko I
Ampullien 2-aminopyridiinipitoisuus ilman D- ( -)-N-metyyli-glukamiinilisäystä (1 30 Lämpötila_Varastointiaika (viikkoja) _3_6_12 50 °C 0,57 % 0,67 % 0,9 % 75 °C_2,31 % 7,57 % 10,5 % 12 viikon kuluttua piroksikaamia oli jäljellä vielä 63 %. 35 1( Ampulleja avattaessa voitiin havaita pyridiinin haju.
5 6 84315
Taulukko II
Ampullien 2-aminopyridiinipitoisuus D-(-)-N-metyyligluka-miinin kanssa (1 Lämpötila_Varastointiaika (viikkoja) _ 3_6_12 50 °C 0,01 % 0,0 % 0,0 % _75 °C_0,66 % 2,66 % 4,0 % 10 12 viikon kuluttua piroksikaamia oli jäljellä vielä 86 %.
11 Ampulleja avattaessa ei voitu havaita pyridiinin hajua.
Edellä esitetyistä arvoista käy selvästi ilmi, että D-(-)-N-metyyliglukamiinia sisältävät ampullit ovat ke-15 miallisessa mielessä olennaisesti stabiilimpia kuin tätä komponenttia sisältämättömät ampullit. Lisäkokeet osoittivat myös sen, että stabiloidut ampullit voidaan steriloida 20 minuuttia 120 cC:ssa.
Yhteenvetona voidaankin todeta, että vertailukokei-20 den perusteella on eduksi lisätä pieni määrä D-(-)-N-me- tyyliglukamiinia piroksikaami-vesiliuoksiin niiden kemiallisen stabiilisuuden parantamiseksi.
Niinpä erityisen edullisena keksinnön mukaisesti valmistettuna koostumuksena on stabiili vesipitoinen in-25 jektoitava piroksikaamiliuos, jossa on (A) koostumuksen liuottimena noin 30 - noin 50 tilavuus-% propyleeniglykolia, noin 5 - noin 15 tilavuus-% etanolia ja noin 40 - noin 15 tilavuus-% vettä liuottimen kokonaistilavuudesta laskettuna, jolloin veden määrä on sellainen, 30 että summaksi tulee 100 %, sekä (B) koostumuksen olennaisena tehoaineena noin 1 - noin 8 paino-% piroksikaamia liuoksen kokonaistilavuudesta laskettuna ja lisäksi noin 0,2 - noin 0,9 moolia D-(-)-N-metyyliglukamiinia/1 mooli piroksikaamia, 35 ja mainitun liuoksen pH on alueella noin 8 - noin 9.
7 84315
Esimerkki 1
Valmistettiin stabiili vesipitoinen injektoitava piroksikaamiliuos yhdistämällä seuraavat ainekset seuraa-vassa kuvatulla tavalla.
5 grammaa
Piroksikaamia 20,0
Natriumvetyfosfaattimonohydraattia 2,5 D-(-)-N-metyyliglukamiinia 10,0 10 Propyleeniglykolia 400,0
Etanolia 100,0
Natriumhydroksidia 1,0
Uudelleentislattua vettä, ad 1 litra 15 Aluksi uudelleentislatusta vedestä käytettiin 400 ml:n osa, johon natriumdivetyfosfaattimonohydraatti ja D-(- )-N-metyyliglukamiini liuotettiin jatkuvasti sekoittaen. Tämän jälkeen vesiliuokseen lisättiin jatkuvasti sekoittaen propyleeniglykoli ja etanoli. Sitten piroksikaami 20 liuotettiin jatkuvasti sekoittaen veden ja orgaanisten liuottimien muodostamaan liuokseen ja lopuksi pH säädettiin arvoon 8 natriumhydroksidiliuoksen avulla. Muodostunut liuos kaadettiin mittapulloon ja tilavuus säädettiin 1 litraksi uudelleentislatun veden loppuosalla.
25 Sitten tällä tavoin saatu piroksikaamiliuos steri loitiin suodattamalla sopivien suodattimien läpi typpikaasun avulla ja liuoksella täytettiin ampulleja.
Tämä erityinen liuos havaittiin sopivaksi kaikenlaiseen parenteraaliseen antoon.
30 Liuotuksen ja ampullien täytön aikana voidaan typ- pisuojausta käyttää laajemminkin.
8 84315
Esimerkki 2
Valmistettiin stabiili vesipitoinen injektoitava piroksikaamiliuos yhdistämällä seuraavat ainekset seuraa-vassa kuvatulla tavalla.
5 grammaa
Piroksikaamia 20,0
Natriumvetyfosfaattimonohydraattia 2,5 D-(-)-N-metyyliglukamiinia 2,5 10 Propyleeniglykolia 400,0
Etanolia 100,0
Natriumhydroksidia 1,0
Uudelleentislattua vettä, ad 1 litra 15 Aluksi uudelleentislatusta vedestä käytettiin 400 ml:n osa, johon natriumdivetyfosfaattimonohydraatti ja D-( - )-N-metyyliglukamiini liuotettiin jatkuvasti sekoittaen. Tämän jälkeen vesiliuokseen lisättiin jatkuvasti sekoittaen propyleeniglykoli ja etanoli. Sitten piroksikaami 20 liuotettiin jatkuvasti sekoittaen veden ja orgaanisten liuottimien muodostamaan liuokseen ja lopuksi pH säädettiin arvoon 8 natriumhydroksidiliuoksen avulla. Muodostunut liuos kaadettiin mittapulloon ja tilavuus säädettiin 1 litraksi uudelleentislatun veden loppuosalla.
25 Sitten tällä tavoin saatu piroksikaamiliuos steri loitiin suodattamalla sopivien suodattimien läpi typpikaasun avulla ja liuoksella täytettiin ampulleja.
Tämä erityinen liuos havaittiin sopivaksi kaikenlaiseen parenteraaliseen antoon.
30 Liuotuksen ja ampullien täytön aikana voidaan typ- pisuojausta käyttää laajemminkin.
Claims (4)
1. Menetelmä stabiilin, vesipitoisen, injektoitavan piroksikaamiliuoksen valmistamiseksi, tunnettu 5 siitä, että noin 1-8 paino-osaa, edullisesti 2-4 pai no-osaa piroksikaamia ja moolia kohden piroksikaamia noin 0,2 - 0,9 moolia, edullisesti 0,5 - 0,9 moolia D-(-)-N-metyyliglukamiinia sekoitetaan keskenään vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa, joka puskuroidaan pH-arvoon 8 -10 9 ja jota on riittävä määrä aikaansaamaan 100 paino-osaa injektoitavaa liuosta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin sisältää 40 - 60 ti-lavuus-% vettä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin sisältää 30 - 50 ti-lavuus-% propaanidiolia ja 5 - 15 tilavuus-% etanolia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin sisältää n. 50 ti-20 lavuus-% vettä, n. 40 tilavuus-% propaanidiolia ja n. 10 tilavuus-% etanolia. 10 84 31 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3437232 | 1984-10-10 | ||
| DE19843437232 DE3437232A1 (de) | 1984-10-10 | 1984-10-10 | Stabilisierte injektionsloesungen von piroxicam |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853926A0 FI853926A0 (fi) | 1985-10-09 |
| FI853926L FI853926L (fi) | 1986-04-11 |
| FI84315B true FI84315B (fi) | 1991-08-15 |
| FI84315C FI84315C (fi) | 1991-11-25 |
Family
ID=6247603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853926A FI84315C (fi) | 1984-10-10 | 1985-10-09 | Foerfarande foer framstaellning av en stabil, vattenhaltig, injekterbar piroxikamloesning. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4628053A (fi) |
| EP (1) | EP0177870B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6191116A (fi) |
| KR (1) | KR890001001B1 (fi) |
| CN (1) | CN85107838B (fi) |
| AT (1) | ATE62416T1 (fi) |
| AU (1) | AU557184B2 (fi) |
| CA (1) | CA1251734A (fi) |
| DD (1) | DD238329A5 (fi) |
| DE (2) | DE3437232A1 (fi) |
| DK (1) | DK165901C (fi) |
| FI (1) | FI84315C (fi) |
| GR (1) | GR852439B (fi) |
| HU (1) | HU195111B (fi) |
| IE (1) | IE58267B1 (fi) |
| IL (1) | IL76624A0 (fi) |
| NO (1) | NO166687C (fi) |
| NZ (1) | NZ213758A (fi) |
| PH (1) | PH23058A (fi) |
| PT (1) | PT81264B (fi) |
| SU (1) | SU1482509A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA857783B (fi) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2545910B1 (fr) * | 1983-05-11 | 1988-07-22 | Valeo | Dispositif pour ameliorer l'efficacite d'un echangeur de chaleur dans un boitier d'une installation de climatisation, et boitier de cette installation |
| IT1196307B (it) * | 1984-10-22 | 1988-11-16 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam monoidrato |
| US5807568A (en) * | 1994-12-27 | 1998-09-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Enhanced delivery of topical compositions containing flurbiprofen |
| IT1283252B1 (it) * | 1996-03-15 | 1998-04-16 | Pulitzer Italiana | Soluzioni di piroxicam iniettabili per via parenterale |
| WO1998001138A1 (fr) * | 1996-07-04 | 1998-01-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Injections de succinate sodique de methylprednisolone |
| US6136799A (en) * | 1998-04-08 | 2000-10-24 | Abbott Laboratories | Cosolvent formulations |
| DE10030345A1 (de) * | 2000-06-20 | 2002-01-10 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen |
| US20020035107A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
| DE10161077A1 (de) | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
| US8992980B2 (en) | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| US8314124B2 (en) | 2004-02-06 | 2012-11-20 | Active Biotech Ab | Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them |
| EP1568369A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| DE102004021281A1 (de) * | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin |
| DE102004030409A1 (de) * | 2004-06-23 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin |
| KR20080059269A (ko) * | 2005-09-30 | 2008-06-26 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 멜록시캄을 함유하는 약제학적 제제 |
| BRPI0617477A2 (pt) * | 2005-10-19 | 2011-07-26 | Teva Pharma | mistura de partÍculas cristalinas de laquinimod sàdica, composiÇço, processo de cristalizaÇço de laquinimod sàdica, laquinimod sàdica, e, processo para produzir uma composiÇço farmacÊutica |
| EP2035001B1 (en) * | 2006-06-12 | 2011-11-09 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Stable laquinimod preparations |
| PL2682120T3 (pl) * | 2007-12-20 | 2017-02-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stabilne preparaty lakwinimodu |
| BRPI0913518A2 (pt) * | 2008-09-03 | 2016-07-26 | Teva Pharma | composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um distúrbio mediado por função imune |
| JP5359333B2 (ja) * | 2009-02-05 | 2013-12-04 | ゼリア新薬工業株式会社 | コロソリン酸含有水性液剤 |
| ME02414B (me) * | 2009-07-30 | 2016-09-20 | Teva Pharma | Tretman kronove bolesti lakvinimodom |
| EP3064206B1 (en) * | 2009-08-10 | 2019-03-20 | Active Biotech AB | Treatment of huntington's disease using laquinimod |
| EP2488145B1 (en) | 2009-10-12 | 2024-04-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Containers for compositions comprising meloxicam |
| US9149480B2 (en) | 2010-03-03 | 2015-10-06 | Boehringer Ingeleheim Vetmedica GmbH | Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats |
| US20110218191A1 (en) * | 2010-03-03 | 2011-09-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long term-treatment of kidney disorders in cats |
| DE102010014290A1 (de) * | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Hans Otto Meyer zu Spelbrink | Mittel zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Herpes-Infektionen |
| US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
| US8889627B2 (en) | 2011-10-12 | 2014-11-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and fingolimod |
| CN104093310A (zh) | 2012-02-03 | 2014-10-08 | 泰华制药工业有限公司 | 拉喹莫德用于治疗一线抗TNFα疗法失败的克罗恩氏病患者的用途 |
| TW201400117A (zh) | 2012-06-05 | 2014-01-01 | Teva Pharma | 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病 |
| BR112015010193A2 (pt) | 2012-11-07 | 2017-07-11 | Teva Pharma | sais de amina de laquinimod |
| KR20150143499A (ko) | 2013-03-14 | 2015-12-23 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 라퀴니모드 나트륨의 결정 및 이의 개선된 제조방법 |
| KR101749425B1 (ko) * | 2015-11-17 | 2017-06-22 | 연세대학교 산학협력단 | 난용성 약물의 서방형 제제 |
| AU2018313933B2 (en) * | 2017-08-09 | 2024-03-07 | Dechra Veterinary Products, Llc | Therapeutic formulations and uses thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE629650A (fi) * | 1967-05-18 | 1900-01-01 | ||
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| DE2602363C2 (de) * | 1976-01-22 | 1984-04-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wäßrige, injizierbare Niclofolan- Formulierungen |
| DE2756113A1 (de) * | 1977-12-16 | 1979-06-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3217315C2 (de) * | 1982-05-08 | 1986-05-22 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Arzneimittelzubereitungen mit einem Gehalt an Oxicam-Derivaten |
| AT376879B (de) * | 1982-10-27 | 1985-01-10 | Gerot Pharmazeutika | Verfahren zur herstellung einer injektionsloesung |
-
1984
- 1984-10-10 DE DE19843437232 patent/DE3437232A1/de not_active Ceased
-
1985
- 1985-09-30 AT AT85112378T patent/ATE62416T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-30 DE DE8585112378T patent/DE3582468D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-30 EP EP85112378A patent/EP0177870B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-07 US US06/784,903 patent/US4628053A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-08 JP JP60224617A patent/JPS6191116A/ja active Granted
- 1985-10-08 KR KR1019850007399A patent/KR890001001B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 CA CA000492481A patent/CA1251734A/en not_active Expired
- 1985-10-08 PT PT81264A patent/PT81264B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 GR GR852439A patent/GR852439B/el unknown
- 1985-10-09 IL IL76624A patent/IL76624A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-09 ZA ZA857783A patent/ZA857783B/xx unknown
- 1985-10-09 HU HU853920A patent/HU195111B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-09 NZ NZ213758A patent/NZ213758A/xx unknown
- 1985-10-09 NO NO854011A patent/NO166687C/no unknown
- 1985-10-09 IE IE248385A patent/IE58267B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-09 AU AU48421/85A patent/AU557184B2/en not_active Ceased
- 1985-10-09 PH PH32905A patent/PH23058A/en unknown
- 1985-10-09 SU SU853966192A patent/SU1482509A3/ru active
- 1985-10-09 CN CN85107838A patent/CN85107838B/zh not_active Expired
- 1985-10-09 DD DD85281570A patent/DD238329A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-09 DK DK461385A patent/DK165901C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-09 FI FI853926A patent/FI84315C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84315B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil, vattenhaltig, injekterbar piroxikamloesning. | |
| US5169847A (en) | Drug solutions of increased stability and without tissue-damaging effect and process for preparing same | |
| US4861786A (en) | Composition for a stable vein compatible injectable solution of torasemide process for the preparation and method of use | |
| PL182095B1 (pl) | Roztwory do iniekcji lub wlewów PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| US6664284B2 (en) | Stabilized carvedilol injection solution | |
| CZ297788B6 (cs) | Farmaceutický prostredek pro parenterální podání | |
| CA2338324C (en) | Stabilized carvedilol injection solution | |
| KR950013760B1 (ko) | 세팔로스포린계 주사용 제제 | |
| IE871522L (en) | Compositions for suppositories. | |
| US4360523A (en) | Pharmaceutical formulations of 4'-(9-acridinylamino)-methanesulfon-m-anisidide | |
| US5208261A (en) | Stabilized solutions of psychotropic agents | |
| US5886018A (en) | Pharmaceutical composition for parenteral administration containing an indole-carboxylic acid | |
| US6306843B1 (en) | Method for producing stable acetylsalicylic acid solutions | |
| US5602148A (en) | Liquid compositions based on derivatives of 1,4 substituted piperidine | |
| HU191538B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing acid additional salts of vinca-dimeres | |
| US4518606A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| KR890000905B1 (ko) | 비경구용 액제 | |
| CA2001170A1 (en) | Parenteral formulations of 1-diphenylmethyl-4-¬(2-(4-methylphenyl)-5 methyl-1h-imidazol-4-yl) methyl| piperazine | |
| EP1508332A1 (en) | Medicinal composition | |
| US4882356A (en) | Stable injectable antiemetic compositions | |
| JPH0478612B2 (fi) | ||
| CA1282703C (en) | Stable injectable antiemetic compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HEINRICH MACK NACHF. |