ES2564931T3 - Tratamiento de enfermedad de Crohn con laquinimod - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece la enfermedad de Crohn que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es eficaz para el tratamiento de un sujeto que padece la enfermedad de Crohn.

Description

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DESCRIPCION
Tratamiento de enfermedad de Crohn con laquinimod Antecedentes
La enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU) son los dos tipos principales de enfermedad inflamatoria del intestino (EII) -una clasificacion generica de un grupo de trastornos inespedficos inflamatorios del tubo gastrointestinal (GI) que tambien incluye la colitis indeterminada (Cl). La colitis indeterminada se refiere a hasta un 15 % de los casos de Ell, en los que es imposible distinguir entre la EC y la CU. (Kasper, 2008) Tanto la EC como la CU tienden a convertirse en cronicas, y siguen una evolucion que se caracteriza por agudizaciones y remisiones completas.
La EC puede aparecer en cualquier parte del tubo GI, pero mas comunmente afecta al fleon distal y al colon. Se caracteriza por una inflamacion transmural de la pared gastrointestinal, intercalada con areas "saltadas" de tejido normal, lo que da lugar al aspecto caractenstico, endoscopico y radiografico, de la enfermedad. En aproximadamente la mitad de los casos, los espedmenes de biopsia revelan la histologfa patognomonica de granulomas no caseosos (Friedman, 2001).
Aunque la EC se presenta normalmente como una inflamacion intestinal aguda o cronica, el proceso inflamatorio evoluciona hacia uno o dos patrones de enfermedad: un patron fibroestenotico-obstructivo o un patron penetrante-fistuloso, cada uno con diferentes tratamientos y pronosticos (Friedman, 2001).
La presentacion inflamatoria caractenstica de la enfermedad de Crohn es dolor abdominal, diarrea, fiebre y perdida de peso, que pueden complicarse debido a fistulizacion intestinal, obstruccion, o ambos. La formacion de fistulas se puede producir en el intestino adyacente, la piel, la vejiga urinaria, u otras localizaciones. La obstruccion, si se presenta, es inicialmente intermitente debido al edema y espasmo de la pared intestinal; la evolucion adicional puede dar lugar a cicatrizacion cronica y formacion de estenosis. La enfermedad perianal es habitual, y puede manifestarse como fisura anal, fistula perianal, o abscesos (Friedman, 2001; Wu, 2007).
Tambien se pueden producir manifestaciones extraintestinales e incluyen inflamacion de articulaciones (por ejemplo, artritis periferica, espondilitis anquilosante), lesiones cutaneas (por ejemplo, eritema nodoso, pioderma gangrenoso), afectacion ocular (por ejemplo, iritis, uveitis) y trastornos hepaticos (por ejemplo, esteatosis hepatica, colangitis esclerosante primaria) (Friedman, 2001; Wu, 2007).
La incidencia de la EC vana con la situacion geografica. Los pafses nordicos tales como EE. UU., Reino Unido, Noruega y Suecia tienen las mayores tasas. La incidencia de EC en EE. UU. es de aproximadamente 7 por 100.000. Los pafses del sur de Europa, Sudafrica y Australia tienen una menor incidencia, de 0,9 a 3,1 por 100.000. La enfermedad es rara en Asia y Sudamerica (Friedman, 2001).
El pico de edad de aparicion de la enfermedad de Crohn se produce en edades comprendidas entre los 15 y los 30 anos, con un segundo pico para edades comprendidas entre 60-80 anos (Friedman, 2001).
La causa fundamental de la EC es desconocida. Existen cuatro factores basicos que afectan a la fisiopatologfa de la EC: genetica, desregulacion del sistema inmunitario, disfuncion de barrera epitelial y la constitucion de la flora microbiana. Las pruebas sugieren que la predisposicion genetica da lugar a una respuesta inmunitaria intestinal no regulada a un ambiente, componente de la dieta o agente infeccioso (Friedman, 2 001; Wen, 2004). Existe una serie de estudios que sugieren que la EC es una enfermedad mediada por los linfocitos T auxiliares 1 (Th-1) y que la excesiva actividad de estos linfocitos T auxiliares da lugar a la produccion de una amplia variedad de citocinas proinflamatorias [que incluyen la interleucina (IL)-l, IL-2 y el factor de necrosis tumoral (TNF)-a] y un desequilibrio entre la reactividad proinflamatoria y antiinflamatoria, es un componente esencial de la EC (Hendrickson, 2002). Sin embargo, no se ha identificado ningun antfgeno incitador.
En ausencia de una prueba de diagnostico clave, el diagnostico de la enfermedad de Crohn se basa en hallazgos endoscopicos, radiograficos y patologicos que documentan caractensticas transmurales o granulomatosas focales asimetricas. Las anomalfas de laboratorio incluyen marcadores de inflamacion no espedficos tales como una mayor velocidad de sedimentacion y protema C reactiva (PCR). En los casos mas graves, los hallazgos pueden incluir hipoalbuminemia, anemia, y leucocitosis (Friedman, 2001; Wu, 2007).
No existe un tratamiento definitivo o cura para la EC. Los principales objetivos terapeuticos son la reduccion de los signos y smtomas, la induccion y el mantenimiento de la remision y, lo mas importante, la prevencion de la evolucion de la enfermedad y las complicaciones.
La sulfasalazina y otros agentes de acido 5-aminosalidlico, antibioticos tal como metronidazol y ciprofloxacina, corticoesteroides, immunosupresores tales como azatioprina y 6-mercaptopurina y agentes biologicos tales como agentes anti-TNFa y anti-integrinas, que evitan la infiltracion de leucocitos, han demostrado ser utiles en la induccion de la remision y/o en su mantenimiento (Targan, 1977; Hanauer, 2002; Colombel, 2007; Ghosh, 2003; Sandborn, 2005; Schreiber, 2005; Schreiber, 2007; Kozuch, 2008). Muchas de estas especialidades farmaceuticas, sin embargo, solamente son moderadamente eficaces, y estan asociados con efectos secundarios diffciles (Hommes, 2003;
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Thomas, 2004; Colombel, 2004; Van Assche, 2005; Vermeire, 2003; Sweetman, 2006). Ademas, los nuevos agentes biologicos tienen una via de administracion parenteral relativamente poco practica. Existe, por lo tanto, una clara necesidad de tratamientos alternativos con mejores perfiles de riesgo-beneficio y una via de administracion mas comoda que las opciones disponibles en la actualidad.
Se divulga un procedimiento para tratar la enfermedad de Crohn usando laquinimod. Laquinimod es un compuesto sintetico novedoso con alta biodisponibilidad oral que se ha sugerido como una formulacion oral para el tratamiento de la esclerosis multiple (EM) con recafdas y remisiones. Laquinimod y su forma de sal de sodio se describen, por ejemplo, en la patente de los EE. UU. N.° 6.077.851. No se ha informado de los efectos de laquinimod sobre la enfermedad de Crohn.
El documento WO2007146331 divulga una composicion que comprende una mezcla de polipeptidos en forma de una sal de tannato en el que cada polipeptido es un copolfmero del aminoacido acido L-glutamico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina, los procedimientos y la preparacion de los mismos.
El documento US200804382 divulga el uso de inhibidores alfa 4 en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, tales como esclerosis multiple, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y asma.
Sumario de la invencion
Esta solicitud tambien proporciona una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece la enfermedad de Crohn que comprende laquinimod o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo que es eficaz para el tratamiento de un sujeto que padece la enfermedad de Crohn.
Descripcion detallada de la invencion
La presente solicitud proporciona una composicion farmaceutica que comprende laquinimod para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece la enfermedad de Crohn.
Preferentemente, el tratamiento comprende administrar periodicamente al sujeto una cantidad de laquinimod o sal farmaceuticamente aceptable del mismo eficaz para tratar al sujeto.
En un modo de realizacion, la cantidad de laquinimod es eficaz para reducir un smtoma de la enfermedad de Crohn en el sujeto, inducir una respuesta clmica, inducir o mantener una remision clmica, inhibir la progresion de la enfermedad, o inhibir una complicacion de la enfermedad en el sujeto.
En otro modo de realizacion, la cantidad de laquinimod es eficaz para reducir la puntuacion del mdice de actividad de la enfermedad de Crohn del sujeto, disminuir el nivel de la protema C reactiva del sujeto, disminuir el nivel de calprotectina fecal del sujeto, o reducir el numero fistulas de drenaje abiertas en el sujeto.
En un modo de realizacion, la cantidad de laquinimod es eficaz para reducir la dependencia del sujeto de los esteroides.
En un modo de realizacion, la puntuacion del mdice de actividad de la enfermedad de Crohn del sujeto se reduce en al menos 100 puntos. En otro modo de realizacion, la puntuacion del mdice de actividad de la enfermedad de Crohn del sujeto se reduce a menos de 150 puntos.
En un modo de realizacion, el numero de fistulas de drenaje abiertas del sujeto disminuye en al menos un 50 % en comparacion con antes del comienzo de la administracion periodica.
En un modo de realizacion, la administracion periodica es oral.
En un modo de realizacion, la cantidad se administra con una unidad de dosis de 0,5 mg de laquinimod. En otro modo de realizacion, la administracion periodica es una administracion diaria. En otro modo de realizacion, la cantidad de laquinimod es de 0,5-2,0 mgMa. En otro modo de realizacion, la cantidad de laquinimod es de 1,0 mgMa. En otro modo de realizacion, la cantidad de laquinimod es de 1,5 mgMa. En otro modo de realizacion mas, la cantidad de laquinimod administrada es de 2,0 mgMa.
En un modo de realizacion, una dosis de carga de una cantidad diferente de la dosis deseada se administra durante un periodo de tiempo al principio de la administracion periodica. En otro modo de realizacion, una dosis de carga doble de la cantidad de la dosis deseada se administra durante un periodo de tiempo al principio de la administracion de la administracion periodica. En otro modo de realizacion, una dosis de carga de una cantidad diferente de la dosis deseada se administra durante dos dfas al principio de la administracion periodica. En otro modo de realizacion mas, una dosis de carga doble de la cantidad de la dosis deseada se administra durante dos dfas al principio de la administracion periodica.
En un modo de realizacion, el sujeto tema enfermedad de Crohn activa de moderada a grave antes de la administracion de laquinimod. En otro modo de realizacion, el sujeto sometido a una cirugfa tema un parametro de mdice de actividad de la enfermedad de Crohn de 220-450 antes de la administracion de laquinimod. En otro modo de
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realizacion, el sujeto tema un nivel de protema C reactiva por encima de 5 mg/l antes de la administracion de laquinimod. En otro modo de realizacion, el diagnostico del sujeto antes de la admimstracion habfa excluido la colitis indeterminada. En otro modo de realizacion mas, el diagnostico del sujeto antes de la administracion habfa excluido la colitis ulcerosa.
En un modo de realizacion, la administracion periodica continua durante al 8 semanas o mas.
En un modo de realizacion, laquinimod esta en forma de laquinimod sodio.
En un modo de realizacion, el sujeto es un ser humano.
En un modo de realizacion, el procedimiento comprende ademas la administracion de acido 5-aminosalidlico, antibioticos, corticoesteroides, inmunosupresores, o agentes biologicos incluyendo agentes TNFa y anti-integrinas.
Esta solicitud tambien proporciona el uso de laquinimod en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que padece la enfermedad de Crohn.
Todas las combinaciones de los diversos elementos descritos en el presente documento estan dentro del alcance de la invencion.
Una sal farmaceuticamente aceptable de laquinimod como se usa en esta solicitud incluye litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, manganeso, cobre, cinc, aluminio y hierro. Las formulaciones salinas de laquinimod y el procedimiento para preparar las mismas se describen, por ejemplo, en la patente de los EE. UU. N° 2005/0192315 y la publicacion de solicitud internacional PCT N.° WO 2005/074899, cada una de las cuales se incorpora por referencia por la presente.
Una unidad de dosificacion puede comprender un unico compuesto o mezclas de compuestos del mismo. Una unidad de dosificacion se puede preparar para formas de dosificacion oral, tales como comprimidos, capsulas, pastillas, polvos y granulos.
Se puede administrar laquinimod en mezcla con diluyentes, cargas, excipientes o vetnculos farmaceuticos adecuados (denominados conjuntamente en el presente documento como un vehraulo farmaceuticamente aceptable) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administracion destinada y como es consistente con las practicas farmaceuticas convencionales. Preferentemente, la unidad estara en una forma adecuada para administracion oral. Se puede administrar laquinimod solo, pero, en general, se mezcla con un vetnculo farmaceuticamente aceptable, y se administran conjuntamente en forma de comprimido o capsula, liposoma, o como un polvo aglomerado. Los ejemplos de vehraulos solidos adecuados incluyen lactosa, sacarosa, gelatina y agar. Se pueden formular facilmente capsulas o comprimidos y pueden ser faciles de tragar o masticar; otras formas solidas incluyen granulos, y polvos en masa. Los comprimidos pueden contener aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores de flujo y agentes de fusion adecuados.
Los ejemplos espedficos de las tecnicas, vetnculos y excipientes farmaceuticamente aceptables que se pueden usar para formular formas de dosificacion oral de la presente invencion se describen, por ejemplo, en la publicacion de solicitud de patente de los EE. UU. N° 2005/0192315, publicacion de la solicitud internacional PCT N.° WO 2005/074899, WO 2007/047863, y el documento WO 2007/146248, cada una de las cuales se incorpora por referencia por la presente.
Las tecnicas generales y composiciones para preparar formas de dosificacion utiles en la presente invencion se describen en las siguientes referencias: 7 Modern Pharmaceutics, capttulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2a edicion (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). Estas referencias se incorporan en su totalidad en el presente documento por referencia en esta solicitud.
Los comprimidos pueden contener aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores de flujo y agentes de fusion adecuados. Por ejemplo, para administracion oral en forma de unidad de dosificacion de un comprimido o capsula, se puede combinar el componente de farmaco activo con un vetnculo inerte farmaceuticamente aceptable, no toxico y oral, tal como lactosa, gelatina, agar, almidon, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina y similares. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, almidon de mafz, gomas naturales y sinteticas tales como goma arabiga, goma de tragacanto o alginato de sodio, povidona, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificacion
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incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, acido estearico, estearilfumarato de sodio, talco y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana, croscarmelosa de sodio, glicolato sodico de almidon y similares.
Terminos
Como se usa en el presente documento, y a menos que se establezca de otro modo, cada uno de los siguientes terminos tendra la definicion expuesta a continuacion.
Una "cantidad" o "dosis" de laquinimod medida en miligramos se refiere a los miligramos de acido de laquinimod presentes en una preparacion, independientemente de la forma de la preparacion.
Como se usa en el presente documento, una "dosis de carga" se refiere a una dosis mayor inicial de un farmaco que se puede administrar al principio de un ciclo de tratamiento antes de descender por debajo de una "dosis deseada" o "dosis de mantenimiento" menor.
Como se usa en el presente documento, "el parametro de mdice de actividad de la enfermedad de Crohn" o "CDAI" es una herramienta de investigacion desarrollada por WR Best y sus colaboradores del Midwest Regional Health Center de Illinois, en 1976 (Best, 1976) para cuantificar los smtomas de pacientes con enfermedad de Crohn. El mdice es el instrumento mas usado para evaluar la actividad de la enfermedad de Crohn (Best, 1976; Best, 1979; Sandborn, 2002) y consiste en ocho factores/variables.
Las ocho variables se suman despues del ajuste con un factor de ponderacion. Los componentes del CDAI y los factores de ponderacion la composicion se muestran en la siguiente tabla:
Variable clmica o de laboratorio
Factor de ponderacion
Numero de lfquido o heces blandas (suma de cada dfa durante 7 dfas)
X 2
Dolor abdominal (corregido en 0-3 por la gravedad) (suma de cada dfa durante 7 dfas)
X 5
Buen estado general, evaluado subjetivamente desde 0 (bien) a 4 (muy mal) (suma de cada dfa durante 7 dfas)
X 7
Presencia de complicaciones de la enfermedad de Crohn
X 20
Uso de difenoxilato o loperamida para la diarrea durante las ultimas semana (0 = no, 1 = sf)
X 30
Presencia de una masa abdominal (0 como ninguna, 2 como cuestionable, 5 como definitiva)
x 10
Desviacion absoluta de hematocrito del 47 % en hombres y 42 % en mujeres
X 6
Porcentaje desviacion del peso estandar
X 1
Las primeras 4 de estas variables y la presencia de fiebre superior a 37,8°C, se autonotifica en el diario del sujeto, las 4 restantes se evaluan en la visita del estudio. La evaluacion de la altura y el en estandar se basan en las tablas normalizadas de altura-peso.
Las puntuaciones CDAI oscilan en un intervalo de 0 a aproximadamente 600 donde cuanto mayor sea la puntuacion, mas activa es la enfermedad. Un puntuacion CDAI de menos de 150 puntos indica "remision clmica" de la enfermedad de Crohn, entre 150 a 219 puntos indica "enfermedad de Crohn activa leve”, entre 220 a 450 puntos indica "enfermedad de Crohn activa moderada" y de mas de 450 puntos indica "enfermedad de Crohn activa grave".
"Respuesta clmica" quiere decir que los smtomas de la enfermedad de Crohn del sujeto han disminuido en gravedad y/o en numero. "Remision clmica" quiere decir que los smtomas de la enfermedad de Crohn del sujeto han disminuido en gravedad y/o en numero hasta por debajo de un nivel definido, por ejemplo, por debajo de 150 puntos de la escala CDAI. "Remision clmica" y "respuesta clmica" se pueden medir de acuerdo con las directrices del borrador de la EMEA sobre el desarrollo de nuevos especialidades farmaceuticas para el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Las directrices de la a EMEA definen la "remision clmica" como la reduccion en la puntuacion CDAI hasta una puntuacion total por debajo de 150 puntos y "respuesta clmica" si se ha logrado la remision o se ha observado una reduccion de al menos 100 puntos en la puntuacion CDAI total, en comparacion con el valor de referencia al finalizar el periodo de tratamiento (EMEA, 2007).
"Colitis indeterminada" o "CI" se usa clmicamente en pacientes con alguna forma de enfermedad inflamatoria intestinal en los que no se ha realizado un diagnostico claro de colitis ulcerosa (CU) o enfermedad de Crohn (EC), en
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colonoscopia o biopsia colonica antes de la colectoirna. Aunque algunos pacientes diagnosticados con colitis indeterminada acaban desarrollando CU o EC, los estudios han demostrado que durante una mediana de seguimiento de 10 anos, muchos pacientes retienen el diagnostico de colitis indeterminada. (Guindi, 2004)
"Inhibicion" de la progresion de la enfermedad o la complicacion de la enfermedad en un sujeto quiere decir prevenir o reducir la progresion de la enfermedad y/o la complicacion de la enfermedad en el sujeto.
Como se usa en el presente documento, "protema C reactiva" o "CRP" es un mediador de enfermedades inflamatorias cuyos niveles aumentan en condiciones de recurrencia inflamatoria aguda y se normalizan rapidamente una vez la inflamacion remite. La enfermedad de Crohn se puede caracterizar de acuerdo con el comportamiento de la enfermedad comportamiento: predominantemente no estenosica y no penetrante (inflamatoria), estenosica o penetrante (Silverberg, 2005). El origen de los smtomas tal como diarrea, fatiga, o dolor abdominal (afecta a la puntuacion CDAI) puede ser multifactorial y no se correlacionan necesariamente con la existencia de lesiones inflamatorias prominentes del tubo gastrointestinal (GI). La enfermedad de Crohn predominantemente no estenosica y no penetrante (inflamatoria) se puede caracterizar por niveles altos de CRP. Por lo tanto, la CRP puede servir como marcador sustituto para el seguimiento de la actividad de la enfermedad inflamatoria y de la respuesta al tratamiento (Solem, 2005; Denis, 2007; Chamouard, 2006).
Como se usa en el presente documento, "calprotectina" es una protema antimicrobiana de union al calcio y cinc liberada por granulocitos. Esta protema se pueden detectar en las heces y su concentracion refleja el numero de leucocitos polimorfonucleares (PMN), que migran a la luz del intestino. Por lo tanto, se considera un biomarcador de la inflamacion intestinal.
Como se usa en el presente documento, "eficaz" cuando se refiere a una cantidad de laquinimod, se refiere a la cantidad de laquinimod, que es suficiente para proporcionar una respuesta terapeutica deseada sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritacion o respuesta alergica) acorde con una proporcion beneficio/riesgo razonable cuando se usa en la manera de la presente invencion.
Como se usa en el presente documento, "tratar" engloba, por ejemplo, inducir la inhibicion, regresion, o estasis del trastorno.
Como se usa en el presente documento, "vehmulo farmaceuticamente aceptable" se refiere a un vehmulo o excipiente que es adecuado para su uso con seres humanos y/o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritacion y respuesta alergica) acorde con una proporcion beneficio/riesgo. Puede ser un disolvente, agente de suspension o vehmulo farmaceuticamente aceptable, para la administracion de los presentes compuestos al sujeto.
Se entiende que cuando se proporciona un intervalo de parametros, todos los numeros enteros dentro de ese intervalo, y decimas de los mismos, tambien se proporciona por la invencion. Por ejemplo, "un 5-10%" incluye el 5,0 %, el 5,1 %, 5,2 %, 5,3 %, 5,4 %,etc. hasta el 10.0 %.
La presente invencion se entendera mejor por referencia a los Detalles experimentales que siguen, pero los expertos en la tecnica apreciaran facilmente que los experimentos espedficos detallados solo son ilustrativos de la invencion como se describe mas completamente en las reivindicaciones que siguen a continuacion.
Detalles experimentales
Ejemplo 1: Ensayos clmico (Fase IIa) - Evaluacion de laquinimod oral en la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave
Se llevo a cabo un ensayo en fase IIa, estudio multicentrico, aleatorizado, doblemente enmascarado controlado por placebo con cohortes secuenciales de busqueda de intervalo de dosificacion para evaluar dosis crecientes de laquinimod en la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave.
Tftulo del estudio
Estudio de observacion en Fase IIa, multicentrico, aleatorizado, doblemente enmascarado controlado por placebo con cohortes secuenciales de busqueda de intervalo de dosificacion para evaluar la seguridad, tolerabilidad y efecto clmico de la administracion de una sola dosis escalada de laquinimod en la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave.
Pa^ses participates y numero de centros
Europa (Belgica, Francia, Italia, Pafses Bajos, Espana, Polonia y Reino Unido), Israel y Sudafrica en aproximadamente 50 centros.
Numero de sujetos
Existen 4 cohortes secuenciales distintas con aproximadamente 45 sujetos en cada una de las cohortes, aleatorizadas
en una proporcion 2:1 (-30 sujetos tratados con laquinimod y -15 tratados con placebo). En terminos generales se ha incluido un maximo de -180 pacientes con enfermedad de Crohn.
Especialidad farmaceutica en fase de investigacion (IMP) y dosificacion
Se administran por via oral una vez al dfa una o mas capsulas que contienen 0,5 mg de laquinimod y/o placebo 5 identico:
1a cohorte - laquinimod 0,5 mg (1 x 0,5) o placebo identico;
2a cohorte - laquinimod 1,0 mg (2 x 0,5) o placebo identico;
3a cohorte - laquinimod 1,5 mg (3 x 0,5) o placebo identico; y
4a cohorte - laquinimod 2,0 mg (4 x 0,5) o placebo identico.
10 Se prepararon capsulas de laquinimod de 0,5 mg usando 0,534 mg de laquinimod sodio por capsula (que equivale a 0,5 mg de laquinimod acido). Las capsulas se prepararon usando una mezcla proporcional a las capsulas de 0,6 mg descritas en la solicitud internacional PCT N.° PcT/US2007/013721 (WO 2007/146248). Las capsulas se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud internacional PCT N.° PCT/US2007/013721 (WO 2007/146248), que se incorpora en el presente documento por referencia en esta solicitud.
15 Una pauta posologica de carga que dobla la dosis de mantenimiento/deseada se administra durante los dos primeros dfas de tratamiento con farmaco de estudio. A continuacion, comenzando en el dfa 3, se administra la dosis diaria de mantenimiento /deseada.
La Tabla 1 resume el numero de capsulas y dosis total que se administran diariamente para cada uno de las 4 cohortes del estudio, en diferentes puntos temporales a lo largo de todo el periodo de tratamiento. "BID" indica que la dosis se 20 administra dos veces al dfa. "q.d." indica que la dosis se administra una vez al dfa.
Cohorte
Dfa 1 Dfa 2 A partir del dfa 3
capsulas de 0,5 mg/plc por dfa Dosis/dfa capsulas de 0,5 mg/plc por Dosis/dfa capsulas de 0,5 mg/plc por Dosis/dfa
1
1 + 1 (BID) 1 mg/placebo 1 a 1 (BID) 1 mg/placebo KQD) 0,5 mg/placebo
2
2+2(BID) 2 mg/placebo 2 + 2 (BID) 2 mg/placebo 2 (q.d.); 1 mg/placebo
3
3+3 (BID) 3 mg/placebo 3+3(BID) 3 mg/placebo 3 (q.d.); 1,5 mg/placebo
4
4+4(BID) 4 mg/placebo 4 + 4 (BID) 4 mg/placebo 4 (q.d.); 2 mg/placebo
Tabla 1
Los sujetos deben rellenar tarjetas diarias CDAI para cada dfa del periodo de seleccion y, en caso de ser aleatorizado, cada dfa del tratamiento y periodo de seguimiento. Las puntuaciones obtenidas a partir de los siete diarios consecutivos completados antes de la visita inicial y para cada una de las semanas 1, 2, 4, 6, 8 y 12 contribuyen a la 25 puntuacion CDAI total de cada uno de los puntos temporales.
El tratamiento de referencia anterior autorizado se mantiene estable a lo largo de todo el estudio (incluyendo el periodo de seguimiento, como se define en el presente documento).
Duracion del estudio
Cada cohorte (grupo de dosis) se evalua durante un maximo de 14 semanas 30 Seleccion: entre 1-2 semanas
Periodo de tratamiento: 8 semanas Periodo de seguimiento: 4 semanas Poblacion del estudio
Sujetos con enfermedad de Crohn (EC) de moderada a grave determinada mediante la puntuacion de un parametro de 35 mdice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) de 220-450 (inclusive).
Diseno del estudio
Este estudio en Fase IIa, aleatorizado, doblemente enmascarado controlado por placebo con cohortes secuenciales de busqueda de intervalo de dosificacion para evaluar la seguridad, tolerabilidad y efecto clmico de la administracion de una sola dosis escalada de laquinimod en la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave es el primer estudio 40 que evalua la seguridad, tolerabilidad y eficacia de laquinimod en sujetos con EC activa.
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Este estudio investiga laquinimod en dosis de 0,5, 1,0, 1,5 y 2,0 mg al dfa. Cada dosis se estudia secuencialmente en una cohorte distinta.
Se evaluan los sujetos para determinar su elegibilidad para el estudio de 1 a 2 semanas antes del inicio.
Se asignaron a cada cohorte aproximadamente 45 sujetos idoneos. Los sujetos se aleatorizaron inicialmente en una proporcion de 2:1 en uno de los dos grupos de tratamiento siguientes:
1. Laquinimod oral (~30 sujetos).
2. Placebo oral identico (-15 sujetos).
Cada cohorte sucesiva se selecciona/aleatoriza solamente cuando se han cumplido las dos condiciones siguientes:
1. Aleatorizacion de al menos 45 sujetos para la cohorte anterior y cierre de la seleccion y aleatorizacion de la cohorte anterior.
2. Resolucion de un comite de seguridad para proceder con el siguiente nivel de dosis.
Esto resolucion se basa en la revision de los datos de al menos 15 sujetos que han completado al menos 4 semanas de tratamiento en la cohorte anterior, asf como el resto de datos obtenidos en el estudio para cualquiera de las cohortes anteriores.
Se informa a todos los investigadores del estudio del cierre de la seleccion y/o aleatorizacion de la cohorte anterior, y de la apertura de la siguiente cohorte/nivel de dosis. Todos los sujetos de la fase de seleccion se dejan aleatorizar (si son idoneos) a la cohorte anterior o a la siguiente cohorte, lo que esta abierto en la visita de aleatorizacion/inicio.
El comite de seguridad puede determinar en cualquiera de estas evaluaciones de seguridad que se ha alcanzado una toxicidad limitante de la dosis (TLD). Los criterios de la TLD no estan establecidos y se basan exclusivamente en el mejor criterio medico del comite de seguridad.
En el caso de alcanzar una toxicidad limitante de la dosis, el comite de seguridad tiene las siguientes opciones de decision:
1. Completar la cohorte actual sin pasar al siguiente nivel de dosis/cohorte; y
2. Terminar el estudio de inmediato.
Se realizan visitas al consultorio programadas en la seleccion, punto de partida y en las semanas 1, 2, 4, 6, y 8. Se interrumpe el tratamiento con laquinimod/placebo en la visita de la semana 8, y se realiza una visita de seguimiento/finalizacion del estudio en la semana 12. Los sujetos que interrumpen anticipadamente el farmaco del estudio antes de visita de la semana 8 van a una visita de seguimiento de terminacion en las 4 semanas (28 dfas)posteriores a la interrupcion del farmaco del estudio.
Se pueden realizar consultas no programadas por seguridad o por cualquier otro motivo en cualquier momento durante el estudio.
Durante el periodo del estudio, la puntuacion CDAI se evalua junto con las pruebas rutinarias de laboratorio de seguridad y analisis FC.
Basandose en los estudios farmacocineticos previos, laquinimod alcanza el estado estacionario tras administracion durante aproximadamente 10-12 dfas de dosis de mantenimiento diaria. Para disminuir el tiempo hasta alcanzar el estado estacionario y disminuir potencialmente el tiempo hasta la respuesta, se usa un regimen de dosis de carga descrito a continuacion para permitir que los niveles estacionarios se alcancen al cabo de 6-7 dfas aproximadamente.
Se proporciona un regimen de dosis de carga de farmaco del estudio durante los dos primeros dfas de tratamiento (dfa 1/inicio y posteriormente). La primera dosis de carga del estudio se administra en el centro. La dosis de carga dobla la dosis deseada durante los dos primeros dfas y se administra dos veces al dfa (b.i.d.) con un intervalo entre la dosis de 12 horas. A continuacion, comenzando en el dfa 3, la pauta posologica de la dosis deseada una vez al dfa (QD) (vease la tabla 1):
1. Dfa 1 (valor de referencia): dosis de carga del farmaco (dosis deseada a las 0 horas, en el centro, y dosis deseada a las 12 horas). La dosis total es dos veces la dosis deseada.
2. Dfa 2: dosis de carga de farmaco del estudio (dosis deseada a las 0 horas, y dosis deseada a las 12 horas). La dosis total es dos veces la dosis deseada.
3. Dfa 3: Dosis deseada/de mantenimiento de farmaco del estudio.
El tratamiento de referencia anterior autorizado se mantiene estable a lo largo de todo el estudio (incluyendo el periodo
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de seguimiento, como se define en el presente documento).
Analisis farmacocinetico
Subestudio farmacocinetico (FC) - Estudio auxiliar realizado en un subconjunto de centros
Muestras de sangre para analisis FC - perfil 24 h - se recogen de los sujetos de la primera cohorte (0,5 mg/placebo) en la semana 4.
Se recoge una predosis de la primera cohorte (0,5 mg/placebo) en la semana 1 como parte del examen del curso del estado estacionario.
Estudio FC de poblacion(FCP)
Se recogen muestras de sangre para la evaluacion de FCP en las semanas 2 y 8 de todos los sujetos en todas las cohortes. Se recoge una muestra antes de la dosis y una sola muestra en el intervalo de tiempo despues de la administracion de la dosis dentro de 0,5 a 6 horas.
Subestudio farmacogenetico
Se recogen muestras de sangre para el subestudio farmacogenetico de todos los sujetos que firmaron el consentimiento informado separado y tras la aprobacion del comite etico (CE).
Medicaciones concomitantes autorizadas durante el estudio
En general, la dosis de medicacion concomitante autorizada se mantiene estable a lo largo de todo el estudio (incluyendo el periodo de seguimiento). Cualquier nuevo medicamento/tratamiento para EC o aumento de la dosis no autorizado por el protocolo, a lo largo de todo el periodo de tratamiento del estudio, da como resultado una infraccion grave del protocolo y se consideran como un fracaso terapeutico. La disminucion en la dosis o pauta de dosis, no autorizada por el protocolo, tambien da como resultado una infraccion grave.
Cualquier cirugfa EC, tratamiento biologico o nuevo farmaco inmunosupresor o citotoxico, a lo largo de todo el periodo de tratamiento del estudio, se considera como fracaso terapeutico y da como resultado la interrupcion prematura.
Compuestos 5-ASA
El uso de compuestos 5-ASA se mantiene estable a lo largo de todo el estudio.
Antibioticos
El uso de antibioticos para el tratamiento de la enfermedad de Crohn se mantiene estable a lo largo de todo el ensayo. Se permite la gestion de infecciones agudas (no relacionados con la enfermedad de Crohn).
Corticosteroides
La dosis de corticoesteroides orales permanece estable a lo largo de todo el estudio:
1. Corticoesteroides sistemicos orales - un aumento o disminucion de prenisolona no superior a 2,5 mg/dfa (o equivalente) en comparacion con el valor de referencia.
2. Budesonida - no se permite ningun cambio en comparacion con el valor de referencia.
3. Se permite una dosis IV o IM de corticoesteroide o bien en corticoesteroide en enemas.
Immunosupresores
El tratamiento inmunosupresor autorizado por el protocolo (AZA/6MP/MTX) se mantiene estable a lo largo de todo el estudio. No se autoriza la adicion de nuevo farmaco inmunosupresor
Otros
1. Se permiten farmacos antidiarreicos, analgesicos, AINE y preparaciones topicas (incluyendo esteroides topicos dermatologicas, oftalmologicos o inhalados).
2. El uso de los probioticos se mantiene estable a lo largo de todo el estudio.
Criterios de inclusion/exclusion
Criterios de inclusion
Los sujetos deben cumplir todos los criterios de inclusion para ser idoneos:
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1. Varones y mujeres 18-75 anos de edad (inclusive).
2. Sujetos diagnosticados con la enfermedad de Crohn durante al menos 3 meses antes de la seleccion, que se ha documentado de forma apropiada y respaldado con endoscopia o radiologfa (un plazo de 36 meses antes de la seleccion y despues de una reseccion quirurgica), o cirugfa.
3. Pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a grave determinada mediante la puntuacion CDAI de 220-450 (inclusive).
4. Sujetos con niveles de protema C reactiva (CRP) superiores a 5 mg/l en la seleccion o cualquier momento entre la seleccion y el inicio, incluyendo el valor de referencia, o bien, evidencia endoscopica documentada de ulceraciones en la mucosa durante 4 semanas antes del inicio.
a. Las pruebas de ulceraciones mucosas se definen como la presencia de al menos 2 ulceras > 10 mm.
b. La documentacion incluye el informe de endoscopia con foto o video de soporte.
5. Sujetos que quieren y pueden proporcionar un consentimiento informado por escrito.
Criterios de exclusion
Cualquiera de los siguientes excluye al sujeto de entrar en el estudio:
1. Sujetos con un diagnostico de colitis indeterminada.
2. Sujetos con resultados positivos en coprocultivo para patogenos entericos (ensayo de toxinas de salmonella, sigela, yersinia, campylobacter o clostridia difficile) durante la seleccion.
3. Sujetos que se habfan sometido a cirugfa intestinal dentro de los 3 meses anteriores al cribado o con cirugfa programada planeada u hospitalizacion durante el transcurso del estudio (que pueden interferir con el cumplimiento o resultado del estudio).
4. Sujetos con smdrome del intestino corto clmicamente significativo.
5. Sujetos con smtomas obstructivos GI clmicamente significativos.
6. Sujetos con abscesos intrabdominales.
7. Sujetos con fistula con pruebas clmicas o radiologicas de absceso.
8. Sujetos con ileostoirna, colostoirna o que reciben nutricion parenteral.
9. Sujetos con afeccion quirurgica o medica clmicamente significativa o inestable que, en opinion del investigador, impedina una participacion en el estudio segura y completa, determinada por antecedentes medicos, exploraciones ffsicas, ECG, pruebas en laboratorio u obtencion de imagenes. Tales afecciones pueden incluir:
a. Un trastorno cardiovascular o pulmonar que no se puede controlar bien mediante tratamiento estandar permitido por el protocolo del estudio.
b. Enfermedades renales, metabolicas o hematologicas.
c. Cualquier forma de hepatopatfa aguda o cronica.
d. Estado positivo frente al virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido.
e. Infeccion sistemica en el cribado.
f. Antecedentes familiares de smdrome de QT largo.
g. Antecedentes drogadiccion y/o alcoholismo.
h. Un importante trastorno psiquiatrico actual.
10. Sujetos con una elevacion serica >2x el lfmite superior de normalidad (LSN) de cualquiera de los siguientes en el cribado. ALT, AST, GGT, ALKP o bilirrubina directa.
11. Un intervalo QTc que es > 500 ms (de acuerdo con el resultado de la maquina), obtenido a partir de:
a. Dos registros de ECG en la visita de cribado o
b. El valor medio calculado a partir de 2 registros de ECG de referencia.
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12. Los sujetos con antecedentes de alguna neoplasia en el ultimo ano, antes del cribado, excluyendo carcinoma basocelular.
13. Sujetos tratados con corticoesteroides orales (por ejemplo prednisolona/budesonida), que han iniciado este tratamiento con menos de 4 semanas antes del cribado.
14. Los sujetos tratados con mas de 20 mgMa de prednisolona (o equivalente) o budesonida > 6 mgMa para EC en la seleccion, o cuya pauta de dosificacion de corticoesteroide no es estable durante al menos 2 semanas antes del punto de partida. [dosis estable definida como un aumento o disminucion < 2,5 mg de prednisolona (o equivalente), sin cambios en budesonida y sin administracion IV o IM de esteroides, en las ultimos 2 semanas antes del inicio].
15. Sujetos tratados con 5-ASA sin dosis estable durante al menos 2 semanas antes del cribado.
16. Sujetos tratados con antibioticos para EC sin una dosis estable durante al menos 2 semanas antes la seleccion.
17. Sujetos tratados con 6-MP, AZA o MTX, que han iniciado este tratamiento dentro de las 12 semanas antes del cribado o sin una dosis estable durante al menos 6 semanas antes del cribado.
18. Los sujetos tratados con Anti-TNF en las 4 semanas previas al cribado [el porcentaje de sujetos tratados previamente con farmacos anti-TNF se limita a aproximadamente el 60 % de sujetos aleatorizados para cada cohorte. Se notifica a todos los investigadores principales del centro por el patrocinador cuando se ha alcanzado el cupo de tratamiento previo con farmacos anti-TNF para cada cohorte].
19. Sujetos tratados con ciclosporina, tacrolimus, micofenolato de mofetilo o talidomida dentro de los 2 meses antes del cribado.
20. Sujetos tratados con natalizumab dentro de las 6 semanas previas al cribado.
21. Sujetos que han usado cualquier otro medicamento en investigacion dentro de los 3 meses antes del cribado.
22. Uso de inhibidores de CYP3A4 dentro de las 2 semanas antes a la visita de referencia (1 mes para fluoxetina).
23. Uso de amiodarona dentro de los 2 anos antes de la visita de cribado.
24. Mujeres que estan embarazadas o en periodo de lactancia en el momento del cribado, o que pretenden estarlo durante el periodo del estudio.
25. Mujeres con posibilidad de quedar embarazadas que no practican un procedimiento de regulacion de la natalidad. Los procedimientos de regulacion de la natalidad aceptables en este estudio son: esterilizacion quirurgica, dispositivos intrauterinos, anticonceptivos orales, parches anticonceptivos, anticonceptivos inyectables de accion prolongada, vasectoiMa de la pareja, un procedimiento de proteccion doble (preservativo o diafragma con espermicida).
26. Una hipersensibilidad a farmaco conocida que pueda impedir la administracion del farmaco del estudio, tal como hipersensibilidad a: manitol, meglumina o estearil fumarato de sodio.
27. Sujetos que no pueden cumplir el programa planeado de las visitas del estudio y procedimientos del estudio.
Criterios de retirada/fracaso del tratamiento
1. En la direccion del investigador, un sujeto que no responde al protocolo de tratamiento se retira del estudio.
2. La profilaxis anticitotoxica para la enfermedad de Crohn (cualquier medicamento/tratamiento nuevo o incremento de dosis, no permitido por el protocolo) a lo largo de todo el periodo de tratamiento del estudio, da como resultado una importante infraccion del protocolo y se considera un fracaso terapeutico.
3. Cirugfa EC, tratamiento biologico con nuevo farmaco inmunosupresor o citotoxico, a lo largo de todo el periodo de tratamiento del estudio, se considera como fracaso terapeutico y da como resultado la interrupcion prematura. La cirugfa de EC, tratamiento biologico o nuevos farmacos inmunosupresores, a lo largo de todo el periodo de tratamiento del estudio, se consideran un fracaso terapeutico y dan como resultado la interrupcion anticipada del tratamiento.
Plan de control y reglas de detencion de seguridad
En cualquiera de los acontecimientos enumerados a continuacion, la participacion del sujeto en el estudio se
interrumpe de inmediato. El sujeto se sigue hasta la resolucion o estabilizacion de los smtomas o anomalfas de
laboratorio:
1. Cualquier incremento de ALT o AST hasta >3 veces el LSN, combinado con bien una elevacion >1,5 veces el LSN
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de RNI o una elevacion >2 veces el LSN de la bilirrubina total.
2. Cualquier incremento de ALT o AST hasta >3 veces el LSN, con aparicion de empeoramiento de fatiga, nauseas, vomitos, dolor en el cuadrante superior derecho o dolor a la palpacion, fiebre, sarpullido, o eosinofilia.
3. Cualquier incremento en Alt o AST hasta niveles >5 pero < 8 veces el LSN, que es persistente durante >2 semanas de medidas repetidas.
4. Cualquier incremento en ALT o AST hasta niveles >8 veces el LSN.
Criterio de valoracion
Efecto clmico
Los criterios de valoracion de la eficacia exploratoria del estudio se eligen de acuerdo con las directrices de redaccion de la EMEA para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa/induccion de la remision (EMEA, 2007)
1. Porcentaje de sujetos en remision clmica (puntuacion total CDAI < 150) en las semanas 4, 6, 8 y 12.
2. Porcentaje de sujetos que responden al tratamiento (disminucion del valor de referencia en al menos 100 puntos
en la puntuacion CDAI o remision) en la semana 4, 6, 8 y 12.
3. Tiempo hasta la remision.
4. Tiempo hasta la respuesta.
5. Cambio en el valor de la protema C reactiva (CRP) desde el valor de referencia en las semanas 2, 4, 6, 8 y 12.
6. Cambio en la calprotectina fecal desde el valor de referencia en las semanas 2, 4, 6, 8 y 12.
7. Porcentaje de sujetos con una disminucion del valor de referencia de al menos un 50 % en el numero de fistulas abiertas con drenaje.
Seguridad/tolerabilidad
1. Acontecimientos adversos (AA).
2. Valores de laboratorio clmicos.
3. Constantes vitales.
4. ECG.
5. Proporcion de pacientes que interrumpen de manera prematura el tratamiento.
6. Proporcion de pacientes que interrumpen de manera prematura el tratamiento debido a los AA.
7. Tiempo hasta la interrupcion prematura del tratamiento.
8. Tiempo hasta la interrupcion prematura del tratamiento debido a los AA.
Determinacion de la dosis mas alta tolerable
En cualquiera de las evaluaciones de seguridad, el comite de seguridad puede determinar que se ha alcanzado una toxicidad limitante de la dosis (TLD). Los criterios para la TLD no estan predefinidos y se basan exclusivamente en la mejor opinion medica del comite de seguridad.
La dosis mas alta tolerable se define como el nivel de dosis por debajo de la dosis a la ya que no se permite el aumento adicional, de acuerdo con la resolucion del comite de seguridad.
Farmacocinetica/poblacion FC
Los parametros en estado estacionario (ABCtau, Cmax, y Cmin) se calculan solamente para la dosis de 0,5 mg (en un subconjunto de centros)
Se usa el enfoque de poblacion para ajustar los datos de concentracion plasmatica-tiempo de todos los grupos de dosis, si es posible. Se evalua en el modelo el efecto de covariables diferentes sobre la farmacocinetica de laquinimod (todos los centros, todas las cohortes).
Resultados
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50
0. 5.mg/dfa
La dosis oral de 0,5 mg/dfa de laquinimod en sujetos con enfermedad de Crohn de moderada a grave (puntuacion CDAI de 220-450) reduce los smtomas de la enfermedad de Crohn en el sujeto, induce una respuesta clmica, induce y/o mantiene una remision clmica, y/o inhibe la progresion de la enfermedad y/o la complicacion de la enfermedad en el sujeto. Espedficamente, la administracion de la laquinimod reduce la puntuacion del mdice de actividad de la enfermedad de Crohn en el sujeto, reduce el nivel de la protema C reactiva del sujeto y/o el nivel de calprotectina fecal, y/o reduce el numero de fistulas de drenaje abiertas del sujeto. Ademas, una dosis oral de 0,5 mg/dfa oral de laquinimod en sujetos con enfermedad de Crohn de moderada a grave disminuye la dependencia del sujeto de los esteroides.
1.0 mg/dfa
La dosis oral de 1,0 mg/dfa de laquinimod en sujetos con enfermedad de Crohn de moderada a grave (puntuacion CDAI de 220-450) reduce los smtomas de la enfermedad de Crohn en el sujeto, induce una respuesta clmica, induce y/o mantiene una remision clmica, y/o inhibe la progresion de la enfermedad y/o la complicacion de la enfermedad en el sujeto. Espedficamente, la administracion de la laquinimod reduce la puntuacion del mdice de actividad de la enfermedad de Crohn en el sujeto, reduce el nivel de la protema C reactiva del sujeto y/o el nivel de calprotectina fecal, y/o reduce el numero de fistulas de drenaje abiertas del sujeto. Ademas, una dosis oral de 1,0 mg/dfa oral de laquinimod en sujetos con enfermedad de Crohn de moderada a grave disminuye la dependencia del sujeto de los esteroides.
1,5 mg/dfa
La dosis oral de 1,5 mg/dfa de laquinimod en sujetos con enfermedad de Crohn de moderada a grave (puntuacion CDAI de 220-450) reduce los smtomas de la enfermedad de Crohn en el sujeto, induce una respuesta clmica, induce y/o mantiene una remision clmica, y/o inhibe la progresion de la enfermedad y/o la complicacion de la enfermedad en el sujeto. Espedficamente, la administracion de la laquinimod reduce la puntuacion del mdice de actividad de la enfermedad de Crohn en el sujeto, reduce el nivel de la protema C reactiva del sujeto y/o el nivel de calprotectina fecal, y/o reduce el numero de fistulas de drenaje abiertas del sujeto. Ademas, una dosis oral de 1,5 mg/dfa oral de laquinimod en sujetos con enfermedad de Crohn de moderada a grave disminuye la dependencia del sujeto de los esteroides.
2.0 mg/dfa
La dosis oral de 2,0 mg/dfa de laquinimod en sujetos con enfermedad de Crohn de moderada a grave (puntuacion CDAI de 220-450) reduce los smtomas de la enfermedad de Crohn en el sujeto, induce una respuesta clmica, induce y/o mantiene una remision clmica, y/o inhibe la progresion de la enfermedad y/o la complicacion de la enfermedad en el sujeto. Espedficamente, la administracion de la laquinimod reduce la puntuacion del mdice de actividad de la enfermedad de Crohn en el sujeto, reduce el nivel de la protema C reactiva del sujeto y/o el nivel de calprotectina fecal, y/o reduce el numero de fistulas de drenaje abiertas del sujeto. Ademas, una dosis oral de 2,0 mg/dfa oral de laquinimod en sujetos con enfermedad de Crohn de moderada a grave disminuye la dependencia del sujeto de los esteroides.
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15

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece la enfermedad de Crohn que comprende un vehmulo farmaceuticamente aceptable y una cantidad de laquinimod o sal farmaceuticamente aceptable del mismo que es eficaz para el tratamiento de un sujeto que padece la enfermedad de Crohn.
  2. 2. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, que consiste esencialmente en uno o mas vehmulos farmaceuticamente aceptables y una cantidad de laquinimod o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1 o 2, en la que la cantidad de laquinimod es eficaz para reducir un smtoma de la enfermedad de Crohn en el sujeto, inducir una respuesta clmica, inducir o mantener una remision clmica, inhibir la progresion de la enfermedad, o inhibir un complicacion de la enfermedad en el sujeto.
  4. 4. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1 o 2, en la que la cantidad de laquinimod es eficaz para reducir la puntuacion del mdice de actividad de la enfermedad de Crohn del sujeto, disminuir el nivel de la protema C reactiva del sujeto, disminuir el nivel de calprotectina fecal del sujeto, o reducir el numero de fistulas de drenaje abiertas en el sujeto.
  5. 5. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, preparada para su administracion oral.
  6. 6. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende una unidad de dosis de 0,5 mg de laquinimod o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, preparada para su administracion diaria.
  8. 8. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 7, formulada para la administracion de laquinimod o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo a 0,5-2,0 mg/dfa.
  9. 9. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que el sujeto tiene enfermedad de Crohn activa de moderada a grave.
  10. 10. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que el sujeto tiene una puntuacion en el mdice de actividad de la enfermedad de Crohn de 220-450.
  11. 11. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que el sujeto tiene un nivel de protema C reactiva por encima de 5 mg/l.
  12. 12. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, preparada para su administracion durante 8 semanas o mas.
  13. 13. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que laquinimod o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administra en la forma de laquinimod sodio.
  14. 14. Una composicion farmaceutica que consiste esencialmente en una cantidad de laquinimod o sal farmaceuticamente aceptable del mismo que es eficaz para el tratamiento de un sujeto que padece la enfermedad de Crohn y una cantidad de acido 5-aminosalidlico, antibioticos, corticoesteroides, immunosupresores, agentes TNFa, o anti-integrinas.
  15. 15. Uso de una cantidad terapeuticamente eficaz de laquinimod o sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que padece la enfermedad de Crohn.
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