ME02414B - Tretman kronove bolesti lakvinimodom - Google Patents

Tretman kronove bolesti lakvinimodom

Info

Publication number
ME02414B
ME02414B MEP-2016-49A MEP4916A ME02414B ME 02414 B ME02414 B ME 02414B ME P4916 A MEP4916 A ME P4916A ME 02414 B ME02414 B ME 02414B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
disease
laquinimod
patient
crohn
pharmaceutical preparation
Prior art date
Application number
MEP-2016-49A
Other languages
German (de)
English (en)
French (fr)
Inventor
Nora Tarcic
Asi Haviv
Eran Blaugrund
Joel Kaye
Original Assignee
Teva Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharma filed Critical Teva Pharma
Publication of ME02414B publication Critical patent/ME02414B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Predmetni pronalazak obezbeđujefarmaceutski preparat za upotrebu u lečenju pacijenta koji pati od Kronovebolesti, koji sadrži lakvinimod ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, akoji je delotvoran u lečenju pacijenta koji pati od Kronove bolesti.

Description

 
 
Tretman Kronove bolesti lakvinimodom
 
Opis pronalaska
 
Pozadina pronalaska
 
Kronova bolest (CD) i ulcerativni kolitis (UC) su dva glavna tipa zapaljenske bolesti creva (IBD) - generičke klasifikacije grupe nespecifičnih, idiopatskih zapaljenskih poremećaja gastrointestinalnog (GI) trakta, koja takođe obuhvata i indeterminantni kolitis (IC). Indeterminantni kolitis se odnosi na čak do 15% slučajeva IBD u kojima nije moguće razlikovati CD i UC (Kasper, 2008). I CD i UC su obično hronične prirode, a tok bolesti se odlikuje pogoršanjima i remisijama.
CD može da se javi u bilo kom delu GI trakta, ali najčešće pogađa distalni ileum i kolon. Odlikuje se transmuralnim zapaljenjem gastrointestinalnog zida, isprekidanim delovima na kojima se nalazi normalno tkivo, što dovodi do karakterističnog endoskopskog i radiografskog izgleda bolesti. U približno polovini slučajeva, uzorci uzeti biopsijom otkrivaju patognomoničnu histologiju nekazeoznih granuloma (Friedman, 2001). Iako se CD obično javlja kao akutno ili hronično zapaljenje creva, zapaljenski proces napreduje ka jednom ili dva različita oblika bolesti: fibro-stenozirajući - opstruktivni ili penetrirajući - fistulozni oblik, pri čemu svaki od njih ima različit tretman i prognozu (Friedman, 2001).
Karakteristična zapaljenska slika Kronove bolesti podrazumeva bol u abdomenu, dijareju, groznicu i gubitak težine, koji može da podrazumeva i komplikacije u vidu intestinalnih fistula, opstrukcije, ili i jednog i drugog. Fistule mogu da nastanu neposredno uz crevo, kožu, bešiku ili na drugim mestima. Opstrukcija, ukoliko je prisutna, na početku se pojavljuje i povlači usled edema i spazma zida creva; dalje napredovanje može da dovede do hroničnih ožiljaka i nastanka striktura. Perianalna bolest je česta i može da se manifestuje u obliku analne fisure, perianalne fisure ili abscesa (Friedman, 2001; Wu, 2007).
Mogu da se jave i znaci bolesti izvan intestinalnog sistema, a oni obuhvataju zapaljenje zglobova (npr. periferni atritis, ankilozirajući spondilitis), ozlede kože (npr. erythema nodosum, pyoderma gangrenosum), promene na očima (npr. iritis, uveitis) i poremećaje jetre (npr. hepatičku steatozu, primarni sklerotični holanitis (Friedman, 2001; Wu, 2007).
Incidencija CD različita je u različitim geografskim oblastima. Severne zemlje, kao što su SAD, Velika Britanija, Norveška i Švedska imaju najviše stope oboljevanja. Incidencija CD u SAD je približno 7 na 100.000. Zemlje južne Evrope, južne Afrike i Australije imaju nižu invidenciju, od 0,9 do 3,1 na 100.000. Bolest je retka u Aziji i Južnoj Americi (Friedman, 2001).
Maksimum pojave Kronove bolesti je u periodu između 15 i 30 godina starosti, dok se drugi maksimum pojave javlja u periodu između 60 i 80 godina starosti (Friedman, 2001).
Osnovni uzrok CD nije poznat. Postoje četiri osnovna faktora koja utiču na patofiziologiju CD: genetika, imuna deregulacija, disfunkcija epitelijalne barijere i sastav mikrobne flore. Dokazi ukazuju da genetska predispozicija vodi do deregulisanog intestinalnog imunog odgovora na neki činilac iz okruženja, hranu ili na infektivni činilac (Friedman, 2001; Wen, 2004). Nekoliko studija ukazuje da je CD bolest u kojoj posreduju T-ćelije pomoćnice 1 (TH-1), te da preterana aktivnost TH1 ćelija vodi ka proizvodnji širokog spektra prozapaljenskih citokina (uključujući interleukin (IL)-1, IL-2 i faktor nekroze tumora (TNF)-�), kao i da je disbalans između prozapaljenskih i antizapaljenskih reaktivnosti kritična komponenta CD (Hendrickson, 2002). Međutim, nije pronađen ni jedan antigen koji bi mogao biti pokretač.
U odsustvu ključnog dijagnostičkog testa, dijagnoza Kronove bolesti se zasniva na endoskopskim, radiografskim i patološkim nalazima koji dokumentuju fokalne, asimetrične transmuralne ili granulomatozne karakteristike. Laboratorijske abnormalnosti obuhvataju nespecifične markere zapaljenja, kao što su povećana sedimentacija i koncentracija C-reaktivnog proteina (CRP). Kod ozbiljnijih slučajeva, nalazi mogu da obuhvate hipoalbuminemiju, anemiju i leukocitozu (Friedman, 2001; Wu, 2007).
Ne postoji definitivni tretman ili lek za CD. Glavni terapeutski ciljevi su smanjenje znakova i simptoma, indukcija i održavanje remisije i, što je najvažnije, sprečavanje napredovanja bolesti i komplikacija.
Pokazano je da su sulfasalazin i druga sredstva na bazi 5-aminosalicilne kiseline, antibiotici kao što su metronidazol i ciprofloksacin, kortikosteroidi, imunosupresori kao što su azatioprin i 6-merkaptopurin i biološka sredstva kao što su anti-TNF� sredstva i antiintegrini, koji sprečavaju infiltraciju leukocita, korisni u izazivanju remisije i(li) u njenom održavanju (Targan, 1977; Hanauer, 2002; Colombel, 2007; Ghosh, 2003; Sandborn, 2005; Schreiber, 2005; Schreiber, 2007; Kozuch, 2008). Mnogi od ovih medicinskih proizvoda, međutim, su samo umereno efikasni i dovode se u vezu sa sporednim dejstvima koja predstavljaju značajan izazov (Hommes, 2003; Thomas, 2004; Colombel, 2004; Van Assche, 2005; Vermeire, 2003; Sweetman, 2006). Uz to, novija biološka sredstva se primenjuju parenteralno, što je relativno nekomforno. Stoga postoji definitivna potreba za alternativnim terapijama sa boljim profilom odnosa rizika i dobrobiti i komfornijim putem primene od trenutno dostupnih opcija.
Opisan je postupak za lečenje Kronove bolesti upotrebom lakvinimoda. Lakvinimod je novo sintetsko jedinjenje koje ima visoku biološku dostupnost pri oralnoj primeni, koji je predložen kao oralna formulacija za relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (MS). Lakvinimod i njegova so natrijuma opisani su, na primer, u Patentu SAD br. 6,077,851. Dejstva lakvinimoda na Kronovu bolest nisu objavljena.
WO2007146331 opisuje preparat koji sadrži smešu polipeptida u obliku tanatne soli, gde je svaki polipeptid kopolimer aminokiseline L-glutaminske kiseline, L-alanina, L-tirozina i L-lizina, postupke i pripremu takvog polipeptida.
US200804382 opisuje upotrebu alfa 4 inhibitora u tretmanu zapaljenskih i autoimunih oboljenja, kao što su multipla skleroza, Kronova bolest, reumatoidni artritis i astma.
 
Kratak opis pronalaska
 
Predmetna prijava takođe obezbeđuje farmaceutski preparat za upotrebu u lečenju pacijenta koji pati od Kronove bolesti, koji sadrži lakvinimod ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, a koji je delotvoran u lečenju pacijenta koji pati od Kronove bolesti.
 
Detaljan opis pronalaska
 
Predmetna prijava obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži lakvinimod za upotrebu u lečenju pacijenta koji pati od Kronove bolesti.
Poželjno je da tretman podrazumeva periodičnu primenu, kod navedenog pacijenta, one količine lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je delotvorna u tretmanu pacijenta.
U jednom rešenju, navedena količina lakvinimoda je delotvorna u ublažavanju simptoma Kronove bolesti kod pacijenta, izazivanju kliničkog odgovora, izazivanju ili održavanju kliničke remisije, inhibiciji napretka bolesti ili inhibiciji komplikacije bolesti kod navedenog pacijenta.
U još jednom rešenju, navedena količina lakvinimoda je delotvorna u smanjenju indeksa aktivnosti Kronove bolesti kod pacijenta, smanjenju koncentracije C-reaktivnog proteina kod pacijenta, smanjenju koncentracije fekalnog kalprotektina kod pacijenta ili smanjenju broja otvorenih drenirajućih fistula kod navedenog pacijenta.
U jednom rešenju, navedena količina lakvinimoda je delotvorna u smanjenju zavisnosti od steroida navedenog pacijenta.
U jednom rešenju, indeks aktivnosti Kronove bolesti kod pacijenta smanjuje se za najmanje 100 poena. U još jednom rešenju, indeks aktivnosti Kronove bolesti kod pacijenta smanjuje se na ispod 150.
U jednom rešenju, broj otvorenih drenirajućih fistula kod pacijenta smanjen je najmanje 50% u poređenju sa periodom pre početka periodične primene.
U jednom rešenju, navedena periodična primena je oralna.
U jednom rešenju, navedena količina se primenjuje u jediničnoj dozi od 0,5 mg lakvinimoda. U još jednom rešenju, navedena periodična primena je svakodnevna primena. U još jednom rešenju, navedena količina lakvinimoda je 0,5-2,0 mg/dan. U još jednom rešenju, navedena količina lakvinimoda je 1,0 mg/dan. U još jednom rešenju, navedena količina lakvinimoda je 1,5 mg/dan. U još jednom daljem rešenju, navedena količina lakvinimoda je 2,0 mg/dan.
U jednom rešenju, udarna doza sa količinom koja je različita od doze održavanja se primenjuje u toku jednog vremenskog perioda na početku periodične primene. U još jednom rešenju, udarna doza sa količinom koja dvostruko veća od od doze održavanja se primenjuje u toku jednog vremenskog perioda na početku periodične primene. U još jednom rešenju, udarna doza sa količinom koja je različita od doze održavanja se primenjuje u toku dva dana na početku periodične primene. U još jednom rešenju, udarna doza sa količinom koja dvostruko veća od doze održavanja se primenjuje u toku dva dana na početku periodične primene.
U jednom rešenju, pacijent je imao aktivnu umerenu do tešku Kronovu bolest pre primene lakvinimoda. U još jednom rešenju, pacijent je imao ocenu na indeksu aktivnosti Kronove bolesti od 220-450 pre primene lakvinimoda. U još jednom rešenju, pacijent je imao koncentraciju C-reaktivnog proteina koja prelazi 5 mg/l pre primene lakvinimoda. U još jednom rešenju, dijagnoza kod pacijenta pre primene isključivala je mogućnost indeterminantnog kolitisa. U još jednom daljem rešenju, dijagnoza kod pacijenta pre primene isključivala je mogućnost ulcerativnog kolitisa.
U jednom rešenju, periodična primena se nastavlja u toku 8 nedelja ili duže.
U jednom rešenju, navedeni lakvinimod je u obliku lakvinimod natrijuma.
U jednom rešenju, navedeni pacijent je čovek.
U jednom rešenju, postupak dalje podrazumeva primenu 5-aminosalicilne kiseline, antibiotika, kortikosteroida, imunosupresora ili bioloških sredstava uključujući TNF� sredstva i antiintegrine.
Predmetna prijava takođe obezbeđuje upotrebu lakvinimoda za proizvodnju leka za lečenje pacijenta koji pati od Kronove bolesti.
Sve kombinacije različitih elemenata koji su ovde opisani obuhvaćene su obimom zaštite predmetnog pronalaska.
Farmaceutski prihvatljiva so lakvinimoda, kada se taj izraz koristi u predmetnoj prijavi, obuhvata litijum, natrijum, kalijum, magnezijum, kalcijum, mangan, bakar, cink, aluminijum i gvožđe. Formulacije soli lakvinimoda i proces za njihovo dobijanje opisani su, na primer, u Patentnoj prijavi SAD br. 2005/0192315 i u PCT Publikaciji međunarodne prijave br. WO 2005/074899, od kojih je svaka ovde inkorporirana po referenci.
Dozna jedinica može da sadrži pojedinačno jedinjenje ili smeše njegovih jedinjenja. Dozna jedinica može da se dobije za oralne dozne oblike, kao što su tablete, kapsule, pilule, praškovi i granule.
Lakvinimod može da se daje u smeši sa pogodnim farmaceutskim razblaživačima, ekstenderima, ekscipijensima ili nosiocima (koji se kolektivno ovde nazivaju farmaceutski prihvaltjivim nosiocem), koji su odabrani u skladu sa nameravanim putem primene i shodno uobičajenoj farmaceutskoj praksi. Jedinica će biti u obliku koji je pogodan za oralnu primenu. Lakvinimod može da se primenjuje sam, ali se obično meša sa farmaceutski prihvatljivim nosiocem i primenjuje istovremeno u obliku tablete ili kapsule, lipozoma ili aglomerisanog praška. Primeri pogodnih čvrstih nosilaca obuhvataju laktozu, saharozu, želatin i agar. Kapsule ili tablete mogu lako da se formulišu i mogu da se naprave tako da budu lake za gutanje ili žvakanje; drugi čvrsti oblici obuhvataju granule i prašak u rinfuzi. Tablete mogu da sadrže pogodna vezivna sredstva, lubrikanse, diluente, sredstva za dezintegraciju, boje, arome, sredstva za poboljšavanje protoka i sredstva za topljenje.
Specifični primeri tehnika, farmaceutski prihvatljivih nosilaca i ekscipijenasa koji mogu da se koriste za formulisanje oralnih doznih oblika prema prethodnom pronalasku opisani su, npr. u Patentnoj prijavi SAD br. 2005/0192315 i u PCT publikacijama međunarodnih prijava br. WO 2005/074899, WO 2007/047863 i WO/2007/146248, od kojih je svaka ovde inkorporirana po referenci.
Opšte tehnike i preparati za izradu doznih oblika korisni prema predmetnom pronalasku opisani su u sledećim referencama: 7 Modern Pharmaceutics, poglavlja 9 i 10 (Banker & Rhodes, urednici 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2. izdanje (1976); Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. izdanje (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences tom 7. (David Ganderton, Trevor Jones, urednici, 1992); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, serija 36 (James McGinity, urednik, 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, tom 61 (Alain Rolland, urednik, 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, urednici); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, tom 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, urednici). Ove reference inkorporirane su u predmetnu prijavu u potpunosti po referenci.
Tablete mogu da sadrže pogodna vezivna sredstva, lubrikanse, sredstva za dezintegraciju, boje, arome, sredstva za poboljšavanje protoka i sredstva za topljenje. Na primer, za oralnu primenu u obliku dozne jedinice tablete ili kapsule, aktivna komponenta leka može da bude kombinovana sa oralnim, netoksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosiocem, kao što su laktoza, želatin, agar, skrob, saharoza, glukoza, metil celuloza, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, manitol, sorbitol, mikrokristalna celuloza i slične. Pogodna vezivna sredstva obuhvataju skrob, želatin, prirodne šećere kao što su glukoza ili betalaktoza, kukuruzni skrob, prirodne i sintetičke gume kao što su akacija, tragakant ili natrijum alginat, povidon, karboksimetilcelulozu, polietilen glikol i slične. Lubrikansi koji se koriste u navedenim doznim oblicima obuhvataju natrijum oleat, natrijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid, stearinsku kiselinu, natrijum stearil fumarat, talk i slične. Sredstva za dezintegraciju obuhvataju, bez ograničenja, skrob, metil celulozu, agar, bentonit, gumu ksantan, kroskarmelozu natrijum, natrijum skrob glikolat i slične.
 
 
 
 
 
 
 
Definicije pojmova
 
Kada se koriste u predmetnoj prijavi i osim ukoliko je drugačije naznačeno, svaki od pojmova koji slede biće definisani kao što sledi.
"Količina" ili "doza" lakvinimoda, merena u miligramima, odnosi se na miligrame kiseline lakvinimoda prisutne u preparatu, bez obzira na oblik preparata.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, "udarna doza" se odnosi na početnu veću dozu leka koja može da se daje na početku režima tretmana pre nego što se spusti na nižu, "nameravanu dozu" ili "dozu održavanja".
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, "Indeks aktivnosti Kronove bolesti" ili "CDAI" predstavlja istraživački instrument koji su razvili W. R. Best i kolege iz Midwest Regional Health Center u Ilinoju, 1976 (Best, 1976) za kvantifikaciju simptoma pacijenata koji pate od Kronove bolesti. Navedeni indeks je najšire korišćeni instrument za evaluaciju aktivnosti Kronove bolesti (Best, 1976; Best, 1979; Sandborn, 2002) i sastoji se od osam faktora / promenljivih.
Navedenih osam promenljivih se sabiraju nakon podešavanja na osnovu pondera. Komponente CDAI i ponderi prikazani su u sledećoj tabeli:
 
Klinička ili laboratorijska promenljiva
Ponder
Broj tečnih ili mekih stolica (zbir svih dana u toku sedam dana)
x 2
Bol u abdomenu (ocenjivan na skali intenziteta od 0 do 3) (zbir svih dana u toku sedam dana)
x 5
Opšte stanje, procenjeno subjektivno, na skali od 0 (dobro) do 4 (užasno) (zbir svih dana u toku sedam dana)
x 7
Prisustvo komplikacija Kronove bolesti
x 20
Upotreba difenoksilata ili loperamida za dijareju u toku prošle nedelje (0 = ne, 1 = da)
x 30
Prisustvo mase u abdomenu (0 nema, 2 kao moguće, 5 kao definitivno)
x 10
Apsolutna devijacija hematokrita od 47% kod muškaraca i 42% kod žena
x 6
Procenat devijacije od standardne mase
x 1
 
Prve 4 od ovih promenljivih i prisustvo groznice iznad 37,8oC prijavljuje sam pacijent u svojim dnevnicima, dok se ostale 4 ocenjuju u toku studijske posete. Visina i standardna procena telesne mase zasnivaju se na standardnim tablicama visine i telesne mase.
Ukupna ocena na CDAI kreće se od 0 do približno 600, pri čemu što je viša ocena, to je bolest aktivnija. CDAI ocena od manje od 150 poena označava "kliničku remisiju" Kronove bolesti, od 150 do 219 poena označava "aktivnu blagu Kronovu bolest", između 220 i 450 poenat "aktivnu umerenu Kronovu bolest" i više od 450 poena označava "aktivnu tešku Kronovu bolest".
"Klinički odgovor" znači da su kod pacijenta ublaženi simptomi Kronove bolesti, u pogledu intenziteta i(li) broja. "Klinička remisija" označava da su se simptomi Kronove bolesti kod navedenog pacijenta smanjili, po intenzitetu i(li) broju, do ispod definisanog nivoa, npr. ispod 150 bodova na CDAI skali. "Klinička remisija" i "klinički odgovor" mogu da se mere u skladu sa EMEA nacrtom smernica o razvoju novih medicinskih proizvoda za lečenje Kronove bolesti. EMEA smernice definišu "kliničku remisiju" kao smanjenje CDAI ocene na ukupnu ocenu ispod 150 bodova a "klinički odgovor" ukoliko je postignuta remisija ili je uočeno smanjenje od najmanje 100 poena u ukupnoj oceni na CDAI skali, u poređenju sa početnim stanjem na kraju perioda tretmana (EMEA, 2007).
"Indeterminantni kolitis" ili "IC" se koristi klinički kod pacijenata koji pate od nekog oblika zapaljenske bolesti creva, kod kojih nije uspostavljena definitivna dijagnoza bilo ulcerativnog kolitisa (UC) ili Kronove bolesti (CD), bilo putem kolonoskopije ili biopsije kolona pre kolektomije. Iako se kod nekih pacijenata kod kojih se uspostavi dijagnoza indeterminantnog kolitisa kasnije razvije UC ili CD, studije pokazuju da u toku perioda praćenja od 10 godina (medijana), mnogi pacijenti zadržavaju dijagnozu indeterminantnog kolitisa (Guindi, 2004).
"Inhibicija" napredovanja bolesti ili komplikacija bolesti kod pacijenta označava sprečavanje ili smanjenje napretka bolesti i(li) komplikacija bolesti kod navedenog pacijenta.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, "C-reaktivni protein" ili "CRP" je medijator zapaljenja čija je koncentracija povišena u uslovima akutnog ponovnog zapaljenja, a brzo se smanjuje na normalan nivo kako se zapaljenje povlači. Kronova bolest može da se okarakteriše na osnovu toga kako se bolest ponaša: uglavnom bez striktura i bez penetracije (inflamatorna), sa strikturama ili sa penetracijom (Silverberg, 2005). Poreklo simptoma kao što su dijareja, zamor ili bol u abdomenu (utiče na ocenu CDAI) može da bude multifaktorsko i ne pokazuje nužnu korelaciju sa postojanjem izraženih zapaljenskih lezija gastrointestinalnog (GI) trakta. Kronova bolest koja dominantno pokazuje izostanak striktura i penetracije (inflamatorna) može da se okarakteriše visokim koncentracijama CRP. Stoga CRP može da služi kao surogat marker za praćenje aktivnosti zapaljenske bolesti i odgovora na tretman (Solem, 2005; Denis, 2007; Chamouard, 2006).
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, "kalprotektin" je antimikrobni protein koji vezuje kalcijum i cink, a koji oslobađaju granulociti. Ovaj protein može da se detektuje u stolici, a njegova koncentracija odslikava broj polimorfonuklearnih leukocita (PMN) koji migriraju u lumen creva. Stoga se on smatra biološkim markerom za zapaljenje creva.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, "delotvorna" količina, kada se odnosi na količinu lakvinimoda, je ona količina lakvinimoda koja je dovoljna da se dobije željeni terapeutski odgovor bez sporednih dejstava koje je moguće izbeći (kao što su toksičnost, iritacija ili alergijski odgovor), a koja odgovara razumnom odnosu rizika i dobrobiti, kada se koristi u skladu sa predmetnim pronalaskom.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "lečenje" obuhvata npr. indukciju inhibicije, povlačenja ili stagnacije poremećaja.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, "farmaceutski prihvatljiv nosilac" se odnosi na nosilac ili ekscipijens koji je pogodan za upotrebu kod ljudi i(li) životinja bez nepotrebnih sporednih dejstava (kao što su toksičnost, iritacija ili alergijski odgovor), a koji podrazumeva razuman odnos dobrobiti i rizika. To može da bude farmaceutski prihvatljiv rastvarač, sredstvo za suspendovanje ili nosilac, za dopremanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku kod pacijenta.
Podrazumeva se da su, ukoliko je naveden opseg, sve vrednosti u okviru tog opsega, uključujući i desetine tih vrednisti, obuhvaćene obimom zaštite predmetnog pronalaska. Na primer, "5-10%" obuhvata 5,0%, 5,1%, 5,2%, 5,3%, 5,4% itd. do 10,0%.
Predmetni pronalazak će biti bolje objašnjen razmatranjem eksperimentalnih detalja koji slede, ali stručnjaci u ovoj oblasti će lako shvatiti da su specifični eksperimenti, koji su detaljno opisani, samo ilustracije predmetnog pronalaska koji je detaljnije opisan u patentnim zahtevima koji slede nakon primera.
 
 
 
 
 
 
 
Eksperimentalni podaci
 
Primer 1: Klinička studija (faza IIa) - Ocena oralnog lakvinimoda kod aktivne umerene do teške Kronove bolesti
Multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa studija faze IIa sa placebo kontrolom i sekvencijalnim kohortama za pronalaženje doznog opsega sprovedena je kako bi se ocenile rastuće doze lakvinimoda kod aktivne umerene do teške Kronove bolesti.
 
Naslov studije
Multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa studija faze IIa sa placebo kontrolom i sekvencijalnim kohortama za pronalaženje doznog opsega za ocenu bezbednosti, podnošljivosti i kliničkog dejstva rastućih doza lakvinimoda kod aktivne umerene do teške Kronove bolesti.
 
Zemlje učesnice i broj centara studije
Evropa (Belgija, Francuska, Italija, Holandija, Španija, Poljska i Velika Britanija), Izrael i Južna Afrika, u oko 50 centara.
 
Broj pacijenata
Određene su 4 sekvencijalne kohorte sa približno po 45 pacijenata za svaku kohortu, podeljenih slučajnim odabirom u odnosu 2:1 (<���pacijenata na lakvinimodu i <15 na placebu). Ukupno je upisano do <180 pacijenata sa Kronovom bolešću.
 
Ispitivani medicinski proizvod (IMP) & doziranje
Jedna ili veći broj kapsula koje sadrže 0,5 mg lakvinimoda ili odgovarajući placebo primenjuju se oralno jednom dnevno:
1. kohorta - lakvinimod 0,5 mg (1 x 0,5) ili odgovarajući placebo;
2. kohorta - lakvinimod 1,0 mg (2 x 0,5) ili odgovarajući placebo;
3. kohorta - lakvinimod 1,5 mg (3 x 0,5) ili odgovarajući placebo; i
4. kohorta - lakvinimod 2,0 mg (4 x 0,5) ili odgovarajući placebo.
 
Kapsule sa 0,5 mg lakvinimoda dobijene su upotrebom 0,534 mg lakvinimod natrijuma po kapsuli (što odgovara 0,5 mg kiseline lakvinimoda). Kapsule su pripremljene pomoću mešavine koja je proporcionalna kapsulama od 0,6 mg opisanim u PCT Međunarodnoj prijavi br. PCT/US2007/013721 (WO 2007/146248). Kapsule su dobijene u skladu sa postupkom opisanim u PCT Međunarodnoj prijavi br. PCT/US2007/013721 (WO 2007/146248), od kojih je svaki inkorporiran po referenci u predmetnu prijavu.
Režim udarne doze koji podrazumeva dvostruku dozu održavanja davan je u toku prva dva dana ispitivanog tretmana lekom. Nakon toga, počev od dana 3, primenjuje se dnevna doza održavanja (nameravana doza).
U Tabeli 1 dat je kratak pregled broja kapsula i ukupne doze koja se primenjuje svakodnevno kod svake od 4 kohorte u studiji, u različitim vremenskim takčama u toku perioda tretmana. "BID" označava da se doza primenjuje dva puta dnevno. "QD" označava da se doza primenjuje jednom dnevno.
 
Kohorta
Dan 1
Dan 2
Dan 3 i dalje
0,5 mg/plc kapsule/dan
doza/dan
0,5 mg/plc kapsule/dan
doza/dan
0,5 mg/plc kapsule/dan
doza/dan
1
1+1 (BID)
1 mg/placebo
1+1 (BID)
1 mg/placebo
1 (QD)
0,5 mg/placebo
2
2+2 (BID)
2 mg/placebo
2+2 (BID)
2 mg/placebo
2 (QD)
1 mg/placebo
3
3+3 (BID)
3 mg/placebo
3+3 (BID)
3 mg/placebo
3 (QD)
1,5 mg/placebo
4
4+4 (BID)
4 mg/placebo
4+4 (BID)
4 mg/placebo
4 (QD)
2 mg/placebo
 
Od pacijenata je zahtevano da vode CDAI dnevnik za svaki dan perioda skrininga i, ukoliko su tako svrstani postupkom slučajne raspodele, na svaki dan tretmana i u periodu kontrole. Ocene koje se dobiju iz sedam uzastopnih unosa u dnevnik pre početne posete, kao i za svaku od nedelja 1, 2, 4, 6, 8 i 12 doprinose ukupnoj CDAI oceni u svakoj od vremenskih tačaka.
Dozvoljeno prethodno standardno lečenje zadržava se tokom studije (uključujući i u periodu kontrole, kao što je ovde definisano).
 
Trajanje studije
Svaka kohorta (dozna grupa) se ocenjuje do 14 nedelja
Skrining: između 1-2 nedelje
Period tretmana: 8 nedelja
Period kontrole (praćenja): 4 nedelje
Populacija učesnika u studiji
Pacijenti koji pate od umerene do teške Kronove bolesti (CS), što je određeno pomoću ocene Indeksa aktivnosti Kronove bolesti (CDAI) od 220-450 (uključujući i granične vrednosti).
 
Dizajn studije
Ova multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa studija faze IIa sa placebo kontrolom i sekvencijalnim kohortama za pronalaženje doznog opsega za ocenu bezbednosti, podnošljivosti i kliničkog dejstva rastućih doza lakvinimoda kod aktivne umerene do teške Kronove bolesti prva je studija koja je ocenjivala bezbednost, podnošljivost i efikasnost lakvinimoda kod pacijenata sa aktivnom CD.
Ova studija ispitivala je doze lakvinimoda od 0,5, 1,0, 1,5 i 2,0 mg dnevno. Svaka doza ispitivana je sekvencijalno u određenoj kohorti.
Pogodnost pacijenata za učešće u ovoj studiji ocenjivana je 1 do 2 nedelje pre početne posete.
Približno 45 pogodnih pacijenata dodeljeno je u svaku od kohorti. Pacijenti su podeljeni slučajnim odabirom, u odnosu 2:1, za jedan od sledeća dva tretmana:
1. Oralni lakvinimod (< pacijenata).
2. Odgovarajući oralni placebo (<15 pacijenata).
 
Svaka sledeća kohorta je podvrgnuta skriningu i slučajnoj raspodeli tek kada su ispunjena sledeća dva uslova:
1.                      Podela slučajnom raspodelom od najmanje 45 pacijenata za prethodnu kohortu i zatvaranje skrininga i procesa podele slučajnim odobirom za prethodnu kohortu.
2.                      Bezbednosna komisija donela odluku da se nastavi ka sledećem doznom nivou.
 
Ova odluka zasniva se na pregledu podataka sakupljenih od najmanje 15 pacijenata koji su završili 4 nedelje tretmana u prethodnoj kohorti, kao i svih drugih podataka dobijenih u studiji za bilo koju od prethodnih kohorti.
Svi ispitivači koji su radili na studiji obavešteni su kada je skrining i(li) slučajna raspodela po grupama zatvorena za prethodnu kohortu i otvorena za sledeću kohortu/dozni nivo. Dozvoljeno je da svi pacijenti u fazi skrininga budu raspodeljeni, slučajnim odabirom (ukoliko mogu da učestvuju u studiji) u prethodnu kohortu ili sledeću kohortu, koja god da je otvorena u trenutku slučajne raspodele/početne posete.
Bezbednosna komisija može da odredi za bilo koju od ovih bezbednosnih procena da je dostignuta toksičnost koja ograničava dozu (eng. dose limiting toxicity, DLT). Kriterijumi za DLT nisu određeni unapred i zasnivaju se isključivo na najboljoj medicinskoj proceni bezbednosne komisije.
U slučaju da je dostignuta toksičnost koja ograničava dozu, bezbednosna komisija ima sledeće opcije, kada je reč o odlukama koje može da donese:
1. Zatvaranje trenutne kohorte bez nastavka ka sledećem doznom nivou/kohorti; i
2. Momentalan prekid studije.
 
Zakazane posete klinikama se sprovode pri skriningu, početnoj poseti i u nedeljama 1, 2, 4, 6 i 8. Tretman lakvinimodom/placebom se prekida u nedelji 8, nakon čega se sprovodi kontrola i poseta na kraju studije u nedelji 12. Pacijenti koji prekinu primenu ispitivanog leka pre posete u nedelji 8, idu na završnu kontrolnu posetu u roku od 4 nedelje (28 dana) od prekida uzimanja ispitivanog leka.
Nezakazane posete, iz razloga bezbednosti ili iz bilo kog drugog razloga mogu da se sprovedu u bilo kom trenutku u toku studije.
U toku trajanja studije, određuje se CDAI ocena uz rutinske bezbednosne laboratorijske testove i PK analizu.
Na osnovu prethodnih farmakokinetičkih studija, lakvinimod dostiže stanje dinamičke ravnoteže (stacionarno stanje) nakon približno 10-12 dana primene doze za održavanje. Kako bi se smanjilo vreme do postizanja stacionarnog stanja i potencijalno smanjilo vreme do odgovora, koristi se režim primene udarne doze koji je opisan u tekstu koji sledi, kako bi se omogućilo da se postigne stacionarno stanje u roku od približno 6-7 dana.
Režim udarne doze ispitivanog leka daje je u toku prva dva dana tretmana (dan 1/početna poseta i nakon toga). Prva udarna doza ispitivanog leka u toku studije daje se u centru za studiju. Udarna doza je dvostruko veća od doze održavanja u prva dva dana, a primenjuje se dva puta dnevno (BID) sa intervalom od 12 časova između primene. Od tog dana nadalje, počev od dana 3, režim doziranja sastoji se od nameravane doze jednom dnevno (QD) (videti tabelu 1):
1.                      Dan 1 (početna poseta): udarna doza leka (doza održavanja u nultom času, u centru za studiju i doza održavanja nakon 12 časova). Ukupna doza je dvostruko veća od doze održavanja.
2.                      Dan 2: udarna doza ispitivanog leka (doza održavanja u nultom času i doza održavanja nakon 12 časova). Ukupna doza je dvostruko veća od doze održavanja.
3.                      Dan 3: Doza održavanja/planirana doza ispitivanog leka.
 
Svo prethodno standardno lečenje održava se stabilnim tokom studije (uključujući i u periodu kontrole, kao što je ovde definisano).
 
PK analiza
Farmakokinetička (PK) podstudija - dodatna studija izvedena u jednoj podgrupi centara studije
Uzorci krvi za PK analizu - 24-časovni profil - uzeti su od pacijenata iz prve kohorte (0,5 mg/placebo) 4. nedelje.
Jedan uzorak krvi, pre primene doze leka, uzima se u prvoj kohorti (0,5 mg/placebo) u toku prve nedelje kao deo ocene stacionarnog stanja.
 
Populaciona PK studija (PPK)
Uzorci krvi za određivanje PPK skupljaju se u nedeljama 2 i 8, od svih pacijenata u svim kohortama. Uzima se jedan uzorak pre primene doze i jedan uzorak nakon primene doze, u vremenskom periodu od 0,5 do 6 časova.
 
Farmakogenetička podstudija
Uzorci krvi za farmakogenetičku podstudiju se uzimaju od svih pacijenata koji potpišu odvojeni formular za informisanu saglasnost i nakon odobrenja od strane Etičke komisije (EC).
 
Dozvoljeni uporedni lekovi u toku studije
Uopšteno posmatrano, doza lekova koji su dozvoljeni za uporednu primenu održava se stabilnom u toku cele studije (uključujući i u periodu kontrole). Bilo kakvi novi lekovi/tretmani za CD ili povećanje doze, koji nisu dozvoljeni protokolom, kroz ceo period tretmana u toku studije, dovode do velikog narušavanja protokola i smatraju se neuspehom tretmana. Smanjenje doze ili režima doziranja, koji nisu dozvoljeni protokolom, takođe dovode do velikog narušavanja protokola.
Hirurške intervencije za CD, biološki tretman ili novi imunosupresivni lekovi, u toku celog perioda studije, smatraju se neuspehom tretmana i dovode do ranog prekida tretmana.
 
5-ASA jedinjenja
Upotreba 5-ASA jedinjenja održava se na stabilnom nivou u toku celog perioda studije.
 
Antibiotici
Upotreba antibiotika za tretman Kronove bolesti održava se na stabilnom nivou tokom cele studije. Dozvoljeno je tretiranje akutnih infekcija (koje nisu u vezi sa Kronovom bolešću).
 
Kortikosteroidi
Doza oralnih kortikosteroida ostaje stabilna tokom cele studije:
1.                      Oralni sistemski kortikosteroidi - povećanje ili smanjenje koje ne prelazi 2,5 mg prenizolona dnevno (ili ekvivalentna doza) u poređenju sa početnim stanjem.
2.                      Budenozid - nije dozvoljena nikakva promena u odnosu na početno stanje.
3.                      Doza IV ili IM kortikosteroida ili kortikosteroidne klizme nisu dozvoljene.
 
Imunosupresivi
Imunosupresivni tretman dozvoljen protokolom (AZA/6MP/MTX) održava se na stabilnom nivou u toku celog perioda studije. Nije dozvoljeno uvođenje novih imunosupresivnih lekova.
 
Ostalo
1.                      Lekovi protiv dijareje, analgetici, NSAID i topijski preparati su dozvoljeni (uključujući topijske dermatološke, oftalmološke ili inhalatorne steroide).
2.                      Upotreba probiotika se održava na stabilnom novou tokom cele studije.
 
Kriterijumi za uključivanje/isključivanje
 
Kriterijumi za uključivanje
Pacijenti moraju da ispune sve kriterijume za uključivanje da bi mogli da budu uključeni u studiju:
1.       Muškarci i žene starosti 18-75 godina (uključujući granične vrednosti).
2.       Pacijenti kojima je dijagnostifikovana Kronova bolest najmanje 3 meseca pre skrininga, koja je dokumentovana na odgovarajući način i gde je dijagnoza podržana endoskopski ili radiološki (u periodu od 36 meseci pre skrininga i nakon hirurške resekcije), ili hirurškom intervencijom.
3.       Pacijenti sa umerenom do teškom Kronovom bolešću, određenom putem CDAI ocene od 220-450 (uključujući granične vrednosti).
4.       Pacijenti sa koncentracijom C-reaktivnog proteina (CRP) preko 5 mg/l u trenutku skrininga ili u bilo kom trenutku između skrininga i početne posete, uključujući i prilikom početne posete, ILI dokumentovani endoskopski dokazi mukoznih ulceracija u roku od 4 nedelje pre početne posete.
(a)       Dokazi o mukoznim ulceracijama definišu se kao prisustvo najmanje 2 ulcera ≥10 mm.
(b)       Dokumentacija obuhvata izveštaj sa endoskopije uz fotografije ili video snimak koji potvrđuju navode.
5.       Pacijenti koji su voljni i sposobni da daju pisan, informisani pristanak.
 
Kriterijumi za isključivanje
Bilo koji od narednih kriterijuma dovodi do isključivanja mogućnosti ulaska pacijenta u studiju:
1.       Pacijenti sa dijagnozom indeterminantnog kolitisa.
2.       Pacijenti sa pozitivnim rezultatima kulture stolice na prisustvo enteričnih patogena (Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter ili Clostridia Difficile toksinski test), prilikom skrininga.
3.       Pacijenti koji su imali operaciju creva u roku od 3 meseca pre skrininga ili koji planiraju elektivnu operaciju ili hospitalizaciju u toku trajanja studije (koja bi mogla da utiče na pridržavanje uslovima studije ili na njen ishod).
4.       Pacijenti sa klinički značajnim sindromom kratkog creva.
5.       Pacijenti sa klinički značajnim opstruktivnim sindromima GI trakta.
6.       Pacijenti sa intra-abdominalnim apscesom.
7.       Pacijenti sa fistulom ili kliničkim ili radiološkim dokazima apscesa.
8.       Pacijenti sa ileostomijom, kolostomijom, ili na parenteralnoj ishrani.
9.       Pacijenti sa klinički značajnim ili nestabilnim medicinskim ili hirurškim stanjem koje bi, po mišljenju ispitivača, sprečilo bezbedno i potpuno učešće u studiji, određeno medicinskom istorijom, kliničkim pregledima, EKG-om, laboratorijskim testiranjem ili snimanjem. Takva stanja mogu da obuhvataju:
a.                      Kardiovaskularni ili plućni poremećaj koji ne može dobro da se kontroliše standardnim tretmanom koji je dozvoljen protokolom studije.
b.                      Renalne, metaboličke ili hematološke bolesti.
c.                      Bilo koji oblik akutne ili hronične bolesti jetre.
d.                      Poznati pozitivan status na virus humane imunodeficijencije (HIV).
e.                      Sistemska infekcija pri skriningu.
f.                      Porodična istorija dugog QT sindroma.
g.                      Istorija zloupotreba droga i(li) alkohola.
h.                      Prisutan ozbiljan psihijatrijski poremećaj.
10.       Pacijenti sa povećanjem ≥ 2x gornji granični nivo normalne (ULN) koncentracije u serumu sledećih parametara, pri skriningu: ALT, AST, GGT, ALKP ili direktni bilirubin.
11.       QTc interval koji je >500 msec (prema rezultatima dobijenim mašinskim ispitivanjem), dobijenim putem:
a.                      Dva EKG snimka u toku skrining posete ILI
b.                      Srednje vrednosti izračunate iz 2 EKG snimka pri početnoj poseti.
12.       Pacijenti sa istorijom bilo kakvog maligniteta u protekloj godini, pre skrininga, isključujući karcinom bazalnih ćelija.
13.       Pacijenti tretirani oralnim kortikosteroidima (npr. prednizolon/budenozid), koji su počeli tretman u roku manjem od 4 nedelje pre skrininga.
14.       Pacijenti tretirani sa više od 20 mg/dan prednizolona (ili ekvivalenta) ili budenizidom u dozi > 6 mg/dan, za tretman CD, pri skriningu ili čiji dozni režim za kortikosteroide nije stabilan najmanje 2 nedelje pre početne posete. [stabilna doza je definisana kao povećanje ili smanjenje od ≤ 2,5 mg prednizolona (ili ekvivalenta), bez promena u budenozidu i bez IV i IM primene steroida u toku poslednje dve nedelje pre početne posete].
15.       Pacijenti tretirani 5-ASA jedinjenjima koji nisu na stabilnoj dozi najmanje 2 nedelje pre skrininga.
16.       Pacijenti tretirani antibioticima, zbog CD, koji nisu na stabilnoj dozi najmanje 2 nedelje pre skrininga.
17.       Pacijenti tretirani 6-MP, AZA ili MTX-om, koji su započeli tretman u roku od 12 nedelja pre skrininga ili koji nisu na stabilnoj dozi najmanje 6 nedelja pre skrininga.
18.       Pacijenti tretirani anti-TNF lekovima u toku 4 nedelje pre skrininga [procenat pacijenata koji je prethodno tretiran anti-TNF lekovima ograničen je na približno 60% pacijenata koji su podeljeni u svaku kohortu slučajnim odabirom. Sponzor je obavestio sve glavne ispitivače kada je kvota za pacijente prethodno tretirane anti-TNF lekovima ispunjenja za svaku od kohorti].
19.       Pacijenti tretirani ciklosporinom, takrolimom, mikofenolat mofetilom ili talidomidom u toku 2 meseca pre skrininga.
20.       Pacijenti tretirani natalizumabom u toku 6 meseci pre skrininga.
21.       Pacijenti koji su upotrebljavali bilo koji drugi lek u fazi ispitivanja u toku 3 meseca pre skrininga.
22.       Upotreba inhibitora CYP3A4 u toku 2 nedelje pre početne posete (1 mesec za fluoksetin).
23.       Upotreba amiodarona u toku 2 godine pre skrininga.
24.       Žene koje su trudne ili doje u trenutku skrininga, ili koje imaju nameru da to budu ili čine u toku perioda studije.
25.       Žene u reproduktivnom delu životnog ciklusa koje ne koriste prijvatljive metode kontracepcije. Prihvatljive metode kontracepcije u ovoj studiji su: hirurška sterilizacija, intrauterini implanti, oralni kontraceptivi, kontraceptivni flasteri, kontraceptivi koji se primenjuju injekcijom sa dugotrajnim dejstvom, vasektomija partnera, postupak dvostruke zaštite (kondom ili dijafragma sa spermicidom).
26.       Poznata preosetljivost na lek koja bi sprečila primenu ispitivanog leka, kao što su preosetljivosti na: manitol, meglumin ili natrijum stearil fumarat.
27.       Pacijenti koji nisu u stanju da se pridržavaju planiranog rasporeda poseta i procedura studije.
 
Kriterijumi za povlačenje iz studije/neuspeh tretmana
1.                      Prema uputstvu ispitivača, pacijent koji ne odgovori na potokol tretmana povlači se iz studije.
2.                      Terapija za hitnu pomoć za Kronovu bolest (bilo kakvi novi lekovi/tretmani ili povećanje doze, koji nisu dozvoljeni protokolom), kroz ceo period tretmana u toku studije, dovode do velikog narušavanja protokola i smatraju se neuspehom tretmana.
3.                      Hirurške intervencije za CD, biološki tretman ili novi imunosupresivni lekovi, u toku celog perioda studije, smatraju se neuspehom tretmana i dovode do ranog prekida tretmana.
 
 
 
 
Praćenje plana i bezbednosna pravila za prekid studije
U slučaju bilo kog od događaja koji je naveden u tekstu koji sledi, učešće pacijenta u studiji se prekida bez odlaganja. Pacijent se prati do rešavanja ili stabilizacije simptoma ili laboratorijskih rezultata koji su prethodno pokazali abnormalnost:
1.                      Bilo kakvo povećanje ALT ili AST do ≥3 puta ULN, u kombinaciji bilo sa povećanjem INR od ≥ 1,5 puta ULN ili povećanjem ukupnog bilirubina od ≥ 2 puta ULN.
2.                      Bilo kakvo povećanje ALT ili AST do ≥3 puta ULN, uz pojavu ili pogoršanje zamora, mučnine, povraćanja, bola ili osetljivosti u desnom gornjem kvadrantu, groznice, osipa ili eozinofilije.
3.                      Bilo kakvo povećanje ALT ili AST do ≥5 ali <8 puta ULN, koje traje ≥2 nedelje ili pri ponavljanim merenjima.
4.                      Bilo kakvo povećanje ALT ili AST do ≥8 puta ULN.
 
Mere ishoda
 
Klinički efekti
Eksploratorna merila efikasnosti ishoda za ovu studiju izabrana su u skladu sa nacrtom EMEA smernica za tretman aktivne Kronove bolesti/izazivanje remisije (EMEA, 2007).
1.                      Udeo pacijenata u kliničkoj remisiji (ukupna CDAI ocena <150) u nedeljama 4, 6, 8 i 12.
2.                      Udeo pacijenata koji pokazuju odgovor na tretman (smanjenje od najmanje 100 bodova na CDAI u odnosu na početno stanje, ili remisija), u nedeljama 4, 6, 8 i 12.
3.                      Proteklo vreme do remisije.
4.                      Proteklo vreme do odgovora.
5.                      Promene C-reaktivnog proteina (CRP) u odnosu na početno stanje u nedeljama 2, 4, 6, 8 i 12.
6.                      Promena u rezultatima za fekalni kalprotektin u odnosu na početno stanje, u nedeljama 2, 4, 6, 8 i 12.
7.                      Udeo pacijenata sa smanjenjem od najmanje 50% u broju otvorenih, drenirajućih fistula, u odnosu na početno stanje.
 
 
 
Bezbednost/podnošljivost
1. Neželjeni događaji (AE).
2. Kliničke laboratorijske vrednosti.
3. Vitalni znaci.
4. EKG.
5. Udeo pacijenata koji prevremeno prekinu tretman.
6. Udeo pacijenata koji prevremeno prekinu tretman usled AE.
7. Vreme proteklo do prevremenog prekida tretmana.
8. Vreme proteklo do prevremenog prekida tretmana usled AE.
 
Određivanje najviše podnošljive doze
U toku bilo koje procene bezbednosti, bezbednosna komisija može da odredi da je dostignuta toksičnost koja ograničava dozu (DLT). Kriterijumi za DLT nisu određeni unapred i zasnivaju se isključivo na najboljoj medicinskoj proceni bezbednosne komisije.
Najviša podnošljiva doza definisana je kao doza ispod one doze u kojoj više nije dozvoljeno dalje povećavanje doze, prema odluci bezbednosne komisije.
 
Farmakokinetika/Populaciona PK
Parametri dinamičke ravnoteže (AUCtau, Cmax i Cmin) računaju se samo za dozu od 0,5 mg (u podgrupi centara studije).
Populacioni pristup se koristi za fitovanje podataka za zavisnost koncentracije u plazmi od vremena, za sve grupe doziranja, ukoliko je moguće. U modelu se ocenjuje efekat različitih kovarijabli na farmakokinetiku lakvinimoda (svi centri, sve kohorte).
 
Rezultati
0,5 mg/dan
Oralna doza lakvinimoda od 0,5 mg/dan kod pacijenata sa umerenom do teškom Kronovom bolešću (CDAI ocena od 220-450) smanjuje simptome Kronove bolesti kod pacijenata, dovodi do kliničkog odgovora, indukuje i(li) održava kliničku remisiju i(li) inhibira napredovanje bolesti i(li) komplikacija bolesti kod pacijenta. Konkretnije, primena lakvinimoda smanjuje ocenu koju dati pacijent postiže na Indeksu aktivnosti Kronove bolesti, smanjuje koncentracije C-reaktivnog proteina i(li) fekalnog kalprotektina kod navedenog pacijenta i(li) smanjuje broj otvorenih drenirajućih fistula kod navedenog pacijenta. Štaviše, oralna doza od 0,5 mg lakvinimoda dnevno kod pacijenata sa umerenom do teškom Kronovom bolešću smanjuje zavisnost navedenog pacijenta od steroida.
 
1,0 mg/dan
Oralna doza lakvinimoda od 1,0 mg/dan kod pacijenata sa umerenom do teškom Kronovom bolešću (CDAI ocena od 220-450) smanjuje simptome Kronove bolesti kod pacijenata, dovodi do kliničkog odgovora, indukuje i(li) održava kliničku remisiju i(li) inhibira napredovanje bolesti i(li) komplikacija bolesti kod pacijenta. Konkretnije, primena lakvinimoda smanjuje ocenu koju dati pacijent postiže na Indeksu aktivnosti Kronove bolesti, smanjuje koncentracije C-reaktivnog proteina i(li) fekalnog kalprotektina kod navedenog pacijenta i(li) smanjuje broj otvorenih drenirajućih fistula kod navedenog pacijenta. Štaviše, oralna doza od 1,0 mg lakvinimoda dnevno kod pacijenata sa umerenom do teškom Kronovom bolešću smanjuje zavisnost navedenog pacijenta od steroida.
 
1,5 mg/dan
Oralna doza lakvinimoda od 1,5 mg/dan kod pacijenata sa umerenom do teškom Kronovom bolešću (CDAI ocena od 220-450) smanjuje simptome Kronove bolesti kod pacijenata, dovodi do kliničkog odgovora, indukuje i(li) održava kliničku remisiju i(li) inhibira napredovanje bolesti i(li) komplikacija bolesti kod pacijenta. Konkretnije, primena lakvinimoda smanjuje ocenu koju dati pacijent postiže na Indeksu aktivnosti Kronove bolesti, smanjuje koncentracije C-reaktivnog proteina i(li) fekalnog kalprotektina kod navedenog pacijenta i(li) smanjuje broj otvorenih drenirajućih fistula kod navedenog pacijenta. Štaviše, oralna doza od 1,5 mg lakvinimoda dnevno kod pacijenata sa umerenom do teškom Kronovom bolešću smanjuje zavisnost navedenog pacijenta od steroida.
 
2,0 mg/dan
Oralna doza lakvinimoda od 2,0 mg/dan kod pacijenata sa umerenom do teškom Kronovom bolešću (CDAI ocena od 220-450) smanjuje simptome Kronove bolesti kod pacijenata, dovodi do kliničkog odgovora, indukuje i(li) održava kliničku remisiju i(li) inhibira napredovanje bolesti i(li) komplikacija bolesti kod pacijenta. Konkretnije, primena lakvinimoda smanjuje ocenu koju dati pacijent postiže na Indeksu aktivnosti Kronove bolesti, smanjuje koncentracije C-reaktivnog proteina i(li) fekalnog kalprotektina kod navedenog pacijenta i(li) smanjuje broj otvorenih drenirajućih fistula kod navedenog pacijenta. Štaviše, oralna doza od 2,0 mg lakvinimoda dnevno kod pacijenata sa umerenom do teškom Kronovom bolešću smanjuje zavisnost navedenog pacijenta od steroida.
 
Reference
 
1.       PCT Publikacija međunarodne prijave br. 2007/047863, objavljena 26.4.2007, međunarodni datum podnošenja prijave 18.10.2006.
2.       PCT Publikacija međunarodne prijave br. WO 2007/146248, objavljena 21.12.2007, međunarodni datum podnošenja prijave 12.6.2007.
3.       Best WR, Becktel JM, Singleton JW, et al. Development of a Crohn’s Disease Activity Index. Gastroenterology 1976; 70:439-444.
4.       Best WR, Becktel JM, Singleton JW. Rederived values of the eight coefficients of the Crohn’s Disease Activity Index (CDAI). Gastroenterology 1979; 77:843-6.
5.       Chamouard P, Richert Z, Meyer N, Rahmi G. Diagnostic value of C-reactive protein for predicting activity. Clin Gastroenterol hepatol 2006; 4:882-887.
6.       Colombel JF, Loftus EV Jr., Tremaine WJ, et al. The safety profile of infliximab in patients with Crohn’s disease: the Mayo clinic experience in 500 patients. Gastroenterol 2004; 126:19-31.
7.       Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, Hanauer SB, Panaccione R, Schreiber S, Byczkowski D, Li J, Kent JD, Pollack PF. Adlimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn’s disease: the CHARM trial. Gastroenterol 2007; 132(1):52-65.
8.       Comi G, Pulizzi A, Rovaris M, Abramsky 0, Arbizu T, Boiko A, Gold R, Havrdova E, Komoly S, Selmaj K W, Sharrack B, Filippi M, za LAQ/5062 Study Group. Effect of laquinimod on MRI-monitored disease activity in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, radomised, double-blind, placebo-controlled phase IIB study. Lancet 2008; 371:2085-92.
9.       Denis MA, Reenaers C, Fontaine F, Blaïche J, Louis E. Assessment of Endoscopic Activity Index and Biological Inflammatory Markers in Clinically Active Crohn’s disease with Normal C-reactive Protein Serum Level. Inflamm Bowel Dis 2007; 13:1100-1105.
10.       EMEA 2007. Points to consider on clinical investigation of medicinal products for the management of Crohn’s disease. CPMP/EWP/2284/99 Rev.1.
11.       Friedman S, Blumberg RS. Inflammatory Bowel Disease. U: Braunwald E., Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, urednici, Harrison’s Principles of Internal Medicine. New York: McGraw-Hill Professional, 2001:1679-92.
12.       Ghosh S, Goldin E, Gordon FH, et al. Natalizumab for active Crohn’s disease. N. Engl J Med 2003; 348:24-32.
13.       Guindi M & Riddell, RH (2004) "Indeterminate Colitis" J. Clin. Pathol. 57:1233-1244.
14.       Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR et al. Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the accent I randomised trial. Lancet 2002; 359.
15.       Hendrickson BA, Gokhale R, Cho JH. Clinical aspects and pathophysiology of inflammatory bowel disease. Clin Microbiol Rev 2002; 15:79-94.
16.       Hommes DW, Van Deventer SJH. Inflixmab therapy in Crohn’s disease: safety issues. Neth J Med 2003; 61:100-104.
17.       Jonsson S, Andersson G, Fex T, Fristedt T, Hedlund G, Jansson K, Abramo L, Fritzson I, Pekarski O, Runstrom A, Sandin H, Thuvesson I, Bjork A. Synthesis and biological evaluation of new 1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3- quinolinecarboxamides for treatment of autoimmune disorders: structure-activity relationship. J Med Chem. 8.4.2004. 47(8):2075-88.
18.       Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J. (2008). Harrison’s principles of internal medicine (17. izdanje). New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division. ISBN 978-0-07-146633-9.
19.       Kozuch PL, Hanauer SB. Treatment of inflammatory bowel disease: A review of medical therapy. World J Gastroenterol; 2008; 14(3):354-377.
20.       Laquinimod Investigator’s Brochure (IB), izdanje 4, November 2007. Dodatak br. 1. 6.2008, Supplement to Investigator's Brochure, izdanje 4, novembar 2007.
21.       Lund Research Center AB, Active Biotech Group, Sweden. The inhibitory activity of PNU-215062 on acute experimental autoimmune encephalomyelitis in the mouse and a comparison with the activity of roquinimex (PNU- 212616). 9830161, Final Report, februar 1999.
22.       Sandborn WJ, Colombel JF, Enns R, Feagan BG, Hanauer SB, Lawrance IC, Panaccione, Sanders M, Schreiber S, Targan S, van Deventer S, Goldblum R, Despain D, Hogge GS, Rutgeerts P; Natalizumab induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med. 2005; 353(18):1912-25.
23.       Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB, et al. A review of activity indices and efficacy endpoints for clinical trials of medical therapy in adults with Crohn’s disease. Gastroenterology. 2002; 512-530.
24.       Schreiber S, Khaliq-Kareemi M, Lawrance IC, Thomasen OØ, Hanauer SB, McColm J, Bloomfield R, Sandborn WJ; Maintenance therapy with centrolizumab pegol for Crohn’s disease. N Engl J Med. 2007; 357:239-50.
25.       Schreiber S, Rutgeerts P, Fedorak RN, et al. A randomized, placebo-controlled trial of certolizumab pegol (CDP870) for treatment of Crohn’s disease. Gastroenterol 2005; 129:807-818.
26.       Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, Arnott ID, Berstein CN, Brant SR, Caprilli R, Colombel JF, Gasche C, Geboes K, Jewell DP, Karban A, Loftus Jr EV, Pena AS, Riddell RH, Sachar DB, Schreiber S, Steinhart AH, Targan SR, Vermeire S, Warren BF. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: Report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol; 2005; 19 dodatak A:5-36.
27.       Solem CA, Loftus EV Jr., Tremaine WJ, et al. Correlation of C-reactive protein with clinical, endoscopic, histologic, and radiographic activity in Inflammatory Bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2005; 11(8):707-12.
28.       Sweetman SC, Blake PS, McGlashan JM, Neathercoat GC, urednici Martindale: The complete drug reference. London: Pharmaceutical Press. elektronska verzija (izdanje 35 [2006]).
29.       Targan SR, Feagan BG, Fedorak RN, Lashner BA, Panaccione R, Present DH, Spehlmann ME, Rutgeerts PJ, Tulassay Z, Volfova M, Woolf DC, Hernandez C, Bornstein J, Sandborn WJ; Natalizumab for the treatment of active Crohn’s disease: result of the ENCORE Trial. Gastroenterology. 2007; 132(5):1672-83.
30.       Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ et al. A short-term study of chimeric monoclonoal antibody cA2 to tumor necroseis factor alpha for Crohn’s disease. N. Engl J Med 1977; 337:1029-35.
31.       Thomas CW Jr., Weinshenker BG, Sandborn WJ. Demyelination during anti-tumor necrosis factor alpha therapy with infliximab for Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2004; 10:28-31.
32.       Van Assche G, Van Ranst M, Sciot R, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2005; 353:362-8.
33.       Vermeire S, Noman M, Van Assche G, et al. Autoimmunity associated with anti-tumor necrosis factor alpha treatment in Crohn’s disease: a prospective cohort study. Gastroenterol 2003; 125:32-9.
34.       Wen Z, Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: autoimmune or immune-mediated pathogenesis? Clin Develop Immunol 2004; 11:195-204.
35.       Wu, George. Crohn Disease, Emedicine, 2007.
 
 
 
Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
5 Basel Street P.O. Box 3190
49131 Petach-Tikva, IZRAEL
 
 
Zastupnik:
 
 
Patentni zahtevi   1. Farmaceutski preparat za upotrebu u lečenju pacijenta koji pati od Kronove bolesti, naznačen time što sadrži farmaceutski prihvatljiv nosilac i određenu količinu lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, a koji je delotvoran u lečenju pacijenta koji pati od Kronove bolesti.   2. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što se suštinski sastoji od jednog ili većeg broja farmaceutski prihvatljivih nosliaca i određene količine lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.   3. Farmaceutski preparat prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačen time što je navedena količina lakvinimoda delotvorna u ublažavanju simptoma Kronove bolesti kod pacijenta, izazivanju kliničkog odgovora, izazivanju ili održavanju kliničke remisije, inhibiciji napretka bolesti ili inhibiciji komplikacije bolesti kod navedenog pacijenta.   4. Farmaceutski preparat prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačen time što je navedena količina lakvinimoda delotvorna u smanjenju indeksa aktivnosti Kronove bolesti kod pacijenta, smanjenju koncentracije C-reaktivnog proteina kod pacijenta, smanjenju koncentracije fekalnog kalprotektina kod pacijenta ili smanjenju broja otvorenih drenirajućih fistula kod navedenog pacijenta.   5. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačen time što je pripremljen za oralnu primenu.   6. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time što sadrži jediničnu dozu od 0,5 mg lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.   7. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačen time što je pripremljen za primenu jednom dnevno.   8. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačen time što je formulisan za primenu lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u dozi od 0,5-2,0 mg dnevno.   9. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačen time što je pacijent patio od umerene do teške Kronove bolesti.   10. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačen time što je pacijent imao ocenu na Indeksu aktivnosti Kronove bolesti od 220-450.   11. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, naznačen time što je pacijent imao koncentraciju C-reaktivnog proteina preko 5 mg/l.   12. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, naznačen time što je pripremljen za primenu u trajanju od 8 nedelja ili duže.   13. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, naznačen time što su lakvinimod ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u obliku lakvinimod natrijuma.   14. Farmaceutski preparat naznačen time što se suštinski sastoji od određene količine lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, delotvornih u lečenju pacijenta koji pati od Kronove bolesti i određene količine 5-aminosalicilne kiseline, antibiotika, kortikosteroida, imunosupresora, TNF� sredstava ili anti-integrina.   15. Upotreba terapeutski delotvorne količine lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje pacijenta koji pati od Kronove bolesti.     Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 5 Basel Street P.O. Box 3190 49131 Petach-Tikva, IZRAEL     Zastupnik:       Tretman Kronove bolesti lakvinimodom   Apstrakt       Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski preparat za upotrebu u lečenju pacijenta koji pati od Kronove bolesti, koji sadrži lakvinimod ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, a koji je delotvoran u lečenju pacijenta koji pati od Kronove bolesti.           Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 5 Basel Street P.O. Box 3190 49131 Petach-Tikva, IZRAEL     Zastupnik:      
 
1. Farmaceutski preparat za upotrebu u lečenju pacijenta koji pati od Kronove bolesti, naznačen time što sadrži farmaceutski prihvatljiv nosilac i određenu količinu lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, a koji je delotvoran u lečenju pacijenta koji pati od Kronove bolesti.
 
2. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što se suštinski sastoji od jednog ili većeg broja farmaceutski prihvatljivih nosliaca i određene količine lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
 
3. Farmaceutski preparat prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačen time što je navedena količina lakvinimoda delotvorna u ublažavanju simptoma Kronove bolesti kod pacijenta, izazivanju kliničkog odgovora, izazivanju ili održavanju kliničke remisije, inhibiciji napretka bolesti ili inhibiciji komplikacije bolesti kod navedenog pacijenta.
 
4. Farmaceutski preparat prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačen time što je navedena količina lakvinimoda delotvorna u smanjenju indeksa aktivnosti Kronove bolesti kod pacijenta, smanjenju koncentracije C-reaktivnog proteina kod pacijenta, smanjenju koncentracije fekalnog kalprotektina kod pacijenta ili smanjenju broja otvorenih drenirajućih fistula kod navedenog pacijenta.
 
5. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačen time što je pripremljen za oralnu primenu.
 
6. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time što sadrži jediničnu dozu od 0,5 mg lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
 
7. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačen time što je pripremljen za primenu jednom dnevno.
 
8. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačen time što je formulisan za primenu lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u dozi od 0,5-2,0 mg dnevno.
 
9. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačen time što je pacijent patio od umerene do teške Kronove bolesti.
 
10. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačen time što je pacijent imao ocenu na Indeksu aktivnosti Kronove bolesti od 220-450.
 
11. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, naznačen time što je pacijent imao koncentraciju C-reaktivnog proteina preko 5 mg/l.
 
12. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, naznačen time što je pripremljen za primenu u trajanju od 8 nedelja ili duže.
 
13. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, naznačen time što su lakvinimod ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u obliku lakvinimod natrijuma.
 
14. Farmaceutski preparat naznačen time što se suštinski sastoji od određene količine lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, delotvornih u lečenju pacijenta koji pati od Kronove bolesti i određene količine 5-aminosalicilne kiseline, antibiotika, kortikosteroida, imunosupresora, TNF� sredstava ili anti-integrina.
 
15. Upotreba terapeutski delotvorne količine lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje pacijenta koji pati od Kronove bolesti.
 
 
Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
5 Basel Street P.O. Box 3190
49131 Petach-Tikva, IZRAEL
 
 
Zastupnik:
 
 
 
Tretman Kronove bolesti lakvinimodom
 
Apstrakt
 
 
 
Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski preparat za upotrebu u lečenju pacijenta koji pati od Kronove bolesti, koji sadrži lakvinimod ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, a koji je delotvoran u lečenju pacijenta koji pati od Kronove bolesti.           Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 5 Basel Street P.O. Box 3190 49131 Petach-Tikva, IZRAEL     Zastupnik:      
 
 
 
 
 
Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
5 Basel Street P.O. Box 3190
49131 Petach-Tikva, IZRAEL
 
 
Zastupnik:
 
 
 

Claims (15)

1. Farmaceutski preparat za upotrebu u lečenju pacijenta koji pati od Kronove bolesti, naznačen time što sadrži farmaceutski prihvatljiv nosilac i određenu količinu lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, a koji je delotvoran u lečenju pacijenta koji pati od Kronove bolesti.
2. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što se suštinski sastoji od jednog ili većeg broja farmaceutski prihvatljivih nosliaca i određene količine lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Farmaceutski preparat prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačen time što je navedena količina lakvinimoda delotvorna u ublažavanju simptoma Kronove bolesti kod pacijenta, izazivanju kliničkog odgovora, izazivanju ili održavanju kliničke remisije, inhibiciji napretka bolesti ili inhibiciji komplikacije bolesti kod navedenog pacijenta.
4. Farmaceutski preparat prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačen time što je navedena količina lakvinimoda delotvorna u smanjenju indeksa aktivnosti Kronove bolesti kod pacijenta, smanjenju koncentracije C-reaktivnog proteina kod pacijenta, smanjenju koncentracije fekalnog kalprotektina kod pacijenta ili smanjenju broja otvorenih drenirajućih fistula kod navedenog pacijenta.
5. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačen time što je pripremljen za oralnu primenu.
6. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time što sadrži jediničnu dozu od 0,5 mg lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
7. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačen time što je pripremljen za primenu jednom dnevno.
8. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačen time što je formulisan za primenu lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u dozi od 0,5-2,0 mg dnevno.
9. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačen time što je pacijent patio od umerene do teške Kronove bolesti.
10. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačen time što je pacijent imao ocenu na Indeksu aktivnosti Kronove bolesti od 220-450.
11. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, naznačen time što je pacijent imao koncentraciju C-reaktivnog proteina preko 5 mg/l.
12. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, naznačen time što je pripremljen za primenu u trajanju od 8 nedelja ili duže.
13. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, naznačen time što su lakvinimod ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u obliku lakvinimod natrijuma.
14. Farmaceutski preparat naznačen time što se suštinski sastoji od određene količine lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, delotvornih u lečenju pacijenta koji pati od Kronove bolesti i određene količine 5-aminosalicilne kiseline, antibiotika, kortikosteroida, imunosupresora, TNF� sredstava ili anti-integrina.
15. Upotreba terapeutski delotvorne količine lakvinimoda ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje pacijenta koji pati od Kronove bolesti.
MEP-2016-49A 2009-07-30 2010-07-29 Tretman kronove bolesti lakvinimodom ME02414B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27316709P 2009-07-30 2009-07-30
PCT/US2010/002129 WO2011014255A1 (en) 2009-07-30 2010-07-29 Treatment of crohn's disease with laquinimod
EP10804826.5A EP2458992B1 (en) 2009-07-30 2010-07-29 Treatment of crohn's disease with laquinimod

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME02414B true ME02414B (me) 2016-09-20

Family

ID=43527240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2016-49A ME02414B (me) 2009-07-30 2010-07-29 Tretman kronove bolesti lakvinimodom

Country Status (21)

Country Link
US (8) US8598203B2 (me)
EP (1) EP2458992B1 (me)
JP (1) JP5882208B2 (me)
KR (2) KR20160148050A (me)
CN (2) CN102480960A (me)
AU (3) AU2010276748A1 (me)
BR (1) BR112012002124A2 (me)
CA (1) CA2769623A1 (me)
DK (1) DK2458992T3 (me)
EA (1) EA025468B1 (me)
ES (1) ES2564931T3 (me)
HR (1) HRP20160189T1 (me)
HU (1) HUE027680T2 (me)
IL (1) IL217768A (me)
ME (1) ME02414B (me)
MX (1) MX2012001333A (me)
PL (1) PL2458992T3 (me)
RS (1) RS54707B1 (me)
SI (1) SI2458992T1 (me)
SM (1) SMT201600116B (me)
WO (1) WO2011014255A1 (me)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ592897A (en) * 2005-10-19 2012-12-21 Teva Pharma Crystals of laquinimod sodium, and process for the manufacture thereof
CA2654982C (en) 2006-06-12 2015-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable laquinimod preparations
PL2682120T3 (pl) 2007-12-20 2017-02-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stabilne preparaty lakwinimodu
US8252933B2 (en) * 2008-09-03 2012-08-28 Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. 2-oxo-1,2-dihydro-quinoline modulators of immune function
EP2458992B1 (en) * 2009-07-30 2015-12-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of crohn's disease with laquinimod
PE20130690A1 (es) * 2010-03-03 2013-07-07 Teva Pharma Tratamiento de artritis reumatoide con una combinacion de laquinimod y metotrexato
KR20130006640A (ko) * 2010-03-03 2013-01-17 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 라퀴니모드를 이용한 루푸스 신장염의 치료
US20110217295A1 (en) * 2010-03-03 2011-09-08 Asi Haviv Treatment of lupus arthritis using laquinimod
EP3213636A1 (en) 2010-07-09 2017-09-06 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Deuterated n-ethyl-n-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chloro-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof
HK1199820A1 (en) 2011-10-12 2015-07-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and fingolimod
EA201491460A1 (ru) * 2012-02-03 2015-01-30 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. ПРИМЕНЕНИЕ ЛАХИНИМОДА В ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ КРОНА, У КОТОРЫХ НЕ ЭФФЕКТИВНА ТЕРАПИЯ ПЕРВОЙ ЛИНИИ АНТИ-TNFα
SG11201404419WA (en) 2012-02-16 2014-10-30 Teva Pharma N-ethyl-n-phenyl-1,2-dihydro-4,5-di-hydroxy-1-methyl-2-oxo-3-quinoline carboxamide, preparation and uses thereof
TW201350467A (zh) 2012-05-08 2013-12-16 Teva Pharma Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺
TW201400117A (zh) * 2012-06-05 2014-01-01 Teva Pharma 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病
TW201410244A (zh) 2012-08-13 2014-03-16 Teva Pharma 用於治療ｇａｂａ媒介之疾病之拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）
CA2890194A1 (en) 2012-11-07 2014-05-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amine salts of laquinimod
CA2900977A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Transdermal formulations of laquinimod
HK1220444A1 (zh) 2013-03-14 2017-05-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 拉喹莫德钠晶体和用於制造它们的改进方法
CA2930113A1 (en) * 2013-11-15 2015-05-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of glaucoma using laquinimod
EP3094330A4 (en) * 2014-01-17 2017-09-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Treatment of crohn's disease using low doses of laquinimod
HK1231413A1 (zh) 2014-04-29 2017-12-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 用於治疗具有高残疾状况的复发-缓解型多发性硬化症(rrms)的患者的拉喹莫德
US10073952B2 (en) 2014-10-21 2018-09-11 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics for autoimmune system conditions
US10311973B2 (en) 2014-10-21 2019-06-04 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics for autoimmune system conditions
US10381112B2 (en) 2014-10-21 2019-08-13 uBiome, Inc. Method and system for characterizing allergy-related conditions associated with microorganisms
US9754080B2 (en) 2014-10-21 2017-09-05 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived characterization, diagnostics and therapeutics for cardiovascular disease conditions
US9710606B2 (en) 2014-10-21 2017-07-18 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics for neurological health issues
US10409955B2 (en) 2014-10-21 2019-09-10 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics for locomotor system conditions
US10169541B2 (en) 2014-10-21 2019-01-01 uBiome, Inc. Method and systems for characterizing skin related conditions
US9758839B2 (en) 2014-10-21 2017-09-12 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics for conditions associated with microbiome functional features
US10395777B2 (en) 2014-10-21 2019-08-27 uBiome, Inc. Method and system for characterizing microorganism-associated sleep-related conditions
US9703929B2 (en) 2014-10-21 2017-07-11 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics
US10789334B2 (en) 2014-10-21 2020-09-29 Psomagen, Inc. Method and system for microbial pharmacogenomics
US9760676B2 (en) 2014-10-21 2017-09-12 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics for endocrine system conditions
US11783914B2 (en) 2014-10-21 2023-10-10 Psomagen, Inc. Method and system for panel characterizations
US10410749B2 (en) 2014-10-21 2019-09-10 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived characterization, diagnostics and therapeutics for cutaneous conditions
US10388407B2 (en) 2014-10-21 2019-08-20 uBiome, Inc. Method and system for characterizing a headache-related condition
US10357157B2 (en) 2014-10-21 2019-07-23 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived characterization, diagnostics and therapeutics for conditions associated with functional features
US10777320B2 (en) 2014-10-21 2020-09-15 Psomagen, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics for mental health associated conditions
US10793907B2 (en) 2014-10-21 2020-10-06 Psomagen, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics for endocrine system conditions
US10265009B2 (en) 2014-10-21 2019-04-23 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics for conditions associated with microbiome taxonomic features
US10366793B2 (en) 2014-10-21 2019-07-30 uBiome, Inc. Method and system for characterizing microorganism-related conditions
US10325685B2 (en) 2014-10-21 2019-06-18 uBiome, Inc. Method and system for characterizing diet-related conditions
US10346592B2 (en) 2014-10-21 2019-07-09 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics for neurological health issues
US10246753B2 (en) 2015-04-13 2019-04-02 uBiome, Inc. Method and system for characterizing mouth-associated conditions
MA45997A (fr) * 2016-08-19 2019-06-26 Janssen Biotech Inc Méthodes de traitement de la maladie de crohn avec un anticorps anti-nkg2d
GB202006390D0 (en) * 2020-04-30 2020-06-17 Aqilion Ab Novel treatments

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3024257A (en) 1961-04-10 1962-03-06 Frosst & Co Charles E Stable preparations of alkali metal salts of estrone sulfate
FR2340735A1 (fr) 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
IE52670B1 (en) 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
DE3437232A1 (de) 1984-10-10 1986-04-17 Mack Chem Pharm Stabilisierte injektionsloesungen von piroxicam
US5540934A (en) 1994-06-22 1996-07-30 Touitou; Elka Compositions for applying active substances to or through the skin
US5912349A (en) 1997-01-31 1999-06-15 Pharmacia & Upjohn Company Process for the preparation of roquinimex
US20030124187A1 (en) 1997-02-14 2003-07-03 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate
US6696407B1 (en) 1997-03-21 2004-02-24 The Regents Of The University Of California Huntington's disease treatment comprising administering aldose reductase inhibitors to increase striatal CNTF
SE9801474D0 (sv) * 1998-04-27 1998-04-27 Active Biotech Ab Quinoline Derivatives
US6077851A (en) 1998-04-27 2000-06-20 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
SE9802550D0 (sv) 1998-07-15 1998-07-15 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
US6121287A (en) 1998-07-15 2000-09-19 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
US6133285A (en) 1998-07-15 2000-10-17 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
SE9802549D0 (sv) 1998-07-15 1998-07-15 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
US6328762B1 (en) * 1999-04-27 2001-12-11 Sulzer Biologics, Inc. Prosthetic grafts
CN100390148C (zh) 1999-10-25 2008-05-28 活跃生物技术有限公司 用于治疗恶性肿瘤的药物
US6852323B2 (en) 2000-07-21 2005-02-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for preventing and treating male erectile dysfunction and female sexual arousal disorder
US6307050B1 (en) 2000-08-29 2001-10-23 R. T. Alamo Venture I Llc Method of synthesizing flosequinan from 4-fluoroanthranilic acid
US6802422B2 (en) 2000-12-12 2004-10-12 Multi-Comp, Inc. Sealed blister assembly
US6706733B2 (en) 2001-05-08 2004-03-16 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Quinolinone derivative formulation and its production method
US20030119826A1 (en) 2001-09-24 2003-06-26 Pharmacia Corporation Neuroprotective treatment methods using selective iNOS inhibitors
US6875869B2 (en) 2002-06-12 2005-04-05 Active Biotech Ab Process for the manufacture of quinoline derivatives
US7560557B2 (en) 2002-06-12 2009-07-14 Active Biotech Ag Process for the manufacture of quinoline derivatives
SE0201778D0 (sv) 2002-06-12 2002-06-12 Active Biotech Ab Process for the manufacture of quinoline derivatives
US7820145B2 (en) 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US20070292461A1 (en) 2003-08-04 2007-12-20 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US7790197B2 (en) 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
WO2005000246A2 (en) 2003-06-25 2005-01-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis
US8795693B2 (en) * 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
SE0400235D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New composition containing quinoline compounds
US8314124B2 (en) 2004-02-06 2012-11-20 Active Biotech Ab Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
CA2561164A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Steroid sparing agents and their use
EP1796710A4 (en) 2004-09-02 2010-05-26 Teva Pharma THERAPY COMBINED WITH GLATIRAMER ACETATE AND N-ACETYLCYSTEINE TO TREAT MULTIPLE SCLEROSIS
EP1797109B1 (en) 2004-09-09 2016-02-24 Yeda Research And Development Co., Ltd. Mixtures of polypeptides, compositions containing and processes for preparing same, and uses thereof
US20060205822A1 (en) 2004-12-22 2006-09-14 Forest Laboratories, Inc. 1-Aminocyclohexane derivatives for the treatment of multiple sclerosis, emotional lability and pseudobulbar affect
US20070011731A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Nokia Corporation Method, system & computer program product for discovering characteristics of middleboxes
US8644246B2 (en) 2005-07-05 2014-02-04 Nokia Corporation Scheduling information at serving cell change
PT1904048E (pt) * 2005-07-15 2011-12-19 Merck Serono Sa Inibidores de glepp-1 no tratamento de distúrbios autoimunes e/ou inflamatórios
EP3037544A1 (en) 2005-10-13 2016-06-29 Human Genome Sciences, Inc. Methods and compositions for use in treatment of systemic lupus erythematosus (sle) patients with autoantibody positive diseases
US9168286B2 (en) 2005-10-13 2015-10-27 Human Genome Sciences, Inc. Methods and compositions for use in treatment of patients with autoantibody positive disease
NZ592897A (en) * 2005-10-19 2012-12-21 Teva Pharma Crystals of laquinimod sodium, and process for the manufacture thereof
AU2006307939B2 (en) 2005-10-26 2012-03-29 Merck Serono Sa Sulfonamide derivatives and use thereof for the modulation of metalloproteinases
US20080108641A1 (en) * 2006-02-08 2008-05-08 Ajami Alfred M Compounds for treating inflammatory disorders, demyelinating disdorders and cancers
US8367629B2 (en) 2006-02-14 2013-02-05 Noxxon Pharma Ag MCP-1 binding nucleic acids and use thereof
WO2007096396A2 (en) * 2006-02-22 2007-08-30 University Of Zurich Methods for treating autoimmune or demyelinating diseases
EP2007392A4 (en) * 2006-02-28 2010-04-07 Elan Pharm Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY AND AUTOIMMUNE DISEASES WITH ALPHA-4-INHIBITABLE COMPOUNDS
WO2007100770A2 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with natalizumab
BRPI0708392A2 (pt) * 2006-03-03 2011-05-24 Elan Pharm Inc métodos de tratamento de um paciente com uma doença inflamatória ou autoimune com natalizumab e de uso de natalizumab para tratar um paciente com uma doença inflamatória ou autoimune
EP2010214A4 (en) 2006-04-10 2010-06-16 Abbott Biotech Ltd USES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS
CA2654982C (en) * 2006-06-12 2015-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable laquinimod preparations
WO2007146331A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Tannate salt form of polypeptide mixtures, their preparation and use
EP2056818B1 (en) 2006-08-11 2011-05-25 The Johns Hopkins University Compositions and methods for neuroprotection
CA2673398A1 (en) 2006-12-19 2008-07-03 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Coadministration of alpha-fetoprotein and an immunomodulatory agent to treat multiple sclerosis
WO2008085484A2 (en) 2006-12-28 2008-07-17 Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. Treatment of inflammatory bowel disease with enteric coated formulations comprising 5-aminosalicylic acid or 4-aminosalicylic acid
AU2008275148A1 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Medicinova, Inc. Treatment of progressive neurodegenerative disease with ibudilast
EP2214496A4 (en) * 2007-10-25 2012-06-06 Phytoceutica Inc USE OF PHY906 AS TREATMENT FOR INFLAMMATORY ENDURANCE AND / OR IRRITATION
PL2682120T3 (pl) * 2007-12-20 2017-02-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stabilne preparaty lakwinimodu
US8252933B2 (en) 2008-09-03 2012-08-28 Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. 2-oxo-1,2-dihydro-quinoline modulators of immune function
WO2010057006A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Link Medicine Corporation Azaquinolinone derivatives and uses thereof
EP2458992B1 (en) * 2009-07-30 2015-12-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of crohn's disease with laquinimod
ES2586843T3 (es) 2009-08-10 2016-10-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Tratamiento de trastornos relacionados con BDNF usando laquinimod
US20110217295A1 (en) 2010-03-03 2011-09-08 Asi Haviv Treatment of lupus arthritis using laquinimod
PE20130690A1 (es) 2010-03-03 2013-07-07 Teva Pharma Tratamiento de artritis reumatoide con una combinacion de laquinimod y metotrexato
KR20130006640A (ko) 2010-03-03 2013-01-17 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 라퀴니모드를 이용한 루푸스 신장염의 치료
BR112013000607A2 (pt) 2010-07-09 2016-06-28 Teva Pharma 5-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-n-fenil-1,2-di-hidroquinolina-3-carboxamida, os sais e suas utilizações
EP3213636A1 (en) 2010-07-09 2017-09-06 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Deuterated n-ethyl-n-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chloro-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof
NZ611628A (en) 2010-12-07 2015-06-26 Teva Pharma Use of laquinimod for reducing fatigue, improving functional status, and improving quality of life in multiple sclerosis patients

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010276748A1 (en) 2012-03-15
US20170136003A1 (en) 2017-05-18
SMT201600116B (it) 2016-07-01
EP2458992A1 (en) 2012-06-06
RS54707B1 (en) 2016-08-31
DK2458992T3 (en) 2016-02-08
EA201270221A1 (ru) 2012-08-30
CA2769623A1 (en) 2011-02-03
HK1171168A1 (zh) 2013-03-22
US20140057883A1 (en) 2014-02-27
EP2458992B1 (en) 2015-12-16
PL2458992T3 (pl) 2016-07-29
US20170266180A1 (en) 2017-09-21
BR112012002124A2 (pt) 2015-09-15
KR20160148050A (ko) 2016-12-23
US20160296512A1 (en) 2016-10-13
ES2564931T3 (es) 2016-03-30
IL217768A0 (en) 2012-03-29
US20180000812A1 (en) 2018-01-04
EP2458992A4 (en) 2013-02-20
EA025468B1 (ru) 2016-12-30
MX2012001333A (es) 2012-06-01
HUE027680T2 (en) 2016-11-28
US20140200243A1 (en) 2014-07-17
US20170020857A1 (en) 2017-01-26
IL217768A (en) 2017-11-30
KR20120045032A (ko) 2012-05-08
US8598203B2 (en) 2013-12-03
US20110027219A1 (en) 2011-02-03
WO2011014255A8 (en) 2012-03-15
JP2013500332A (ja) 2013-01-07
CN105616410A (zh) 2016-06-01
AU2016202216A1 (en) 2016-05-05
JP5882208B2 (ja) 2016-03-09
SI2458992T1 (sl) 2016-03-31
AU2017254814A1 (en) 2017-11-16
WO2011014255A1 (en) 2011-02-03
CN102480960A (zh) 2012-05-30
HRP20160189T1 (hr) 2016-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME02414B (me) Tretman kronove bolesti lakvinimodom
US9161935B2 (en) Use of laquinimod for treating Crohn&#39;s disease patients who failed first-line anti-TNF therapy
HK1171168B (en) Treatment of crohn&#39;s disease with laquinimod
WO2015109083A1 (en) Treatment of crohn&#39;s disease using low doses of laquinimod
HK1226961A (en) Use of laquinimod for treating crohn&#39;s disease patients who failed first-line anti-tnfalpha therapy
HK1226961A1 (en) Use of laquinimod for treating crohn&#39;s disease patients who failed first-line anti-tnfalpha therapy
HK1224556A1 (en) Treatment of crohn&#39;s disease with laquinimod
HK1224556A (en) Treatment of crohn&#39;s disease with laquinimod