JP2007531735A - ステロイド節約剤および該節約剤を使用する方法 - Google Patents

ステロイド節約剤および該節約剤を使用する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は一般的には、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および種々の脊椎関節症の治療のための薬物の調製のためのステロイド節約剤の使用に関するものであり、それを必要とする患者にステロイド節約型免疫グロブリンまたは小分子組成物を投与することを含む。本発明は、また、一般的には、これらの状態を治療するための併用療法にも関する。

Description

本発明は一般的には、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および種々の脊椎関節症の治療のための薬物の調製のためのステロイド節約剤の使用に関するものであり、それを必要とする患者にステロイド節約型免疫グロブリンまたは小分子組成物を投与することを含む。本発明は、また、一般的には、これらの状態を治療するための併用療法にも関する。
炎症は、感染または損傷に対する血管新生化組織の応答であり、白血球の血管内皮細胞への接着および周囲組織へのその浸潤により影響を受ける。正常な炎症では、浸潤性白血球は、毒性媒介物質を放出して、侵入生物を殺し、壊死組織片および死細胞を貪食し、組織修復および免疫応答で役割を果たす。しかしながら、病的な炎症では、浸潤性白血球は過剰応答し、重篤なまたは致命的なダメージをもたらしうる。例えば、Ｈｉｃｋｅｙ、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ＩＩ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ １９９０）参照。
インテグリンは、細胞接着、免疫細胞の移動および活性化に関与する細胞表面糖タンパク質のファミリーである。アルファ−４インテグリンは、好中球を除くすべての循環白血球により発現され、ベータ−１（β１）またはベータ−７（β７）インテグリンサブユニットと共にヘテロ二量体受容体を形成し、アルファ−４ベータ−１（α４β１）およびアルファ−４ベータ−７（α４β７）は両方とも、血管内皮を貫通する白血球の移動で役割を果たし（Ｓｐｒｉｎｇｅｒら、Ｃｅｌｌ １９９４、７６：３０１−１４；Ｂｕｔｃｈｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９６、２７２：６０−６）、実質組織内での細胞の活性化および生存に貢献する（Ｄａｍｌｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９３；１５１：２３６８−７９；Ｋｏｏｐｍａｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９４、１５２：３７６０−７；Ｌｅｕｓｓｉｎｋら、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２００２、１０３：１３１−１３６）。α４β１は、リンパ球、単球、マクロファージ、マスト細胞、好塩基球および好酸球で主に発現される。
α４β１（超遅延抗原（ｖｅｒｙ ｌａｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ）−４、ＶＬＡ−４としても知られている）は、血管細胞接着分子−１（Ｌｏｂｂら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９４、９４：１７２２−８）に結合するが、これは、慢性炎症の多くの部位で血管内皮により発現される（Ｂｅｖｉｌａｃｑｕａら、１９９３ Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１：７６７−８０４；Ｐｏｓｔｉｇｏら、１９９３ Ｒｅｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４４：７２３−３５）。α４β１は、フィブロネクチンおよび他の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）部分を含む他のリガンドも有する。
α４β７二量体は、粘膜アドレシン細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ−１）と相互作用し、腸へのリンパ球のホーミングを仲介する（Ｆａｒｓｔａｄら、１９９７ Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５０：１８７−９９；Ｉｓｓｅｋｕｔｚ、１９９１ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：４１７８−８４）。血管内皮でのＭＡｄＣＡＭ−１の発現はさらに、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を伴う患者の腸管での炎症部位で高まる（Ｂｒｉｓｋｉｎら、１９９７ Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５１：９７−１１０）。
α４インテグリンなどの接着分子は、治療剤のための有望なターゲットである。例えば、α４インテグリンがそのサブユニットであるＶＬＡ−４受容体は、脳内皮細胞に存在するリガンドとのその相互作用のために、重要なターゲットである。脳の炎症により生じる疾患および状態は、特に深刻な結果を示す。他の例では、α４β７インテグリン二量体は、胃腸管でのリンパ球ホーミングおよび病的な炎症へのその関与のために、重要なターゲットである。
α４β１インテグリンは、活性化リンパ球および単球の細胞外表面で発現され、これらは、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う急性炎症脳障害および血液脳関門（ＢＢＢ）の破壊の病因に関与している（Ｃｏｌｅｓら、１９９９ Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４６（３）：２９６−３０４）。α４インテグリンに対する薬剤が、インビトロおよびインビボの両方で、その抗炎症能力に関して試験されている。Ｙｅｄｎｏｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ １９９２、３５６：６３−６６；１９９８年１１月２４日に発行され、Ｂｅｎｄｉｇらに付与された米国特許第５８４０２９９号および１９９９年１２月１４日に発行され、Ｔｈｏｒｓｅｔｔらに付与された米国特許第６，００１，８０９号参照。インビトロ実験により、α４インテグリン抗体が脳内皮細胞へのリンパ球の結合を阻害することが示された。多発性硬化症を模倣する人工的に誘発された状態である実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を有する動物に対するα４インテグリン抗体の効果を試験する実験により、抗α４インテグリン抗体の投与は、その動物での脳の炎症およびその後の麻痺を予防することが証明された。まとめると、これらの実験により抗α４インテグリン抗体は多発性硬化症および他の炎症性疾患および障害を治療するための有望有用な治療剤であることが認められる。
Ｈｉｃｋｅｙ、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ＩＩ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ １９９０） Ｓｐｒｉｎｇｅｒら、Ｃｅｌｌ １９９４、７６：３０１〜１４頁 Ｂｕｔｃｈｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９６、２７２：６０〜６頁 Ｄａｍｌｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９３；１５１：２３６８〜７９頁 Ｋｏｏｐｍａｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９４、１５２：３７６０〜７頁 Ｌｅｕｓｓｉｎｋら、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２００２、１０３：１３１〜１３６頁 Ｌｏｂｂら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９４、９４：１７２２〜８頁 Ｂｅｖｉｌａｃｑｕａら、１９９３ Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１：７６７〜８０４頁 Ｐｏｓｔｉｇｏら、１９９３ Ｒｅｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４４：７２３〜３５頁 Ｆａｒｓｔａｄら、１９９７ Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５０：１８７〜９９頁 Ｉｓｓｅｋｕｔｚ、１９９１ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：４１７８〜８４頁 Ｂｒｉｓｋｉｎら、１９９７ Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５１：９７〜１１０頁 Ｃｏｌｅｓら、１９９９ Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４６（３）：２９６〜３０４頁 Ｙｅｄｎｏｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ １９９２、３５６：６３〜６６頁 米国特許第５，８４０，２９９号公報 米国特許第６，００１，８０９号公報
ステロイドは、しばしば炎症状態の治療に適応されるが、長期間安全に使用することはできない。ステロイドは免疫系を弱めながら炎症を減少させる。ステロイドを使用している患者は、ステロイドに対して、依存性、不耐性、または不応答性となる可能性がある。ステロイドの例としては、ヒドロコルチゾン、ベータメタゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メドリゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、リメキソロン、およびトリアムシノロンなどが挙げられる。
多くの深刻な副作用がステロイドの使用には付きものである。ステロイドの長期間の使用は、長期にわたる副作用の高い危険性のために阻まれる。よく見られる副作用のいくつかとして、免疫抑制、糖尿病、体重増加、あくね、白内障、高血圧症、精神病、多毛症、気分変動、胃炎、筋衰弱、挫傷形成しやすい、骨粗鬆症、感染のリスク増加、無菌壊死などが挙げられる。２カ月を超えてステロイドを使用する患者は、骨粗鬆症を防ぐためにカルシウムおよびビタミンＤの補助食品またはその他の薬物、例えばビホスホネートをしばしば服用しなければならない。小児における長期間のステロイドの使用は、成長の遅れのならびに成人において発生する副作用の危険をもたらす。
今日までに、例えば、クローン病、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および種々の脊椎関節症などの炎症状態を、ステロイドを必要としないで安全かつ有効に治療することを可能にしたり、あるいはステロイドの漸減および／または中断を可能にする治療法は発見されていない。統計的に有意な量のステロイドによる治療に不応答性、不耐性または依存性である対象におけるステロイドの必要性を低減もしくは排除するステロイド節約剤およびこれらの薬剤を使用する方法が、炎症性疾患の治療のために必要であり、探求が続いている。
上記のことに基づいて、ステロイドの使用を必要とする炎症性疾患を効果的に治療または抑制して、患者が長寿およびよりよい生活の質を達成することができるように、これらの疾患を治療する新規な組成物および方法が必要である。
本発明は一般的には、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および種々の脊椎関節症の治療のための薬物の調製のためのステロイド節約剤の使用方法に関するものであり、ステロイドの使用を低減または排除することを可能にする薬剤を投与する工程を含む。
本発明の薬剤が、ステロイド節約型であることが意外にも見出された。ステロイドは、しばしば、炎症状態の治療に向くことが示されているが、長期間にわたって安全に使用することができない。ステロイドは免疫系を弱めながら炎症を減少させる。ステロイドを使用している患者は、ステロイドに対して、依存性、不耐性、または不応答性となる可能性がある。
したがって、本発明の薬剤は、クローン病、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および種々の脊椎関節症等の炎症状態の安全かつ効果的な治療を、ステロイドを必要としないで可能にするか、あるいはステロイドの漸減および／または中断を可能にする。
一実施形態において、該ステロイド節約剤は、抗体またはその免疫活性フラグメント、好ましくは抗−α４免疫グロブリンであり得る。その抗体またはその免疫活性フラグメントは、好ましくは、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））またはその免疫活性フラグメントである。そのようなものとして、抗−α４免疫グロブリンは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および種々の脊椎関節症からなる群から選択される疾患の治療のために対象に投与することができる。治療有効量で投与されたとき、抗−α４免疫グロブリンは、対象をステロイド治療から徐々に遠ざけることを可能にする。その結果、抗−α４免疫グロブリンが、本発明に従って対象に投与される場合、対象が必要とするステロイドの治療有効量は、前記抗−α４免疫グロブリンの投与が無い場合に必要とされる量より少ないことが意外にも見出された。
別の実施形態において、該ステロイド節約剤は、本明細書に記載の小分子であり得る。そのようなものとして、該小分子は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および種々の脊椎関節症からなる群から選択される疾患の治療のために対象に投与することができる。治療有効量で投与されたとき、本明細書に記載の小分子は、対象をステロイド治療から徐々に遠ざけることを可能にする。その結果、本明細書に記載の小分子が、本発明に従って対象に投与される場合、対象が必要とするステロイドの治療有効量は、前記本明細書に記載の小分子の投与が無い場合に必要とされる量より少ないことが意外にも見出された。
一実施形態においては、対象の炎症性腸疾患治療のために治療有効量の化合物をその対象に投与することを含む方法が提供され、その化合物は、化学式ＸＸＩの化合物および化学式ＸＸＩａの化合物からなる群から好ましくは選択され、その量は、その対象をステロイド治療から遠ざけることを可能にし、その対象は、
ａ）免疫抑制剤での治療に無応答性または不耐性である対象と、
ｂ）ステロイドでの治療に無応答性、不耐性または依存性である対象と、
ｃ）ａ）とｂ）との組合せと、からなる群から選択される。
別の実施形態においては、対象の多発性硬化症治療のために治療有効量の化合物をその対象に投与することを含む方法が提供され、その化合物は、化学式Ｉの化合物、化学式Ｉａの化合物からなる群から好ましくは選択され、その量は、その対象をステロイド治療から遠ざけることを可能にし、その対象は、
ａ）免疫抑制剤での治療に無応答性または不耐性である対象、
ｂ）ステロイドでの治療に無応答性、不耐性または依存性である対象、ならびに
ｃ）ａ）とｂ）との組合せ
からなる群から選択される。
別の実施形態においては、対象の関節リウマチ治療のために治療有効量の化合物をその対象に投与することを含む方法が提供され、その化合物は、化学式Ｉの化合物、化学式Ｉａの化合物、化学式ＩＩの化合物、化学式ＩＩＩａの化合物、化学式ＩＩＩｂの化合物、化学式ＩＶａの化合物、化学式ＩＶｂの化合物、化学式ＩＶｃの化合物、化学式ＩＶｄの化合物、化学式Ｖａの化合物、化学式Ｖｂの化合物、化学式Ｖｃの化合物、化学式Ｖｄの化合物、化学式ＶＩａの化合物、化学式ＶＩｂの化合物、化学式ＶＩｃの化合物、化学式ＶＩｄの化合物、化学式ＶＩＩの化合物、化学式ＶＩＩＩの化合物、化学式ＩＸの化合物、化学式Ｘの化合物、化学式ＸＩの化合物、化学式ＸＩＩの化合物、化学式ＸＩＩＩの化合物、化学式ＸＩＶの化合物、化学式ＸＶの化合物、化学式ＸＶＩの化合物、化学式ＸＶＩＩの化合物、化学式ＸＶＩＩＩの化合物、化学式ＸＩＸの化合物および化学式ＸＸの化合物からなる群から好ましくは選択され、その量は、その対象をステロイド治療から遠ざけることを可能にし、その対象は、
ａ）免疫抑制剤での治療に無応答性または不耐性である対象、
ｂ）ステロイドでの治療に無応答性、不耐性または依存性である対象、ならびに
ｃ）ａ）とｂ）との組合せ
からなる群から選択される。
別の実施形態においては、対象の多発性硬化症治療のために治療有効量の化合物をその対象に投与することを含む方法が提供され、その化合物は、化学式Ｉの化合物、化学式Ｉａの化合物、化学式ＩＩの化合物、化学式ＶＩＩの化合物、化学式ＶＩＩＩの化合物、化学式ＩＸの化合物、化学式Ｘの化合物、化学式ＸＩの化合物、化学式ＸＩＩの化合物、化学式ＸＩＩＩの化合物、化学式ＸＩＶの化合物、化学式ＸＶの化合物、化学式ＸＶＩの化合物、化学式ＸＶＩＩの化合物、化学式ＸＶＩＩＩの化合物、化学式ＸＩＸの化合物および化学式ＸＸの化合物からなる群から好ましくは選択され、その量は、その対象をステロイド治療から遠ざけることを可能にし、その対象は、
ａ）免疫抑制剤での治療に無応答性または不耐性である対象、
ｂ）ステロイドでの治療に無応答性、不耐性または依存性である対象、ならびに
ｃ）ａ）とｂ）との組合せ
からなる群から選択される。
別の実施形態においては、対象の宿主対移植片または移植片対宿主のそれを必要としている治療のために治療有効量の化合物をその対象に投与することを含む方法が提供され、その化合物は、化学式Ｉ、化学式Ｉａの化合物、化学式ＩＩの化合物、化学式ＩＩＩａの化合物、化学式ＩＩＩｂの化合物、化学式ＩＶａの化合物、化学式ＩＶｂの化合物、化学式ＩＶｃの化合物、化学式ＩＶｄの化合物、化学式Ｖａの化合物、化学式Ｖｂの化合物、化学式Ｖｃの化合物、化学式Ｖｄの化合物、化学式ＶＩａの化合物、化学式ＶＩｂの化合物、化学式ＶＩｃの化合物、化学式ＶＩｄの化合物、化学式ＶＩＩの化合物、化学式ＶＩＩＩの化合物、化学式ＩＸの化合物、化学式Ｘの化合物、化学式ＸＩの化合物、化学式ＸＩＩの化合物、化学式ＸＩＩＩの化合物、化学式ＸＩＶの化合物、化学式ＸＶの化合物、化学式ＸＶＩの化合物、化学式ＸＶＩＩの化合物、化学式ＸＶＩＩＩの化合物、化学式ＸＩＸの化合物、化学式ＸＸの化合物、化学式ＸＸＩの化合物および化学式ＸＸＩａからなる群から好ましくは選択され、その量は、その対象をステロイド治療から遠ざけることを可能にし、その対象は、
ａ）免疫抑制剤での治療に無応答性または不耐性である対象、
ｂ）ステロイドでの治療に無応答性、不耐性または依存性である対象、ならびに
ｃ）ａ）とｂ）との組合せ
からなる群から選択される。
別の実施形態においては、対象の喘息治療のために治療有効量の化合物をその対象に投与することを含む方法が提供され、その化合物は、化合物化学式Ｉ、化学式Ｉａの化合物、化学式ＩＩの化合物、化学式ＩＩＩａの化合物、化学式ＩＩＩｂの化合物、化学式ＩＶａの化合物、化学式ＩＶｂの化合物、化学式ＩＶｃの化合物、化学式ＩＶｄの化合物、化学式Ｖａの化合物、化学式Ｖｂの化合物、化学式Ｖｃの化合物、化学式Ｖｄの化合物、化学式ＶＩａの化合物、化学式ＶＩｂの化合物、化学式ＶＩｃの化合物、化学式ＶＩｄの化合物、化学式ＶＩＩの化合物、化学式ＶＩＩＩの化合物、化学式ＩＸの化合物、化学式Ｘの化合物、化学式ＸＩの化合物、化学式ＸＩＩの化合物、化学式ＸＩＩＩの化合物、化学式ＸＩＶの化合物、化学式ＸＶの化合物、化学式ＸＶＩの化合物、化学式ＸＶＩＩの化合物、化学式ＸＶＩＩＩの化合物、化学式ＸＩＸの化合物および化学式ＸＸの化合物からなる群から好ましくは選択され、その量は、その対象をステロイド治療から遠ざけることを可能にし、その対象は、
ａ）免疫抑制剤での治療に無応答性または不耐性である対象、
ｂ）ステロイドでの治療に無応答性、不耐性または依存性である対象、ならびに
ｃ）ａ）とｂ）との組合せ
からなる群から選択される。
別の実施形態においては、対象の脊椎関節症治療のために治療有効量の化合物をその対象に投与することを含む方法が提供され、その化合物は、化学式Ｉの化合物、化学式Ｉａの化合物、化学式ＩＩの化合物、化学式ＩＩＩａの化合物、化学式ＩＩＩｂの化合物、化学式ＩＶａの化合物、化学式ＩＶｂの化合物、化学式ＩＶｃの化合物、化学式ＩＶｄの化合物、化学式Ｖａの化合物、化学式Ｖｂの化合物、化学式Ｖｃの化合物、化学式Ｖｄの化合物、化学式ＶＩａの化合物、化学式ＶＩｂの化合物、化学式ＶＩｃの化合物、化学式ＶＩｄの化合物、化学式ＶＩＩの化合物、化学式ＶＩＩＩの化合物、化学式ＩＸの化合物、化学式Ｘの化合物、化学式ＸＩの化合物、化学式ＸＩＩの化合物、化学式ＸＩＩＩの化合物、化学式ＸＩＶの化合物、化学式ＸＶの化合物、化学式ＸＶＩの化合物、化学式ＸＶＩＩの化合物、化学式ＸＶＩＩＩの化合物、化学式ＸＩＸの化合物および化学式ＸＸの化合物からなる群から好ましくは選択され、その量は、その対象をステロイド治療から遠ざけることを可能にし、その対象は、
ａ）免疫抑制剤での治療に無応答性または不耐性である対象、
ｂ）ステロイドでの治療に無応答性、不耐性または依存性である対象、ならびに
ｃ）ａ）とｂ）との組合せ
からなる群から選択される。
本発明は、また、一般に、これらの状態を治療するための併用療法にも関する。そのようなものとして、本発明のステロイド節約剤は、他のステロイド節約剤との組合せ、ならびに免疫抑制剤（ただし、該免疫抑制剤は、ステロイドではない）、抗ＴＮＦ組成物、５−ＡＳＡ組成物およびそれらの組合せと組み合わせて投与することができる。
該ステロイド節約剤は、本明細書に記載の小分子であり得る。別法では、該ステロイド節約剤は、ＶＬＡ−４に対する抗体またはその免疫活性フラグメントまたはＶＬＡ−４に結合し、それによってそれが同族リガンドに結合することを防止するポリペプチドであってもよい。
本発明は、さらに、医薬品として許容できる坦体（キャリア）および本明細書に開示されている治療有効量のステロイド節約剤を含み、それを必要としている対象に投与したときステロイドの使用を減少または排除することを可能にする医薬品組成物に関する。
本発明の組成物は、経口、非経口（例えば、皮下、硬膜下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内、腹腔内、大脳内、動脈内または病変内の投与ルート）、局所、局在型（例えば、外科的適用または外科的坐薬）、直腸および肺（例えば、エアロゾル、吸入または粉末）を含む種々の投与ルートによって投与することができる。好ましくは、本発明の組成物は、非経口で投与される。
本発明のこれらおよびその他の目的、利点および特徴は、以下に、より完全に記載されている方法および処方の詳細を読めば当業者には明らかとなろう。
本発明の方法および治療剤について記載する前に、本発明は、記載されている特定の方法および治療剤に限定されることはなく、したがって、もちろん変動しうることを理解されたい。本発明の範囲は、添付の請求項によってのみ限定されるためであるので、本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態を記載することのみを目的とし、限定を意図していないことも理解されたい。
数値の範囲が設けられている場合、他で明確に記載のない限り、下限の単位の１／１０までの、その範囲の上限と下限の間にそれぞれ入る値および他の記載されているかその記載されている範囲に入る数値が本発明に包含されるものと理解されたい。これらのより小さい範囲の上限および下限は独立に、記載の範囲で特別に除外される制限を受けて、より小さい範囲に包含されてもよい。記載の範囲が、限界値の一方または両方を含む場合、これらの含まれる限界値のいずれかまたは両方を除く範囲も、本発明に含まれる。記載の範囲内に該当する値もまた考慮される。
他に定義されていない限り、本明細書で使用される技術および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の通常の専門家に一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同じか、同等の方法および材料を、本発明を実施または試験する際に使用することもできるが、好ましい方法および材料を以下に記載する。本明細書で挙げられている刊行物はすべて、その刊行物がそれに関して挙げられている方法および／または材料を開示および記載するために、参照により本明細書に合体される。
１．略語および定義
この詳細な説明では、次の略語および定義を適用する。本明細書で使用する場合、他に明確に記載されていない限り、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」の単数形は、複数の指示物を含むことに注意しなければならない。したがって、例えば、「an antibody（抗体）という言及には、複数のこのような抗体が含まれ、「the dosage(該用量)」という言及には、１つまたは複数の用量および当業者には知られているその相当物が含まれる、などである。
本明細書で取り上げられている刊行物は、本出願の出願日前の開示に関して提供されているに過ぎない。本明細書のいかなる部分も、先行の発明に基づくという理由により、上記刊行物に先行する資格が本発明にはないと認められると解釈すべきではない。さらに、提供されている刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なることもあり、これは、別に確認する必要があるかもしれない。
１．１ 略語
次の略語が、本明細書では使用されている：
ＡＣ 酸性セラミダーゼ
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＣＴＨ 副腎皮質ホルモン
ＡＮＡ 抗核抗体
ａｑまたはａｑ． 水性
ＢＢＢ 血液脳関門
ｂｄ ブロード２重項
ｂｍ ブロード多重項
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｂｓ ブロード１重項
Ｃ 免疫グロブリンの不変部領域
Ｃｂｚ カルボベンジルオキシ
ＣＤ クローン病
ＣＤＡＩ クローン病活性指数
ｃＤＮＡ 相補デオキシリボ核酸
ＣＤＲ 相補性決定領域
ＣＤＲ１ 相補性決定領域１
ＣＤＲ２ 相補性決定領域２
ＣＤＲ３ 相補性決定領域３
ＣＨＣｌ３ クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＣＮＳ 中枢神経系
（ＣＯＣｌ）２ 塩化オキサリル
ＣＯＸ−２ シクロオキシゲナーゼ−２
ＣＲＰ Ｃ反応性タンパク質
ＣＳ コケーン症候群
ＣＳＦ コロニー刺激因子
ｄ ２重項
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ＤＣＣ １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ｄｄ ２重項の２重項
ＤＭＡＰ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＮＡ デオキシリボ核酸
ｄｔ ３重項の２重項
ＥＡＥ 実験的アレルギー性脳脊髄炎
ＥＢＮＡ２ エプスタインバーウイルス核抗原２
ＥＣＭ 細胞外マトリックス
ＥＤＣ 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＬＡＭＳ 内皮接着分子
ＥＭ 電子顕微鏡法
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｅｑまたはｅｑ． 等量
ＦＡＣＳ 蛍光標示式細胞分取器
Ｆｍｏｃ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）
ＦｍｏｃＯＮＳｕ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−スクシンイミド
ＦＲ 枠組み構造領域
ＦＲ１ 枠組み構造領域１
ＦＲ２ 枠組み構造領域２
ＦＲ３ 枠組み構造領域３
ｇ グラム
ＧＡ 酢酸グラチラマー
ＧＭ−ＣＳＦ 顆粒球単球コロニー刺激因子
ＧＶＨＤ 移植片対宿主病
ｈまたはｈｒ 時間
Ｈ 免疫グロブリンの重鎖
ＨＡＭＡ ヒト抗ネズミ抗体
ＨＢｒ 臭化水素酸
ＨＣｌ 塩酸
Ｈ−Ｅ ヘマトキシリン−エオシン
ｈｅｘ Ａ ヘキソアミニダーゼＡ
ＨＩＣ 疎水性相互作用クロマトグラフィー
ＨＩＧ ヒト免疫グロブリン
ＨＭＳＮ ＩＶ 遺伝性運動感覚性ニューロパシーＩＶ（遺伝性多発神経炎性失調としても知られている）
Ｈ２Ｏ 水
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＩＣＡＭ−１ 細胞内接着分子１
Ｉｇ 免疫グロブリン
ＩｇＧ 免疫グロブリンＧ
ＩｇＭ 免疫グロブリンＭ
ＩＬ インターロイキン
ＩＬ−１ インターロイキン−１
ＩＬ−２ インターロイキン−２
ＩＬ−８ インターロイキン−８
ＩＢＤ 炎症性腸疾患
ＩＢＤＱ 炎症性腸疾患アンケート
Ｉｍｍｕｎｏ ＵＩ 免疫抑制剤に無応答性、不耐性または依存性の個体群
ＩＴＴ 治療意図（投薬の有無にかかわらず無作為に選ばれたすべての対象を含む）
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
Ｌ 免疫グロブリンの軽鎖
ＬＦＡ−１ リンパ球機能関連抗原１−（β２インテグリン、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８およびαＬβ２としても知られている）
ｍ 多重項
ＭＡｂｓ モノクローナル抗体
Ｍａｃ−１ αＭβ２インテグリン（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８としても知られている）
ＭＡｄＣＡＭ−１ 粘膜アドレシン細胞接着分子
ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ ＭＳ マトリックス介助レーザーデソープションイオン化／飛行時間型質量分析測定
ＭＣＰ−１ 単球走化性タンパク質１
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＥＳ ２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸
ｍｇ ミリグラム
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ｍｉｎ． 分
ＭＩＰ−１α マクロファージ炎症性タンパク質１α
ＭＩＰ−１β マクロファージ炎症性タンパク質１β
ｍＬ ミリリットル
ＭＬＤ 異染色性脳白質ジストロフィー
ｍｍ ミリメートル
ｍＭ ミリモル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍｐ 融点
ＭＳ 多発性硬化症
Ｎ 規定
ＮａＣｌ 塩化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
ＮａＯＥｔ ナトリウムエトキシド
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＳＡＩＤ 非ステロイド系抗炎症剤
ＰＣＲ ポリメラーゼ連鎖反応
ＰＥＧ ポリエチレングリコール
Ｐｈｅ Ｌ−フェニルアラニン
ＰＫＵ フェニルケトンウリア
ＰＬＰ プロテオリピドタンパク質
ＰＭＳＦ フッ化フェニルメチルスルホニル
Ｐｒｏ Ｌ−プロリン
ｐｓｉ １平方インチ当りのポンド
ＰｔＯ２ 酸化白金
ｑ ４重項
ｑｕｉｎｔ． ５重項
ＲＮＡ リボ核酸
ｒｔ 室温
ＲＴ−ＰＣＲ 逆転写ポリメラーゼ連鎖反応
ｓ １重項
ＳＡＥ 重篤有害事象
ＳＦ−３６ 生活の質の質問
ＳＡＭＩｓ 選択的接着分子阻害剤
ｓａｔまたはｓａｔ． 飽和
ｓｃＦｖ 一本鎖Ｆｖフラグメント
ＳＣＲ ソロクロム−Ｒ−シアニン
ＳＤＳ ドデシル硫酸ナトリウム
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動
Ｓｔｅｒｏｉｄ ＵＩＤ ステロイドに無応答性、不耐性または依存性の個体群
ｔ ３重項
ｔ−ＢｕＯＨ ｔ−ブタノール
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＧＦ−β 腫瘍成長因子ベータ
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣまたはｔｌｃ 薄層クロマトグラフィー
ＴＮＦ 腫瘍壊死因子
ＴＮＦ−α 腫瘍壊死因子アルファ
ＴＮＦ−β 腫瘍壊死因子ベータ
Ｔｓ トシル
ＴｓＣｌ 塩化トシル
ＴｓＯＨ トシレート
ＵＶ 紫外線
ＶＣＡＭ−１ 血管細胞接着分子１
ＶＨ 可変部領域の重鎖
ＶＬ 可変部領域の軽鎖
ＶＬＡ−４ 超遅延抗原４（アルファ−４ベータ−１、α４β１としても知られている）
μＬ マイクロリットル
φ フェニル
１．２ 定義
２０種の天然に生じるアミノ酸に対する略語は、慣例的用法に従う（ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ−Ａ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（第２版 Ｅ．Ｓ．Ｇｏｌｕｂ ＆ Ｄ．Ｒ．Ｇｒｅｎ、ｅｄｓ．、Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ、Ｍａｓｓ．、１９９１））。２０種の通常のアミノ酸、α，α−ジ置換アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、乳酸などの非天然アミノ酸および他の通常外のアミノ酸の立体異性体（例えば、Ｄ−アミノ酸）も、本発明のポリペプチドのための適切な成分でありうる。通常外のアミノ酸の例としては：４−ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート、ε−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルリシン、ε−Ｎ−アセチルリシン、Ｏ−ホスホセリン、Ｎ−アセチルセリン、Ｎ−ホルミルメチオニン、３−メチルヒスチジン、５−ヒドロキシリシン、ω−Ｎ−メチルアルギニンおよび他の同様のアミノ酸およびイミノ酸（例えば、４−ヒドロキシプロリン）が含まれる。さらに、アミノ酸は、グリコシル化、リン酸化などによって変性されていてもよい。
本発明で使用されるポリペプチドの記号では、標準的な用法および慣例に従い、左側方向は、アミノ末端方向であり、右側方向は、カルボキシ末端方向である。同様に、他に明記されていない限り、一本鎖ポリヌクレオチド配列の左側末端は、５’末端であり；二本鎖ポリヌクレオチド配列の左側方向は、５’方向と称される。未完成ＲＮＡトランスクリプトの５’から３’への付加方向は、転写方向と称され；ＲＮＡと同じ配列を有しており、ＲＮＡトランスクリプトの５’末端への５’であるＤＮＡストランドの配列領域は、「上流配列」と称され；ＲＮＡと同じ配列を有しており、ＲＮＡトランスクリプトの３’末端への３’である配列領域は、「下流配列」と称される。
「ポリヌクレオチド配列」という語句は、５’から３’末端へと読み取られるデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチド塩基の一本または２本鎖ポリマーを指す。これには、自己複製プラスミド、ＤＮＡまたはＲＮＡの感染性ポリマーおよび非機能ＤＮＡまたはＲＮＡが含まれる。
２個以上のポリヌクレオチドの配列関係を説明するには、次の用語：「基準配列」、「比較ウィンドウ」、「配列同一性」、「配列同一性百分率」および「実質的同一性」が使用される。「基準配列」は、配列比較のための根拠として使用される規定配列であり、基準配列は、例えば、配列表に示されている全長ｃＤＮＡまたは遺伝子配列の断片としての比較的大きな配列のサブセットであってよく、完全なＤＮＡまたは遺伝子配列を含んでいてもよい。一般に、基準配列は、少なくとも２０個のヌクレオチドの長さ、しばしば、少なくとも２５個のヌクレオチドの長さ、多くの場合、少なくとも５０個のヌクレオチドの長さである。２個のポリヌクレオチドはそれぞれ、（１）その２個のポリヌクレオチド間で同様の配列（すなわち、完全なポリヌクレオチド配列の一部）を有し、（２）その２個のポリヌクレオチド間で異なる配列をさらに有することもできるので、２個（またはそれ以上）のポリヌクレオチド間の配列比較は、一般的に、「比較ウィンドウ」上の２個のポリヌクレオチド配列を比較して、配列同一性の局所領域を同定および比較することにより行う。本明細書で使用する場合、「比較ウィンドウ」とは、少なくとも２０個の隣接するヌクレオチド位置の概念的な断片を指し、ここで、ポリヌクレオチド配列は、少なくとも２０個の隣接するヌクレオチドからなる基準配列と比較することができ、比較ウィンドウ中のポリヌクレオチド配列の部分は、２個の配列の最適な整列化に関して、（付加または欠失を有さない）基準配列と比較して２０％以下の付加または欠失（すなわち、ギャップ）を有していてもよい。比較ウィンドウを整列させるための配列の最適な整列化は、Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｗａｔｅｒｍａｎ、Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）の局所相同性アルゴリズムにより、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ＆ Ｗｕｎｓｃｈ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）の相同性整列化アルゴリズムにより、Ｐｅａｒｓｏｎ ＆ Ｌｉｐｍａｎ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）８５：２４４４（１９８８）の同様の方法のための研究により（これらはそれぞれ、そのまま参照により組み込まれている）、これらのアルゴリズムのコンピュータ利用実施（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ７．０内のＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡおよびＴＦＡＳＴＡ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ、５７５Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓ．）により、または検査により行うことができ、様々な方法により生じた最良の整列化（すなわち、比較ウィンドウ上で最も高い百分率の配列類似性が生じる）が選択される。「配列同一性」という用語は、比較ウィンドウ上で２個のポリヌクレオチド配列が同一（すなわち、ヌクレオチド対ヌクレオチド基準）であることを意味する。「配列同一性百分率」という用語は、比較ウィンドウ上で最適に整列化された２個の配列を比較し、両方の配列で同じ核酸塩基（例えば、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、ＵまたはＩ）が生じている位置の数を決定して、適合している位置の数を得、比較ウィンドウ中の位置の全数（すなわち、ウィンドウサイズ）で適合した位置の数を割り、結果に１００を掛けて、配列同一性の百分率を得ることにより、算出する。本明細書で使用される「実質的同一性」という用語は、ポリヌクレオチド配列の特性を示しており、ここで、このポリヌクレオチドは、比較ウィンドウ上での少なくとも２０個のヌクレオチド位置、多くの場合、ウィンドウ上での少なくとも２５〜５０個のヌクレオチドの基準配列と比較して、少なくとも８５％の配列同一性、好ましくは少なくとも９０から９５％の配列同一性、より普通には少なくとも９９％の配列同一性を有しており、ただし、この配列同一性の百分率は、基準配列と比較ウィンドウ上での合計が２０％以下である基準配列の欠失または付加を含んでもよいポリヌクレオチド配列とを比較することにより算出される。基準配列は、より大きな配列のサブセットであってもよい。
ポリペプチドに当てはまるように、「配列同一性」という用語は、ペプチドが、対応する位置で同一のアミノ酸を共有することを意味する。「配列類似性」という用語は、ペプチドが、対応する位置で同一または類似のアミノ酸（すなわち、同類置換）を有することを意味する。「実質的同一性」という用語は、２個のペプチド配列が、デフォルトギャップ重量を使用するプログラムＧＡＰまたはＢＥＳＴＦＩＴなどにより最適に整列化された場合に、少なくとも８０％の配列同一性、好ましくは、少なくとも９０％の配列同一性、さらに好ましくは少なくとも９５％の配列同一性、またはそれ以上（例えば９９％の配列同一性）を共有することを意味する。好ましくは、同一でない残基位置は、同類アミノ酸置換により異なる。「実質的類似性」という用語は、２個のペプチド配列が対応する百分率の配列類似性を共有することを意味する。
本明細書で使用される「実質的に同一な」という用語は、ポリペプチド中の１個または複数のアミノ酸に対して機能的に同等なアミノ酸が置換された配列中の修正があり、かくして、ポリペプチドの結合特性への影響がないか、比較的小さい影響しか有さない任意のポリペプチドを意味することを意図している。例えば、配列内の１個または複数のアミノ酸残基は、類似の極性または類似のサイズの他のアミノ酸により置換することができる。
「実質的に純粋な」という用語は、目的の種が支配的に存在する種であり（すなわち、モルベースで、組成物中の他の個々の種よりもこれが、豊富である）、好ましくは、十分に精製された画分は、目的の種が、存在するすべての高分子種の少なくとも約５０パーセント（モルベースで）を占める組成物であることを意味することを意図する。一般に、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在するすべての高分子種が約８０から９０パーセントを超えて含む。最も好ましくは、目的の種は、本質的に均質性（汚染種は、通常の検出法では組成物中に検出することができない）になるまで精製されており、該組成物は、基本的に単一の高分子種からなる。
アミノ酸置換を同類置換または非同類置換に分類するために、アミノ酸を、次のようにグループ化する：群Ｉ（疎水性側鎖）：ノルロイシン、ｍｅｔ、ａｌａ、ｖａｌ、ｌｅｕ、ｉｌｅ；群ＩＩ（中性親水性側鎖）：ｃｙｓ、ｓｅｒ、ｔｈｒ；群ＩＩＩ（酸性側鎖）：ａｓｐ、ｇｌｕ；群ＩＶ（塩基性側鎖）：ａｓｎ、ｇｌｎ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、ａｒｇ；群Ｖ（鎖配向に影響を及ぼす残基）：ｇｌｙ、ｐｒｏ；および群ＶＩ（芳香族側鎖）：ｔｒｐ、ｔｙｒ、ｐｈｅ。同類置換は、同じ種類のアミノ酸間での置換を伴う。非同類置換は、これらの種類の１メンバーを他のものに換えることからなる。
免疫グロブリンの成熟Ｈ鎖およびＬ鎖の可変部領域からのアミノ酸は、それぞれＨｘおよびＬｘｘと記載され、ここで、「ｘ」は、Ｋａｂａｔら、ＳＥＱＵＥＮＣＥＳ ＯＦ ＰＲＯＴＥＩＮＳ ＯＦ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＩＣＡＬ ＩＮＴＥＲＥＳＴ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９８７）および（１９９１））（以後まとめて、そのまま参照により組み込まれている「Ｋａｂａｔ」として記す）のスキームに従ってアミノ酸の位置を示す数である。Ｋａｂａｔは、各サブクラスについて抗体の多くのアミノ酸配列を挙げており、そのサブクラス中の各残基位置で最も普通に生じるアミノ酸を挙げている。Ｋａｂａｔは、挙げられている配列中の各アミノ酸に残基番号を付ける方法を使用しており、残基番号を付けるこの方法は、この分野では標準となっている。Ｋａｂａｔのコンセンサス配列の１つで該当する抗体を整列させることにより、概論に含まれない他の抗体にも、Ｋａｂａｔのスキームを展開することができる。Ｋａｂａｔナンバリング系を使用することにより、異なる抗体中で同等の位置にあるアミノ酸を容易に同定することができる。例えば、ヒト抗体のＬ５０位に位置するアミノ酸は、マウス抗体のアミノ酸位Ｌ５０と同等の位置を占めている。
「試薬」または「薬剤」という用語は、リガンド受容体に結合する生物学的に活性な分子を示すために使用されている。例えば、ＶＬＡ−４受容体またはＶＣＡＭ−１と免疫反応する抗体またはそのフラグメントは、ステロイドに不応答性、不耐性または依存性である対象におけるステロイドの必要性を排除することができる。細胞表面受容体に作用して結合することができるペプチドまたはペプチド模倣物質または関連化合物も考えられ、当技術分野で知られている方法により合成により製造することができる。本明細書で検討されており、または当業者には明らかなＶＬＡ−４受容体と反応する他の試薬も考えられる。
本明細書で使用されている「ステロイド節約剤」とは、統計的に有意な量のステロイドによる治療に不応答性、不耐性または依存性である対象におけるステロイドの必要性を減少または排除する任意の薬剤を指す。好ましくは、このような薬剤としては、有効量で投与されると、ステロイドによる治療に不応答性、不耐性または依存性である対象におけるステロイドの必要性を減少または排除する、免疫グロブリン（例えば、抗体、抗体フラグメントならびに組換えにより製造された抗体またはフラグメント）、ポリペプチド（例えば、インテグリンに対するリガンドタンパク質の可溶性形態）および小分子が含まれる。これらの薬剤は、抗α４インテグリン剤（好ましくは、抗α４β１または抗α４β７アンタゴニスト）および抗ＶＣＡＭ−１剤であり得る。しかしながら、本発明に関しては、このような抗α４インテグリンおよび抗ＶＣＡＭ−１剤としては、有効量で投与されたとき、ステロイドによる治療に不応答性、不耐性または依存性である対象におけるステロイドの必要性を減少または排除するもののみが含まれる。
本明細書で使用される「抗α４インテグリン薬剤」は、α４サブユニットを含有するインテグリンに特異的に結合し、そのインテグリンの活性を阻害する薬剤を指す。
「インテグリンアンタゴニスト」という用語には、α４サブユニット含有インテグリンがインテグリンリガンドおよび／または受容体と結合することを阻害する薬剤が含まれる。好ましくは、インテグリンアンタゴニストは、α４β１二量体および／またはα４β７二量体がその同族リガンドに結合することを阻害する。このようなアンタゴニストには、抗インテグリン抗体または抗体同族体含有タンパク質、ならびに、インテグリンのためのリガンドタンパク質の可溶性形態などの他の分子が含まれうる。α４サブユニット含有インテグリンのためのリガンドタンパク質の可溶性形態には、可溶性ＶＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１融合タンパク質または二機能ＶＣＡＭ−１／Ｉｇ融合タンパク質が含まれる。例えば、インテグリンリガンドまたはそのフラグメントの可溶性形態を投与して、インテグリンに結合させ、好ましくは、細胞上のインテグリン結合部位と競合させて、抗インテグリン（例えばＶＬＡ−４）抗体などのアンタゴニストの投与と同様の作用をもたらすことができる。特に、リガンドには結合するが、インテグリン依存性シグナル伝達は引き出さない可溶性インテグリン突然変異体は、本発明の範囲内に含まれる。
「ナタリズマブ」または「Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）」は、あらゆる目的のため全体として参照により本明細書に組み込まれている公有の米国特許第５，８４０，２９９号および同第６，０３３，６６５号に記載されているＶＬＡ−４に対するヒト化抗体を意味する。他のＶＬＡ−４特異抗体も、本明細書では考えられる。このようなステロイド節約型抗体および免疫グロブリンとしては、これらに限定されないが、米国特許第６，６０２，５０３号および同第６，５５１，５９３号、刊行された米国特許出願第２００２０１９７２３３号（Ｒｅｌｔｏｎら）に記載されている免疫グロブリンおよびそこで検討されているものが含まれ、これらの特許および特許出願は、あらゆる目的のため全体として参照により本明細書に組み込まれている。
長期投与レジメに関して本明細書で使用される「有効性」という用語は、特定の治療レジメの有効性を指す。有効性は、本発明の薬剤に応答する疾患経過の変化に基づいて測定することができる。例えば、ＭＳの治療において、有効性は、再発−寛解性ＭＳでの再発の頻度により、およびＭＲＩなどの方法を使用して検出される中枢神経系における新規病変の存否により測定することができる。
長期治療レジメに関して本明細書で使用する「成功」という用語は、特定の治療レジメの有効性を指す。これには、有効性、毒性（例えば、製剤または投薬量単位の副作用および患者許容性）、患者の服薬遵守などが含まれる。「成功」と認められる長期投与レジメについては、種々の態様の患者治療と最も好ましい患者の結果を生む有効性とのバランスを取らなければならない。
本明細書で使用される「特異的に結合する」という用語は、特異的結合対の片方のメンバーが、その特定の結合パートナー以外の分子にはほとんど結合しない状況（例えば、その結合パートナーに対しては約１０００倍以上の親和性）を指す。本発明では、Ｎ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステルなどの小化合物は、α４インテグリンまたはα４インテグリン含有受容体以外のポリペプチドには顕著な結合を示さない。例えば、０．３ｎＭを上回る結合親和性でα４インテグリンに結合する本発明の方法で使用される小化合物は、α４インテグリンに特異的に結合すると言える。
本明細書で使用される「免疫応答を誘発する」および「宿主免疫応答を誘発する」という用語は、対象に本発明の薬剤が導入されると、対象中のα４インテグリン含有受容体に免疫応答が生じることを指す。対象における免疫応答は、約１：１００の血清希釈を使用して測定される血清免疫反応性で、未治療の被験者の血清反応性に対して少なくとも２倍、好ましくは未治療の被験者の血清反応性に対して３倍、特に好ましくは未治療の被験者の血清反応性に対して少なくとも４倍であるα４インテグリン受容体との血清反応性により特徴付けることができる。
「医薬品として許容できる塩」とは、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保有しており、生物学的にまたはその他で好ましくないことのない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基あるいはそれと類似の基が存在するために酸および／または塩基の塩を形成することができる。
医薬品として許容できる塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩としては、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、これらに限定されないが、第一級、第二級および第三級アミンの塩、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環アミン、ジ複素環アミン、トリ複素環アミン、混合ジアミンおよびトリアミンであって、アミンの置換基の少なくとも２つが異なっており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環からなる群から選択されるものなどが挙げられる。２個または３個の置換基がアミノ窒素と一緒になって、複素環基またはヘテロアリール基を形成しているアミンも挙げられる。
適当なアミンの例としては、ほんの一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。また、その他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドなどを含むカルボン酸アミドも本発明の実施において有用でありうることを理解すべきである。
医薬品として許容できる酸付加塩は、無機および有機酸から調製することができる。無機酸から誘導される塩の無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩の有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
「医薬品として許容できるカチオン」という用語は、医薬品として許容できる塩のカチオンを指す。
「薬学的に許容できるキャリアまたは賦形剤」という用語は、単にキャリアとして作用することを意図した、すなわち、それ自体は生物学的活性を有していないことを意図した製剤の一部の形成に使用される任意の化合物を意味することを表している。薬学的に許容できるキャリアまたは賦形剤は、通常、安全で、非毒性であり、生物学的に、またはそれ以外で望ましくないということはない。本明細書および特許請求の範囲で使用される薬学的に許容できるキャリアまたは賦形剤としては、このようなキャリアの１種および複数種のいずれもが挙げられる。
「治療する」および「治療」などの用語は、所望の薬理学的および生理学的効果を得ることを一般に意味するように本明細書では使用される。より詳しくは、本明細書に記載の試薬は、ステロイドによる治療に不応答性、不耐性または依存性である対象におけるステロイドの必要性を低減もしくは排除するために使用される。したがって、その効果は、疾患、その症状または状態を予防または部分的に予防する意味では、予防的であり、および／または、疾患、状態、症状または治療中の状態または疾患に依存する疾患に起因する悪影響を部分的または完全に治癒させる意味では、治療的である。本明細書で使用される「治療」という用語は、哺乳類、特にヒトのいずれの疾患の治療も対象としており、（ａ）疾患に罹りやすい可能性があるが、まだ疾患を有するとは診断されていない対象における疾患発生の予防；（ｂ）疾患の阻害、すなわち、その進行の阻止；または（ｃ）疾患の緩和、すなわち、疾患および／またはその症状または状態の後退の引き起こしが含まれる。本発明は、病的炎症に関連する疾患を患う患者の治療を対象としている。本発明は、長期間にわたる病的炎症、とりわけ、クローン病等の炎症性腸疾患、喘息、ＭＳ、ＲＡまたは種々の脊椎関節症に起因し、および／または長期間にわたり生体系に存在する不穏当な炎症に対する生理反応により誘発される悪影響を予防、阻害または緩和することに関する。
「治療的有効量」とは、哺乳類に投与されたとき、統計的に有意な量のステロイドによる治療に不応答性、不耐性または依存性である対象におけるステロイドの必要性を低減もしくは排除するのに十分である、本願明細書に開示されている薬剤、試薬または試薬の組合せの量を意味する。
「ステロイド節約有効量」という用語は、統計的に有意な量のステロイドによる治療に不応答性、不耐性または依存性である対象におけるステロイドの必要性を低減もしくは排除するのに有効な薬剤、試薬または組成物の量を意味する。その「ステロイド節約有効量」は、その化合物または組成物、治療すべき具体的な疾患およびその重症度、ならびに治療すべき哺乳類の年齢、体重などによって変動する。
「長期投与」とは、ステロイドによる治療に不応答性、不耐性または依存性である対象におけるステロイドの必要性を低減もしくは排除することをもたらす量および周期での本発明の薬剤、試薬または併用療法の投与を意味する。投与は、好ましくは、隔週、毎週、毎月または隔月であるが、毎日であってもよい。より好ましくは、治療は、毎週または毎月であり、治療される疾患または状態に応じて６カ月から数年、または患者の残りの寿命にわたって投与する。
化学式Ｉから化学式ＩＸの化合物に関するさらなる定義は、そこで定義される通りである。
２．本発明の一般的態様
２．１疾病および状態
以下の疾病および／または状態が、本発明のステロイド節約剤を使用することにより治療および／または予防される。
２．１．１炎症性腸疾患
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、腸に炎症を引き起こす疾患に与えられた一般名である。炎症性腸疾患としては、クローン病および潰瘍性大腸炎が含まれる。
２．１．１．１クローン病
クローン病は、小腸に炎症を引き起こす。クローン病は、通常小腸の下方部分、すなわち、腸骨に起こるが、それは消化管のどの部分にも影響を及ぼし得る。その炎症は、患部器官の内層中に深く広がり、痛みを引き起こし、頻繁に腸を空にする原因となる。クローン病は、また、回腸炎または腸炎とも呼ぶことができる。クローン病は、男性および女性に同じように発症し、家系によって遺伝しうる。クローン病の人々の約２０％が、ある種のＩＢＤの血縁関係を有している。
クローン病の原因は、はっきりしていない。１つの理論は、免疫系が、腸における持続的な炎症を引き起こすことによってウイルスまたは細菌に反応するというものである。クローン病に罹っている患者は、免疫系に異常がある傾向を有するが、これらの異常がその病気の原因であるか結果であるかははっきりしていない。
クローン病の最も一般的な症状としては、しばしば右下部分の腹痛および下痢が挙げられる。直腸出血、体重減少および発熱もまた起こりうる。出血は、重篤かつ永続性であり、貧血の原因にもなり得る。クローン病の子供は、発育の遅れおよび成長の妨げを被りかねない。
クローン病の最も一般的な合併症は、腸の封鎖である。封鎖は、クローン病が腫れと瘢痕組織で腸壁を厚くして腸管の通路を狭めることが原因で起こる。クローン病は、また、患部にトンネルを掘って、膀胱、膣または皮膚等のまわりの組織に通り抜け、ただれおよび潰瘍を引き起こす。瘻孔と呼ばれるそのトンネルは、よくある合併症であり、しばしば感染する。瘻孔は、薬物療法で治療できる場合もあるが、しばしば手術を必要とする。
タンパク質、カロリーおよびビタミンの欠乏等の栄養上の合併症は、クローン病においては一般的である。クローン病と関係するその他の合併症としては、関節炎、皮膚の問題、眼または口の炎症、腎臓結石、胆石、または肝臓および胆管系のその他の疾患が挙げられる。
クローン病の治療は、疾患の場所および重症度、合併症ならびにそれまでの治療に対する応答による。治療目的は、炎症の制御、栄養失調の是正、上記腹痛、下痢および直腸出血症状の緩和である。治療は、医薬品、栄養補給剤、手術、またはこれらの選択肢の組合せが含まれ得る。現時点で、その治療により治癒することはない。患者によっては長期の寛解を示し、症状がないこともあるが、クローン病は、通常、人の生涯にわたっていろいろなときに再発する。寛解がいつ起こり、症状がいつ元に戻るかを予測することは不可能である。
殆どの患者は、炎症の抑制を助ける物質のメサラミンを含有する薬物で最初は治療する。スルファサラジンもまた一般的に使用される。それで効き目がないかまたはそれに耐えられない患者には、Ｄｉｐｅｎｔｕｍ（登録商標）またはＰｅｎｔａｓａ（登録商標）等の５−ＡＳＡ剤として一般に知られている他のメサラミン含有薬物が処方される。メサラミン製剤の可能性のある副作用としては、悪心、嘔吐、胸やけ、下痢および頭痛が挙げられる。
患者によっては炎症を抑制するためにブデソニド等のステロイドが投与される。これらの薬物は、活発なクローン病に対して最も効果的なものであるが、それらは、感染症に対するより大きな感受性を含む深刻な副作用をもたらし得る。クローン病を治療するため、免疫系を抑制する薬物もまた使用される。最も一般的なものとしては、６−メルカプトプリンおよびアザチオプリンが挙げられる。免疫抑制剤は、炎症の一因となる免疫反応を阻止することによって機能する。これらの薬物は、悪心、嘔吐および下痢等の副作用を引き起こし、患者の感染症に対する抵抗を低下させるかもしれない。
抗生物質は、狭窄、瘻孔、または前の手術によってもたらされる小腸内の細菌異常増殖を治療するために使用される。このよくある問題に対して、医者は、アンピシリン、スルホンアミド、セファロスポリン、テトラサイクリンまたはメトロニダゾールを含む抗生物質を処方することができる。
生物製剤が、同様に、クローン病の治療に使用される。インフリキシマブ（レミケード（登録商標））は、標準的治療法（すなわち、メサラミン物質、コルチコステロイドおよび免疫抑制剤）に応答しない中等度から重度のクローン病の治療および開口した排出のある瘻孔の治療に適応される。インフリキシマブは、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）物質である。ＴＮＦは、クローン病と関連する炎症を引き起こし得る免疫系によって生成されるタンパク質である。
腸の一部を除去する手術は、クローン病を助けることができるがそれを治癒することはできない。炎症は、除去されたところと隣接する腸の領域に戻る傾向がある。多くのクローン病患者は、薬物療法に応答しない症状を緩和させるためか、それとも腸の封鎖、穿孔、膿瘍または出血等の合併症を直すために手術を必要とする。患者によっては彼らの結腸全体を結腸切除術によって除去してもらわなければならない。ＨＡＲＲＩＳＯＮ’Ｓ ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ ＯＦ ＩＮＴＥＲＮＡＬ ＭＥＤＩＣＩＮＥ、第１３編（１９９４） ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、ニューヨーク、１４０３〜１４０５頁；ＴＨＥ ＰＨＹＳＩＣＩＡＮ’Ｓ ＤＥＳＫ ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ、第５８編（２００４）Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ、ニュージャージー州モントベール、４０２、１１３０、２７０７、３１５３〜３１５５、３１７３頁を参照。
２．１．１．２潰瘍性大腸炎
潰瘍性大腸炎は、結腸粘膜に発生する慢性、炎症性、および潰瘍性疾患である。潰瘍性大腸炎の原因は不明である。遺伝的素因が、環境、食物、または感染性作用物質に対する調整されない腸の免疫反応を引き起こすことが証拠により示されている。しかしながら、教唆性の抗原は、何も確認されていない。
病理学的変化は、粘膜上皮下のレチクリン線維の変性、上皮下毛細血管の閉塞、および形質細胞、好酸球、リンパ球、肥満細胞の固有層の進行性浸潤から始まる。腺窩膿瘍、上皮壊死、粘膜潰瘍化が最終的に発生する。該疾患は、通常直腸Ｓ状部で始まり、結腸全体に広がり得るか、または大腸の大部分を巻き込み得る。
症状としては、出血性下痢、腹膜炎、および激しい毒素血症が挙げられる。ある場合は、文書化されている感染症（すなわち、アメーバ症または細菌性赤痢）に続いて発生する。倦怠感、発熱、貧血、摂食障害、体重減少、白血球増加および低アルブミン血症が存在し得る。出血は、最も一般的な局所合併症である。別の深刻な合併症の中毒性大腸炎が、潰瘍形成の進展が局所的なイレウスおよび腹膜炎を生じたときに起こる。中毒性大腸炎が進行するにつれて、結腸は、筋緊張を失い、数時間または数日のうちに膨張する。
中毒性巨大結腸症（または中毒性拡張）は、横行結腸の直径が６ｃｍを超えたときに存在し、高熱、白血球増加、腹痛、および反跳痛を生じる。穿孔、広汎性腹膜炎および敗血症等の危険な合併症を避けるために、初期段階で治療を施さなければならない。結腸全体が関与し、該疾患が１０年を超えて続いた場合、結腸癌の発生率は疾患活動性とは関係なく増大する。癌の発生率は、一般的な潰瘍性大腸炎の場合に最高であるが、潰瘍性大腸炎がＳ字結腸の上まで及ぶとその危険度は著しく増大する。
その他の合併症としては、末梢関節炎、硬直性脊椎炎、仙腸骨炎、前部ブドウ膜炎、結節性紅斑、皮膚合併症、および子供における成長・発達の遅れが挙げられる。肝臓疾患が、脂肪肝として、またはより深刻には、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、または肝硬変として現れるかもしれない。
潰瘍性大腸炎は、慢性的であり、悪化と寛解を繰り返す。拡張性の潰瘍性大腸炎患者のほぼ３分の１は、手術を必要とする。完全な直腸結腸切除が治癒的であり、平均余命および生活の質は回復して正常となり、結腸癌の危険性が排除される。
潰瘍性大腸炎の症状は、止痢薬治療および食事の変更に対応し得る。中等度から重度の症状は、１個または複数の薬物を必要とするかもしれない。直腸単独における疾病については、局所療法が望ましい。結腸全体を通した炎症は、免疫系を抑えるための薬物（アザチオプリン、６−メルカプトプリン、またはサイクロスポリン）および炎症を抑制する薬物（ステロイド）等の全身に作用する薬物が必要である。ＨＡＲＲＩＳＯＮ’Ｓ ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ ＯＦ ＩＮＴＥＲＮＡＬ ＭＥＤＩＣＩＮＥ、第１３編（１９９４） ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、ニューヨーク、１４０３〜１４０５頁；ＴＨＥ ＰＨＹＳＩＣＩＡＮ’Ｓ ＤＥＳＫ ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ、第５８編（２００４）Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ、ニュージャージー州モントベール、４０２、１１３０、２７０７、３１５３〜３１５５、３１７３頁を参照。
２．１．２移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）および宿主対移植片病
移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、免疫系が抑制されており、輸血または骨髄移植を受けた人を襲い得るまれな障害である。宿主対移植片病は、免疫系が抑制されており、臓器移植を受けた患者で起こる。これらの状態に対する症状としては、発疹、結腸炎と類似した腸の問題、および肝機能障害が挙げられる。
ＧＶＨＤにより、免疫的に適格性の提供者のＴ細胞は、免疫的に抑制された受容者における抗原に対して反応する。急性ＧＶＨＤの症状としては、発熱、剥脱性皮膚炎、高ビリルビン血症を伴う肝炎、嘔吐、下痢および腹痛が挙げられ、イレウスおよび体重減少に進行し得る。ＧＶＨＤは、同種骨髄移植（ＢＭＴ）後の死亡および重篤な病的な状態の主要な原因であり続けている。
骨髄移植受容者の約１／３から１／２が、慢性型のＧＶＨＤを現す。皮膚、肝臓、および腸が、主として組織が影響を与えられたままであるが、関与するその他の領域（すなわち、関節、肺）も書き留められる。結局のところ、患者の２０〜４０％が、ＧＶＨＤと関係する合併症で死亡する。
治療の１方法は、骨髄を再注入する前に、ロゼット形成技術または機械式分別を用いてモノクローナル抗体を含むドナーの骨髄からＴ細胞を除去することである。Ｔ細胞の減少は、ＧＶＨＤの発生率および重症度の両方を減少させるのに非常に効果的となっている。しかしながら、生着不全および再発の発生率は増加する。１つの考えられる説明は、移植片対宿主反応において発生するサイトカインが、生着に必要な幹細胞の増殖および成熟を促進するということである。ＧＶＨＤを予防または治療するために使用されるその他の薬剤としては、メトトレキサート、コレチコステロイド、および成熟したＴ細胞に発現する抗原に対するモノクローナル抗体が挙げられる。
ＧＶＨＤは、また、ドナーのＴ細胞は少数であってもＧＶＨＤの原因となり得るために、例外的な場合で、輸血の後に続くことがあり得る。かかる状況としては、胎児輸血および骨髄移植受容者、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫患者等の免疫抑制患者における輸血が挙げられる。ＴＨＥ ＭＥＲＣＫ ＭＡＮＵＡＬ ＯＦ ＭＥＤＩＣＡＬ ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ （１９９７）、Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ペンシルベニア州ウエストポイント、８３６〜８３７頁を参照。
２．１．３多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は、成人早期に現れ、殆どの場合著しい身体障害に進行する慢性的神経系の疾患である。米国におけるだけで約３５０，０００のＭＳの症例が存在する。外傷を除いて、ＭＳは、早期から中期の成人における神経性の身体障害の最も多い原因である。
ＭＳの原因は、未だ確定されていない。ＭＳは、慢性的な炎症、脱髄および神経膠症（瘢痕）を特徴とする。脱髄は、軸索伝導にマイナスまたはプラスのいずれかの影響をもたらし得る。プラス伝導異常としては、減速した軸索伝導、低くなくて高い周波数のインパルス列の存在下で生じる種々の伝導ブロックまたは完全な伝導ブロックが含まれる。プラス伝導異常としては、自然発生的または機械的ストレスに続く異所性インパルスの発生および脱髄したエキソンの間の異常な「クロストーク」が含まれる。
ミエリンタンパク質、つまりミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）またはミエリンプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）のいずれかに対して、反応性のＴ細胞は、実験用のアレルギー性脳脊髄炎においてＣＮＳの炎症を媒介していることが観察された。患者が、高濃度のＣＮＳ免疫グロブリン（Ｉｇ）を有していることも観察されている。ＭＳにおいて観察される組織の損傷のいくつかが、活性化Ｔ細胞のサイトカイン産物、マクロファージまたはアストロサイトによって媒介されていることがさらに見込まれる。
今日、ＭＳと診断された患者の８０％が、病気の始まりから２０年間生存している。ＭＳを管理するための治療法としては、（１）該疾病の急性増悪および長期の抑制に向けた治療を含む疾病経過の修正を狙った治療、（２）ＭＳの症状の治療、（３）医薬の合併症の予防および治療、ならびに（４）派生的な人的および社会的問題の管理が挙げられる。
ＭＳの始まりは、劇的であるかまたは患者に医療を求める動機を与えないほどの穏やかなものであり得る。最も一般的な症状としては、１つまたは複数の肢の衰弱、視神経炎による視覚のぶれ、知覚障害、複視および運動失調が挙げられる。疾病の経過は、次の３つの一般的な範疇に階層化することができる：（１）ＭＳの再発、（２）長期進行性ＭＳ、および（３）不活性化ＭＳ。ＭＳの再発は、神経学的機能不全の再発性の発作を特徴とする。ＭＳの発作は、一般に数日から数週間にわたって進化し、その後、完全に回復するか、部分的に回復するかまたは回復しないかもしれない。発作からの回復は、症状のピークから数週間から数カ月以内に現れるが、とはいえ、回復が２年以上続くのはごくまれである。
長期進行性ＭＳは、安定化または寛解の期間なしでの徐々に進行する悪化をもたらす。この形態は、患者の２０％においては、再発を呼び戻すことはできないが、再発するＭＳの前歴を有する患者で現れる。急性の再発もまた進行する経過中に起こり得る。
第３の形態は、不活性化ＭＳである。不活性化ＭＳは、種々の規模の固定化された神経障害を特徴とする。不活性化ＭＳの殆どの患者は、再発性ＭＳの前歴を有する。
疾病経過は、また、患者の年齢にも依存する。例えば、有利な予後因子としては、早期の発症（幼児期を除く）、再発性経過および発症５年後の身体障害の後遺症がわずかであることが挙げられる。それに反して、不良な予後は、遅れた年齢の発症（すなわち、４０歳以上）および進行性の経過と関連する。これらの変動要素は、長期進行性ＭＳが遅れた年齢で始まりＭＳを再発する傾向があるために、相互に依存する。長期進行性ＭＳからくる身体障害は、通常は、患者における進行性対麻痺または四肢麻痺（運動麻痺）が原因である。本発明の一態様においては、患者は、患者が該疾患の再発段階にあるときより、むしろ寛解段階にあるときに好ましくは治療される。
副腎皮質刺激ホルモンまたは経口コルチコステロイド剤（例えば、経口プレドニゾンまたは静脈内メチルプレドニゾロン）の短期使用が、ＭＳの急性増悪患者を治療するための唯一の具体的な治療法である。
ＭＳに対するより新しい治療法としては、患者をインターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンベータ−１ａ、およびコパキソン（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）（以前はコポリマー１として知られていた）で治療するものが挙げられる。これら３種類の薬物は、疾患の再発率を著しく減少することが示されている。これらの薬物は、筋肉中または皮下に自己投与される。
２．１．４喘息
喘息は、空気を肺に運ぶ気管支または気道の炎症を伴う呼吸器系の疾患である。気道が、アレルゲン、ならびに煙、冷気、および／またはその他の環境因子に過剰反応する。気道が狭まり、呼吸困難をもたらす。アレルゲンは、慢性炎症の原因となり得る。
喘息は、しばしば、幼児または１０代で発現し、最も一般的な慢性的な小児期の疾患である。殆どの場合の喘息は抑制することができる。しかしながら、重篤な場合、喘息の発症は、致命的であり得る。喘息患者の数は、過去３０年間に着実に増加しており、米国および世界のその他の国々において主要な公衆衛生問題の１つとなっている。
喘息は、遺伝的要因、環境の要因および免疫学的要因により生じ、それが組み合わさって炎症を引き起こし、喘息の発症に至り得る。患者によっては、炎症を起こした気道が煙または冷気等の環境中の物質に過剰反応する。他の患者においては、免疫系が、アレルゲンに反応して炎症を引き起こす細胞を放出する。
喘息は、種々の時間に、および種々の要因により発現し得る。タバコの煙および大気汚染が、発作の原因となり得る。加えて、強い感情の表現、例えば、激しい笑いや号涙も発作の原因となり得る。
喘息発症の症状は、軽度のものから重篤なものまであり得、喘鳴、咳嗽、胸苦しさ、速くて浅い呼吸または呼吸困難、息切れ、運動中の速い疲れ等が挙げられるがこれらに限定されない。
治療としては、炎症および喘息発症を抑制するために薬剤投与を受けることおよび炎症を増やす物質を避けることが含まれる。炎症が抑制されない場合、喘息は気管支の恒久的変化をもたらし得る。
吸入コルチコステロイド（ブデソニドおよびフルチカゾンなど）は、炎症を軽減し、持続性喘息に対する一般的な治療薬である。まれに、経口コルチコステロイド（プレドニゾンおよびデキサメタゾンなど）を、喘息制御を助けるために使用することができる。持続型β２作動薬（サルメテロールおよびフォルモテロールなど）もまた指し示すことができる。迅速な軽減のために投与される薬物としては、短時間作用性のβ２作動薬（アルブテロールおよびテルブタリンなど）、および抗コリン作用薬（イプラトロピウムなど）が挙げられる。ＴＨＥ ＭＥＲＣＫ ＭＡＮＵＡＬ ＯＦ ＭＥＤＩＣＡＬ ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ （１９９７）、Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ペンシルベニア州ウエストポイント、１３３〜１３７頁を参照。
２．１．５関節リウマチ
関節リウマチは、末梢関節の炎症を特徴とする慢性症状であり、関節構造および関節周囲構造の進行性破壊をもたらす。関節リウマチの原因は不明である。しかしながら、遺伝性素因が、確認されており、白人集団中では、クラスＩＩ組織適合性遺伝子のＨＬＡ−ＤＲ１座のペンタペプチドに局在している。環境要因もまた役割を果たし得る。免疫学的変化が、多因子によって惹起され得る。全人口の約１％に発症し、女性は男性より２〜３倍の頻度で発症する。発症はどの年齢でも起こり得るが、２５歳と５０歳の間が最も多い。
病原論で重要となり得る目だった免疫異常としては、関節炎細胞中および脈管炎中に見出される免疫複合体が挙げられる。形質細胞は、これらの複合体の一因となる抗体を産生する。滑膜組織を浸潤するリンパ球は、プロ炎症性サイトカインを産生することができる主としてＴヘルパー細胞である。増加した接着分子は、炎症細胞の遊出および滑膜組織の保持に寄与する。
リウマトイド結節は、患者の最大３０％において、慢性的炎症の場所の通常は皮下に発生する。ＲＡの重篤な場合に、皮膚、神経、または内臓に脈管炎を見いだすことができるが、臨床的に意義を持つのはわずかな場合のみである。
発症は、進行性の関節の関与を伴って通常潜行性であるが、多数の関節における同時の炎症を伴って急激に起こることもあり得る。大半の炎症関節における圧痛および滑膜肥厚が一般的である。最初の症状は、どの関節でも起こりうる。
朝起床して、または、しばらく動かさないでおいた後に、３０分より短い時間続く硬直は、普通である。皮下リウマトイド結節は、通常初期の徴候ではない。内臓結節、下腿潰瘍または多発単神経炎を引き起こす脈管炎、胸水または心嚢貯留液、リンパ節腫脹、フェルティー症候群、シェーグレン症候群、および上強膜炎は、他の徴候である。
患者の７５％もの多くが、疾患の最初の１年間に保存療法で症候的に改善する。しかしながら、１０％に満たない患者は、十分な治療にもかかわらず結局は重度の障害を持つ。この疾患は、殆どのＲＡ患者の生命に大きく影響を及ぼす。最も活発で苦痛のある段階の重度の疾患の間は、完全な安静を短期間時折必要とする。重度がそれより低い場合は、通常の静養を処方されるべきである。
非ステロイド系の抗炎症薬は、重要な症候の軽減を提供でき、軽度のＲＡに対する簡単な治療法として適切であり得るが、それらは、疾患の長期の経過は変えないようである。サリチル酸塩、例えばアスピリンを治療に使用することができる。
サリチル酸塩または他のＮＳＡＩＤが十分に苦痛を緩和しないかまたは活発な関節の炎症を抑制しない場合は、それらに加えて、金化合物が通常は投与される。患者によっては、金は、臨床的寛解期を生じ、新たな骨糜爛の形成を減少することができる。非経口製剤としては、金チオリンゴ酸ナトリウムまたは金チオグルコースが挙げられる。上記の何らかの症状が現れたとき、金は中断すべきである。軽微な中毒症状（例えば、軽度の痒み、軽微な発疹）は、金治療を一時的に控え、次いで症状が治まって約２週間後に注意深くそれを再開することによって排除できる。しかしながら、中毒症状が進行する場合は、金は控え、その患者にはコルチコステロイドを投与すべきである。外用副腎皮質ホルモン剤または経口プレドニゾンの分割量での１５〜２０ｍｇ／日を軽度の金による皮膚炎には与え、血液系の合併症に対してはそれより多い投与量が必要となり得る。金キレート薬、ジメルカプロール２．５ｍｇ／ｋｇＩＭを、最初の２日間１日に最大で４回から６回投与し、厳しい金の反応の後は５〜７日間手を尽くすことができる。
ヒドロキシクロロキンも、同様に、軽度または中程度に活発なＲＡの症状を抑制することができる。毒性作用は、通常は軽度であり、皮膚炎、筋障害、および一般的には回復可能な角膜混濁を含む。しかしながら、不可逆性の角膜変性が報告されている。スルファサラジンもまたＲＡの治療に使用することができる。
経口用ペニシラミンは、金と類似した利点を有することができ、金が役立たないか活発なＲＡの患者に中毒を生じさせるような場合に使用することができる。中断を必要とする副作用は金の場合よりさらに一般的であり、骨髄抑制、タンパク尿、ネフローゼ、その他の深刻な中毒作用（例えば、重症筋無力症、天疱瘡、グッドパスチャー症候群、多発性筋炎、狼瘡様症候群）、発疹、不快な味覚などが含まれる。
ステロイドは、最も有効な短期間の抗炎症薬剤である。しかしながら、それらのＲＡに対する臨床的利点は、時間と共に消失する。ステロイドは、関節破壊の進行を予想通りには防止しない。そのうえ、厳しいリバウンドが、活発な疾病におけるコルチコステロイドの使用中止の後に続く。ステロイド使用に対する禁忌としては、消化性潰瘍、高血圧症、未処置の感染症、糖尿病、緑内障などが含まれる。
免疫抑制剤は、重篤で活発なＲＡへの対応に徐々に使用されるようになってきている。しかしながら、肝疾患、肺炎、骨髄抑制、およびアザチオプリンの長期間の使用後の悪性腫瘍を含む重大な副作用が起こり得る。
関節の副木固定は、局所的炎症を低減し、厳しい局所症状を緩和することができる。筋肉量を回復し、関節運動の正常範囲を守るために活発な運動が、炎症が消えたときには重要であるが、疲労するほどであってはならない。疾病が活発である間に手術を実施することができる。
２．１．６脊椎関節症
脊椎関節症は、硬直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、および関節炎を含む炎症性腸疾患を伴う疾患のファミリーである。
２．１．６．１硬直性脊椎炎
硬直性脊椎炎（ＡＳ）は、慢性であり、殆どの場合脊椎に影響を及ぼす関節炎の１形態である。それは、背中の下部、背中の中央部、首、および臀部に腫れおよび制限された動きを伴う疲労、痛みおよび硬直を引き起こす。治癒されることはないが、治療によってたいていは症状を抑制し状態がさらに悪化することを防ぐことができる。硬直性脊椎炎の合併症としては、虹彩炎、上半身の屈曲のための呼吸困難および胸壁の硬化が挙げられる。
いつかは、脊椎の靭帯および関節の持続する炎症は、脊椎の融合（強直症）を引き起こし、首および背中の下部の動きを失うことになる。脊椎が融合または硬化すると、固定化して前に曲がった変形（脊柱後弯症）が生じ、著しい身体障害をもたらす。硬直性脊椎炎の炎症は、身体の他の部分、最も一般的には他の関節および眼であるが、時には肺および心臓弁にも影響を及ぼし得る。
硬直性脊椎炎は、１００人のうちの１人に発症する。それは、女性におけるよりも男性でより一般的であり、その状態は、１０代の終わりまたは成人早期に通常は始まる。治療法としては、硬化の減少および良好な姿勢および動きやすさの維持を助けるための運動および理学療法、ならびに痛みおよび炎症のためのステロイドを含む薬物療法が挙げられる。
２．１．６．２乾癬性関節炎
乾癬性関節炎（ＰｓＡ）は、乾癬の見られる一部の患者で発現する関節の腫れを特徴とする。乾癬性関節炎は、他の型の関節炎の症状、例えば硬化し、有痛性で腫れた関節を示す。乾癬性関節炎を処置しないままで置くと、骨量の減少および関節の変形を引き起こしかねない。乾癬性関節炎の痛みと腫れは、関節の周囲の組織に炎症を起こす過度に活性な免疫系によって引き起こされる。症状は、周期的に勃発して収まる。対称性関節炎が、最も一般的な乾癬性関節炎であり、すべての場合の約５０％をなす。その症状は、身体の両側に起こる。症状は、関節リウマチと類似しており、対称性関節炎は、関節に恒久的な損傷を引き起こし得る。乾癬性関節炎の２番目に最も一般的な型である非対称性関節炎は、より穏やかで、身体の片側に症状を引き起こすのみである。
さらに一般的ではない形態の乾癬性関節炎である遠位指節間（ＤＩＰ）関節炎は、指および足の指の爪の近くの関節に発症する。その爪は、しばしば、その状態に同じく影響される。脊椎炎によって、特に首および背中の動きが苦痛となり得る。それはまた、脊柱の炎症も引き起こし得る。破壊性関節炎は、しばしば衰弱および破壊をする乾癬性関節炎の形態である。それは、しばしば、手と足、ならびに背中と首に発症し、恒久的な奇形をもたらし得る。
乾癬性関節炎の症状は、他の種類の関節炎のそれと類似している。それらは、関節の硬化、関節の痛みまたは腫れ、眼の過敏および赤みを含む。皮膚のうろこ状の紅斑を含む乾癬の通常の症状もまた存在する。
一般的な治療法としては、非ステロイド系抗炎症剤類（ＮＳＡＩＤｓ）が挙げられる。それらには多数の店頭販売の鎮痛剤、例えば、アスピリン、イブプロフェンなどが含まれる。しかしながら、これらの薬物の長期の使用は、危険であり、消化管に問題を引き起こし得る。Ｃｏｘ−２阻害剤は、乾癬性関節炎を治療するためにしばしば使用されるＮＳＡＩＤｓの一種である。副作用としては、悪心および頭痛がある。
免疫抑制剤は、乾癬性関節炎がより効き目の穏やかな薬物に応答しない場合のために使用されるより強力な薬物である。この種の薬物としては、乾癬の体系的な治療に対して、例えばメトトレキサートが使用され、それは、免疫系を抑制することによって作用する。それらは、また、深刻な副作用を引き起こし、感染症の危険を高め得る。アザルフィジンもしばしば処方される。マラリアを予防するために使用される一定の薬物は、症状に役立てることができ、それらは同様に乾癬性関節炎のために時々処方される。
ステロイドは、長期間安全に使用することはできないが、経口ステロイドは、急性関節痛を一掃する助けをすることをしばしば示す。しかしながら、ステロイドによる治療の突然の停止は、また、症状の勃発を引き起こし得る。生物製剤もまた乾癬を治療するために使用される。それらは、乾癬の症状を引き起こす免疫系の応答を標的にすることによって働き、関節が炎症を起こすようになることを防止する。生物製剤薬物治療は、また、免疫系を感染症により罹りやすくし得る。
２．１．６．３ライター症候群
反応性関節炎とも呼ばれるライター症候群は、関節に加えて、眼、尿道および皮膚にも影響を及ぼす関節炎の形態である。
ライター症候群は、同時に現れてもよくまたは現れなくてもよい身体の種々の器官における多数の症状があることを特徴とする。その疾患は、突然の寛解または再発を伴う急性または慢性であり得る。ライター症候群は、２０歳から４０歳の間の男性に主として発症する。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を持つ者は、特にリスクが高い。
ライター症候群の原因は不明であるが、研究によれば、該疾患は、遺伝性素因とその他の要因との組合せにより引き起こされることが示されている。ライター症候群は、しばしば、クラミジアトラコマチスまたはウレアプラズマウレアリチカムに感染した後に続く。
ライター症候群の最初の症状は、尿道または腸の炎症であり、関節炎が後に続く。関節炎は、通常、手の指、足の指、足首、臀部、および膝の関節に発症する。その他の症状としては、悲痛な排尿および放出を伴う尿道の炎症、口内炎、眼の炎症および膿漏性角皮症（手掌、足底、躯幹、または頭皮の鱗状の皮膚の斑）が挙げられる。
ライター症候群に対する特異的治療法は存在しない。関節の炎症は、通常は、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）で治療する。皮膚発疹および眼の炎症はステロイドで治療することができる。ライター症候群の予後は、さまざまである。患者によっては、心筋の炎症、脊椎の硬化を伴う炎症、緑内障、進行性視覚喪失、足の異常または肺の水分貯留を含む合併症を発生する。
その他の脊椎関節症としては、炎症性腸疾患の脊椎炎（ＩＢＤ ＳｐＡ）、未分化脊椎関節症（ｕＳｐＡ）、若年性脊椎関節症（ＪＳｐＡ）が挙げられるがこれらに限定されない。
ＴＨＥ ＭＥＲＣＫ ＭＡＮＵＡＬ ＯＦ ＭＥＤＩＣＡＬ ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ （１９９７）、Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ペンシルベニア州ウエストポイント、２４３頁を参照されたい。
３．投与
一般的な意味では、本発明の方法は、特定の投与方法には関与しない。なぜなら、投与方法は、活性な薬剤の形態およびその活性な薬剤を投与するために開発された処方に依存するからである。投与方法としては、経口、非経口（例えば、皮下、硬膜下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内、腹腔内、大脳内、動脈内、または病巣内等の投与ルート）、局所、局在（例えば、外科的適用または外科的坐薬）、直腸、および肺（例えば、エアロゾル、吸入、または粉末）が挙げられる。好ましくは、投与ルートは、非経口である。投与ルートは、通常の技量の職人には知られているように、投与される組成物（例えば、免疫グロブリンは、静脈内に投与されるのに対して小化合物は経口投与される）、標的となる組織（例えば、脊髄損傷の場所を標的にするくも膜下投与）などに基づく。
さらに、免疫グロブリンは、クローン病などの炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および種々の脊椎関節症と関連する症状を、治療、寛解または緩和するための他の化合物または組成物と組み合わせることができる。その上、本明細書で開示される化合物は、単独または免疫抑制剤である５−ＡＳＡ類および抗ＴＮＦ類等の他の薬剤との組合せで投与することができる。組合せで投与する場合、免疫グロブリンは、これらの他の化合物または組成物と同一処方の中、または別々の処方の中で投与することができ、症状を、治療、寛解、または緩和するために使用される他の化合物または組成物の前、後、または同時に投与することができる。
５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）類は、クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患を治療するために一般的に使用される抗炎症薬の一種である。１つの一般的な５−ＡＳＡは、ペンタサ（Ｐｅｎｔａｓａ）（登録商標）およびロワサ（Ｒｏｗａｓａ）（登録商標）を含むメサラミンである。他の５−ＡＳＡ類、例えば、オサラジン（ディペンタム（Ｄｉｐｅｎｔｕｍ）（登録商標））は、体内でメサラミンに転化される。スルファサラジン（アザルフィジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）（登録商標））もまた一般的に投与される。５−ＡＳＡ類の副作用としては、下血、頭痛、嘔吐および発疹が挙げられる。
免疫抑制剤は、免疫系を弱めるかまたは抑制し、順次炎症を減少させる。例としては、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、およびミコフェノール酸が挙げられる。これらの薬物は、身体が新規に移植された臓器を拒絶することを防止するため、または他の治療に応答しなかった炎症性状態に対して最も頻繁に使用される。これらの薬物が症状を改善するには数カ月かかることがしばしばであり、疾病は、薬物治療を中断すると元に戻ってしまうことがしばしばである。免疫抑制剤の副作用としては、悪心、嘔吐、下痢、胃潰瘍、発疹、倦怠感、肝炎、骨髄抑制、発熱、膵炎、および一定タイプの癌のリスク増加が挙げられる。
抗ＴＮＦ剤もまた、炎症状態の治療に適応される。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、炎症と関係し得る免疫系によって産生されるタンパク質である。抗ＴＮＦは、ＴＮＦをそれが腸に到達する前に血流から除去し、それによって炎症を防止する。インフリキシマブ（レミケード（登録商標））は、標準的な治療（メサラミン薬、コルチコステロイド、免疫抑制剤）に応答しない中程度から重度のクローン病の治療および開口した排出のある瘻孔の治療に適応される抗ＴＮＰ剤である。
４．治療の適応
本明細書で開示される組成物、化合物および方法により治療するものに含まれる炎症性疾患としては、炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および種々の脊椎関節症が挙げられる。治療が考慮されるさらなる疾病または状態としては、伝統的にステロイドで治療されていたものが挙げられる。
５．化合物
種々の化合物が、ＶＬＡ−４およびＶＣＡＭ−１結合を妨害する薬剤として確認されている。これら化合物のいくつかは、有効量を患者に投与すると、好ましくは炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症、関節リウマチ、移植片対宿主病、宿主対移植片病、および種々の脊椎関節症からなる群から選択される疾病に罹っている対象である対象のステロイド治療の必要性を減少または排除する。本発明による化合物としては、以下に記載する化学式Ｉ、ＩａおよびＩＩの範囲内の化合物が含まれる。さらに、本発明による化合物は、以下に記載する、化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの範囲内の化合物を含む。本発明による化合物は、さらに、化学式ＶＩＩ〜ＸＸの化合物を含む。本発明による化合物は、その上、化学式ＸＸＩおよびＸＸＩａの化合物を含む。
化学式ＩおよびＩＩの化合物
一態様において、多発性硬化症、喘息、関節リウマチ、移植片対宿主病、宿主対移植片病、および脊椎関節症からなる群から選択される疾病に罹っている対象の治療のためのステロイド節約剤として利用することができる化合物は、化学式ＩおよびＩＩの化合物である。好ましくは、化学式ＩおよびＩＩの化合物は、多発性硬化症、喘息、移植片対宿主病、宿主対移植片病、および脊椎関節症からなる群から選択される疾病に罹っている対象の治療のためのステロイド節約剤として利用することができる。より好ましくは、化学式ＩおよびＩＩの化合物は、多発性硬化症、移植片対宿主病、および宿主対移植片病からなる群から選択される疾病に罹っている対象の治療のためのステロイド節約剤として利用することができる。
一態様において、ステロイド節約剤として利用することができる化合物は、下の化学式Ｉ：
Figure 2007531735
 （式中、
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ１２に結合している窒素原子およびＲ１３に結合している炭素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
Ｒ１４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
Ｒ１５は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合している窒素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
Ｒ１６は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６が、それらが結合している窒素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
Ｙは、−Ｏ−および−ＮＲ１００からなる群から選択され、ただし、Ｒ１００は、水素またはアルキルである）
の化合物および医薬品として許容されるその塩である。
好ましくは、上記の化学式Ｉの化合物において、Ｒ１４は、水素またはアルキルである。
好ましくは、上記の化学式Ｉの化合物において、Ａｒ１は、フェニル、４−メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−（３’−ジメチルアミノ−ｎ−プロポキシ）−フェニル、２−カルボキシフェニル、２−（メトキシカルボニル）フェニル、４−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−）フェニル、４−（Ｈ２ＮＣ（Ｓ）−）フェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、４−（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、４−（ＰｈＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、４−アミジノフェニル、４−メチルアミジノフェニル、４−［ＣＨ３ＳＣ（＝ＮＨ）−］フェニル、４−クロロ−３−［Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−］フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、キノリン−８−イル、２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−４−チエニル、１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル、１−Ｎ−メチルピラゾール−３−イル、１−Ｎ−メチルピラゾール−４−イル、１−Ｎ−ブチルピラゾール−４−イル、１−Ｎ−メチル−３−メチル−５−クロロピラゾール−４−イル、１−Ｎ−メチル−５−メチル−３−クロロピラゾール−４−イル、２−チアゾリルおよび５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルからなる群から選択される。
好ましくは、上記の化学式Ｉの化合物において、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ１２に結合している窒素原子およびＲ１３に結合している炭素原子と共に化学式：
Figure 2007531735
 （式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ０２、および場合により−ＣＨ２−からなる群から選択され；
ｍは、０から１２の整数であり；
ｎは、０から２の整数であり；
Ｒ’は、アルキル、置換アルキル、およびアミノからなる群から選択される）
の複素環または置換複素環を形成している。
好ましくは、ｍは、１であり、Ｘは、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ’は、アルキルまたは置換アルキルである。
さらにより好ましくは、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ１２に結合している窒素原子およびＲ１３に結合している炭素原子と共に、アゼチジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、４−ヒドロキシピロリジニル、４−オキソピロリジニル、４−フルオロピロリジニル、４，４−ジフルオロピロリジニル、４−（チオモルホリン−４−イルＣ（Ｏ）Ｏ−）ピロリジニル、４−［ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｏ−］ピロリジニル、３−フェニルピロリジニル、３−チオフェニルピロリジニル、４−アミノピロリジニル、３−メトキシピロリジニル、４，４−ジメチルピロリジニル、４−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペラジニル、４−［ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−］ピペラジニル、チアゾリジン−３−イル、５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル、５，５−ジメチルチアゾリジン−４−イル、１，１−ジオキソチアゾリジニル、１，１−ジオキソ−５，５−ジメチルチアゾリジン−２−イルおよび１，１−ジオキソチオモルホリニルからなる群から選択される複素環または置換複素環を形成している。
好ましくは、化学式Ｉの化合物において、Ａｒ２は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、および４−ピリド−２−オニルからなる群から選択される。
好ましくは、化学式Ｉにおいて、Ｙは、−Ｏ−であり、Ｙが−Ｏ−であるとき、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６部分は、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−ホルミルオキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−ピペリドン−１−イルエチレンケタール）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（ピペラジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（１−Ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−メチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−メチルホモピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−フェニルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１］−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−アセチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（フェニルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（ピリジン−４’−イルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ、（４−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−（フェニルＮＨＣ（Ｓ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（４−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（モルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（チオモルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（チオモルホリン−４’−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−メチルピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−トルエン−４−スルホニルアミノ）エチル）（ＣＨ３）Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（２−（モルホリン−４−イル）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（２−（ヒドロキシ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、ビス（２−（ヒドロキシ）エチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（２−（ホルミルオキシ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、（ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２）ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−、および２−［（フェニルＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−）エチル−］ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から好ましくは選択される。
化学式Ｉの範囲内の好ましい化合物としては、例として：
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｎ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンシクロペンチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｎ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンシクロペンチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（α−トルエンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ−４−フェニルピペリジン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（α−トルエンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（ピペラジン−２−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（α−トルエンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（ピペラジン−２−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｄ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンネオペンチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンネオペンチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ピリミジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−アセチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）−３−ニトロフェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（３，３−ジメチル）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（３，３−ジメチル）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソ−プロピルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−アセチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−メタンスルホニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−フェニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−メタンスルホニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−２−メチルプロピル）エステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−アセチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２’−（モルホリン−４’−イル）エチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（４’−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２’−ホルミルオキシエチル）−Ｎ−メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−メトキシピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−メトキシピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−オキソプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（モルホリノ−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（モルホリノ−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−（３，３−ジメチル）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−オキソ−チオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−オキソ−チオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（２−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（２−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チオプロリル−Ｌ−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（３−スルホンアミド−４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−オキソチオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンサルホニル）−Ｌ−（１−オキソチオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２，２−ジメチルプロピルエステル
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２，２−ジメチルプロピルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンシクロプロピルメチルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンメチルエステル
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンシクロプロピルメチルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２−メトキシフェニルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｎ−ブチルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｎ−プロピルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（４’−（２’−アミノエチル）モルホリノ）カルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［４−（カルボキシ）ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ］フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ］フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−（Ｎ−フェニル尿素）ベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ，Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（ピリジン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（ピリジン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロピル−Ｌ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ（２−ジメチルアミノエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２’−ピリジル）−ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２’−ピリジル）−ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−フェニルカルバミルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−フェニルカルバミルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−ｎ−ブチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピリジン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−オキソプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−ｔｒａｎｓ−４ヒドロキシプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−オキソプロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ］フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４，４−ジフルオロ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４，４−ジフルオロ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンメチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−オキソプロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−ヒドロキシプロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンメチルエステル
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−トルエンスルホニル−アミノ）エチル）カルバミルオキシ］フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［Ｎ−（２−（Ｎ’−フェニルアミノカルボニルオキシ）エチル）カルバミルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−４−（ｔｒａｎｓ−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−４−（ｔｒａｎｓ−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（ピラジン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４スルホニル）−Ｌ−（４−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２−（２−メトキシエトキシ）エチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−フルオロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−メタンスルホニルピラジン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−オキソ）プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−オキソ）プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニン
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（Ｎ−フェニルチオカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−Ｌ−４−（４−メチルホモピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−（メタンスルホニルオキシ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−アミノカルボニルベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−アミノカルボニルベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−Ｌ−４−（４−メチルホモピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−メタンスルホニルピラジン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−（メタンスルホニルオキシ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−１−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（４−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２−フェノキシエチルエステル
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（３−クロロ−１，５−ジメチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン
および医薬品として許容されるその塩が挙げられる。
上記の化学式Ｉの好ましい化合物としては、以下の表１に示すものが挙げられる：
Figure 2007531735
Figure 2007531735
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Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
好ましい実施形態において、該化合物は、下の化学式Ｉａ
Figure 2007531735
 （式中、Ｒｘは、ヒドロキシまたはＣ１〜５アルコキシである）
により定義される化合物および医薬品として許容されるその塩である。好ましくは該化合物は、Ｎ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロピル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステルである。
別の態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下の化学式ＩＩ：
Figure 2007531735
 （式中、
Ａｒ３１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３２およびＲ３３は、Ｒ３２に結合している窒素原子およびＲ３３に結合している炭素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
Ｒ３４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
Ｒ３７は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アラルコキシ、置換アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシである）
により定義される化合物および医薬品として許容されるその塩である。
別の好ましい実施形態において、化学式ＩＩの化合物中のＲ３２およびＲ３３は、Ｒ３２に結合している窒素原子およびＲ３３に結合している炭素原子と共に飽和複素環基または飽和置換複素環基を形成している（ただし、モノ置換であるとき、前記飽和置換複素環基の置換基は、カルボキシルではないことを条件とする）。
好ましくは、上記の化学式ＩＩの化合物において、Ｒ３２は、アルキルまたは置換アルキルであり、あるいはＲ３２およびＲ３３が、Ｒ３２に結合している窒素原子およびＲ３３に結合している炭素原子と共に複素環基または置換複素環基を形成しており、Ｒ３４は、水素またはアルキルである。
好ましくは、上記の化学式ＩＩの化合物において、Ｒ３７は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、または置換複素環である。好ましい実施形態において、Ｒ３７は、置換アリールであって、該アリールは、アルキルおよびアルコキシからなる群から独立に選択された１個から３個の置換基で置換されている。好ましい実施形態において、Ｒ３７は、置換へテロアリールであって、該へテロアリールは、アルキル、アルコキシ、およびオキソからなる群から独立に選択された１個から３個の置換基で置換されている。別の好ましい実施形態において、Ｒ３７は、置換アリールまたはヘテロアリールであって、アリールまたはヘテロアリールは、２，６−ジ置換である。さらに別の好ましい実施形態において、Ｒ３７は、２，６−ジ置換アリールであって、該置換基は、アルキルおよびアルコキシからなる群から独立に選択される。さらに別の好ましい実施形態において、Ｒ３７は、２，６−ジ置換ヘテロアリールであって、該置換基は、アルキル、オキソ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される。別の好ましい実施形態において、Ｒ３７は、２，６−ジアルコキシアリール、２，６−ジアルコキシヘテロアリール、２−アルキル−６−アルコキシアリール、２−アルキル−６−アルコキシヘテロアリール、２−オキソ−６−アルコキシヘテロアリール、２−オキソ−６−アルキルヘテロアリール、および場合によって置換されているイミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イルからなる群から選択される。
好ましくは上記の化学式ＩＩの化合物において、Ａｒ３１は、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−メトキシフェニル、フェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−（メトキシカルボニル）フェニル、２−カルボキシフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シアノフェニル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−ニトロフェニル、２−チエニル、１−Ｎ−メチル−３−メチル−５−クロロピラゾール−４−イル、１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル、４−ブロモフェニル、４−アミジノフェニル、４−メチルアミジノフェニル、４−［ＣＨ３ＳＣ（＝ＮＨ）］フェニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−４−チエニル、１−Ｎ−メチル−４−ピラゾリル、２−チアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、４−［Ｈ２ＮＣ（Ｓ）］フェニル、４−アミノフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、４−（３’−ジメチルアミノ−ｎ−プロポキシ）−フェニル、および１−メチルピラゾール−４−イルからなる群から選択される。
化学式ＩおよびＩＩの化合物、化学式ＩおよびＩＩの化合物を含む組成物、および化学式ＩおよびＩＩの化合物についての本発明の方法について記載する場合に、以下の用語は、別段の指摘がない限り、以下の意味を有する。
定義
本明細書で用いられる「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）、複素環−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義されているものである。
「アシルアミノ」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択され、各Ｒは、結合して窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「アシルオキシ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の基を指し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「アルケノキシ」は、「アルケニル−Ｏ−」基を指す。
「置換アルケノキシ」は、「置換アルケニル−Ｏ−」基を指す。
「アルケニル」は、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有しており、少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所のアルケニル不飽和を有するアルケニル基を指す。
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど、またはアルケニル基／置換アルケニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）などによりブロックされたアミノ基を有する置換アルケニル基からなる群から独立に選択された１〜５個の置換基を有するアルケニル基を指す。
好ましくは、該置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびオキシカルボニルアミノからなる群から独立に選択される。
「アルコキシ」は、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどを含む「アルキル−Ｏ−」基を指す。
「置換アルコキシ」は、「置換アルキル−Ｏ−」基を指す。
「アルキル」は、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。この用語は、メチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペプチル、オクチルなどの基により例示される。
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンならびに通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど、またはアルキル基／置換アルキル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）などによりブロックされたアミノ基を有する置換アルキル基からなる群から独立に選択された１〜５個の置換基を有する１〜１０個の炭素原子からなるアルキル基を指す。
好ましくは、該置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびオキシカルボニルアミノからなる群から独立に選択される。
「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれの二価アルキル基を指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、１，６−ヘプチレン、１，８−オクチレン、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基により例示される。
「置換アルキレン」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど、またはアルケニル基／置換アルケニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）などによりブロックされたアミノ基を有する置換アルケニル基からなる群から独立に選択された１〜５個の置換基を有するアルキレン基を指す。
「アルキニル」は、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは３〜６個の炭素原子を有しており、少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所のアルキニル不飽和を有するアルキニル基を指す。
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど、またはアルキニル基／置換アルキニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）などによりブロックされたアミノ基を有する置換アルキニル基からなる群から独立に選択された１〜５個の置換基を有するアルキニル基を指す。
「アミジノ」は、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）−基を指し、用語「アルキルアミジノ」は、１〜３個のアルキル基を有する化合物（例えば、アルキルＨＮＣ（＝ＮＨ）−）を指す。
「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
「置換アミノ」は、−ＮＲＲ基を指し、ここで各Ｒ基は、両方のＲ基が水素ではないという条件で、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立に選択され、またはここで２つのＲ基は、窒素原子と共に結合して複素環または置換複素環を形成することができる。
「アミノアシル」は、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）複素環、および−ＮＲＣ（Ｏ）置換複素環基を指し、ここでＲは、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−複素環、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキルであり、またはここで各Ｒは、結合して窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成しており、さらにここでアミノ基の１つが、通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによりブロックされており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「アミノカルボニルオキシ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−複素環、および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換複素環基を指し、ここでＲは、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「アミノチオカルボニルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−複素環、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキルであり、またはここで各Ｒは、結合して窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成しており、さらにここでアミノ基の１つが、通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによりブロックされており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「アリール」は、単環（例えばフェニル）または多重縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子からなる不飽和芳香族炭素環基を指し、縮合環は結合点が芳香環原子を介するという条件で、芳香族であってもなくてもよい（例えば、２−ベンゾキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−７イルなど）。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルおよび５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イルが挙げられる。
「置換アリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲアルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされている置換アリールのアミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているかまたはＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２−ＮＲＲで置換されているアリール基を指す。
好ましい置換基は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびオキシカルボニルアミノからなる群から選択される。
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を指し、例としては、フェノキシ、ナフトキシなどを含む。
「置換アリールオキシ」は、置換アリール−Ｏ−基を指す。
「アリールオキシアリール」は、−アリール−Ｏ−アリール基を指す。
「置換アリールオキシアリール」は、アリール環のいずれかまたは両方が、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされている置換アリールのアミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているかまたはＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２−ＮＲＲで置換されているアリールオキシアリール基を指す。
「アラルコキシ」は、アリール−アルキレン−Ｏ−基を指す。
「置換アラルコキシ」は、置換アリール−アルキレン−Ｏ−基を指す。
「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨ基および医薬品として許容されるその塩を指す。
「カルボキシルエステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環を指す。
「シクロアルケニル」は、単環を有する３〜８個の炭素原子からなる環状アルケニル基を指す。
「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基を指す。
「置換シクロアルコキシ」は、−Ｏ−置換シクロアルコキシ基を指す。
「シクロアルキル」は、単一または複数の縮合環を有する３〜１２個の炭素原子からなる環状アルキル基を指し、例として、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどが挙げられる。好ましくは、「シクロアルキル」は、単環を有する３〜８個の炭素原子からなる環状アルキル基を指す。
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、好ましくは３〜８個の炭素原子からなるシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であって、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされているアミノ基を有する置換アルキニル基またはアルキニル／置換アルキニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）からなる群から独立に選択された１〜５個の置換基を有する。
好ましい置換基は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびオキシカルボニルアミノからなる群から選択される。
「グアニジノ」は、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−複素環、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に水素およびアルキルであり、さらにここでアミノ基の１つは、通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされており、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「グアニジノスルホン」は、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−複素環、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に水素およびアルキルであり、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモである。
「ヘテロアリール」は、２〜１０個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子からなる芳香族炭素環を指し、ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され、その環または酸化物中にある。上記へテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または結合点が芳香環原子を介するという条件で縮合環の１個または複数が芳香族であってもなくてもよい多重縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができる。さらに、ヘテロアリール基のヘテロ原子は、酸化されていてもよく、すなわち、ピリジンＮ−オキシドまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾールなどを形成していてもよい。さらに、その環の炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよい。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、インドリル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾリルおよび１，１−ジオキソー１，２，５−チアジアゾリルが挙げられる。
「置換ヘテロアリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされている置換アリールのアミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているかまたはＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２−ＮＲＲで置換されているヘテロアリール基を指す。
好ましくは、該置換基は、置換アリールに対して好ましいものとして上で定義したものからなる群から選択される。
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリール基を指し、「置換ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−置換ヘテロアリール基を指す。
「ヘテロアラルコキシ」は、ヘテロアリール−アルキレン−Ｏ−基を指す。
「置換ヘテロアラルコキシ」は、置換ヘテロアリール−アルキレン−Ｏ−基を指す。
「複素環」または「複素環式」は、環中に１〜１０個の炭素原子および窒素、硫黄または酸素からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子のある単環または多重縮合環（縮合環系において１個または複数の環は、アリールまたはヘテロアリールであり得る）を有する飽和または不飽和の基を指す。
「置換複素環」は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされているアミノ基を有する置換アルキニル基またはアルキニル／置換アルキニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）からなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されている複素環基を指す。
好ましくは、該置換基は、置換シクロアルキルに対して定義した好ましい置換基からなる群から選択される。
複素環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリジン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「複素環オキシ」は、−Ｏ−複素環基を指し、「置換複素環オキシ」は、−Ｏ−置換複素環基を指す。
「Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２を指す。
「オキソ」は、（＝Ｏ）を指す。
「オキシアルキレン」は、−ＯＣＨ２ＣＨＲｄ−（Ｒｄはアルキルである）を指す。
「オキシカルボニルアミノ」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−複素環、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロ環基を指し、ここでＲは、水素、アルキルであるかまたはここで各Ｒは、結合して、窒素原子と共に複素環もしくは置換複素環を形成しており、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「オキシチオカルボニルアミノ」は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルケニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−複素環、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロ環基を指し、ここでＲは、水素、アルキルであるかまたはここで各Ｒは、結合して、窒素原子と共に複素環もしくは置換複素環を形成しており、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「チオアルキル」は、−Ｓ−アルキル基を指す。
「置換チオアルキル」は、−Ｓ−置換アルキル基を指す。
「チオアミジノ」は、ＲＳＣ（＝ＮＨ）−を指し、ここでＲは、水素またはアルキルである。
「チオアリール」は、−Ｓ−アリール基を指し、「置換チオアリール」は、−Ｓ−置換アリール基を指す。
「チオカルボニルアミノ」は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ基を指し、ここでＲは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、各Ｒは、結合して、窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成しており、ただし、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「チオシクロアルキル」は、−Ｓ−シクロアルキル基を指す。
「置換チオシクロアルキル」は、−Ｓ−置換シクロアルキル基を指す。
「チオヘテロアリール」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、「置換チオヘテロアリール」は、−Ｓ−置換ヘテロアリール基を指す。
「チオ複素環」は、−Ｓ−複素環基を指し、「置換チオ複素環」は、−Ｓ−置換複素環基を指す。
「チオール」は、−ＳＨ基を指す。
「場合によって置換されている」は、当該基が非置換であってもよくまたは当該基が置換されていてもよいことを意味する。
本発明の化学式ＩおよびＩＩの化合物は、米国特許第６，４８９，３００号、同第６，５８３，１３９号および米国特許出願公開第２００４／０００６０９３号に記載されている容易に入手できる出発材料から、以下の一般的方法および手順を用いて調製することができる。当然のことながら典型的または好ましい作業条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示される場合、特に明記しない限り他の作業条件も使用することができる。最適な反応条件は使用される特定の反応物または溶媒と共に変動し得るが、かかる条件は当業者により所定の最適化手順によって決定することができる。
化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの化合物
一態様において、関節リウマチ、喘息、移植片対宿主病、宿主対移植片病、および脊椎関節症からなる群から選択される疾患の患者の治療のためのステロイド節約剤として利用できる化合物は、化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの化合物である。好ましくは、化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの化合物は、脊椎関節症および関節リウマチからなる群から選択される疾患の患者の治療のためのステロイド節約剤として利用することができる。
一実施形態において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＩＩＩａおよび／またはＩＩＩｂにより定義される化合物である。
Figure 2007531735
 ［式中、Ｒ３およびＲ３’は、独立に、水素、イソプロピル、−ＣＨ２Ｚ（Ｚは、水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択され、かつ
式中、Ｒ３およびＲ３’は、つながりあって、＝ＣＨＺ（Ｚは、Ｚがヒドロキシルまたはチオールではないという条件で、上で定義したものである）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環からなる群から選択された置換基を形成しており；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＮＲ４−からなる群から選択され；
Ｘは、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケノキシ、置換アルケノキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、置換シクロアルケノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、および−ＮＲ”Ｒ”（各Ｒ”は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択され；
環Ａおよび環Ｂは、独立に、ヘテロアリール環中に２個の窒素原子を有するヘテロアリールまたは置換へテロアリール基を形成しており；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−ＳＯ２Ｒ１０（Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；
あるいは場合によって、Ｒ４と環Ａ、Ｒ４とＲ５、Ｒ４とＲ６、またはＲ５とＲ６の１組が、それらが結合している原子と共につながりあって複素環または置換複素環を形成していてもよく；
ただし、環Ｂは、６−アミノまたは置換アミノピリミジン−４−イル基を形成していないことを条件とする］
およびその鏡像異性体、ジアステレオマーならびに医薬品として許容される塩。
好ましくは、環Ａは、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環を、より好ましくはピリミジンまたはピラジン環を形成しており、ただし、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている。
好ましくは、環Ｂは、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジンを、より好ましくはピリミジンまたはピラジンを形成しており、ただし、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている。
好ましくは、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｘ−Ａｒ−Ｒ９であり、ただし、Ａｒは、アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであり、Ｒ９は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、オキシチオカルボニルアミノ、チオアミジノ、チオカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニル、オキシスルホニルアミノおよびオキシスルホニルからなる群から選択され、ｘは、０〜４の整数である。Ｒ３’は、好ましくはアルキルまたは水素であり、より好ましくは、Ｒ３’は、水素である。
より好ましくは、Ｒ３は、式：
Figure 2007531735
 （式中、Ｒ９およびｘは、本明細書で定義されているものである）の基である。好ましくは、Ｒ９は、フェニル環のパラ位にあり、ｘは、１〜４の整数であり、より好ましくは、ｘは１である。
好ましい実施形態において、Ｒ９は、−Ｏ−Ｚ−ＮＲ１１Ｒ１１’および−Ｏ−Ｚ−Ｒ１２から選択され、式中Ｒ１１およびＲ１１’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ１１およびＲ１１’は、結合して複素環または置換複素環を形成しており、Ｒ１２は、複素環および置換複素環からなる群から選択され、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ９は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’（ただし、Ｒ１１およびＲ１１’は、本明細書で定義されている通りである）である。
Ｚは、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−である。好ましくは、Ｑは、−ＮＲ４−である。
別の実施形態において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、化学式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、またはＩＶｄ：
Figure 2007531735
 ［式中、Ｒ３、Ｒ３’およびＸは、本明細書に記載されているものであり；
Ｒ４’は、水素およびアルキルからなる群から選択され、あるいは場合によって、Ｒ４’とＲ５、Ｒ４’とＲ６、Ｒ５とＲ６、Ｒ５とＲ８またはＲ６とＲ８の１組が、それらが結合している原子と共につながりあって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択された１個から３個のさらなるヘテロ環原子を場合によって含有する複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換へテロアリール基を形成しており；
Ｒ４”は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−ＳＯ２Ｒ１０（Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
Ｒ１８は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２１は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される］
の化合物およびその鏡像異性体、ジアステレオマーならびに医薬品として許容される塩である。
別の実施形態において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、化学式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、またはＶｄ：
Figure 2007531735
 ［式中、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃｙ、およびＣｙ−Ｃ１〜１０アルキル（アルキルは、Ｒａから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されており、Ｃｙは、Ｒｂから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃｙ、Ｃｙ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃｙ−Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣｙ−Ｃ２〜１０アルキニル（アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、フェニルおよびＲｘから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されており、Ｃｙは、Ｒｙから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
またはＲ１３、Ｒ１４およびそれらが結合している原子は、共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する単環もしくは二環を形成しており；
Ｒ１５は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、アリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル（アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒｘから選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｙから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
またはＲ１４、Ｒ１５およびそれらが結合している炭素は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環もしくは二環を形成しており；
Ｒａは、ＣｙおよびＲｘから選択される基からなる群（Ｃｙは、Ｒｃから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）から選択され；
Ｒｂは、Ｒａ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル（アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒｃから独立に選択された基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒｃは、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ＮＲｆＲｇ、ＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇおよびＣＮからなる群から選択され；
ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１〜１０アルキル（アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒｃから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）から独立に選択され；
またはＲｄおよびＲｅは、それらが結合している原子と共に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択された０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する５から７員の複素環を形成しており；
ＲｆおよびＲｇは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１〜１０アルキル（Ｃｙは、Ｃ１〜１０アルキルで場合により置換されている）から独立に選択され、またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している炭素と共に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択された０〜２個のヘテロ原子を含有する５から７員の複素環を形成しており；
Ｒｈは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シアノ、アリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキルおよび−ＳＯ２Ｒｉ（アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択された１個から４個の置換基でそれぞれ場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒｉは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニルおよびアリール（アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、Ｒｃから独立に選択された１個から４個の置換基でそれぞれ場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒｘは、−ＯＲｄ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、ＣＦ３、オキソ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＳＯ２Ｒｉ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄおよび−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｄ）２からなる群から選択され；
Ｒｙは、Ｒｘ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル、シクロアルキル、複素環（アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、Ｒｘから独立に選択された１個から４個の置換基でそれぞれ場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｃｙは、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは、１から２の整数であり；
ｎは、１から１０の整数であり；
Ｘ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｄ）（ＯＲｅ）、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｈおよび−５−テトラゾリルからなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−ＳＯ２Ｒ１０（Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
Ｒ１８は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２１は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される］
の化合物およびその鏡像異性体、ジアステレオマーならびに医薬品として許容される塩である。
好ましくは、Ｘ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄである。
別の実施形態において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、化学式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、またはＶＩｄ：
Figure 2007531735
 ［式中、
Ｒ２３は、水素、Ｒａ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されているＣ１〜１０アルキルおよびＲｂ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されているＣｙからなる群から選択され；
Ｒ２４は、Ａｒ１−Ａｒ２−Ｃ１〜１０アルキル、Ａｒ１−Ａｒ２−Ｃ２〜１０アルケニル、Ａｒ１−Ａｒ２−Ｃ２〜１０アルキニル（Ａｒ１およびＡｒ２は、独立に、そのそれぞれがＲｂ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１〜１０アルキル（アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒａ’は、Ｃｙ、−ＯＲｄ’、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ’、−ＳＲｄ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ’、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＮＲｄ’Ｒｅ’、−Ｏ（ＣＲｆ’Ｒｇ’）ｎＮＲｄ’Ｒｅ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＯ２Ｒｄ’、−ＣＯ２（ＣＲｆ’Ｒｇ’）ｎＣＯＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＮＲｄ’Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＮＲｄ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ’、−ＮＲｄ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＣＲｄ’（Ｎ−ＯＲｅ’）、ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
ただし、Ｃｙは、Ｒｃ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒｂ’は、Ｒａ’、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
ただし、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒｃ’から独立に選択された基で場合によって置換されており；
Ｒｃ’は、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ３およびアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒｄ’およびＲｅ’は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙＣ１〜１０アルキル（アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒｃ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合により置換されている）から独立に選択され、またはＲｄ’およびＲｅ’は、それらが結合している原子と共に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択された０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する５から７員の複素環を形成しており；
Ｒｆ’およびＲｇ’は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１〜１０アルキルから独立に選択され、またはＲｆ’およびＲｇ’は、それらが結合している炭素と共に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択された０〜２個のヘテロ原子を含有する５から７員の複素環を形成しており；
Ｒｈ’は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シアノ、アリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキルまたは−ＳＯ２Ｒｉ’からなる群から選択され；
ただし、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂ’から独立に選択された１個から４個の置換基でそれぞれ場合によって置換されており；
Ｒｉ’は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニルおよびアリールからなる群から選択され；
ただし、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、Ｒｃ’から独立に選択された１個から４個の置換基でそれぞれ場合によって置換されており；
Ｃｙは、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｘ”は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ’）（ＯＲｅ’）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｄ’）（ＯＲｅ’）、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｄ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｈ’および−５−テトラゾリルからなる群から選択され；
ｍは、１から２の整数であり；
ｎは、１から１０の整数であり；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−ＳＯ２Ｒ１０（Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
Ｒ１８は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２１は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される］
の化合物およびその鏡像異性体、ジアステレオマーならびに医薬品として許容される塩である。
好ましくは、Ｘ”は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ’である。
好ましくは、Ｒ２４は、−ＣＨ２−Ａｒ２−Ａｒ１であり、Ｒ２５は、水素である。
上記の化合物ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、およびＩＶｄにおいて、Ｘが、−ＯＨまたは医薬品として許容されるその塩以外である場合、Ｘは、好ましくは、インビボでＸが−ＯＨまたはその塩である化合物に転化する（例えば、加水分解、代謝など）置換基である。したがって、適当なＸ基は、一例としてエステルを含むインビボで加水分解または別の方法でヒドロキシル基またはその塩に転化する医薬品として許容されると認められる任意の技術品である（Ｘは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アルケノキシ、置換アルケノキシ、シクロアルケノキシ、置換シクロアルケノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシなどである）。
特に別の定義がなければ、上記化合物中のＲ３およびＲ１５は、以下の基での置換により生ずるすべての可能な異性体から好ましくは選択される：
４−メチルベンジル、
４−ヒドロキシベンジル、
４−メトキシベンジル、
４−ｔ−ブトキシベンジル、
４−ベンジルオキシベンジル、
４−［φ−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−］ベンジル、
４−［φ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）Ｏ−］ベンジル、
４−［ＢｏｃＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−クロロベンジル、
４−［ＮＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−カルボキシベンジル、
４−［ＣｂｚＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−］ベンジル、
３−ヒドロキシ−４−（φ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−）ベンジル、
４−［ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
ベンジル、
４−［２’−カルボキシルフェノキシ−］ベンジル、
４−［φ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
３−カルボキシベンジル、
４−ヨードベンジル、
４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンジル、
４−ヒドロキシ−３−ヨードベンジル、
４−［２’−カルボキシフェニル−］ベンジル、
φ−ＣＨ２Ｃｌ２−、
４−ニトロベンジル、
２−カルボキシベンジル、
４−［ジベンジルアミノ］−ベンジル、
４−［（１’−シクロプロピルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
４−カルボキシベンジル、
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２φ）ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
イソブチル、
メチル、
４−［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
−ＣＨ２−（３−インドリル）、
ｎ−ブチル、
ｔ−ブチル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
ｔ−ブチル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、
Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、
ＢｏｃＮＨ−（ＣＨ２）４−、
ｔ−ブチル−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、
ＨＯＯＣＣＨ２−、
ＨＯＯＣ（ＣＨ２）２−、
Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４−、
イソプロピル、
（１−ナフチル）−ＣＨ２−、
（２−ナフチル）−ＣＨ２−、
（２−チオフェニル）−ＣＨ２−、
（φ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
シクロヘキシル−ＣＨ２−、
ベンジルオキシ−ＣＨ２−、
ＨＯＣＨ２−、
５−（３−Ｎ−ベンジル）イミダゾリル−ＣＨ２−、
２−ピリジル−ＣＨ２−、
３−ピリジル−ＣＨ２−、
４−ピリジル−ＣＨ２−、
５−（３−Ｎ−メチル）イミダゾリル−ＣＨ２−、
Ｎ−ベンジルピペリド−４−イル−ＣＨ２−、
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル−ＣＨ２−、
Ｎ−（フェニル−カルボニル）ピペリジン−４−イル−ＣＨ２−、
Ｈ３ＣＳＣＨ２ＣＨ２−、
１−Ｎ−ベンジルイミダゾール−４−イル−ＣＨ２−、
イソ−プロピル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
イソ−ブチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
フェニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
ベンジル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
アリル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
４−（３−Ｎ−メチルイミダゾリル）−ＣＨ２−、
４−イミダゾリル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−］ベンジル、
４−［（ベンジル）２Ｎ−］−ベンジル、
４−アミノベンジル、
アリルオキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４−、
アリルオキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−、
アリルオキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−、
ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、
φ−ＣＨ＝、
２−ピリジル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
４−メチルピリド−３−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
３−メチルチエン−２−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
２−ピロリル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
２−フラニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
４−メチルフェニル−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４−、
４−［シクロペンチルアセチルエニル］−ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｎ−Ｂｏｃ）ピロリジン−２−イル）］−ベンジル−、
１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル−ＣＨ２−、
１−Ｎ−メチルイミダゾール−５−イル−ＣＨ２−、
イミダゾール−５−イル−ＣＨ２−、
６−メチルピリド−３−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
４−［２’−カルボキシメチルフェニル］−ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−φ］−ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−φ］−ベンジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４φ、
４−［φ（ＣＨ２）４Ｏ−］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−φ−４’φ］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−４’−ＣＨ３−φ］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−４’−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３−φ］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＮＨ２）−シクロヘキシル］−ベンジル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−３−インドリル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−３−インドリル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−３−（５−メトキシインドリル）、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−３−（１−メチルインドリル）、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−４−（−ＳＯ２（ＣＨ３）−φ）、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−４−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−フェニル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−４−フルオロフェニル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−４−フルオロフェニル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリジル）］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−フェニル］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＣＨ３］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−（３−ヒドロキシフェニル）］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−４’−（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）フェニル］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）２］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＮＨ−（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−５−フェニル−オキサゾール−２−イル）、
３−アミノベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ］−ベンジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）φ、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−（４−ジメチルアミノ）−φ、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−４−ニトロフェニル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−φ、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−メチル）−２−ピロリル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−３−インドリル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−（Ｎ−メチル）−２−ピロリル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−３−インドリル、
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）φ、
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−４−ジメチルアミノフェニル、
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−４−ニトロフェニル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３−フェニル］、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−ピリジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−［ジメチルアミノフェニル］、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−３−メトキシフェニル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−クロロフェニル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−２−ピリジル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−メトキシフェニル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−３−ピリジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ−］ベンジル、
−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ＳＯ２−４−メチルフェニル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ−］ベンジル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−４−メトキシフェニル、
４−［４’−ピリジル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［３’−ピリジル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−３’−メチルフェニル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−３’−メチルフェニル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（２’，３’−ジヒドロインドール−２−イル）］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（２’，３’−ジヒドロ−Ｎ−Ｂｏｃ−インドール−２−イル）］ベンジル、
ｐ−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−１’−（４’−ピリミジニル）−ピペラジニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（１’−ピペリジニル）ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（１’−ピロリジニル）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（１’−ピペリジニル）］ベンジル−、
−ＣＨ２−３−（１，２，４−トリアゾリル）、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−４−（３’−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（φ）ＣＨ２ＣＨ３］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２−３’−（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジニル］ベンジル、
４−［ジ−ｎ−ペンチルアミノ］ベンジル、
４−［ｎ−ペンチルアミノ］ベンジル、
４−［ジ−イソ−プロピルアミノ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリニル）］ベンジル、
４−［−Ｏ−（３’−（Ｎ−Ｂｏｃ）−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）ＣＨ２シクロヘキシル］ベンジル、
ｐ−［ＯＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（４−ｍ−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−ホモピペリジニル）ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−３’−（Ｎ−Ｂｏｃ）−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ベンジル）２］ベンジル、
−ＣＨ２−２−チアゾリル、
３−ヒドロキシベンジル、
４［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリノ）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２］ベンジル、
４−［ＣＨ３（ＣＨ２）４ＮＨ−］ベンジル、
４−［Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−４’−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）（ＣＨ２）４ＮＨＣｂｚ］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−Ｎ−Ｂｏｃ−イソキノリン−１’−イル）ベンジル、
ｐ−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−１’−（４’−メチル）−ピペラジニル］ベンジル、
−（ＣＨ２）４ＮＨ−Ｂｏｃ、
３−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］ベンジル、
３−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（１’−ピロリジニル）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ベンジル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリノ）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリノ）］ベンジル、
４−［−ＮＨＣＨ２−（４’−クロロフェニル）］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（４’−シアノフェニル）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＯＯ−ｔ−ブチル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−５’−フルオロインドール−２−イル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）２−１−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２φ）−ＮＨＣｂｚ］ベンジル、
４−［−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＦ３］ベンジル、
３−［−Ｏ−（Ｎ−メチルピペリジン−４’−イル］ベンジル、
４−［−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２］ベンジル、
４−［−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２Ｃｌ］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロイソキノリン−２’−イル］ベンジル、
４−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）３−Ｎ−モルホリノ］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
４−［−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−３’−メトキシフェニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−インドール−３’−イル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ベンジル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２−２’−（４’，５’−ジヒドロ）イミダゾリル］ベンジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−（４−ジメチルアミノ）フェニル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−（４−ジメチルアミノ）フェニル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｌ−２’−ピロリジニル−Ｎ−ＳＯ２−４’−メチルフェニル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］ベンジル、
４−アミノベンジル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシピロール−２−イル）−ピペラジニル］ベンジル、
４−［−Ｏ−（Ｎ−メチルピペリジン−４’−イル）］ベンジル、
３−メトキシベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−ピペリジン−３’−イル］ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）−ピリジン−２’−イル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣＨ２−（４’−クロロフェニル）］ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｎ−（４’−ＣＨ３−φ−ＳＯ２）−Ｌ−ピロリジン−２’−イル）］ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−φ］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｔ−ブチル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル）−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−ＮＨＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ２］ベンジル、
４−［−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ］ベンジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
４−［（１’−Ｃｂｚ−ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（２’−ブロモフェニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）ピリジン−４’−イル］ベンジル、
４−［（４’−（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−）フェニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−１’−メチルピペリジン−４’−イル−］ベンジル、
４−（ジメチルアミノ）ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（１’−Ｎ−Ｂｏｃ）−ピペリジン−２’−イル］ベンジル、
３−［ＮＨＣ（Ｏ）−ピリジン−４’−イル］ベンジル、
４−［（ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ（Ｏ）ＣＣＨ２−Ｏ−ベンジル）−ＮＨ−］ベンジル、
［ＢｏｃＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ブチル、
４−ベンジルベンジル、
２−ヒドロキシエチル、
４−［（Ｅｔ）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（１’−Ｂｏｃ−４’−ヒドロキシピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［φＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ペルヒドロインドリン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシチエン−２−イル）ピペリジン−１−イル］エチル、
４−［（１’−Ｂｏｃ−ペルヒドロインドリン−２’−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［Ｎ−３−メチルブチル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］ベンジル、
４−［Ｎ−ビニルスルホニル）アミノ］ベンジル、
４−［２−（２−アザビシクロ［３．２．２］オクタン−２−イル）エチル−Ｏ−］ベンジル、
４−［４’−ヒドロキシピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（φＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
４−（ＥｔＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
４−（φＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
３−［（１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
３−［ピペリジン−２’−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４［（３’−Ｂｏｃ−チアゾリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（ピリジン−３’−イル−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
４−（ＣＨ３−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
４−（Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ベンジル、
４−（ＢｏｃＨＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ベンジル、
４−（ピリジン−４’−イル−ＣＨ２ＮＨ）ベンジル、
４−［（Ｎ，Ｎ−ジ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ］ベンジル、
４−［（１−Ｃｂｚ−ピペリジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ブチル、
４−［φＣＨ２ＯＣＨ２（ＢｏｃＨＮ）ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、
４−［（ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（ピリジン−３’−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ブチル、
４−（ピリジン−４’−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ブチル、
４−（ピリジン−３’−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ベンジル、
４−［ＣＨ３ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［ＣＨ３Ｎ（Ｂｏｃ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（アミノメチル）ベンジル、
４−［φＣＨ２ＯＣＨ２（Ｈ２Ｎ）ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、
４−［（１’，４’−ジ（Ｂｏｃ）ピペラジン−２’−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、
４−［（ピペラジン−２’−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（Ｎ−トルエンスルホニルピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ブチル、
４−（ＮＨＣ（Ｏ）−４’−ピペリジニル］ブチル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−１’−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−２’−イル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−ピペリジン−２’−イル］ベンジル、
４−［（１’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’−ジヒドロインドリン−２’−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、
４−（ピリジン−３’−イル−ＣＨ２ＮＨ）ベンジル、
４−［（ピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＣＨ）２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−］ベンジル、
４−［ＨＯ（Ｏ）Ｃ（Ｃｂｚ−ＮＨ）ＣＨＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［φＣＨ２Ｏ（Ｏ）Ｃ（Ｃｂｚ−ＮＨ）ＣＨＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）−２’−メトキシフェニル］ベンジル、
４−［（ピラジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［ＨＯ（Ｏ）Ｃ（ＮＨ２）ＣＨＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（２’−ホルミル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロイソキノリン−３’−イル−ＣＨ２ＮＨ−）ベンジル、
Ｎ−Ｃｂｚ−ＮＨＣＨ２−、
４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［ＣＨ３（Ｎ−Ｂｏｃ）ＮＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−Ｎ−Ｂｏｃ−イソキノリン−３’−イル］−ベンジル、
４−［ＣＨ３ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
４−（Ｎ−メチルアセトアミド）ベンジル、
４−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロイソキノリン−３’−イル−ＣＨ２ＮＨ−）ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
（１−トルエンスルホニルイミダゾール−４−イル）メチル、
４−［（１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−トリフルオロメチルベンジル、
４−［（２’−ブロモフェニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−］ベンジル、
４−［ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−］ベンジル、
４−（Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド）ベンジル、
４−［（１’−メトキシカルボニルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（４’−フェニルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（４’−フェニル−１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、４−［（１’−メチルピペリジン−４’−イル）−Ｏ］ベンジル、
４−［（１’−メチルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
３−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４’−フェニル−１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−（Ｎ−トルエンスルホニルアミノ）ベンジル、
４−［（ＣＨ３）３ＣＣ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（モルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（４’−ピペリジニル）］ベンジル、
４−［（２’−トリフルオロメチルフェニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（２’−メチルフェニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２Ｏ−］ベンジル、
４−［（ピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−ピペリジン−１’−イル］ベンジル、
４−［（チオモルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（チオモルホリン−４’−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（モルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
３−ニトロ−４−（ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−）ベンジル、
（２−ベンゾオキサゾリノン−６−イル）メチル−、
（２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル）メチル−、
４−［（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）−］ベンジル、
４−［（チオモルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（チオモルホリン−４’−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ピロリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（２’−メチルピロリジン−１’−イル）−、
（ピリジン−４−イル）メチル−、
４−［（ピペラジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（１’−Ｂｏｃ−ピペラジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４’−アセチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
ｐ−［（４’−メタンスルホニルピペラジン−１’−イル）−ベンジル、
３−ニトロ−４−［（モルホリン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−｛［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｓ）］２Ｎ−｝ベンジル、
Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノエチル−、
４−［（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−］ベンジル、
４−（イミダゾリド−２’−オン−１’−イル）ベンジル、
４−［（ピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
１−Ｎ−ベンジル−イミダゾール−４−イル−ＣＨ２−、
３，４−ジオキシエチレンベンジル（すなわち、３，４−エチレンジオキシベンジル）、
３，４−ジオキシメチレンベンジル（すなわち、３，４−メチレンジオキシベンジル）、
４−［−Ｎ（ＳＯ２）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］ベンジル、
４−（３’−ホルミルイミダゾリド−２’−オン−１’−イル）ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
［２’−［４”−ヒドロキシ−４”−（３’’’−メトキシチエン−２’’’−イル）ピペリジン−２”−イル］エトキシ］ベンジル、および
ｐ−［（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル。
好ましくは、上記化合物中のＲ５は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ５は、４−メチルフェニル、メチル、ベンジル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、４−クロロフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−メトキシフェニル、フェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−（メトキシカルボニル）フェニル、２−カルボキシフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル．、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シアノフェニル、イソプロピル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−ニトロフェニル、２−チエニル、１−Ｎ−メチル−３−メチル−５−クロロピラゾール−４−イル、フェネチル、１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル、４−ブロモフェニル、４−アミジノフェニル、４−メチルアミジノフェニル、４−［ＣＨ３ＳＣ（＝ＮＨ）］フェニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−４−チエニル、１−Ｎ−メチル−４−ピラゾリル、２−チアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、４−［Ｈ２ＮＣ（Ｓ）］フェニル、４−アミノフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、４−（３’−ジメチルアミノ−ｎ−プロポキシ）−フェニル、および１−メチルピラゾール−４−イルからなる群から選択される。
好ましくは、上記化合物中のＲ１３は、水素またはＣ１〜６アルキル、より好ましくは、水素またはＣ１〜３アルキル、さらにより好ましくは水素またはメチルから選択される。
好ましい実施形態において、上記化合物中のＲ１４は、好ましくは水素であり、Ｒ１５は、好ましくはＣ１〜１０アルキルまたはＣｙ−Ｃ１〜１０アルキル（アルキルは、フェニルおよびＲｘから選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、Ｃｙは、Ｒｙから独立に選択された１〜４個の置換基で場合により置換されている）であるか、またはＲ１４とＲ１５ならびにそれらが結合している炭素とが、一緒になって３〜７員の単環もしくは二環の炭素のみの環を形成している。Ｒ１５のために、Ｃｙは、好ましくはアリール、より好ましくはフェニルである。好ましい実施形態において、Ｒ１５は、フェニル−Ｃ１〜３アルキルであり、ここでフェニルは、Ｒｙから選択される１個または２個の基で場合により置換されている。Ｒ１４およびＲ１５に対するさらなる好ましい実施形態は、全体として参照により本明細書に組み込まれている国際特許出願公開第ＷＯ９８／５３８１４号に開示されている。
上記化合物の好ましい実施形態において、Ｒ１６は、置換アミノであり、Ｒ１７および／またはＲ２０は、水素であり、Ｒ１８および／またはＲ２１は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである。
好ましい実施形態において、上記化合物中のＲ２３は、水素である。好ましくは、上記化合物中のＲ２４は、Ａｒ１−Ａｒ２−Ｃ１〜１０アルキルであり、ここでＡｒ１およびＡｒ２は、Ｒｂから独立に選択される１〜４個の基で場合により置換されており、Ｒ２５は、水素である。より好ましくは、Ｒ２４は、Ａｒ１−Ａｒ２−Ｃ１〜３アルキルであり、ここでＡｒ１およびＡｒ２は、Ｒｂから独立に選択される１〜４個の基で場合により置換されており、さらにより好ましくは、Ｒ２４は、−ＣＨ２−Ａｒ２−Ａｒ１であり、Ｒ２５は、水素である。さらなる好ましい実施形態は、全体として参照により本明細書に組み込まれている国際特許出願公開第ＷＯ９８／５３８１７号に開示されている。
好ましくは、Ｒ３およびＲ３’、またはＲ１４およびＲ１５、またはＲ２４およびＲ２５は、Ｌ−アミノ酸またはその他の同様に構成された出発材料から誘導される。別法では、ラセミ混合物を使用することができる。
好ましい化合物としては、下の表に示されているものが挙げられる：
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
したがって、以下が、化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの好ましい化合物である。
Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−［５−（Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−［５−（Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−［５−（Ｎ，Ｎ−ジ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−［５−［Ｎ−（１−Ｎ’−メチルピラゾール−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジルスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ブチルピラゾール−４−イル）スルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２，４−６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−イソプロピルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−フェニルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４トルエンスルホニルアミノ）ピラジン−２−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（５−ベンジルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（５−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−（１−メチルピラゾール）スルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（６−フェニルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（６−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（６−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−シクロヘキシルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−フランメチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（３−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（１−プロピルブチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（イソプロポキシ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３メチルブチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（２−トリル）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メチルプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フェニル−２，２−ジフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ（５−（２−フェニル−２，２−ジフルオロエチル）−６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−プロピルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピラジン−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−エチルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（５−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−メトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−シアノフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２，６−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（４−ピリジル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−シアノフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（３−ピリジル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−シアノフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（ｏ−トリル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４−ピリジル）エチル−ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニル）エチル−アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４−ピリジル）エチル−ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−エチルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−チロシン、
Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−［４−（２−（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）エト−１−イルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｌ−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ］フェニルアラニンエチルエステル、
および医薬品として許容されるそれらの塩。
上記の化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの化合物、これらの化合物を調製するための手順および反応条件についてのさらなる説明は、全体として参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願第０９／４８９３７７号（２０００年１月２１日出願、米国特許第６，４９２，３７２号として発行）に記載されている。
上記の化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの化合物、これらの化合物を調製するための手順および反応条件についてのさらなる説明は、また、全体として参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第２００３／０１３９４０２号、米国特許出願第０９／４８９３７７号の分割出願に記載されている。
定義
化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの化合物、化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの化合物を含む組成物、および化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの化合物についての本発明の方法について記載する場合に、以下の用語は、別段の指摘がない限り、以下の意味を有する。
本明細書で用いられる「アルキル」とは、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。この用語は、メチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチルなどにより例示される。
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンならびに通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど、またはアルキル基／置換アルキル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）などによりブロックされたアミノ基を有する置換アルキル基からなる群から選択された１〜５個の置換基を有する１〜１０個の炭素原子のアルキル基を指す。
「アルコキシ」は、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどを含む「アルキル−Ｏ−」基を指す。
「置換アルコキシ」は、「置換アルキル−Ｏ−」基を指す。
「アルケノキシ」は、「アルケニル−Ｏ−」基を指す。
「置換アルケノキシ」は、「置換アルケニル−Ｏ−」基を指す。
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義されているものである。
「アシルアミノ」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択され、各Ｒは、結合して窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「チオカルボニルアミノ」は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ基を指し、ここで各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、各Ｒは、結合して、窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成しており、ただし、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「アシルオキシ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の基を指し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「オキシスルホニル」は、アルキル−ＳＯ２Ｏ−、置換アルキル−ＳＯ２Ｏ−、アルケニル−ＳＯ２Ｏ−、置換アルケニル−ＳＯ２Ｏ−、アルキニル−ＳＯ２Ｏ−、置換アルキニル−ＳＯ２Ｏ−、アリール−ＳＯ２Ｏ−、置換アリール−ＳＯ２Ｏ−、シクロアルキル−ＳＯ２Ｏ−、置換シクロアルキル−ＳＯ２Ｏ−、ヘテロアリール−ＳＯ２Ｏ−、置換ヘテロアリール−ＳＯ２Ｏ−、複素環−ＳＯ２Ｏ−、および置換複素環−ＳＯ２Ｏ−基を指し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「アルケニル」は、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有しており、少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所のアルケニル不飽和を有するアルケニル基を指す。
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど、またはアルケニル基／置換アルケニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）などによりブロックされたアミノ基を有する置換アルケニル基からなる群から選択された１〜５個の置換基を有するアルケニル基を指す。
「アルキニル」は、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは３〜６個の炭素原子を有しており、少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所のアルキニル不飽和を有するアルキニル基を指す。
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど、またはアルキニル基／置換アルキニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）などによりブロックされたアミノ基を有する置換アルキニル基からなる群から選択された１〜５個の置換基を有するアルキニル基を指す。
「アミジノ」は、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）−基を指し、「アルキルアミジノ」は、１〜３個のアルキル基を有する化合物（例えば、アルキルＨＮＣ（＝ＮＨ）−）を指す。
「チオアミジノ」は、ＲＳＣ（＝ＮＨ）−を指し、ただし、Ｒは、水素またはアルキルである。
「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
「置換アミノ」は、−ＮＲＲ基を指し、ここで各Ｒ基は、両方のＲ基が水素ではないという条件で、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環からなる群から選択され、または２つのＲ基は、窒素原子と共に結合して複素環または置換複素環を形成することができる。
「アミノアシル」は、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）複素環、および−ＮＲＣ（Ｏ）置換複素環基を指し、ここでＲは、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「アミノスルホニル」は、−ＮＲＳＯ２アルキル、−ＮＲＳＯ２置換アルキル、−ＮＲＳＯ２シクロアルキル、−ＮＲＳＯ２置換シクロアルキル、−ＮＲＳＯ２アルケニル、−ＮＲＳＯ２置換アルケニル、−ＮＲＳＯ２アルキニル、−ＮＲＳＯ２置換アルキニル、−ＮＲＳＯ２アリール、−ＮＲＳＯ２置換アリール、−ＮＲＳＯ２ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２置換ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２複素環、および−ＮＲＳＯ２置換複素環を指し、ここでＲは、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「アミノカルボニルオキシ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−複素環、および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換複素環基を指し、ここでＲは、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「アミノスルホニルオキシ」は、−ＮＲＳＯ２Ｏ−アルキル、−ＮＲＳＯ２Ｏ−置換アルキル、−ＮＲＳＯ２Ｏ−アルケニル、−ＮＲＳＯ２Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲＳＯ２Ｏ−アルキニル、−ＮＲＳＯ２Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲＳＯ２Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲＳＯ２Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲＳＯ２Ｏ−アリール、−ＮＲＳＯ２Ｏ−置換アリール、−ＮＲＳＯ２Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２Ｏ−複素環、および−ＮＲＳＯ２Ｏ−置換複素環基を指し、ここでＲは、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「オキシカルボニルアミノ」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−複素環、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロ環基を指し、ここでＲは、水素、アルキルであるかまたはここで各Ｒは、結合して、窒素原子と共に複素環もしくは置換複素環を形成しており、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「オキシチオカルボニルアミノ」は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルケニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−複素環、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロ環基を指し、ここでＲは、水素、アルキルであるかまたはここで各Ｒは、結合して、窒素原子と共に複素環もしくは置換複素環を形成しており、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「オキシスルホニルアミノ」は、−ＯＳＯ２ＮＨ２、−ＯＳＯ２ＮＲＲ、−ＯＳＯ２ＮＲ−アルキル、−ＯＳＯ２ＮＲ−置換アルキル、−ＯＳＯ２ＮＲ−アルケニル、−ＯＳＯ２ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＳＯ２ＮＲ−アルキニル、−ＯＳＯ２ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＳＯ２ＮＲ−シクロアルキル、−ＯＳＯ２ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２ＮＲ−アリール、−ＯＳＯ２ＮＲ−置換アリール、−ＯＳＯ２ＮＲ−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２ＮＲ−複素環、および−ＯＳＯ２ＮＲ−置換ヘテロ環基を指し、ここでＲは、水素、アルキルであるかまたはここで各Ｒは、結合して、窒素原子と共に複素環もしくは置換複素環を形成しており、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−複素環、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキルであり、またはここで各Ｒは、結合して窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成しており、さらにここでアミノ基の１つが、通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによりブロックされており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「アミノチオカルボニルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−複素環、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキルであり、またはここで各Ｒは、結合して窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成しており、さらにここでアミノ基の１つが、通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによりブロックされており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「アミノスルホニルアミノ」は、−ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−アリール、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−複素環、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキルであり、またはここで各Ｒは、結合して窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成しており、さらにここでアミノ基の１つが、通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによりブロックされており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「アリール」または「Ａｒ」は、単環（例えばフェニル）または多重縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子からなる不飽和芳香族炭素環基を指し、縮合環は、芳香族であってもなくてもよい（例えば、２−ベンゾキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−７イルなど）。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
置換アリールは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲアルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされている置換アリールのアミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているかまたはＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２−ＮＲＲで置換されているアリール基を指す。
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を指し、例としては、フェノキシ、ナフトキシなどを含む。
「置換アリールオキシ」は、置換アリール−Ｏ−基を指す。
「アリールオキシアリール」は、−アリール−Ｏ−アリール基を指す。
「置換アリールオキシアリール」は、アリール環のいずれかまたは両方が、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされている置換アリールのアミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているかまたはＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２−ＮＲＲで置換されているアリールオキシアリール基を指す。
「シクロアルキル」は、単環を有する３〜８個の炭素原子からなる環状アルキル基を指し、例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどが挙げられる。この定義から除外されるものは、多重環アルキル基、例えばアダマンタニルなどである。
「シクロアルケニル」は、単一または複数の芳香族ではない不飽和を有する３〜８個の炭素原子からなる環状アルケニル基を指す。
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、好ましくは３〜８個の炭素原子からなるシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であって、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされているアミノ基を有する置換アルキニル基またはアルキニル／置換アルキニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）からなる群から選択された１〜５個の置換基を有する。
「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基を指す。
「置換シクロアルコキシ」は、−Ｏ−置換シクロアルキル基を指す。
「シクロアルケノキシ」は、−Ｏ−シクロアルケニル基を指す。
「置換シクロアルケノキシ」は、−Ｏ−置換シクロアルケニル基を指す。
「グアニジノ」は、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−複素環、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に水素およびアルキルであり、さらにここでアミノ基の１つは、通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされており、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「グアニジノスルホン」は、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−複素環、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に水素およびアルキルであり、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモである。
「ヘテロアリール」は、２〜１０個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子からなる芳香族炭素環を指し、ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選択され、その環または酸化物中にある。上記へテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多重縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができる。さらに、ヘテロアリール基のヘテロ原子は、酸化されていてもよく、すなわち、ピリジンＮ−オキシドまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾールなどを形成していてもよい。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、インドリル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾリルおよび１，１−ジオキソー１，２，５−チアジアゾリルが挙げられる。「ヘテロアリール環中に２個の窒素原子を有するヘテロアリール」という表現は、ヘテロアリール環中に、２個の、２個だけの窒素原子を有しており、場合によってヘテロアリール環中に酸素または硫黄等の他のヘテロ原子を１個または２個含有するヘテロアリール基を指す。
「置換ヘテロアリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされている置換アリールのアミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているかまたはＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２−ＮＲＲで置換されているヘテロアリール基を指す。
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリール基を指し、「置換ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−置換ヘテロアリール基を指す。
「複素環」または「複素環式」は、環中に１〜１０個の炭素原子および窒素、硫黄または酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子のある単環または多重縮合環（縮合環系において１個または複数の環は、アリールまたはヘテロアリールであり得る）を有する飽和または不飽和の基を指す。
「置換複素環」は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされているアミノ基を有する置換アルキニル基またはアルキニル／置換アルキニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）からなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されている複素環基を指す。
複素環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリジン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「複素環オキシ」は、−Ｏ−複素環基を指し、「置換複素環オキシ」は、−Ｏ−置換複素環基を指す。
「チオール」は、−ＳＨ基を指す。
「チオアルキル」は、−Ｓ−アルキル基を指す。
「置換チオアルキル」は、−Ｓ−置換アルキル基を指す。
「チオシクロアルキル」は、−Ｓ−シクロアルキル基を指す。
「置換チオシクロアルキル」は、−Ｓ−置換シクロアルキル基を指す。
「チオアリール」は、−Ｓ−アリール基を指し、「置換チオアリール」は、−Ｓ−置換アリール基を指す。
「チオヘテロアリール」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、「置換チオヘテロアリール」は、−Ｓ−置換ヘテロアリール基を指す。
「チオ複素環」は、−Ｓ−複素環基を指し、「置換チオ複素環」は、−Ｓ−置換複素環基を指す。
「場合によって置換されている」は、当該基が非置換であってもよくまたは当該基が置換されていてもよいことを意味する。
化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの化合物についての化合物調製
化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの化合物は、米国特許第６，４９２，３７２号および米国特許出願公開第２００３／０１３９４０２号に記載されている以下の一般的方法および手順を用いて容易に入手できる出発材料から調製することができる。当然のことながら、典型的または好ましい作業条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示される場合、特に明記しない限り他の作業条件も使用することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒と共に変動し得るが、かかる条件は、当業者により、所定の最適化手順によって決定することができる。
化学式ＶＩＩ〜ＸＸの化合物
別の態様において、多発性硬化症、喘息、関節リウマチ、移植片対宿主病、宿主対移植片病、および脊椎関節症からなる群から選択される疾患の患者の治療のためのステロイド節約剤として利用できる化合物は、化学式ＶＩＩ〜ＸＸの化合物である。
一態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＶＩＩによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
Figure 2007531735
 （式中、各Ｘは、独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、２，５−ジヒドロピロール−１−イル、ピペリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルを形成しており；
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される）
および医薬品として許容されるその塩。
好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル基を形成している。
一態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＶＩＩＩによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
Figure 2007531735
 （式中、各Ｘは、フルオロおよびクロロからなる群から独立に選択され；
ｍは、１または２の整数であり；
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル基を形成している）
および医薬品として許容されるその塩。
一態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＩＸによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
Figure 2007531735
 （式中、各Ｘは、独立に、フルオロまたはクロロであり；
ｎは、ゼロまたは１であり；
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｒ’（Ｒ’は、水素、メチルまたは−ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択される）であり；
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成している）
および医薬品として許容されるその塩。
一態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式Ｘによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
Figure 2007531735
 （式中、各Ｘは、独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０から３の整数であり；
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、２，５−ジヒドロピロール−１−イル、ピペリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルを形成しており；
Ｒ２は、低級アルキニルである）
および医薬品として許容されるその塩。
好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルを形成しており、Ｒ２は、プロパルギルである。
別の態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＸＩによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
Figure 2007531735
 （式中、各Ｘは、フルオロおよびクロロからなる群から独立に選択され；
ｍは、１または２の整数であり；
Ｒ２は、低級アルキルであり；
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル基を形成している）
および医薬品として許容されるその塩。
一態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＸＩＩによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
Figure 2007531735
 （式中、各Ｘは、独立に、フルオロまたはクロロであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ２は、低級アルキニルであり；
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル基を形成している）
および医薬品として許容されるその塩。
本発明の範囲内のＮ−［２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ−５−アミノスルホニルフェニルピリミジン−４−イル］−ｐ−カルボニルオキシ−フェニルアラニン化合物としては、以下の表５に示すものが含まれる：
Figure 2007531735
本発明の範囲内の具体的な化合物としては、以下の化合物が挙げられる。以下で使用されているように、これらの化合物は、フェニルアラニン誘導体に基づいて命名されているが、別法では、これらの化合物は、Ｎ−［２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ−５−アミノスルホニルフェニル−ピリミジン−４−イル］−ｐ−カルボニルオキシフェニルアラニン誘導体または２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（ベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ｐ−カルバモイルオキシ−フェニル）プロピオン酸誘導体に基づいて命名することもできたであろう。
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
および医薬品として許容されるそれらの塩。
好ましくは、該化合物は、下記の化学式ＸＩＩＩの化合物である：
Figure 2007531735
別の実施形態において、好ましくは、該化合物は、下記の化学式ＸＩＶの化合物である：
Figure 2007531735
化学式ＶＩＩ〜ＸＩＶの化合物の化合物調製
化学式ＶＩＩ〜ＸＩＶの化合物は、下記の実施例に示されている方法および手順を用いて容易に入手できる出発材料から調製することができる。これらの方法および手順は、Ｎ−［２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ−５−アミノスルホニルフェニル−ピリミジン−４−イル］−ｐ−カルボニルオキシフェニルアラニン化合物に対する具体的な反応手順の要点を述べている。これらの実施例および方法に示されていない本発明の範囲内の化合物は、市販の、または当技術分野でよく知られている出発材料の適切な代替により容易に調製することができる。
本発明の化合物を調製するためのその他の手順および反応条件は、以下で示す実施例の中で説明する。さらに、本発明のいくつかの態様において有用な化合物を調製するためのその他の手順は、その開示が全体として参照により本明細書に組み込まれている２００２年１２月１０日に発行された米国特許第６，４９２，３７２号に開示されている。
化学式ＶＩＩ〜ＸＩＶの化合物の、これら化合物を調製するための手順、および反応条件についてのさらなる説明は、全体として参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第２００４／０１３８２４３号に記載されている。
化学式ＸＶ〜ＸＸの化合物
別の態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＸＶによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
Figure 2007531735
 （式中、各Ｘは、独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０または１〜３の整数であり；
Ｒ１は、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される）
および医薬品として許容されるその塩。
一態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＸＶＩによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
Figure 2007531735
 （式中、各Ｘは、フルオロおよびクロロからなる群から独立に選択され；
ｍは、１または２の整数であり；
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される）
および医薬品として許容されるその塩。
一態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＸＶＩＩによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
Figure 2007531735
 （式中、各Ｘは、独立にフルオロまたはクロロであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｒ’（Ｒ’は、水素、メチルまたは−ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択される）
および医薬品として許容されるその塩。
一態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＸＶＩＩＩによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
Figure 2007531735
 （式中、各Ｘは、独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０または１〜３の整数であり；
Ｒ１は、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、低級アルキニルである）
および医薬品として許容されるその塩。
一態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＸＩＸによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
Figure 2007531735
 （式中、各Ｘは、フルオロおよびクロロからなる群から独立に選択され；
ｍは、１または２の整数であり；
Ｒ２は、低級アルキルである）
および医薬品として許容されるその塩。
一態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＸＸによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
Figure 2007531735
 （式中、各Ｘは、独立にフルオロまたはクロロであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ２は、低級アルキルである）
および医薬品として許容されるその塩。
Ｒ２は、化学式ＸＶＩＩＩ〜ＸＸのいずれにおいても好ましくはプロパルギルである。
本発明の範囲内のＮ−［２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ−５−アミノスルホニルフェニルピリミジン−４−イル］−ｐ−カルボニルオキシフェニルアラニン化合物としては、以下の表６に示すものが含まれる：
Figure 2007531735
本発明の範囲内の具体的な化合物としては、以下のものが挙げられる。以下で使用されているように、これらの化合物は、プロピオン酸誘導体に基づいて命名されているが、別法では、これらの化合物は、Ｎ−［２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ−５−アミノスルホニルフェニルピリミジン−４−イル］−ｐ−カルボニルオキシフェニルアラニン誘導体に基づいて命名することもできたであろう。
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−クロロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−｛（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（ベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）イソプロピルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）イソプロピルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−クロロベンゼンスルホニル）イソプロピルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−クロロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）シクロプロピルメチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ｎ−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）アリルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）イソブチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ｎ−ブチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，６−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，３−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）−（２−トリフルオロエチル）−アミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
および医薬品として許容されるそれらの塩。
化学式ＸＶ〜ＸＸの化合物は、下記の実施例に示されている方法および手順を用いて容易に入手できる出発材料から調製することができる。これらの方法および手順は、Ｎ−［２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ−５−アミノスルホニルフェニル−ピリミジン−４−イル］−ｐ−カルボニルオキシフェニルアラニン化合物に対する具体的な反応手順の要点を述べている。これらの実施例および方法に示されていない本発明の範囲内の化合物は、市販の、または当技術分野でよく知られている出発材料の適切な代替により容易に調製することができる。
本発明の化合物を調製するためのその他の手順および反応条件は、以下で示す実施例の中で説明する。さらに、本発明のいくつかの態様において有用な化合物を調製するためのその他の手順は、２００２年１２月１０日に発行された米国特許第６，４９２，３７２号に開示されており、その開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれている。
化学式ＸＶ〜ＸＸの化合物の、これら化合物を調製するための手順、および反応条件についてのさらなる説明は、全体として参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第２００４／０１４２９５４号に記載されている。
化学式ＶＩＩ〜ＸＸの化合物、化学式ＶＩＩ〜ＸＸの化合物を含む組成物、および化学式ＶＩＩ〜ＸＸの化合物についての本発明の方法について記載する場合に、以下の用語は、別段の指摘がない限り、以下の意味を有する。
定義
本明細書で用いられる「低級アルキル」とは、１〜５個の炭素原子を有する一価のアルキル基を指し、直鎖および枝分かれ鎖のアルキル基を含む。この用語は、メチル、エチル、イソプロピル，ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどの基により例示される。
「低級アルキレン」という用語は、１〜４個の炭素原子の二価のアルキレン基を指し、直鎖および枝分かれ鎖のアルキレン基を含む。この用語は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基により例示される。
「低級アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を好ましくは有しており、少なくとも１箇所のアルキニル不飽和（すなわち、−Ｃ≡Ｃ）を有するアルキニル基を指す。個の用語は、アセチル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、３−ブチニル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ３）などの基により例示される。
「プロパルギル」は、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ基を指す。
「低級シクロアルキル」という用語は、単一の環式環を有する３〜６個の炭素原子の環状アルキル基を指し、例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
「低級アルキレンシクロアルキル」という用語は、本明細書で定義される低級アルキレン−低級シクロアルキルを指す。かかる基は、メチレンシクロプロピル（−ＣＨ２−シクロプロピル）、エチレンシクロプロピルなどにより例示される。
化学式ＸＸＩおよびＸＸＩａの化合物
別の態様において、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、宿主対移植片病、または脊椎関節症の患者の治療のためのステロイド節約剤として利用できる化合物は、以下の化学式ＸＸＩおよびＸＸＩａの化合物である。好ましくは、化学式ＸＸＩおよびＸＸＩａの化合物は、炎症性腸疾患の患者の治療のためのステロイド節約剤として利用することができる。
一態様において、ステロイド節約剤として利用できる化合物は、下記の化学式ＸＸＩによって定義される化合物である。これらの化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ５０により表されるＶＬＡ−４に対する結合親和力（下の、実施例Ａに記載のようにして測定した）を有する：
Figure 2007531735
 ［式中、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１からなる群から選択され；
Ｒ２は、アルキレン鎖中に、２個から４個の炭素原子を有する前記アルキレン、アルキレン鎖中に、２個から４個の炭素原子を有する置換前記アルキレン、ヘテロアルキレン鎖中に１個から３個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択された１個から２個のヘテロ原子を含有し、２個から４個の原子を有す前記ヘテロアルキレン、ならびにヘテロアルキレン鎖中に１個から３個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択された１個から２個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロアルキレン鎖中に２個から４個の原子を有する置換前記ヘテロアルキレンからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、またはＲ３は、Ｒ２と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル複素環または置換複素環の縮合環を形成することができ；
Ｒ４は、イソプロピル、−ＣＨ２−Ｘおよび＝ＣＨ−Ｘからなる群から選択され、ただし、Ｘは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アシルアミノ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル−置換へテロアリール、カルボキシ複素環、カルボキシ−置換複素環およびヒドロキシル（ただし、Ｒ４が、＝ＣＨ−Ｘであるときは（Ｈ）は前記式から除去されてＸはヒドロキシルではない）からなる群から選択され；
Ｗは、酸素または硫黄である］
および医薬品として許容されるその塩。
別の実施形態において、化学式ＸＸＩの化合物は、また、インビボで上記の化学式ＸＸＩの化合物に転化（すなわち、加水分解、代謝など）するプロドラッグとして提供され得る。かかる実施形態の好ましい例において、化学式ＸＸＩの化合物中のカルボン酸は、インビボでカルボン酸（その塩も含む）に転化する基に変性される。特に好ましい実施形態において、かかるプロドラッグは、化学式ＸＸＩａ：
Figure 2007531735
 ［式中、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１からなる群から選択され；
Ｒ２は、アルキレン鎖中に、２個から４個の炭素原子を有する前記アルキレン、アルキレン鎖中に、２個から４個の炭素原子を有する置換前記アルキレン、ヘテロアルキレン鎖中に１個から３個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択された１個から２個のヘテロ原子を含有し、２個から４個の原子を有す前記ヘテロアルキレン、ならびにヘテロアルキレン鎖中に１個から３個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択された１個から２個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロアルキレン鎖中に２個から４個の原子を有する置換前記ヘテロアルキレンからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、またはＲ３は、Ｒ２と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル複素環または置換複素環の縮合環を形成することができ；
Ｒ４は、イソプロピル、−ＣＨ２−Ｘおよび＝ＣＨ−Ｘからなる群から選択され、ただし、Ｘは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アシルアミノ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル−置換へテロアリール、カルボキシ複素環、カルボキシ−置換複素環およびヒドロキシル（ただし、Ｒ４が、＝ＣＨ−Ｘであるときは（Ｈ）は前記式から除去されてＸはヒドロキシルではない）からなる群から選択され；
Ｒ５は、アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、−ＮＨＯＹ（Ｙは、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである）および−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯＯＹ’（Ｙ’は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり、ｐは、１から８の整数である）からなる群から選択され；
Ｗは、酸素または硫黄である］
の化合物および医薬品として許容されるその塩によって表され；
ただし、
（ａ）Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がベンジルであるとき、Ｒ５は、エチルではなく；
（ｂ）Ｒ１が３，４−ジクロロベンジルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が４−（フェニルカルボニルアミノ）ベンジルであるとき、Ｒ５は、メチルではなく；
（ｃ）Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が４−ヒドロキシベンジルであるとき、Ｒ５は、イソプロピルまたはｔ−ブチルではなく；
（ｄ）Ｒ１が４−フルオロベンジルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５がｔ−ブチルであるとき、Ｒ４は、４−ヒドロキシベンジルまたは４−（４−ニトロフェノキシ−カルボニルオキシ）ベンジルではなく；
（ｅ）Ｒ１が４−シアノベンジルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が４−ヒドロキシベンジルであるとき、Ｒ５は、ｔ−ブチルではなく；
（ｆ）Ｒ１がベンジルオキシカルボニルであり、Ｒ２が−ＮＨＣＨ２−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５がｔ−ブチルであるとき、Ｒ４は、４−ヒドロキシベンジルまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）ベンジルではないことを条件とする。
好ましい実施形態において、Ｒ１は、式：
Figure 2007531735
 （式中、
Ｒ６およびＲ７は、水素、アルキル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロおよびニトロからなる群から独立に選択され；
Ｚは、ＣＨまたはＮである）
を有する基である。
好ましくは、Ｚは、ＣＨである。
好ましくは、Ｒ６およびＲ７の１つは、水素であり、他は、水素、メチル、メトキシ、アミノ、クロロ、フルオロ、シアノまたはニトロからなる群から選択され、あるいはＲ６およびＲ７は、両方共クロロである。
特に好ましい実施形態において、Ｒ１は、ベンジル、４−アミノベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−シアノベンジル、４−フルオロベンジル、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、ベンジルオキシカルボニル、（ピルジン−３−イル）メチルなどからなる群から選択される。
好ましくは、Ｒ２は、アルキレン鎖中に２個または３個の炭素原子を有するアルキレン、アルキレン鎖中に２個または３個の炭素原子を有する置換アルキレン、１個または２個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含有し、ヘテロアルキレン鎖中に２個または３個の原子を有するヘテロアルキレン、およびヘテロアルキレン鎖中に、１個または２個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択される１個のへテロ原子を含有し、ヘテロアルキレン鎖中に２個または３個の原子を有する置換へテロアルキレンからなる群から選択される。
特に好ましい実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−および−ＮＨＣＨ２−からなる群から選択される。したがって、Ｒ２は、窒素含有環構造の他の原子と結合したとき、２−ピロリジノン、３−オキソチオモルホリン、３−オキソモルホリンまたは２−イミダゾリジノン環を好ましくは形成する。別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、Ｒ２と結合して５−オキソ−４−アザトリシクロ［４．２．１．０（３，７）］ノナン環を形成する。
好ましくは、上記の化学式ＸＸＩおよびＸＸＩａの化合物において、Ｒ３は、水素であるかまたはそれはＲ２と結合して５−オキソ−４−アザトリシクロ［４．２．１．０（３，７）］ノナン環を形成する。より好ましくは、Ｒ３は、水素である。
Ｒ４は、以下の基で置換することによって生じるすべての可能な異性体から好ましくは選択される：
４−メチルベンジル、
４−ヒドロキシベンジル、
４−メトキシベンジル、
４−ｔ−ブトキシベンジル、
４−ベンジルオキシベンジル、
４−［φ−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−］ベンジル、
４−［φ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）Ｏ−］ベンジル、
４−［ＢｏｃＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−クロロベンジル、
４−［ＮＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−カルボキシベンジル、
４−［ＣｂｚＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−］ベンジル、
３−ヒドロキシ−４−（φ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−）ベンジル、
４−［ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
ベンジル、
４−［２’−カルボキシルフェノキシ−］ベンジル、
４−［φ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
３−カルボキシベンジル、
４−ヨードベンジル、
４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンジル、
４−ヒドロキシ−３−ヨードベンジル、
４−［２’−カルボキシフェニル−］ベンジル、
φ−ＣＨ２Ｃｌ２−、
４−ニトロベンジル、
２−カルボキシベンジル、
４−［ジベンジルアミノ］−ベンジル、
４−［（１’−シクロプロピルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
４−カルボキシベンジル、
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２φ）ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
イソブチル、
メチル、
４−［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
−ＣＨ２−（３−インドリル）、
ｎ−ブチル、
ｔ−ブチル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
ｔ−ブチル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、
Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、
ＢｏｃＮＨ−（ＣＨ２）４−、
ｔ−ブチル−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、
ＨＯＯＣＣＨ２−、
ＨＯＯＣ（ＣＨ２）２−、
Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４−、
イソプロピル、
（１−ナフチル）−ＣＨ２−、
（２−ナフチル）−ＣＨ２−、
（２−チオフェニル）−ＣＨ２−、
（φ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
シクロヘキシル−ＣＨ２−、
ベンジルオキシ−ＣＨ２−、
ＨＯＣＨ２−、
５−（３−Ｎ−ベンジル）イミダゾリル−ＣＨ２−、
２−ピリジル−ＣＨ２−、
３−ピリジル−ＣＨ２−、
４−ピリジル−ＣＨ２−、
５−（３−Ｎ−メチル）イミダゾリル−ＣＨ２−、
Ｎ−ベンジルピペリド−４−イル−ＣＨ２−、
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル−ＣＨ２−、
Ｎ−（フェニル−カルボニル）ピペリジン−４−イル−ＣＨ２−、
Ｈ３ＣＳＣＨ２ＣＨ２−、
１−Ｎ−ベンジルイミダゾール−４−イル−ＣＨ２−、
イソ−プロピル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
イソ−ブチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
フェニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
ベンジル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
アリル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
４−（３−Ｎ−メチルイミダゾリル）−ＣＨ２−、
４−イミダゾリル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−］ベンジル、
４−［（ベンジル）２Ｎ−］−ベンジル、
４−アミノベンジル、
アリルオキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４−、
アリルオキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−、
アリルオキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−、
ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、
φ−ＣＨ＝、
２−ピリジル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
４−メチルピリド−３−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
３−メチルチエン−２−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
２−ピロリル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
２−フラニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
４−メチルフェニル−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４−、
４−［シクロペンチルアセチルエニル］−ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｎ−Ｂｏｃ）ピロリジン−２−イル）］−ベンジル−、
１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル−ＣＨ２−、
１−Ｎ−メチルイミダゾール−５−イル−ＣＨ２−、
イミダゾール−５−イル−ＣＨ２−、
６−メチルピリド−３−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−、
４−［２’−カルボキシメチルフェニル］−ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−φ］−ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−φ］−ベンジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４φ、
４−［φ（ＣＨ２）４Ｏ−］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−φ−４’φ］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−４’−ＣＨ３−φ］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−４’−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３−φ］−ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＮＨ２）−シクロヘキシル］−ベンジル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−３−インドリル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−３−インドリル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−３−（５−メトキシインドリル）、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−３−（１−メチルインドリル）、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−４−（−ＳＯ２（ＣＨ３）−φ）、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−４−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−フェニル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）−４−フルオロフェニル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−４−フルオロフェニル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−（２−ピリジル）］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−フェニル］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＣＨ３］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−（３−ヒドロキシフェニル）］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−４’−（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）フェニル］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）２］ベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＮＨ−（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−５−フェニル−オキサゾール−２−イル）、
３−アミノベンジル、
４−［−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ］−ベンジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）φ、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−（４−ジメチルアミノ）−φ、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−４−ニトロフェニル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−φ、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−メチル）−２−ピロリル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−３−インドリル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−（Ｎ−メチル）−２−ピロリル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−３−インドリル、
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）φ、
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−４−ジメチルアミノフェニル、
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−４−ニトロフェニル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３−フェニル］、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−ピリジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−［ジメチルアミノフェニル］、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−３−メトキシフェニル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−クロロフェニル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−２−ピリジル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−４−メトキシフェニル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−３−ピリジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ−］ベンジル、
−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ＳＯ２−４−メチルフェニル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ−］ベンジル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニル、
−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−４−メトキシフェニル、
４−［４’−ピリジル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［３’−ピリジル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−３’−メチルフェニル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−３’−メチルフェニル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（２’，３’−ジヒドロインドール−２−イル）］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（２’，３’−ジヒドロ−Ｎ−Ｂｏｃ−インドール−２−イル）］ベンジル、
ｐ−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−１’−（４’−ピリミジニル）−ピペラジニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（１’−ピペリジニル）ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（１’−ピロリジニル）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（１’−ピペリジニル）］ベンジル−、
−ＣＨ２−３−（１，２，４−トリアゾリル）、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−４−（３’−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（φ）ＣＨ２ＣＨ３］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２−３’−（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジニル］ベンジル、
４−［ジ−ｎ−ペンチルアミノ］ベンジル、
４−［ｎ−ペンチルアミノ］ベンジル、
４−［ジ−イソ−プロピルアミノ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリニル）］ベンジル、
４−［−Ｏ−（３’−（Ｎ−Ｂｏｃ）−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）ＣＨ２シクロヘキシル］ベンジル、
ｐ−［ＯＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（４−ｍ−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−ホモピペリジニル）ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−３’−（Ｎ−Ｂｏｃ）−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ベンジル）２］ベンジル、
−ＣＨ２−２−チアゾリル、
３−ヒドロキシベンジル、
４［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリノ）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２］ベンジル、
４−［ＣＨ３（ＣＨ２）４ＮＨ−］ベンジル、
４−［Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−４’−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）（ＣＨ２）４ＮＨＣｂｚ］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−Ｎ−Ｂｏｃ−イソキノリン−１’−イル）ベンジル、
ｐ−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−１’−（４’−メチル）−ピペラジニル］ベンジル、
−（ＣＨ２）４ＮＨ−Ｂｏｃ、
３−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］ベンジル、
３−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（１’−ピロリジニル）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ベンジル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリノ）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリノ）］ベンジル、
４−［−ＮＨＣＨ２−（４’−クロロフェニル）］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（４’−シアノフェニル）］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＯＯ−ｔ−ブチル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−５’−フルオロインドール−２−イル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）２−１−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２φ）−ＮＨＣｂｚ］ベンジル、
４−［−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＦ３］ベンジル、
３−［−Ｏ−（Ｎ−メチルピペリジン−４’−イル］ベンジル、
４−［−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２］ベンジル、
４−［−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２Ｃｌ］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロイソキノリン−２’−イル］ベンジル、
４−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）３−Ｎ−モルホリノ］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
４−［−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−３’−メトキシフェニル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−インドール−３’−イル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ベンジル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２−２’−（４’，５’−ジヒドロ）イミダゾリル］ベンジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−（４−ジメチルアミノ）フェニル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−（４−ジメチルアミノ）フェニル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｌ−２’−ピロリジニル−Ｎ−ＳＯ２−４’−メチルフェニル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］ベンジル、
４−アミノベンジル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシピロール−２−イル）−ピペラジニル］ベンジル、
４−［−Ｏ−（Ｎ−メチルピペリジン−４’−イル）］ベンジル、
３−メトキシベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−ピペリジン−３’−イル］ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）−ピリジン−２’−イル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣＨ２−（４’−クロロフェニル）］ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｎ−（４’−ＣＨ３−φ−ＳＯ２）−Ｌ−ピロリジン−２’−イル）］ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−φ］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｔ−ブチル］ベンジル、
４−［−ＯＣＨ２ＣＨ２−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル）−ピペリジニル］ベンジル、
４−［−ＮＨＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ２］ベンジル、
４−［−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ］ベンジル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
４−［（１’−Ｃｂｚ−ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（２’−ブロモフェニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）ピリジン−４’−イル］ベンジル、
４−［（４’−（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−）フェニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−１’−メチルピペリジン−４’−イル−］ベンジル、
４−（ジメチルアミノ）ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（１’−Ｎ−Ｂｏｃ）−ピペリジン−２’−イル］ベンジル、
３−［ＮＨＣ（Ｏ）−ピリジン−４’−イル］ベンジル、
４−［（ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ（Ｏ）ＣＣＨ２−Ｏ−ベンジル）−ＮＨ−］ベンジル、
［ＢｏｃＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ブチル、
４−ベンジルベンジル、
２−ヒドロキシエチル、
４−［（Ｅｔ）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（１’−Ｂｏｃ−４’−ヒドロキシピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［φＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ペルヒドロインドリン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシチエン−２−イル）ピペリジン−１−イル］エチル、
４−［（１’−Ｂｏｃ−ペルヒドロインドリン−２’−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［Ｎ−３−メチルブチル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］ベンジル、
４−［Ｎ−ビニルスルホニル）アミノ］ベンジル、
４−［２−（２−アザビシクロ［３．２．２］オクタン−２−イル）エチル−Ｏ−］ベンジル、
４−［４’−ヒドロキシピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（φＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
４−（ＥｔＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
４−（φＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
３−［（１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
３−［ピペリジン−２’−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４［（３’−Ｂｏｃ−チアゾリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（ピリジン−３’−イル−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
４−（ＣＨ３−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ）ベンジル、
４−（Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ベンジル、
４−（ＢｏｃＨＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ベンジル、
４−（ピリジン−４’−イル−ＣＨ２ＮＨ）ベンジル、
４−［（Ｎ，Ｎ−ジ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ］ベンジル、
４−［（１−Ｃｂｚ−ピペリジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ブチル、
４−［φＣＨ２ＯＣＨ２（ＢｏｃＨＮ）ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、
４−［（ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（ピリジン−３’−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ブチル、
４−（ピリジン−４’−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ブチル、
４−（ピリジン−３’−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ）ベンジル、
４−［ＣＨ３ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［ＣＨ３Ｎ（Ｂｏｃ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（アミノメチル）ベンジル、
４−［φＣＨ２ＯＣＨ２（Ｈ２Ｎ）ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、
４−［（１’，４’−ジ（Ｂｏｃ）ピペラジン−２’−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、
４−［（ピペラジン−２’−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（Ｎ−トルエンスルホニルピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ブチル、
４−（ＮＨＣ（Ｏ）−４’−ピペリジニル］ブチル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−１’−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−２’−イル］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−ピペリジン−２’−イル］ベンジル、
４−［（１’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’−ジヒドロインドリン−２’−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、
４−（ピリジン−３’−イル−ＣＨ２ＮＨ）ベンジル、
４−［（ピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＣＨ）２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−］ベンジル、
４−［ＨＯ（Ｏ）Ｃ（Ｃｂｚ−ＮＨ）ＣＨＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［φＣＨ２Ｏ（Ｏ）Ｃ（Ｃｂｚ−ＮＨ）ＣＨＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）−２’−メトキシフェニル］ベンジル、
４−［（ピラジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［ＨＯ（Ｏ）Ｃ（ＮＨ２）ＣＨＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−（２’−ホルミル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロイソキノリン−３’−イル−ＣＨ２ＮＨ−）ベンジル、
Ｎ−Ｃｂｚ−ＮＨＣＨ２−、
４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［ＣＨ３（Ｎ−Ｂｏｃ）ＮＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−Ｎ−Ｂｏｃ−イソキノリン−３’−イル］−ベンジル、
４−［ＣＨ３ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
４−（Ｎ−メチルアセトアミド）ベンジル、
４−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロイソキノリン−３’−イル−ＣＨ２ＮＨ−）ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
（１−トルエンスルホニルイミジゾール−４−イル）メチル、
４−［（１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−トリフルオロメチルベンジル、
４−［（２’−ブロモフェニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−］ベンジル、
４−［ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−］ベンジル、
４−（Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド）ベンジル、
４−［（１’−メトキシカルボニルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（４’−フェニルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（４’−フェニル−１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、４−［（１’−メチルピペリジン−４’−イル）−Ｏ］ベンジル、
４−［（１’−メチルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
３−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４’−フェニル−１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−（Ｎ−トルエンスルホニルアミノ）ベンジル、
４−［（ＣＨ３）３ＣＣ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（モルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（４’−ピペリジニル）］ベンジル、
４−［（２’−トリフルオロメチルフェニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（２’−メチルフェニル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２Ｏ−］ベンジル、
４−［（ピロリジン−２’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−ＮＨＣ（Ｏ）−ピペリジン−１’−イル］ベンジル、
４−［（チオモルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（チオモルホリン−４’−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（モルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
３−ニトロ−４−（ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−）ベンジル、
（２−ベンゾオキサゾリノン−６−イル）メチル−、
（２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル）メチル−、
４−［（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）−］ベンジル、
４−［（チオモルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（チオモルホリン−４’−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ピロリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（２’−メチルピロリジン−１’−イル）−、
（ピリジン−４−イル）メチル−、
４−［（ピペラジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（１’−Ｂｏｃ−ピペラジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４’−アセチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
ｐ−［（４’−メタンスルホニルピペラジン−１’−イル）−ベンジル、
３−ニトロ−４−［（モルホリン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−｛［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｓ）］２Ｎ−｝ベンジル、
Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノエチル−、
４−［（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−］ベンジル、
４−（イミダゾリド−２’−オン−１’−イル）ベンジル、
４−［（ピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
１−Ｎ−ベンジル−イミダゾール−４−イル−ＣＨ２−、
３，４−ジオキシエチレンベンジル、
３，４−ジオキシメチレンベンジル、
４−［−Ｎ（ＳＯ２）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］ベンジル、
４−（３’−ホルミルイミダゾリド−２’−オン−１’−イル）ベンジル、
４−［ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＮＨＢｏｃ］ベンジル、
［２’−［４”−ヒドロキシ−４”−（３’’’−メトキシチエン−２’’’−イル）ピペリジン−２”−イル］エトキシ］ベンジル、および
ｐ−［（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル。
好ましい実施形態において、Ｒ４は、以下の基で置換することによって生じるすべての可能な異性体から好ましくは選択される：
ベンジル、
４−アミノベンジル、
４−ヒドロキシベンジル、
４−ニトロベンジル、
３−クロロ−４−ヒドロキシベンジル、
４−（フェニルＣ（Ｏ）ＮＨ−）ベンジル、
４−（ピリジン−４−イルＣ（Ｏ）ＮＨ−）ベンジル、
４−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（１’−Ｃｂｚ−ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［（ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］ベンジル、
４−［−Ｏ−（Ｎ−メチルピペリジン−４’−イル）］ベンジル、
４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（４’−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
４−［（チオモルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、
３−クロロ−４−［（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、および
５−（３−Ｎ−ベンジル）イミダゾリル−ＣＨ２−。
化学式ＸＸＩａの化合物において、Ｒ５は、好ましくは、２，４−ジオキソ−テトラヒドロフラン−３−イル（３，４−エノール）、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロペントキシ、ネオ−ペントキシ、２−α−イソプロピル−４−β−メチルシクロヘキソキシ、２−β−イソプロピル−４−β−メチルシクロヘキソキシ、−ＮＨ２、ベンジルオキシ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ−アダマンチル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２−ｐ−ＣＨ３−φ、−ＮＨＯＲ８（Ｒ８は、水素、メチル、イソプロピルまたはベンジルである）、Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｏ−コレスト−５−エン−３−β−イル、−ＯＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｚＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９（ｚは、１または２であり、Ｒ９は、ピリジ−３−イル、Ｎ−メチルピリジル、およびＮ−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジ−３−イル、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（Ｒ’は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、Ｒ”は、水素または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である）である。
上記の化学式ＸＸＩおよびＸＸＩａの化合物において、Ｗは、好ましくは酸素である。
上記の化学式ＸＸＩおよびＸＸＩａの範囲内の好ましい化合物としては、例として：
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−フェニルアラニン
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−フェニルアラニン
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニン
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニン
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニン
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニンメチルエステル
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニンメチルエステル
Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニンメチルエステル
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニンメチルエステル
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−（Ｎ’−ベンジル）ヒスチジン
Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−（Ｎ’−ベンジル）ヒスチジンメチルエステル
Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−（Ｎ’−ベンジル）ヒスチジン
Ｎ−（ベンジル）−Ｄ−ピログルタミル−Ｌ−フェニルアラニン
Ｎ−（４−ベンジル−３−オキソチオモルホリン−５−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン
Ｎ−（４−ベンジル−３−オキソチオモルホリン−５−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（４−ベンジル−３’−オキソモルホリン−５−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン
Ｎ−（４−ベンジル−３−オキソチオモルホリン−５−カルボニル）−Ｌ−４−ニトロフェニルアラニンメチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（ピリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニルアラニンメチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（１’−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４’−イルカルボニルアミノ）フェニルアラニンメチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（ピリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニルアラニン
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（１’−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４’−イルカルボニルアミノ）フェニルアラニン
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−チロシンエチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（ピペリジン−４’−イルカルボニルアミノ）フェニルアラニン
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−ニトロフェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−チロシン
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（１’−メチルピペリジン−４’−イルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−ニトロフェニルアラニン
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（１’−メチルピペラジン−４’−イルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニン
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−アミノフェニルアラニンエチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（チオモルホリン−４’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（チオモルホリン−４’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルアラニン
Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンメチルエステル
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（チオモルホリン−４’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニン
Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−２−イミダゾリドン−５−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−ニトロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（４’−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（４’−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−アミノベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｌピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（４’−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（４’−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニン
Ｎ−（４−ベンジル−５−オキソ−４−アザトリシクロ［４．２．１．０（３，７）］ノナン−３−カルボニル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−ベンジル−５−オキソ−４−アザトリシクロ［４．２．１．０（３，７）］ノナン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−ベンジル−５−オキソ−４−アザトリシクロ［４．２．１．０（３，７）］ノナン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
および医薬品として許容されるその塩、ならびに上に列挙されている任意のエステル化合物であって１個のエステルが、メチルエステル、エチルエステル，ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル，ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｓ−ブチルエステルおよびｔ−ブチルエステルからなる群から選択される別のエステルと交換されるものが挙げられる。
上記の化学式ＸＸＩおよびＸＸＩａの好ましい化合物としては、以下の表７、８、９および１０に示すものが挙げられる：
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
化学式ＸＸＩおよびＸＸＩａの化合物は、下記の実施例に示されている方法および手順を用いて容易に入手できる出発材料から調製することができる。これらの方法および手順は、Ｎ−［２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ−５−アミノスルホニルフェニル−ピリミジン−４−イル］−ｐ−カルボニルオキシフェニルアラニン化合物に対する具体的な反応手順の要点を述べている。これらの実施例および方法に示されていない本発明の範囲内の化合物は、市販の、または当技術分野でよく知られている出発材料の適切な代替により容易に調製することができる。
本発明の化合物を調製するためのその他の手順および反応条件は、以下で示す実施例の中で説明する。さらに、本発明のいくつかの態様において有用な化合物を調製するためのその他の手順は、２０００年７月２７日に発行された国際特許出願公開第ＷＯ００／４３４１３号に開示されており、その開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれている。
化学式ＸＸＩおよびＸＸＩａの化合物、化学式ＸＸＩおよびＸＸＩａの化合物を含む組成物、および化学式ＸＸＩおよびＸＸＩａの化合物についての本発明の方法について記載する場合に、以下の用語は、別段の指摘がない限り、以下の意味を有する。
定義
本明細書で用いられる「アルキル」とは、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。この用語は、メチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチルなどにより例示される。
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンならびに通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど、またはアルキル基／置換アルキル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）などによりブロックされたアミノ基を有する置換アルキル基からなる群から選択された１〜５個の置換基を有する１〜１０個の炭素原子のアルキル基を指す。
「アルキレン」は、式−（ＣＨ２）ｎ−であって、ｎが１〜１０の範囲の整数である二価の炭化水素ラジカルを指す。実例として、アルキレンという用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などを含む。
「置換アルキレン」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンならびに通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど、またはアルキル基／置換アルキル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）などによりブロックされたアミノ基を有する置換アルケニル基からなる群から選択された１〜５個の置換基を有する好ましくは１〜１０個の炭素原子のアルキレン基を指す。
「アルコキシ」は、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどを含む「アルキル−Ｏ−」基を指す。
「置換アルコキシ」は、「置換アルキル−Ｏ−」基を指す。
「アルコキシカルボニル」は、「アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」基を指す。
「置換アルコキシカルボニル」は、「置換アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」基を指す。
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義されているものである。
「アシルアミノ」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択され、各Ｒは、結合して窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「チオカルボニルアミノ」は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ基を指し、ここで各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、各Ｒは、結合して、窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成しており、ただし、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「アシルオキシ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の基を指し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「アルケニル」は、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有しており、少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所のアルケニル不飽和を有するアルケニル基を指す。
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど、またはアルケニル基／置換アルケニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）などによりブロックされたアミノ基を有する置換アルケニル基からなる群から選択された１〜５個の置換基を有するアルケニル基を指す。
「アルキニル」は、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは３〜６個の炭素原子を有しており、少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所のアルキニル不飽和を有するアルキニル基を指す。
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど、またはアルキニル基／置換アルキニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）などによりブロックされたアミノ基を有する置換アルキニル基からなる群から独立に選択された１〜５個の置換基を有するアルキニル基を指す。
「アミジノ」は、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）−基を指し、「アルキルアミジノ」は、１〜３個のアルキル基を有する化合物（例えば、アルキル−ＨＮＣ（＝ＮＨ）−など）を指す。
「チオアミジノ」は、ＲＳＣ（＝ＮＨ）−（Ｒは、水素またはアルキルである）を指す。
「アミノアシル」は、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）複素環、および−ＮＲＣ（Ｏ）置換複素環基を指し、ここでＲは、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「アミノカルボニルオキシ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−複素環、および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換複素環基を指し、ここでＲは、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「オキシカルボニルアミノ」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−複素環、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロ環基を指し、ここでＲは、水素、アルキルであるかまたはここで各Ｒは、結合して、窒素原子と共に複素環もしくは置換複素環を形成しており、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「オキシチオカルボニルアミノ」は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルケニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−複素環、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロ環基を指し、ここでＲは、水素、アルキルであるかまたはここで各Ｒは、結合して、窒素原子と共に複素環もしくは置換複素環を形成しており、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−複素環、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキルであり、またはここで各Ｒは、結合して窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成しており、さらにここでアミノ基の１つが、通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによりブロックされており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「アミノチオカルボニルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−複素環、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキルであり、またはここで各Ｒは、結合して窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成しており、さらにここでアミノ基の１つが、通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによりブロックされており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「アリール」または「Ａｒ」は、単環（例えばフェニル）または多重縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子からなる不飽和芳香族炭素環基を指し、縮合環は、芳香族であってもなくてもよい（例えば、２−ベンゾキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−７イルなど）。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
置換アリールは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲアルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされている置換アリールのアミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているかまたはＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２−ＮＲＲで置換されているアリール基を指す。
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を指し、例としては、フェノキシ、ナフトキシなどを含む。
「置換アリールオキシ」は、置換アリール−Ｏ−基を指す。
「アリールオキシアリール」は、−アリール−Ｏ−アリール基を指す。
「置換アリールオキシアリール」は、アリール環のいずれかまたは両方が、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされている置換アリールのアミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているかまたはＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２−ＮＲＲで置換されているアリールオキシアリール基を指す。
「４−ベンジル−５−オキソ−４−アザトリシクロ［４．２．１．０（３，７）］ノナン−３−カルボン酸」は、下式の化合物を指す。
Figure 2007531735
「シクロアルキル」は、単環を有する３〜８個の炭素原子からなる環状アルキル基を指し、例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが挙げられる。この定義から除外されるものは、多重環すなわち縮合環アルキル基、例えばアダマンタニルなどである。
「シクロアルケニル」は、単一または複数の芳香族ではない不飽和を有する３〜８個の炭素原子からなる環状アルケニル基を指す。
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、好ましくは３〜８個の炭素原子からなるシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であって、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされているアミノ基を有する置換アルキニル基またはアルキニル／置換アルキニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）からなる群から選択された１〜５個の置換基を有する。
「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基を指す。
「置換シクロアルコキシ」は、−Ｏ−置換シクロアルキル基を指す。
「グアニジノ」は、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−複素環、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に水素およびアルキルであり、さらにここでアミノ基の１つは、通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされており、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「グアニジノスルホン」は、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−複素環、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２−置換複素環基を指し、ここで各Ｒは、独立に水素およびアルキルであり、上式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義されているものである。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモである。
「ヘテロアルキレン」は、アルキレン鎖中の炭素原子の１〜５個、好ましくは１〜３個が、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子で置換されているアルキレン基を指す。例として、ヘテロアルキレンという用語には、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−などが含まれる。
「置換ヘテロアルキレン」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳＯ２−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンならびに通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど、またはアルキル基／置換アルキル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）などによりブロックされたアミノ基を有する置換アルキル基からなる群から選択された１〜５個の置換基を有するヘテロアルキレン基を指す。
「ヘテロアリール」は、環中の２〜１０個の炭素原子および１〜４個の酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子からなる芳香族炭素環を指す。上記へテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多重縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、インドリルおよびフリルが挙げられる。
「置換ヘテロアリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされている置換アリールのアミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているかまたはＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２−ＮＲＲで置換されているヘテロアリール基を指す。
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリール基を指し、「置換ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−置換ヘテロアリール基を指す。
「複素環」または「複素環式」は、環中に１〜１０個の炭素原子および窒素、硫黄または酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子のある単環または多重縮合環（縮合環系において１個または複数の環は、アリールまたはヘテロアリールであり得る）を有する飽和または不飽和の基を指す。
「置換複素環」は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、Ｒが水素またはアルキルである−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲＲ、Ｒが水素またはアルキルである−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から選択された異なる置換基を有する非対称二置換アミンおよび通常のブロック基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされているアミノ基を有する置換アルキニル基またはアルキニル／置換アルキニル基（−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環およびＲが水素またはアルキルである−ＳＯ２ＮＲＲで置換されている）からなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されている複素環基を指す。
複素環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリジン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「複素環オキシ」は、−Ｏ−複素環基を指し、「置換複素環オキシ」は、−Ｏ−置換複素環基を指す。
「Ｌ−ピログルタミン酸」は、（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を指す。
「チオール」は、−ＳＨ基を指す。
「チオアルキル」は、−Ｓ−アルキル基を指す。
「置換チオアルキル」は、−Ｓ−置換アルキル基を指す。
「チオシクロアルキル」は、−Ｓ−シクロアルキル基を指す。
「置換チオシクロアルキル」は、−Ｓ−置換シクロアルキル基を指す。
「チオアリール」は、−Ｓ−アリール基を指し、「置換チオアリール」は、−Ｓ−置換アリール基を指す。
「チオヘテロアリール」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、「置換チオヘテロアリール」は、−Ｓ−置換ヘテロアリール基を指す。
「チオ複素環」は、−Ｓ−複素環基を指し、「置換チオ複素環」は、−Ｓ−置換複素環基を指す。
化合物の医薬品処方
一般に、本発明の化合物は、これらの化合物に対して許容される任意の投与方法によって治療的に有効な量が投与される。該化合物は、経口、非経口（例えば、皮下、硬膜下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内、腹腔内、大脳内、動脈内または病巣内の投与ルート）、局所、鼻腔内、局在型（例えば、外科的適用または外科的坐薬）、直腸および肺（例えば、エアロゾル、吸入または粉末）を含むがこれらには限定されない種々の投与方法によって投与されうる。それ故、これらの化合物は、注射可能な組成物および経口組成物の両方で有効である。該化合物は、点滴により連続的にまたは大量瞬時投与により投与することができる。好ましくは、該化合物は、非経口投与法により投与する。より好ましくは、該化合物は、静脈ルートで投与する。該組成物は、製薬技術分野でよく知られている方法により調製される。
本発明の化合物すなわち活性成分の実際量は、多数の要因、例えば、疾患の重症度、すなわち、漸減させることが望ましいステロイド治療と関係する治療すべき状態または疾患、患者の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の効能、投与のルートおよび形態、ならびにその他の要因に依存する。
上記化合物の毒性および治療効力は、細胞培養または実験動物における、例えばＬＤ５０（個体群の５０％致死量）およびＥＤ５０（個体群の５０％治療有効量）を測定する標準的製薬手順により決定することができる。毒性作用と治療効果の間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表される。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。
細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトに使用する用量範囲の処方に使用することができる。上記化合物の投与量は、好ましくは毒性が殆ど無しでＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は採用される剤形および利用される投与ルートによってこの範囲内で変動し得る。本発明の方法で使用されるいずれの化合物についても、治療有効量は、最初は細胞培養アッセイから推定することができる。投与量は、細胞培養で測定されたＩＣ５０（すなわち、症状の最大半減の阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するように動物モデルで処方することができる。上記情報は、ヒトにおいて役立つ投与量をより正確に決定するために使用することができる。血漿中の量は、例えば、高性能液体クロマトグラフィーにより測定することができる。本発明の化合物の有効な血中濃度は、好ましくは１０ｎｇ／ｍｌ以上である。
患者に投与される医薬品組成物の量は、何が投与されるか、投与の目的例えば予防または治療、患者の状態、投与方法などによって変化する。治療への応用においては、組成物は、すでに疾患に罹っている患者に、その疾病またはその合併症の症状を治癒するかまたは少なくとも部分的に阻むための十分な量で投与される。これを果たすための適切な量は、「治療有効量」と定義される。この使用のための実際の量は、治療される病状ならびに炎症の重症度、患者の年齢、体重および全身状態などの要因による主治医の判断に依存する。
患者に投与される組成物は、上に記載した医薬品組成物の形態のものである。これらの組成物は、通常の滅菌技術により滅菌することができ、または滅菌濾過することができる。得られた水溶液は、そのまま使用するために包装することができ、または凍結乾燥し、その凍結乾燥した製剤を投与する前に無菌の水性キャリアと混ぜることができる。その化合物製剤のｐＨは、一般的には３と１１の間、より好ましくは５から９、最も好ましくは７から８である。当然のことながら、一定の前述の賦形剤、キャリア、または安定剤の使用によって医薬品の塩の形成がもたらされる。
活性化合物は、広汎な投与量範囲にわたって有効であり、医薬品としてまたは治療的に有効な量で一般に投与される。本発明の化合物の治療投与量は、例えば、治療がなされる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状態、および処方する医師の判断により変化する。例えば、静脈内投与については、投与量は、一般的に、体重１ｋｇ当り約０．５ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当り約３ｍｇから約５０ｍｇの範囲である。有効量は、インビトロまたは動物モデル試験システムに由来する用量反応曲線から推定することができる。一般的には、臨床医は、投与量が望ましい効果を達成するところに達するまでその化合物を投与する。
医薬品として用いられるとき、本発明の化合物は、医薬品組成物の形で通常は投与される。本発明は、また、活性成分としての上記の本発明の化合物の１個または複数を、１個または複数の医薬品として許容されるキャリアまたは賦形剤と一緒に含有する医薬品組成物を含む。使用される賦形剤は、一般的には、ヒトの対象または他の哺乳類に投与するのに適したものである。本発明の組成物の製造において、活性成分は、通常賦形剤と混合し、賦形剤により希釈するか、もしくは、カプセル、小袋、紙またはその他の容器の形であり得るキャリア中に封入する。賦形剤が希釈剤としての役目を果たすとき、それは、活性成分のための媒体、キャリアまたは培地として作用する固体、半固体、または液体材料であり得る。かくして、該組成物は、錠剤、ピル、粉末、菓子錠剤、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液状媒質中の）、例えば最高１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注射液、および無菌包装粉末の形であることができる。
製剤の調製においては、活性化合物を他の成分と組み合わせる前に粉砕して適当な粒径を提供することが必要であるかもしれない。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは、普通は２００メッシュ未満の粒径に粉砕する。活性化合物が、実質的に水溶性である場合は、粒径は、例えば約４０メッシュの実質的に均一な分布を製剤中に与えるように粉砕することによって普通は調節する。
適当な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。該製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油等の平滑剤；湿潤剤；乳化および懸濁剤；メチル−およびプロピルヒドロキシ安息香酸等の防腐剤；甘味剤；および香料添加剤をさらに含むことができる。本発明の組成物は、技術的に知られている手段を用いることによって患者に投与した後、活性成分の急速な、持続的なまたは遅延型の放出を提供するように製剤化することができる。
医薬品組成物中の活性化合物の量およびその単位剤形は、特定用途、導入の方法、特定の化合物の効能、および望ましい濃度によって広汎に変動または調節することができる。「単位剤形」という用語は、ヒトの対象および他の哺乳類に対する単位投与量として適する物理的に不連続な単位を指し、各単位は、適当な医薬品賦形剤と合わせて望ましい治療効果を生ずるように計算された所定量の活性材料を含有する。治療活性化合物の濃度は、約１ｍｇ／ｍｌから２５０ｇ／ｍｌまで変動し得る。
好ましくは、該化合物は、非経口投与用として、適当な不活性キャリア例えば無菌の生理食塩水溶液などの中で製剤化することができる。例えば、キャリア溶液中の化合物の濃度は、一般的には、約１〜１００ｍｇ／ｍｌの間である。投与される量は、投与のルートによって決定される。投与の好ましいルートとしては、非経口すなわち静脈内投与が挙げられる。治療有効投与量は、顕著なステロイドの漸減を生じるために有効な投与量である。その量は、対象における統計的に有意な量のステロイドの漸減を生じるのに十分であることが好ましい。
一例として、錠剤等の固体組成物の調製に対しては、主たる活性成分を医薬品賦形剤と混合して本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体の予備処方組成物を形成させる。これらの均一な予備処方組成物について言及するとき、それは活性成分が、組成物全体に均等に分散し、その結果、該組成物が、同じ様に有効な、錠剤、ピルおよびカプセル等の単位剤形に容易に小分けすることができることを意味する。この固体の予備製剤は、次に、例えば、０．１から約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記のタイプの単位剤形に小分けされる。
本発明の錠剤またはピルは、持続性作用の利点を提供する剤形を与えるために被覆または別の方法で混合することができる。例えば、錠剤またはピルは、内部投与量成分および外部投与量成分を含み、後者は、前者を覆う外皮の形をしている。その２つの成分は、胃の中での崩壊に抵抗し、内部成分が無傷のまま十二指腸まで通過するかまたは放出が遅れることを可能にするために役立つ腸溶性の層によって分離することができる。種々の材料が上記腸溶性層またはコーティングのために使用することができ、かかる材料としては、多数の重合体酸および重合体酸のシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロース等の材料との混合物が挙げられる。
経口または注射により投与するために本発明の新規な組成物を組み込むことができる液体の形態としては、水溶液、適当に風味付けしたシロップ、水性または油性懸濁液、およびトウモロコシ油、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油等の食用油を含む風味付けをした乳剤、ならびにエリキシル剤および類似の医薬品媒体が挙げられる。
吸入用または吹き込み用の組成物としては、医薬品として許容される水性溶媒または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、および粉末が挙げられる。その液体または固体の組成物は、医薬品として許容される上記の適当な賦形剤を含有することができる。その組成物は、局所または全身的効果のために、口または鼻の呼吸ルートにより投与することができる。好ましくは医薬品として許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接吸入することができ、または、噴霧装置を、フェイスマスクのテントまたは断続式正圧人工肺に取り付けることができる。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、製剤を適切な方式で送達する装置から好ましくは経口または経鼻により投与することができる。
本発明の化合物は、持続放出性の形で投与することができる。持続放出性製剤の適当な例としては、タンパク質を含有する固体の疎水性ポリマーの半透性基質を含み、その基質は、造形品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形をしている。持続放出性基質の例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、Ｌａｎｇｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７〜２７７（１９８１）およびＬａｎｇｅｒ、Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８〜１０５（１９８２）により記載されているポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とＬ−グルタミン酸ガンマエチルとの共重合体（Ｓｉｄｍａｎら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７〜５５６頁、１９８３年）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒら、上記）、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）等の分解性乳酸−グリコール酸共重合体（すなわち、乳酸−グリコール酸共重合体および酢酸ロイプロイドからなる注射可能な小球体）、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８）が挙げられる。
本発明の化合物は、活性成分の持続的放出を可能にするように処方することができる持続放出性の形態、例えば、デポ注射、インプラント製剤、または浸透圧ポンプで投与することができる。持続放出性処方のためのインプラントは当技術分野ではよく知られている。インプラントは、これらに限定されるものではないが生物分解性または生物非分解性のポリマーによる小球体、スラブとして処方することができる。例えば、乳酸および／またはグリコール酸は、宿主により十分に受け入れられる浸食されうるポリマーを形成する。インプラントは、タンパク質沈着物の場所（例えば、神経変性障害と関連するアミロイド沈着物が形成される場所）に近接して配置し、活性薬剤の局所濃度が身体の他の場所と比較してその場所で増加するようにする。
以下の処方例により、本発明の医薬品組成物を説明する。
処方例１
以下の成分を含有する硬質ゼラチンカプセルを調製する：
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ３０．０
デンプン ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム ５．０
上記成分を混合し、３４０ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
処方例２
下記の成分を用いる錠剤処方箋を用意する。
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ２５．０
セルロース、微晶質 ２００．０
コロイド性二酸化ケイ素 １０．０
ステアリン酸 ５．０
成分をブレンドし、圧縮して各２４０ｍｇ重量の錠剤を作製する。
処方例３
以下の成分を含有する乾燥粉末吸入製剤を調製する。
成分 重量 ％
活性成分 ５
ラクトース ９５
活性混合物をラクトースと混合し、その混合物を乾燥粉末吸入器具に加える。
処方例４
各３０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を以下のようにして調製する：
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ３０．０ｍｇ
デンプン ４５．０ｍｇ
微晶質セルロース ３５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ４．０ｍｇ
（１０％水溶液）
カルボキシメチルデンプンナトリウム ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
タルク １．０ｍｇ
合計 １２０ｍｇ
活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュの米国篩にかけて完全に混合する。ポリビニル−ピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、それを次に１６メッシュの米国篩にかける。そのようにして生成した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、１６メッシュの米国篩にかける。予めＮｏ．３０メッシュ米国篩にかけておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを次に顆粒に加え、それを混合後、錠剤機で圧縮してそれぞれが１５０ｍｇの重量の錠剤を得る。
処方例５
各４０ｍｇの薬物を含有するカプセルを以下のようにして調製する：
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ４０．０ｍｇ
デンプン １０９．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ
合計 １５０．０ｍｇ
活性成分、セルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュの米国篩にかけ、硬質ゼラチンカプセル中に１５０ｍｇ量で充填する。
処方例６
各２５ｍｇの活性成分を含有する坐薬を以下のようにして調製する：
成分 量
活性成分 ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド ２，０００ｍｇまで
活性成分をＮｏ．６０メッシュ米国篩にかけ、必要最小限の加熱を用いて予め溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。その混合物を次に公称容量２．０ｇの坐薬の流し込み型に注ぎ放冷する。
処方例７
５．０ｍｌの投与量当り５０ｍｇの薬物をそれぞれ含有する懸濁剤を以下のようにして調製する：
成分 量
活性成分 ５０．０ｍｇ
キサンタンガム ４．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微晶質セルロース（８９％） ５０．０ｍｇ
スクロース １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ
着香料および着色料 所要量
精製水 ５．０ｍｌまで
薬物、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュの米国篩にかけ、次いで予め作製しておいた微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、着香料および着色料をある程度の水で希釈し、撹拌しながら加える。所要の容量を生じるように十分な水を次に追加する。
処方例８
それぞれが１５ｍｇの活性成分を含有する硬質ゼラチン錠剤を以下のようにして作製する：
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分 １５．０ｍｇ
デンプン ４０７．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
合計 ４２５．０ｍｇ
活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュの米国篩にかけ、５６０ｍｇ量で硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
処方例９
静脈注射製剤は、次のようにして調製することができる：
成分 量
活性成分 ２５０．０ｍｇ
等張食塩水 １０００ｍｌ
治療化合物組成物は、一般に、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば皮下用注射針で穿刺可能なストッパー付の静脈内用溶液バッグまたはバイアルあるいは同様の鋭利器具に配置される。
処方例１０
局所用製剤は、以下のようにして調製することができる：
成分 量
活性成分 １〜１０ｍｇ
乳化ろう ３０ｍｇ
流動パラフィン ２０ｍｇ
白色軟質パラフィン １００ｇまで
白色軟質パラフィンを溶融するまで加熱する。流動パラフィンおよび乳化ろうを組み込み、溶解するまで撹拌する。活性成分を加え、分散するまで撹拌を続ける。その混合物を次いで固化するまで冷却する。
処方例１１
エアロゾル製剤は以下のようにして調製することができる：
０．５％の重炭酸ナトリウム／３０．０ｍｇ／ｍＬの濃度の生理食塩水（ｗ／ｖ）中の候補化合物の溶液を以下の手順を用いて調製する：
Ａ．０．５％重炭酸ナトリウム／生理食塩水ストック溶液の調製：１００．０ｍＬ
Figure 2007531735
手順：
１．１００ｍＬの容量フラスコに０．５ｇの重炭酸ナトリウムを加える。
２．約９０．０ｍＬの生理食塩水を加え、溶解するまで超音波処理をする。
３．生理食塩水で１００．０ｍＬまでの適量にし、十分に混合する。
Ｂ．３０．０ｍｇ／ｍＬの候補化合物の調製：１０．０ｍＬ
Figure 2007531735
手順：
１．１０．０ｍＬの容量フラスコに０．３００ｇの候補化合物を加える。
２．約９．７ｍＬの０．５％重炭酸ナトリウム／生理食塩水ストック溶液を加える。
３．候補化合物が完全に溶解するまで超音波処理をする。
４．０．５％重炭酸ナトリウム／生理食塩水ストック溶液で１０．０ｍＬまでの適量にし、十分に混合する。
本発明の方法において使用される別の好ましい処方として、経皮的な送達手段（「パッチ」）が使用される。上記の経皮パッチは、制御された量の本発明の化合物の連続的または非連続性の輸液を提供する。医薬品の送達のための経皮パッチの構成および使用は、当技術分野ではよく知られている。例えば、あらゆる目的のため全体として参照により本明細書に組み込まれている１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，２５２号を参照されたい。上記パッチは、医薬品の連続、脈状、または要求に応じた送達のために組み立てることができる。
医薬品組成物を脳に導入することが望ましいかまたは必要なときは、直接的または間接的配置技術を使用することができる。直接的技術には、通常、血液脳関門を迂回する宿主の脳室系へのドラッグデリバリーカテーテルの配置が含まれる。生物学的要因の身体の特定の解剖学的領域への輸送のために使用される１つのそのような移植可能な運搬システムは、あらゆる目的のため全体として参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。
一般的に好ましい間接法は、通常、組成物を処置して親水性薬物を脂溶性薬物に転化することによる薬物の潜伏化を施すことを含む。潜伏化は、薬物をより脂溶性にして血液脳関門を越える輸送に適するようにするために、薬物に存在するヒドロキシ、カルボニル、サルフェート、および第一級アミン基をブロックすることによって一般に達成される。別法では、親水性薬物の送達は、血液脳関門を一時的に広げる高浸透圧溶液の動脈内の輸液によって増進することができる。
本発明の一態様によれば、該化合物は、複数化合物の組合せの単独、または抗アルファ−４−抗体との組合せで投与することができる。本発明の化合物は、また、免疫抑制剤との組合せで投与することができる。その免疫抑制剤は、本発明の化合物が投与されている状態または疾患を治療するために一般的に使用される免疫抑制剤、抗−ＴＮＦ組成物、および５−ＡＳＡ組成物であるステロイド、抗−ＴＮＦ組成物、５−ＡＳＡ組成物、およびそれらの組合せではない。その免疫抑制剤は、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、またはミコフェノール酸であり得る。抗−ＴＮＦ組成物は、インフリキシマブであり得る。５−ＡＳＡ剤は、メサラジンまたはオサラジンであり得る。
組合せで投与するとき、小化合物は、これらの他の化合物または組成物として同一製剤中で、または別の製剤中で投与することができる。組合せで投与するとき、ステロイド節約剤は、他の化合物および組成物の前、後、またはそれと同時に投与することができる。
本発明の医薬品組成物は、種々の薬物送達システムで使用するのに適している。本発明で使用するための適当な処方は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ、Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルベニア州フィラデルフィア、第１７版（１９８５）中に見出される。
血中半減期を増進するために、化合物は、カプセル化したり、リポソームの内腔に導入したり、コロイドとして調製したりすることができ、あるいは延長された化合物の血中半減期を提供するその他の従来の技術を用いることができる。リポソームを調製するための、例えば、あらゆる目的のためそれぞれ全体として参照により本明細書に組み込まれているＳｚｏｋａらの米国特許第４，２３５，８７１号、同第４，５０１，７２８号および同第４，８３７，０２８号に記載されているような種々の方法が利用可能である。
共役ポリマー
本発明の化合物は、共役ポリマー好ましくはＰＥＧ誘導体として製剤化および投与することができる。共役ポリマーは、改良された溶解性および安定性等の非共役ポリマーを越える利点を示し得る。
それ故、複数のポリマー分子を同様に結合することができるものと考えられるが、単一のポリマー分子を本発明の化合物との共役には使用する。本発明の共役化合物は、インビボならびに非インビボでの応用の両方における有用性を見出すことができる。さらに、当然のことながら、共役しているポリマーは、他のどんな基、部分、またはその他の共役化学種をも最終用途に見合うように適切に利用することができる。一例として、ある応用において、ポリマーに、官能基を共有結合させ、ＵＶ劣化耐性、または抗酸化性、またはその他の特性または特徴をそのポリマーに付与することは有益であり得る。さらなる例として、ある応用において、ポリマーに官能基を導入してそれを反応性とし、それを薬物分子と架橋できるようにし、全体の共役材料の種々の特性または特徴を高めることは好都合であり得る。それ故、該ポリマーは、本発明の組成物の共役化合物のその意図した目的に対する効能を妨げない官能性、繰返し基、結合、またはその他の構成要素となる構造を含有することができる。
これらの望ましい特徴を実現するために有効に使用することができる実例となるポリマーは、上で、ならびに全体として参照により本明細書に組み込まれているＰＣＴの第ＷＯ０１／５４６９０号（Ｚｈｅｎｇら）に記載されている。そのポリマーは、本発明の化合物に結合して（好ましくはリンカー部分を介する）ヒトの酵素により大きく開裂できない安定な結合を形成することができる。一般に、「大きく」開裂されない結合のためには、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含むがそれに限定されない当技術分野において標準的な技法によって測定して、ポリマーとそのポリマーがつながっている本発明の化合物を連結している結合が２４時間の間に約２０％を超えて開裂することはないことが必要である。
本発明の化合物は、共役が、末端ではない反応性基から枝分かれしていることもあり得るが、ポリマー上の末端反応性基を介して共役しているのが最も好ましい。反応性基（１個または複数）を有するポリマーを、本明細書では「活性化ポリマー」と称する。その反応性基は、本発明の化合物の反応性基と選択的に反応する。活性化ポリマー（単数または複数）は、本発明の化合物の任意の利用できる官能基で結合が起こり得るように反応する。本発明の化合物の、アミノ、炭素、遊離カルボキシル基、適切に活性化したカルボニル基、ヒドロキシル、グアニジル、酸化炭化水素部分、アミノ、炭素およびメルカプト基（利用できる場合）が、結合場所として使用され得る。
一般に、濃度に応じて、本発明の化合物１モル当り約１．０から約１０モルの活性化ポリマーが使用される。最終的な量は、反応の程度を最大にし、一方で生成物の非特異的変性を最小にすることと、同時に、最適な活性度を維持する化学的性質を明確にし、一方で同時に本発明の化合物の半減期を最適化することの間のバランスである。好ましくは、本発明の化合物の生物活性の少なくとも約５０％は保持され、最も好ましくは１００％が保持される。
反応は、生物活性材料を不活性ポリマーと反応させるために用いられる任意の技術的に認められている方法によって行うことができる。一般に、その方法は、活性化ポリマーを調製し、その後本発明の化合物をその活性化ポリマーと反応させて製剤に適する可溶性化合物を生成させることを含む。この変性反応は１つまたは複数のステップを含み得るいくつかの方法によって実施することができる。ここで挙げられるポリマー物質は、好ましくは室温で水溶性である。かかるポリマーの非限定のリストには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、それらの共重合体およびそれらのブロック共重合体（ただし、ブロック共重合体の水溶性は維持される）が含まれる。
本発明の好ましい実施において、Ｃ１〜Ｃ４アルキルポリアルキレングリコール類、好ましくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、または該グリコールのポリ（オキシ）アルキレングリコール残基は、要のポリマー系に有利に組み込まれる。かくして、本発明の化合物が結合するポリマーは、すべての場合にポリマーが室温で水溶性であることを条件として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のホモポリマーであるかまたはポリオキシエチレン化ポリオールであってよい。そのようなポリマーの非限定の例としては、ＰＥＧまたはポリプロピレングリコール等のポリアルキレンオキシドホモポリマー、ポリオキシエチレン化グリコール、それらの共重合体およびそれらのブロック共重合体（ただし、ブロック共重合体の水溶性は維持される）が挙げられる。
ポリオキシエチル化ポリオールの例としては、ポリオキシエチル化グリセロール、ポリオキシエチル化ソルビトール、ポリオキシエチル化グルコースなどが挙げられるがこれらには限定されない。ポリオキシエチル化グリセロールの骨格は、例えば、動物およびヒトにおいてモノ−、ジ−、およびトリグリセリド中に天然に存在するものと同じ骨格である。したがって、この枝分かれは、体内における異質の作用物質としては必ずしもみなされない。
普通の当業者には当然のことであるが、前述のリストは単に説明用であって、本明細書に記載の特質を有するすべてのポリマー材料が考えられる。そのポリマーは、特定の分子量を有することを必要とはしないが、分子量は、約３００と１００，０００の間、より好ましくは１０，０００と４０，０００の間であることが好ましい。特に２０，０００以上の大きさは、腎臓における濾過による生成物の損失を防ぐのに最も効果的である。
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および関連するポリアルキレンオキシド類（ＰＡＯｓ）は、薬物調製の有用な補助剤として当技術分野では知られている。ＰＣＴの第ＷＯ９３／２４４７６号を参照されたい。ＰＥＧは、また、タンパク質、ペプチドおよび酵素に共役化されており、インビボで水溶性および循環寿命を増し、同時に抗原性を減少する。例えば、いずれもＧｒｅｅｎｗａｌｄらに付与されている米国特許第５２９８６４３号および同第５３２１０９５号を参照されたい。ＰＣＴの第ＷＯ９３／２４４７６号は、有機分子を水溶性ポリエチレングリコールに共有結合させるためにエステル結合を用いることを開示している。かくして、本発明の化合物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）誘導体として好ましくは投与される。本発明の化合物のポリエチレングリコール誘導体およびこれらの誘導体を調製するための反応条件についてのさらなる説明は、参照により全体として本明細書に組み込まれている２００４年１月２３日出願の発明の名称が「Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｏｆ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅｓ（ジペプチドのポリエチレングリコール共役物）」である米国特許出願第６０／５３８５７３号に記載されている。
それ故、本発明の化合物または共役物は、これに共有結合した１つまたは複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）置換基を含有することができる。該共役物は、ポリエチレングリコール置換基のない化合物と比較して改良された血中半減期をはっきりと示す。理論に制限されないで言えば、改良された血中半減期は、化合物の構造への少なくとも１個のポリエチレングリコールの電子対を共有する共役の実態と関係しているものと考えられる。
「ＰＥＧ」という用語は、多数のオキシアルキレン単位を含むポリマーを指す。該ポリマーは、アルキル、アリール、置換アルキル、および置換アリールから好ましくは選択される置換基で場合によってモノキャップされている。上記ポリマーとしては、当技術分野でＪｅｆｆａｍｉｎｅｓ（登録商標）として知られている、ジアミノキャップされたポリオキシアルキレンポリマーが含まれる。さらにまた、上記ポリマーは、１個または複数の非オキシアルキレン単位、例えば、市販のポリ［ジ（エチレングリコール）アジペート、ポリ［ジ（エチレングリコール）フタレートジオールなどを場合によって含有することができる。
ＰＥＧ誘導体とは、ポリエチレングリコールそれ自身に見出される片方または両方の末端ヒドロキシル基が変性されているポリエチレングリコールポリマーを意味する。適当な変性の例としては、片方または両方のヒドロキシル基を、低分子量の配位子で、または別の巨大分子またはポリマーで保護されているかまたは保護されていない別の官能基で置換することが含まれる。ポリエチレングリコールの末端ヒドロキシル基の変性は、そのポリエチレングリコールを、ポリエチレングリコールのヒドロキシル基との反応に対応することができる官能基を含む相補的な反応性官能基を包含する化合物と反応させることによって達成することができる。本発明の化合物のＰＥＧ誘導体は、結合基によってこれに共有結合している１個または複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）置換基を含有することができる。
「結合基」または「リンカー」とは、ＰＥＧ未置換の本発明の化合物を１個または複数のＰＥＧ基で共有結合させる１個または複数の基を指す。各リンカーは、キラルまたはアキラル、線状、枝分かれまたは環状であることができ、その原子内容は同種または異種であり得る（例えば、炭素原子のみを含むリンカーまたは炭素原子ならびにリンカー上に存在する１個または複数のヘテロ原子を含むリンカー）。
ＰＥＧ基（単数または複数）を、ＰＥＧ基の共有結合をリンカーに与える従来の化学技術を用いて、リンカーに共有結合させる。そのリンカーは、順次、ほかの本発明のＰＥＧ未置換の化合物に共有結合させることができる。上記の結合をもたらす反応化学は技術的によく知られている。上記の反応化学は、リンカー上の相補性官能基、ＰＥＧ未置換の本発明の化合物およびＰＥＧ基の使用を含む。好ましくは、リンカー上の相補性官能基は、結合のためにＰＥＧ基上で利用できるかまたは結合のためにＰＥＧ基上に導入することができる官能基との関連で選択される。この場合も先と同様に、上記相補性官能基は、技術的によく知られている。
上記ポリマーは、約１００から１００，０００、好ましくは約１，０００から５０，０００、より好ましくは約１０，０００から約４０，０００の数平均分子量を有する。
本発明の共役ポリマーは、非共役化合物と比較して高められたインビボでの保持率を提供することができる。体内での共役物の改良された保持率は、順次より少ない副作用および毒性の可能性の減少をもたらす薬物の低い必要投与量をもたらす。その上、これらの共役ポリマーを含む製剤は、患者にそれほど頻繁にではなく投与すればよく、それにもかかわらず同じか改善された治療効果を実現する。本発明の共役物は、ＶＬＡ−４への競合する結合により、ＶＬＡ−４により媒介される白血球の内皮細胞への接着のインビボでの阻害作用を有する。本発明の化合物は、静脈内用製剤中で使用することができることが好ましい。
本発明の共役ポリマーの治療投与量は、例えば、治療を行う特定の使途、化合物の投与方法、患者の健康状態、処方医の判断などに応じて変動する。例えば、静脈内投与に対しては、投与量は、一般的には体重１ｋｇ当り約２０μｇから約２０００μｇ、好ましくは約２０μｇから約５００μｇ、より好ましくは体重１ｋｇ当り約１００μｇから約３００μｇの範囲である。経鼻投与に対する適当な投与量範囲は、一般に、体重１ｋｇ当り約０．１ｐｇから１ｍｇである。有効量は、インビトロまたは動物モデル試験システムに由来する用量反応曲線から推定することができる。
共役ポリマーとして処方し、投与する場合、本発明の化合物または共役物は、これに共有結合している１個または複数のポリエチレングリコール置換基を含有することを特徴とする。理論に制限されないで言えば、改良された血中半減期は、化合物の構造への少なくとも１個のポリエチレングリコールの電子対を共有する共役の実態と関係しているものと考えられる。
従って、本発明の化合物は、下記の化学式ＸＸＩＩ：
Figure 2007531735
 ［式中、
Ｒは、ＰＥＧ部分、アミノ、置換アミノ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、各アミノ、置換アミノ、アルキルおよび置換アルキルは、ＰＥＧ部分で場合によって置換されており、それぞれの場合に、そのＰＥＧ部分は、そのＰＥＧ部分を共有結合させるリンカーを場合によって含んでおり；
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールのそれぞれは、ＰＥＧ部分で場合によって置換されており、そのＰＥＧ部分は、そのＰＥＧ部分をＡｒ１に共有結合させるリンカーを場合によって含んでおり；
Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールのそれぞれは、ＰＥＧ部分で場合によって置換されており、そのＰＥＧ部分は、そのＰＥＧ部分をＡｒ２に共有結合させるリンカーを場合によって含んでおり；
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２および場合により置換されている−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｙは、−Ｏ−および−ＮＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｗは、リンカーおよび−ＮＲ２Ｒ３を場合によって含むＰＥＧ部分からなる群から選択され、Ｒ２およびＲ３は、アルキル、置換アルキルからなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ２およびＲ３は、これらに結合している窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成しており、アルキル、置換アルキル、複素環および置換複素環のそれぞれは、さらにリンカーを場合によって含むＰＥＧ部分で場合によって置換されており；
ｍは、０、１または２の整数であり；
ｎは、０から２の整数である］
のＰＥＧ誘導体および医薬品として許容されるこれらの塩であることができ；
ただし、Ｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗおよび−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つはＰＥＧ部分を含み；
さらに、ＲがＰＥＧ部分であるとき、ｎは１であり、Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２でなく；
またさらに、化学式ＸＸＩＩの化合物は、１００，０００を超えない分子量を有する。
好ましくは、化学式ＸＸＩＩのＰＥＧ誘導体は、下に示すＬ異性体である：
Figure 2007531735
別の態様において、本発明の化合物は、下記の化学式ＸＸＩＩＩ：
Figure 2007531735
 （式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、ＹおよびＷは、上で定義したものである）
のＰＥＧ誘導体および医薬品として許容されるこれらの塩であることができ；
ただし、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗおよび−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つは場合によってリンカーを含むＰＥＧ部分を含み；
さらに、化学式ＸＸＩＩＩの化合物は、１００，０００を超えない分子量を有する。
別の態様において、本発明の化合物は、下記の化学式ＸＸＩＶ：
Figure 2007531735
 （式中、
Ｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｙ、Ｗおよびｎは、上で定義したものである）
のＰＥＧ誘導体および医薬品として許容されるこれらの塩であることができ；
ただし、Ｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗおよび−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つは場合によってリンカーを含むＰＥＧ部分を含み；
さらに、化学式ＸＸＶＩの化合物は、１００，０００を超えない分子量を有する。
別の態様において、本発明の化合物は、下記の化学式ＸＸＶ：
Figure 2007531735
 （式中、
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２およびｎは、上で定義したものである）
のＰＥＧ誘導体および医薬品として許容されるこれらの塩であることができ；
ただし、Ｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、および−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つは場合によってリンカーを含むＰＥＧ部分を含み；
さらに、化学式ＸＸＶの化合物は、１００，０００を超えない分子量を有する。
その態様の別のものにおいて、本発明の化合物は、下記の化学式ＸＸＶＩ：
Figure 2007531735
 （式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ１、およびＡｒ２は、上で定義したものである）
のＰＥＧ誘導体および医薬品として許容されるこれらの塩を対象とし；
ただし、Ａｒ１、Ａｒ２、および−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つは場合によってリンカーを含むＰＥＧ部分を含み；
さらに、化学式ＸＸＶＩの化合物は、１００，０００を超えない分子量を有する。
別の態様において、本発明の化合物は、化学式ＸＸＶＩＩ：
Figure 2007531735
 （式中、
Ｒ４は、場合によってリンカーを含むＰＥＧ部分であり；
Ｒ５は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ａｒ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２または場合により置換されている−ＣＨ２−からなる群から選択され；
ｍは、０、１または２の整数であり；
ｎは、０または２の整数である）
のＰＥＧ誘導体および医薬品として許容されるこれらの塩であることができ；
ただし、化学式ＸＸＶＩＩの化合物は、１００，０００を超えない分子量を有する。
別の態様において、本発明の化合物は、化学式ＸＸＶＩＩＩ：
Figure 2007531735
 （式中、
Ｒ４は、場合によってリンカーを含むＰＥＧ部分であり；
Ｒ５は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ａｒ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、０または２の整数である）
のＰＥＧ誘導体および医薬品として許容されるこれらの塩であることができ；
ただし、化学式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、１００，０００を超えない分子量を有する。
別の態様において、本発明の化合物は、化学式ＸＸＶＩＸ：
Figure 2007531735
 （式中、
Ｒ４は、場合によってリンカーを含むＰＥＧ部分であり；
Ａｒ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される）
のＰＥＧ誘導体および医薬品として許容されるこれらの塩であることができ；
ただし、化学式ＸＸＶＩＸの化合物は、１００，０００を超えない分子量を有する。
好ましくは、Ａｒ１がＰＥＧ部分を含有していないときは、化学式ＸＸＩＩ〜ＸＸＶＩ中のＡｒ１および化学式ＸＸＶＩＩ〜ＸＸＩＸ中のＡｒ３は、
フェニル、
４−メチルフェニル、
４−ｔ−ブチルフェニル、
２，４，６−トリメチルフェニル、
２−フルオロフェニル、
３−フルオロフェニル、
４−フルオロフェニル、
２，４−ジフルオロフェニル、
３，４−ジフルオロフェニル、
３，５−ジフルオロフェニル、
２−クロロフェニル、
３−クロロフェニル、
４−クロロフェニル、
３，４−ジクロロフェニル、
３，５−ジクロロフェニル、
３−クロロ−４−フルオロフェニル、
４−ブロモフェニル、
２−メトキシフェニル、
３−メトキシフェニル、
４−メトキシフェニル、
３，４−ジメトキシフェニル、
４−ｔ−ブトキシフェニル、
４−（３’−ジメチルアミノ−ｎ−プロポキシ）−フェニル、
２−カルボキシフェニル、
２−（メトキシカルボニル）フェニル、
４−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−）フェニル、
４−（Ｈ２ＮＣ（Ｓ）−）フェニル、
４−シアノフェニル、
４−トリフルオロメチルフェニル、
４−トリフルオロメトキシフェニル、
３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、
４−ニトロフェニル、
４−アミノフェニル、
４−（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、
４−（ＰｈＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、
４−アミジノフェニル、
４−メチルアミジノフェニル、
４−［ＣＨ３ＳＣ（＝ＮＨ）−］フェニル、
４−クロロ−３−［Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−］フェニル、
１−ナフチル、
２−ナフチル、
ピリジン−２−イル、
ピリジン−３−イル、
ピリジン−４−イル、
ピリミジン−２−イル、
キノリン−８−イル、
２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、
２−チエニル、
５−クロロ−２−チエニル、
２，５−ジクロロ−４−チエニル、
１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル、
１−Ｎ−メチルピラゾール−３−イル、
１−Ｎ−メチルピラゾール−４−イル、
１−Ｎ−ブチルピラゾール−４−イル、
１−Ｎ−メチル−３−メチル−５−クロロピラゾール−４−イル、
１−Ｎ−メチル−５−メチル−３−クロロピラゾール−４−イル、
２−チアゾリル、および
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル。
からなる群から選択される。
Ａｒ１がＰＥＧ基を含有するとき、Ａｒ１は、好ましくは式：
−Ａｒ１−Ｚ−（ＣＨ２ＣＨＲ７Ｏ）ｐＲ８
のものであり、
式中、
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｚは、共有結合、１〜４０個の原子の結合基、−Ｏ−、および−ＮＲ９−（Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、および−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ７は、上で定義したものであり、Ｒ１０およびＲ１１は、水素およびアルキルからなる群から独立に選択される）からなる群から選択され、
ｐは、ＰＥＧ部分の分子量が１００から１００，０００の範囲となる整数である。
好ましくは、ＲがＰＥＧ部分を含有していないとき、式：
Figure 2007531735
 （式中、Ｘ、ｍおよびｎは、上で定義したものであり、Ｒ’は、アルキルまたは置換アルキルである）の置換基は、
アゼチジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、４−ヒドロキシピロリジニル、４−オキソピロリジニル、４−フルオロピロリジニル、４，４−ジフルオロピロリジニル、４−（チオモルホリン−４−イルＣ（Ｏ）Ｏ−）ピロリジニル、４−［ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｏ−］ピロリジニル、３−フェニルピロリジニル、３−チオフェニルピロリジニル、４−アミノピロリジニル、３−メトキシピロリジニル、４，４−ジメチルピロリジニル、４−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペラジニル、４−［ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−］ピペラジニル、５，５−ジメチルチアゾリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−チアゾリジニル、１，１−ジオキソ−５，５−ジメチルチアゾリジン−２−イルおよび１，１−ジオキソチオモルホリニル
からなる群から好ましくは選択される。
下式の置換基が、
Figure 2007531735
 ＰＥＧ部分を含んでいるとき、好ましくは、該置換基は、下式であり、
Figure 2007531735
 式中、
ｍは、０、１または２の整数であり、
Ｚは、共有結合、１〜４０個の原子の結合基、−Ｏ−、および−ＮＲ９−（Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、および−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ７は、上で定義したものであり、Ｒ１０およびＲ１１は、水素およびアルキルからなる群から独立に選択される）からなる群から選択され、
ｐは、ＰＥＧ部分の分子量が１００から１００，０００の範囲となる整数である。
好ましくは、Ａｒ２がＰＥＧ部分を含有していないとき、式Ｉ〜Ｖ中のＡｒ２は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、および４−ピリド−２−オニルからなる群から好ましくは選択される。
Ａｒ２がＰＥＧ部分を含有しているき、化学式ＸＸＩＩ〜ＸＸＶＩ中のＡｒ２は、好ましくは下式により表され：
Figure 2007531735
 式中、Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｚは、共有結合、１〜４０個の原子の結合基、−Ｏ−、および−ＮＲ９−（Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、および−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ７は、上で定義したものであり、Ｒ１０およびＲ１１は、水素およびアルキルからなる群から独立に選択される）からなる群から選択され、
ｐは、ＰＥＧ部分の分子量が１００から１００，０００の範囲となる整数である。
好ましくは、化学式ＸＸＩＩ〜ＸＸＩＶにおいて、−ＹＣ（Ｏ）Ｗは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３である。Ｒ２およびＲ３がＰＥＧ部分を含有していないとき、化学式ＸＸＩＩ〜ＸＸＶＩ中の−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３は、基：
（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−ホルミルオキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−ピペリドン−１−イルエチレンケタール）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ピペラジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（１−Ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−メチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−メチルホモピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−フェニルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１］−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−アセチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（フェニルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（ピリジン−４’−イルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ、
（４−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（フェニルＮＨＣ（Ｓ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（モルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（チオモルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（チオモルホリン−４’−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（２−メチルピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−トルエン−４−スルホニルアミノ）エチル）（ＣＨ３）Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（モルホリン−４−イル）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（ヒドロキシ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
ビス（２−（ヒドロキシ）エチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（ホルミルオキシ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
（ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２）ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−、および
２−［（フェニルＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−）エチル−］ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
から好ましくは選択される。
Ｒ２および／またはＲ３がＰＥＧ部分を含有しているとき、そのＰＥＧ部分は、式：
−Ｚ’−（ＣＨ２ＣＨＲ７Ｏ）ｐＲ８
により表され、
Ｚ’は、共有結合および１〜４０個の原子の結合基からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、および−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ７は、上で定義したものであり、Ｒ１０およびＲ１１は、水素およびアルキルからなる群から独立に選択される）からなる群から選択され、
ｐは、ＰＥＧ部分の分子量が１００から１００，０００の範囲となる整数である。
ＰＥＧ部分を含有する好ましい−ＹＣ（Ｏ）Ｗ置換基としては、以下：
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＨ；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＨ；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ３
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−φ；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐ−φ；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＨ；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＨ；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ３；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＣＨ３；
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
 が挙げられ、
ただし、φまたはＣ６Ｈ５は、フェニルであり、ｐは、ＰＥＧ部分の分子量が約１００から１００，０００の範囲となる整数であり、ｖは、１〜５である。
本発明の好ましいＰＥＧ誘導体としては、以下に示すものが挙げられる：
Figure 2007531735
Figure 2007531735
 式中、各場合とも、ＰＥＧは、約２０，０００の分子量（Ｍｗ）を有するメチルでキャップされたポリオキシエチレン基である。
１〜４０個の原子の「結合基」または「リンカー」は、ＰＥＧ未置換の化学式Ｉの化合物（すなわち、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒまたは−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−のいずれもＰＥＧ基を含有していない）を１〜５個のＰＥＧ基と共有結合させる二価から六価の基（１個または複数）である。各リンカーは、キラルまたはアキラル、線状、枝分かれまたは環状であることができ、その原子内容は同種または異種であり得る（例えば、炭素原子のみを含むリンカーかまたは炭素原子ならびにリンカー上にアルコール、ケトン、アルデヒド、カルボキシル基、アミン、アミド、カルバメート、尿素、チオール、エーテルなど、またはそれらの残基の形で存在する１個または複数のヘテロ原子を含むリンカー）。好ましくは、そのリンカーは、１〜２５個の炭素原子および酸素、ＮＲ２２（Ｒ２２は、上で定義したものである）、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２から選択される０〜１５個のヘテロ原子を含有する。
ＰＥＧ基（単数または複数）を、リンカーにＰＥＧ基の共有結合を与える従来の化学技術を用いてリンカーに共有結合させる。そのリンカーは、順次、他のＰＥＧ未置換の化学式Ｉの化合物に共有結合する。上記の結合をもたらす反応化学は技術的によく知られている。上記の反応化学は、リンカー上の相補性官能基、ＰＥＧ未置換の化学式ＸＸＩＩの化合物およびＰＥＧ基の使用を含む。好ましくは、リンカー上の相補性官能基は、結合のためにＰＥＧ基上で利用できるかまたは結合のためにＰＥＧ基上に導入することができる官能基との関連で選択される。この場合も先と同様に、上記相補性官能基は、技術的によく知られている。例えば、リンカーまたはＰＥＧ基いずれかのカルボン酸とＰＥＧ基またはリンカーの第一級または第二級アミンの間の適当なよく知られた活性化剤の存在下での反応は、ＰＥＧ基をリンカーに共有結合するアミド結合の形成をもたらし；リンカーまたはＰＥＧ基いずれかのアミン基とＰＥＧ基またはリンカーのハロゲン化スルホニルの間の反応は、ＰＥＧ基をリンカーに共有結合するスルホンアミド結合の形成をもたらし；リンカーまたはＰＥＧ基いずれかのアルコールまたはフェノール基とＰＥＧ基またはリンカーのハロゲン化アルキルまたはアリールの間の反応は、ＰＥＧ基をリンカーに共有結合するエーテル結合の形成をもたらす。
下記の表１１は、幾多の相補的反応性基およびそれらの間の反応により形成されて得られる結合を示す。
Figure 2007531735
好ましいリンカーとしては、例として、以下の−Ｏ−、−ＮＲ２２−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−、ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−、−アルキレン−ＮＲ２２−、−アルキレン−Ｏ−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン、−ＮＲ２２−アルキレン−、−Ｏ−アルキレン−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２−アルキレン−、アルキレン−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、
および−Ｂ−（Ａ）−Ｃ−
が挙げられ、上式中、（Ａ）は、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、ＢおよびＣは、１結合、−Ｏ−、ＣＯ、−ＮＲ２２−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−、−アルキレン−ＮＲ２２−、−アルキレン−Ｏ−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−、アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−、ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−ＮＲ２２−アルキレン−、−Ｏ−アルキレン−、ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ？２Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２−アルキレン−、アルキレン−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−からなる群から独立に選択され、ただしＲ２２は、上で定義したものである。
「ＰＥＧ」または「ＰＥＧ部分」とは、多数のオキシアルキレン単位を含むポリマーを指す。かかるポリマーは、アルキル、アリール、置換アルキル、および置換アリールから好ましくは選択される置換基で場合によってモノキャップされている。上記ポリマーとしては、当技術分野でＪｅｆｆａｍｉｎｅｓ（登録商標）として知られているものが含まれる。さらにまた、上記ポリマーは、１個または複数の非オキシアルキレン単位、例えば、市販のポリ［ジ（エチレングリコール）アジペート、ポリ［ジ（エチレングリコール）フタレートジオールなどを場合によって含有することができる。また、オキシアルキレン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびポリオキシエチレン化ポリオール単位のブロック共重合体も含まれる。
上記ポリマーは、約１００から１００，０００、好ましくは約１，０００から５０，０００、より好ましくは約１０，０００から約４０，０００の数平均分子量を有する。特に好ましい実施形態において、分子中に結合している単一または複数のＰＥＧ部分から生じるＰＥＧの全体量の分子量は、１００，０００、より好ましくは５０，０００、さらにより好ましくは４０，０００を超えない。
好ましい実施形態において、−［結合基］ｕ−ＰＥＧ基（式中、ｕは０または１である）は、式：
−Ｚ’−［（ＣＨ２ＣＨＲ７Ｏ）ｐＲ８］ｔ
により表すことができ、
式中Ｚ’は、共有結合、１〜４０個の原子の結合基、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２２は、水素およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−ＣＨ２ＣＨＲ７ＳＲ７および−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ７は、上で定義したものであり、Ｒ１０およびＲ１１は、水素およびアルキルからなる群から独立に選択される）からなる群から選択され、
ｐは、ＰＥＧ部分の分子量が１００から１００，０００の範囲となる整数であり、
ｔは、１〜５の整数であり、ただし、ｔは、結合基の価数より小さいものであり、結合基がないときのものである。
Ｚ’が結合基であるときは、複数のＰＥＧ基が存在することができる。例えば、結合基が三価である場合、２個のＰＥＧ基を結合することができ、残りの結合価は、化学式ＸＸＩＩの分子と結合するために使用される。好ましくはＰＥＧ基の数は１個または２個である。いずれにしても、複数のＰＥＧ基が存在するとき、全体の集合体のＰＥＧ基の分子量は１００，０００を超えない。
ＰＥＧ誘導体の調製
本発明の化合物は、容易に入手できる出発材料から以下の一般的な方法および手順を用いて調製することができる。当然のことながら、典型的または好ましい作業条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示される場合、特に明記しない限り他の作業条件も使用することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒と共に変動し得るが、かかる条件は、当業者により、所定の最適化手順によって決定することができる。
さらに、当業者には当然のことであるが、ある一定の官能基が望ましくない反応を受けることを防ぐために通常の保護基が必要であり得る。種々の官能基のための適当な保護基ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適当な条件は、技術的によく知られている。例えば、多数の保護基が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．ＷｕｔｓのＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９１年およびそこに引用されている参考文献に記載されている。
その上、本発明の化合物は、一般的には、１個または複数のキラル中心を含有する。それ故、必要に応じて、上記化合物は純粋な立体異性体として、すなわち、個々の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして、または立体異性体の豊富な混合物として調製または単離することができる。すべてのかかる立体異性体（およびそれが豊富な混合物）は、特に指摘のない限り、本発明の範囲に含まれる。純粋な立体異性体（またはそれが豊富な混合物）は、例えば、技術的によく知られた光学的に活性な出発材料または立体選択的試薬を用いて調製することができる。別法では、上記の化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離することができる。
本発明の化合物は、好ましくは、化学式ＸＸＩＩａ：
Figure 2007531735
 の化合物のいくつかの場所の１つに１個または複数のＰＥＧ部分を含有することを特徴とする。
特に、ＰＥＧ部分は、Ａｒ１置換基、Ｒ置換基、Ａｒ２置換基および／または−ＹＣ（Ｏ）Ｗ置換基内に組み込むことができ、ここでＰＥＧ部分は、直接結合させるかまたはリンカーを介して結合させるかのいずれかである。これらの位置の各々におけるＰＥＧ部分の挿入についての合成手順は、類似しており、官能基のＰＥＧ部分またはＰＥＧ部分に共有結合している結合基の、ＰＥＧ未置換の化学式ＸＸＩＩａの化合物の相補性官能基との反応を伴う。
もとより、ＰＥＧ未置換の化学式ＸＸＩＩａの化合物は、技術的によく知られており、限定されないが、両方とも参照により全体として本明細書に組み込まれている米国特許第６，４８９，３００号および同第６４３６９０４号を含む多数の発行済みの特許に例示されている。化学式Ｉａの化合物のＰＥＧなしの異形としては、１個または複数のＡｒ１、Ｒ、Ａｒ２および／または−ＹＣ（Ｏ）Ｗ部分での相補性官能基に誘導体化することができる相補性官能基（単数または複数）を有するものが挙げられる。説明のため、ＰＥＧ基を分子に直接またはリンカーを介して付加するための適切な開始点として相補性官能基（−ＯＨ）をＡｒ２部分（例えば、チロシン）に有する化合物を以下に列挙する。
上記化合物は、下記のスキーム１に示すように、最初に複素環式アミノ酸１を、適当なアリールスルホニルクロリドとカップリングすることにより調製することができる。
Figure 2007531735
 式中、Ｒ、Ａｒ１、Ｘ、ｍおよびｎは、上で定義したものである。
特に、上のスキーム１において、複素環式アミノ酸１は、ジクロロメタン等の適当な不活性希釈剤中で、化学量論的当量または過剰量（好ましくは約１．１から約２当量）のアリールスルホニルハロゲン化物２と組み合わせる。一般に、その反応は、約−７０℃から約４０℃の範囲の温度で、一般的には１時間から２４時間中に現れる反応が実質的に完了するまで行う。好ましくはその反応は、反応中に発生する酸を捕捉する適当な塩基の存在下で行う。適当な塩基は、例として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリンなどの第三級アミンが挙げられる。別法では、その反応は、水酸化ナトリウムの水溶液等のアルカリ水溶液、ｐＨ７．４に緩衝されたリン酸塩水溶液などを使用するショッテン−バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）型条件のもとで行うことができる。得られた生成物３は、クロマトグラフィー、濾過、蒸発、結晶化などの従来の方法により回収することができ、別法では、精製および／または単離しないで次の工程で使用することができる。
上の反応で使用される複素環式アミノ酸１は、既知の化合物であるかまたは既知の化合物から通常の合成手順によって調製することができる化合物かのいずれかである。この反応で使用するための適当なアミノ酸の例としては、これらには限定されないが、Ｌ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシル−Ｌ−プロリン、シス−４−ヒドロキシル−Ｌ−プロリン、トランス−３−フェニル−Ｌ−プロリン、シス−３−フェニル−Ｌ−プロリン、Ｌ−（２−メチル）プロリン、Ｌ−ピペコリン酸、Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸、Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸、Ｌ−（５，５−ジメチル）チアゾリジン−４−カルボン酸、Ｌ−チアモルホリン−３−カルボン酸が挙げられる。必要に応じて、アミノ酸１の対応するカルボン酸エステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、ｔ−ブチルエステルなどを、アリールスルホニルクロリドとの上の反応で使用することができる。通常の試薬および条件を用いるエステル基のカルボン酸へのその後の加水分解、すなわちメタノール／水等の不活性希釈剤中のアルカリ金属水酸化物での処理により、そのとき、Ｎ−スルホニルアミノ酸３が提供される。
同様に、上の反応で使用されるアリールスルホニルクロリド２は、既知の化合物であるかまたは既知の化合物から通常の合成手順によって調製することができる化合物かのいずれかである。上記化合物は、一般的には、対応するスルホン酸から、すなわち、式Ａｒ１ＳＯ３Ｈ（式中、Ａｒ１は、上で定義したものである）から、亜リン酸トリクロリドおよび亜リン酸ペンタクロリドを用いて調製される。この反応は、一般に、スルホン酸を約２〜５モル当量の亜リン酸トリクロリドおよび亜リン酸ペンタクロリドと、直にかまたはジクロロメタン等の不活性溶媒中のいずれかで、約０℃から約８０℃の範囲の温度で約１時間から４８時間接触させることにより行い、スルホニルクロリドを産生する。別法では、該アリールスルホニルクロリド２は、対応するチオール化合物から、すなわち、Ａｒ１−ＳＨ（Ａｒ１は、本明細書で定義されているものである）から、そのチオールを通常の反応条件下で塩素（Ｃｌ２）および水で処理することにより調製することができる。
別法では、上記反応で使用されるアリールスルホニルクロリド２は、置換ベンゼンまたは複素環アルキル基をＣｌ−ＳＯ３Ｈを用いてクロロスルホニル化することにより調製することができる。
本発明で使用するのに適するアリールスルホニルクロリドの例としては、これらに限定されないが、塩化ベンゼンスルホニル、塩化１−ナフタレンスルホニル、塩化２−ナフタレンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｏ−トルエンスルホニル、塩化４−アセトアミドベンゼンスルホニル、塩化４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル、塩化４−ブロモベンゼンスルホニル、塩化２−カルボキシベンゼンスルホニル、塩化４−シアノベンゼンスルホニル、塩化３，４−ジクロロベンゼンスルホニル、塩化３，５−ジクロロベンゼンスルホニル、塩化３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル、塩化３，５−ジトリフルオロメチルベンゼンスルホニル、塩化４−フルオロベンゼンスルホニル、塩化４−メトキシベンゼンスルホニル、塩化２−メトキシカルボニルベンゼンスルホニル、塩化４−メチルアミド−ベンゼンスルホニル、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル、塩化４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、塩化４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル、塩化２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、塩化２−チオフェンスルホニル、塩化５−クロロ−２−チオフェンスルホニル、塩化２，５−ジクロロ−４−チオフェンスルホニル、塩化２−チアゾールスルホニル、塩化２−メチル−４−チアゾールスルホニル、塩化１−メチル−４−イミダゾールスルホニル、塩化１−メチル−４−ピラゾールスルホニル、塩化５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾールスルホニル、塩化３−ピリジンスルホニル、塩化２−ピリミジンスルホニルなどが挙げられる。必要に応じて、Ｎ−スルホニルアミノ酸３を形成する上記反応において、スルホニルクロリドの代わりに、スルホニルフルオリド、スルホニルブロミドまたはスルホン酸無水物を使用することができる。
Ｎ−アリールスルホニルアミノ酸３は、次に、下記のスキーム２に示すように、市販のチロシンエステルに結合する。
Figure 2007531735
 式中、Ｒ、Ａｒ１、Ｘ、ｍおよびｎは、上で定義したものであり、Ｒａは、水素またはアルキルであるが、好ましくはｔ−ブチル等のアルキル基であり、Ｚは、アリール環の任意の置換を表し、ｑは、０、１または２である。
このカップリング反応は、よく知られたカップリング試薬、例えば、カルボジイミド、ＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート）などを用いて一般的には行われる。適当なカルボジイミドとしては、例として、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などが挙げられる。必要に応じて、カルボジイミドカップリング試薬のポリマー支持形態、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３４（４８）、７６８５（１９９３）に記載されているものもまた使用することができる。さらに、よく知られたカップリング促進剤、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを、カップリング反応を促進するために使用することができる。
このカップリング反応は、Ｎ−スルホニルアミノ酸３を、約１から約２当量のカップリング試薬および少なくとも１当量、好ましくは約１から約１．２当量のチロシン誘導体４を不活性溶媒中、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で接触させることにより一般的には行う。一般に、この反応は、約０℃から約３７℃までの範囲の温度で、約１２時間から約２４時間にわたって行われる。反応が完了した時点で、化合物５は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法によって回収する。
別法では、該Ｎ−スルホニルアミノ酸３は、酸ハロゲン化物に転化し、次いでそれを化合物４とカップリングし、化合物５を提供することができる。その酸ハロゲン化物は、化合物３を無機酸のハロゲン化物、例えば、チオニルクロリド、亜リン酸トリクロリド、亜リン酸トリブロミドもしくは亜リン酸ペンタクロリドと、あるいは好ましくは、オキサリルクロリドと通常の条件下で接触させることにより調製することができる。一般に、この反応は、約１から５モル当量の無機酸ハロゲン化物またはオキサリルクロリドを用い、直にかまたは不活性溶媒中、例えばジクロロメタンもしくは四塩化炭素中のいずれかで、約０℃から約８０℃の温度範囲で約１時間から約４８時間にわたって行われる。触媒、例えばＤＭＦなどもこの反応で使用することができる。
Ｎ−スルホニルアミノ酸３の酸ハロゲン化物は、次に、少なくとも１当量、好ましくは約１．１から約１．５当量のチロシン誘導体４と、不活性希釈剤、例えばジクロロメタン中で、約−７０℃から約４０℃の範囲の温度で約１時間から約２４時間接触させる。好ましくは、この反応は、反応中に発生する酸を捕捉するために適当な塩基の存在下で行う。適当な塩基は、例として、第三級アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられる。別法では、この反応は、水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液を用いるショッテン−バウマン型条件下で行うことができる。反応が完了した時点で、化合物５は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収する。
別法では、化合物５は、下記のスキーム３に示すように、最初にジアミノ酸誘導体を形成し、次にそのジアミノ酸をアリールスルホニルハロゲン化物２にカップリングすることにより調製することができる。
Figure 2007531735
 式中、Ｒ、Ｒａ、Ａｒ１、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｑは、上で定義したものである。
ジアミノ酸６は、アミノ酸１をアミノ酸４と通常のアミノ酸カップリング技術および上記のカルボジイミド、ＢＯＰなどの試薬を用いて容易に調製することができる。ジアミノ酸６は、次にスルホニルクロリド２を用いてスルホン化し、上記の合成手段を用いて化合物７を提供することができる。
上記の反応で使用されるチロシン誘導体４は、既知の化合物または既知の化合物から通常の合成手順により調製することができる化合物のいずれかである。例えば、上記反応での使用に適するチロシン誘導体４としては、これらに限定されないが、Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｌ−チロシンｔ−ブチルエステル、Ｌ−３，５−ジヨードチロシンメチルエステル、Ｌ−３−ヨードチロシンメチルエステル、β−（４−ヒドロキシ−ナフチ−１−イル）−Ｌ−アラニンメチルエステル、β−（６−ヒドロキシ−ナフチ−２−イル）−Ｌ−アラニンメチルエステルなどが挙げられる。必要に応じて、もちろん、上記の化合物の他のエステルまたはアミドもまた使用することができる。
Ｎ−アリールスルホニル−複素環アミノ酸−チロシン誘導体７は、下記のスキーム４〜１４に示されているカップリング反応（このカップリング反応は、ＰＥＧ部分を如何にして導入することができるかを示す一例に過ぎない）によってＡｒ２基においてＰＥＧ誘導体を調製する開始点として使用することができる。ある場合には、ＰＥＧ部分は、フェノキシ基に直接導入することができ、他の場合は、ＰＥＧ部分は、リンカー部分を介した結合により導入することができる。
特にスキーム４は、以下のものを示す。
Figure 2007531735
 式中、Ａｒ１、Ｒ、Ｒａ、ｍ、ｎ、ｑ、ＸおよびＺは、上で定義したものであり、一方、Ｑは、酸素、硫黄およびＮＨであり、Ｐｇは、Ｒａカルボキシル保護基に照らして好ましくはオルトゴナルに除去できるＣＢＺ、Ｂｏｃ等のアミン保護基であり、ＰＥＧは、好ましくはメチルでキャップされている１００から１００，０００の分子量を有するポリ（オキシエチレン）基である。
スキーム４において、ＰＥＧ部分は、Ｎ−ピペラジニルカルボニルチロシン部分（Ｒ２／Ｒ３がこれらに付加している窒素原子と共に結合してピペラジン環を形成している）に、基：
Figure 2007531735
 を構成しているリンカーの存在を介して共有結合する。
特にスキーム４において、上記のように調製された化合物７は、少なくとも１当量、好ましくは過剰の４−ニトロフェニルクロロホルメート８と、塩化メチレン、クロロホルム等の適当な溶媒中および好ましくは不活性雰囲気中で混合する。その反応は発生する酸を捕捉する適当な塩基の存在下で、約−４０℃から約０℃の温度で好ましくは実施する。適当な塩基は、例として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。中間体の混合カーボネート（図示なし）が生成した後、少なくともほぼ等モル量のＮ−Ｐｇピペラジン８ａをその反応液に加える。この反応を室温で約１〜２４時間放置して継続させる。反応が完了したら、化合物９を、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過等を含む通常の方法により回収するか、または別法では、精製および／または単離することなく次の反応で使用する。
通常の保護基の除去により、遊離のピペラジン誘導体１０が提供される。除去は、採用されたブロッキング基に基づいて達成される。例えば、トリフルオロメチルカルボニル保護基は、炭酸カリウムの水溶液により容易に除去される。さらに、種々の官能基に対する適当な保護基ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適当な条件は、技術的によく知られている。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９１年およびこれに引用されている参考文献を参照されたい。
遊離のピペラジン誘導体１０は、次に、トルエン中のホスゲン（Ｆｌｕｋａ）、ジクロロメタンおよび重炭酸塩水溶液の二相性反応混合物中の反応により対応するカルバミルクロリド１１に転化させる。カルバミルクロリド１１のモノキャップされたＰＥＧ化合物、例えば市販されているＣＨ３（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＨなどとのその後の反応により、ＰＥＧ誘導体１２が提供される。その反応は、適当な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムなどの中で、一般的には触媒量のＤＭＡＰおよび反応中に発生する酸を捕捉するための塩基の存在下で行われる。その反応は、一般的には４〜２４時間で生じる実質的な完了まで続ける。
Ｒａがアルキルであるときは、エステル誘導体のその後の加水分解により、遊離のカルボキシル基またはその塩が提供される。
ピペラジン誘導体１０が生成されるまでのこの反応スキームの具体例を下記のスキーム５で示す。
Figure 2007531735
特に、市販の３−ピリジンスルホン酸２１は、技術的によく知られている条件を用いてＰＯＣｌ３／ＰＣｌ５と接触させることにより、通常の条件下で対応するスルホニルクロリド２２に転化する。スルホニルクロリド２２の市販のＳ−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２３とのカップリングは、過剰のスルホニルクロリドを用いる好ましくはリン酸塩バッファー（ｐＨ７．４）存在下の通常の条件下で成し遂げる。その反応は、反応が実質的に完了するまで、−１０〜２０℃の温度で好ましくは行い、一般的には０．５〜５時間以内で起こる。得られた生成物２４は、クロマトグラフィー、濾過、蒸発、結晶化などの通常の方法により回収するか、または別法では、精製および／または単離することなく次工程で使用することができる。
Ｎ−ピリジルスルホニル−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２３は、次に、通常のアミノ酸カップリング条件を用いてｔ−ブチルチロシンにカップリングする。特に、このカップリング反応は、そのカップリング反応を促進するために、よく知られたカップリング試薬、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびＮ−メチルモルホリン等を用いて実施される。
このカップリング反応は、Ｎ−スルホニルアミノ酸２３を、約１から約２当量のカップリング試薬および少なくとも１当量、好ましくは約１から約１．２当量のチロシンｔ−ブチルエステルと、不活性希釈剤、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で接触させることにより一般的には行われる。一般に、この反応は、約０℃から約２２℃の範囲の温度で約１２から約２４時間にわたって行われる。反応が完了したところで、化合物２４は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法では、精製および／または単離することなく次工程で使用する。
別に、モノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン２５は、上記の方法によるホスゲンとの反応により、対応するカルバミルクロリド２６に転化させる。反応が完了したところで、化合物２６は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法では、精製および／または単離することなく次工程で使用する。
化合物２７を提供する化合物２４の化合物２６とのカップリングは、触媒量のＤＭＡＰおよび反応中に発生する酸を捕捉するための塩基の存在下で、不活性希釈剤、例えばジクロロメタン中の通常の条件下で進める。その反応は、約−２０℃から約２２℃の温度で約２時間から約２４時間にわたって行う。反応が完了したところで、化合物２７は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法では、精製および／または単離することなく次工程で使用する。
アミノＢｏｃ保護基およびｔ−ブチルエステルの両方の除去を、トリフルオロ酢酸の存在下で進行させることにより化合物２８が提供され、それは、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収することができる。
下記のスキーム６は、カップリング後、ピペラジン保護基をカルボキシル保護基とは差別して除去することができるように、フェニルアラニン化合物に基づくカルボキシル保護基に対してアミン基の１つでオルトゴナル保護されたピペラジン化合物の調製法を示す。上記のオルトゴナル保護は、得られた化合物のその後の反応が、望ましくない副反応を避けるためにカルボキシル保護基を必要とする場合に必要となる。
Figure 2007531735
特に、スキーム６において化合物２４は、上記の方法で調製される。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−ピペラジン２５は、反応中に発生する酸を捕捉するためのトリエチルアミン等の適当な塩基の存在下で過剰のトリフルオロ酢酸無水物とジクロロメタン等の適当な溶媒中で接触させることによって、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ’−トリフルオロメチル−カルボニルピペラジン２９に通常通り転化する。一般に、この反応は、約−２０℃から約２２℃の範囲の温度で約１から約２４時間にわたって行われる。反応が完了したところで、化合物２９は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法でかつ好ましくは、精製および／または単離することなく次工程で使用することができる。
次には、ガス状ＨＣｌを使用して、周囲条件下で、塩化メチレン、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯ２などの不活性溶媒中に吹き込む通常の条件下でのＮ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ’−トリフルオロメチル−カルボニルピペラジン２９のｔ−Ｂｏｃ保護基の除去が進行し、Ｎ’−トリフルオロメチルカルボニルピペラジン３０の塩酸塩が提供される。一般に、この反応は、約−２０℃から約２２℃の範囲の温度で約０．５から約４時間にわたって行われる。反応が完了したところで、化合物３０は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法でかつ好ましくは、精製および／または単離することなく次工程で使用することができる。
Ｎ’−トリフルオロメチルカルボニルピペラジン３０のＮ−カルバミルクロリド誘導体３１への転化は、上記の方法でホスゲンと接触させることによって通常通り進行する。反応が完了したところで、化合物３１は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法でかつ好ましくは、精製および／または単離することなく次工程で使用することができる。
化合物３１および２４は、上記のものと同様の条件下でカップリングし、ピペラジン基のアミノ部分ならびにフェニルアラニン基のカルボキシル部分にオルトゴナル保護されている化合物３２を提供する。トリフルオロメチルカルボニルアミノ保護基の選択的除去が、炭酸カリウムの水溶液を用いる通常の条件下で進行し、化合物３３が提供される。
下記のスキーム７は、ＰＥＧ置換を提供する化合物２８の誘導体化の最初のルートを示す。このスキームにおいて、ピペラジン基のアミノ部分は、リシン誘導体の活性化カルボキシル基に対する相補性官能基として使用され、共有アミド結合を形成し、それにより２個のＰＥＧ部分を、式
Figure 2007531735
 のリンカー（このリンカーは、８個の炭素原子と５個のヘテロ原子を含む）を介して該化合物に導入する。
Figure 2007531735
特に、スキーム７において、リン酸塩緩衝水溶液存在下の、過剰の化合物２８（１．１〜１０当量）の市販のジ−ＰＥＧ置換リシン誘導体のＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルとの共役化により化合物２９が提供され、それは透析により回収する。市販のジ−ＰＥＧ置換リシン誘導体のＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルは、約４０，０００の重量平均分子量を有しており、それは各ＰＥＧ部分が、約２０，０００の数平均分子量を有することを意味する。その反応は、約０℃から約２２℃の温度で行う。
スキーム８は、ＰＥＧ置換を提供する誘導体化の第２のルートを示す。このスキームにおいて、ピペラジン基のアミノ部分は、市販のカルボキシルＰＥＧ化合物のその場で形成される活性化カルボキシル基に対する相補性官能基として使用され、それは、通常の反応条件下で、共有アミド結合を形成し、その結果単一のＰＥＧ部分がその化合物に導入される。この実施形態において、カルボキシル−ＰＥＧ化合物は、式ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｖ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＣＨ３（ｐおよびｖは、上で定義したものである）により表され、得られたＰＥＧ基に対するリンカーは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｖ−により表される。カルボキシル化ＰＥＧ化合物は、通常の方法および試薬を用いるヒドロキシ末端ＰＥＧの酸化により製造することができる。
Figure 2007531735
特に、スキーム８において、スキーム７で調製された過剰（１．１〜１０当量）の化合物３３を、トリエチルアミン等の適当なアミンの存在下で、少なくとも１当量、好ましくは過剰のＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］と接触させることによってその場で活性化エステルに転化する（図示はなし）少なくとも１当量の市販のカルボキシル−ＰＥＧ化合物に対して加える。カルボキシル−ＰＥＧ化合物の化合物３３へのカップリングは、約０℃から約２２℃の温度での約２時間から約２４時間で好ましくは起こる。反応が完了したところで、化合物３４は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法では、精製および／または単離することなく次工程で使用する。
過剰のギ酸によるｔ−ブチルカルボキシル保護基の通常の除去により、本発明の化学式ＸＸＩＩのモノ−ＰＥＧ化合物が提供される。
スキーム９は、ＰＥＧ置換を提供する誘導体化の第３のルートを示す。このスキームにおいて、ピペラジン基のアミノ部分は、市販のカルボキシルＰＥＧ化合物のその場で形成されるクロロホルメートに対する相補性官能基として使用され、それは、通常の反応条件下で、共有カルバメート結合を形成し、その結果単一のＰＥＧ部分がその化合物に導入される。この実施形態において、そのモノ−ヒドロキシ−ＰＥＧ化合物は、式ＨＯＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＣＨ３（ｐは、上で定義したものである）により表され、得られたＰＥＧ基に対するリンカーは、−Ｃ（Ｏ）−により表される。
Figure 2007531735
特に、スキーム９において、市販のモノ−ヒドロキシＰＥＧ３６のヒドロキシル基は、ジクロロメタン中でのトルエン中のホスゲン（Ｆｌｕｋａ）との反応により、対応するクロロホルメート３７に転化される。その生成物は、蒸発によって単離され、さらなる精製をすることなく次工程で使用する。
わずかに過剰（１．１〜１０当量）のクロロホルメート３７を、発生した酸を捕捉するためのトリエチルアミン等の適当な塩基の存在下で、上記のようにして調製した化合物３３と接触させる。クロロホルメート−ＰＥＧ化合物の化合物３３へのカップリングは、約０℃から約２２℃の温度での約２時間から約４時間で好ましくは起こる。反応が完了したところで、化合物３８は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法では、精製および／または単離することなく次工程で使用する。
過剰のギ酸でのｔ−ブチルカルボキシル保護基の通常の除去により、本発明の化学式ＸＸＩＩのモノ−ＰＥＧ化合物３９が提供される。
スキーム１０は、その後のＰＥＧ置換に有用な２つの中間体の合成を示す。このスキームにおいて、ピペラジン基のアミノ部分は、その後のＰＥＧ置換のために誘導体化する相補性官能基として使用される。
Figure 2007531735
特に、スキーム１０において、ピペラジン基のアミノ部分の対応するＮ−カルバミルクロリド誘導体４０への転化は、反応中に発生する酸を捕捉するための重炭酸ナトリウム等の適当な塩基の存在下で過剰のホスゲンと接触させることによって起こる。反応が完了したところで、化合物４０は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法でかつ好ましくは、精製および／または単離することなく次工程（スキーム１１に示す）で使用することができる。
別法では、化合物３３のピペラジン基のアミノ部分は、反応中に発生する酸を捕捉するためのピリジン等の適当な塩基（溶媒として作用することもできる）の存在下で、少なくとも１当量、好ましくは過剰の４−ニトロベンゾイルクロリドと反応させることによって、対応するアミドの化合物４１に転化することができる。その反応は、約０℃から約２２℃の温度での約１時間から約２４時間で好ましくは起こる。反応が完了したところで、化合物４１は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法では、精製および／または単離することなく次工程で使用する。
それに続くフェニル基のｐ−ニトロ置換基の還元によって、化合物４２のアミン置換基が提供される。還元は、メタノール等の適当な希釈剤中、パラジウム／炭素を用い、一般的には高圧の水素雰囲気下で通常通り行う。その反応は、実質的に完了するまで進行し、それは一般的には約２４時間から約７２時間内に起こる。反応の途中で、反応の完結に作用するように必要に応じて追加の触媒を添加する。反応が完了したところで、化合物４２は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法では、精製および／または単離することなく次工程で使用する。
化合物４２のフェニル基のｐ−アミノ置換基の対応するイソシアネート４３への転化は、発生した酸を捕捉する重炭酸ナトリウム等の適当な塩基の存在下で過剰のホスゲンと反応させることによって起こる。その反応は、実質的に完了するまで進行し、それは一般的には約０℃から２２℃で約０．５時間から約５時間内に起こる。反応が完了したところで、化合物４３は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法では、精製および／または単離することなく次工程で使用する。
スキーム１１は、ＰＥＧ置換を提供するための誘導体化の第４のルートを示す。このスキームにおいて、化合物４０のピペラジン基のカルバミルクロリド部分は、通常の反応条件下で市販のモノ−ヒドロキシ−またはモノ−アミノ−ＰＥＧ化合物とカルバメートまたは尿素結合を形成する相補性官能基として用いられる。この実施形態において、そのＰＥＧ化合物は、式ＨＱＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＣＨ３（式中、ｐおよびＱは、上で定義したものである）によって表され、得られたリンカーは、−Ｃ（Ｏ）−によって表される。
Figure 2007531735
特に、スキーム１１においては、過剰（１．１〜１０当量）のカルバミルクロリド４０を、ジクロロメタン等の不活性溶媒中で、適当なモノ−ヒドロキシ−またはモノ−アミノ−ＰＥＧ化合物と、好ましくは適当な塩基、例えばトリエチルアミンおよび／または触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で接触させる。その反応は、実質的に完了するまで進行し、それは一般的には約４時間から約４８時間内に起こる。反応が完了したところで、化合物４４は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法では、精製および／または単離することなく次工程で使用する。
Ｑがヒドロキシル基であるとき、得られた生成物は、ＰＥＧ基を−Ｃ（Ｏ）−で表されるリンカーを介してＶＬＡ−４アンタゴニストに共役結合するカルバメート官能性を含有する。Ｑがアミノ基であるとき、得られた生成物は、ＰＥＧ基を−Ｃ（Ｏ）−で表されるリンカーを介してＶＬＡ−４アンタゴニストに共役結合する尿素官能性を含有する。
ｔ−ブチルカルボキシル保護基の過剰のギ酸を用いる通常の除去により、本発明の化学式ＸＸＩＩａのモノ−ＰＥＧ化合物４５が提供される。
スキーム１２は、ＰＥＧ置換を提供する誘導体化のための第５のルートを示す。このスキームにおいて、化合物４３のフェニル基のイソシアネート部分は、通常の反応条件下で市販のモノ−ヒドロキシ−またはモノ−アミノ−ＰＥＧ化合物とカルバメートまたは尿素結合を形成する相補性官能基として用いられる。この実施形態において、そのＰＥＧ化合物は、式ＨＱＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＣＨ３（式中、ｐおよびＱは、上で定義したものである）によって表され、得られたリンカーは、８個の炭素原子および３個のヘテロ原子を含む
Figure 2007531735
 によって表される。
Figure 2007531735
特に、スキーム１２においては、過剰（１．１〜１０当量）のイソシアネート４３を、ジクロロメタンまたはトルエン等の適当な不活性溶媒中で、適当なモノ−ヒドロキシ−またはモノ−アミノ−ＰＥＧ化合物と接触させる。その反応は、約０℃から約１０５℃の温度で一般的には約１時間から約２４時間の範囲内で起こる実質的な完了まで維持する。反応が完了したところで、化合物４６は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む通常の方法により回収するか、または別法では、精製および／または単離することなく次工程で使用する。
Ｑがヒドロキシル基であるとき、得られた生成物は、ＰＥＧ基を−Ｃ（Ｏ）−結合基を介してＶＬＡ−４アンタゴニストに共役結合するカルバメート官能性を含有する。Ｑがアミノ基であるとき、得られた生成物は、ＰＥＧ基を−Ｃ（Ｏ）−結合基を介してＶＬＡ−４アンタゴニストに共役結合する尿素官能性を含有する。
ｔ−ブチルカルボキシル保護基の過剰のギ酸を用いる通常の除去により、本発明の化学式ＸＸＩＩのモノ−ＰＥＧ化合物４７が提供される。
上記のスキームにおいて、分子の他の部分に位置するアミン部分は、その分子にＰＥＧ基を共有結合させるために上記の方法で使用することができる。例えば、複素環式アミノ酸上のＡｒ１またはＡｒ２に位置するアミンは、同様に誘導体化してＰＥＧ置換を与えることができる。そのアミン部分は、合成中にこれら置換基に盛り込み、必要に応じて適切に保護することができる。別法ではアミン前駆物質を採用することができる。例えば、スキーム１０に示すように、ニトロ基の還元によって対応するアミンが提供される。同様に、シアノ基の還元により、Ｈ２ＮＣＨ２−基が提供される。ニトロおよびシアノ置換Ａｒ１基は、アミノ置換Ａｒ１基と同様に米国特許第６，４８９，３００号に記載されている。
さらに、アミノ置換基は、複素環式アミノ酸官能価に組み込み、次いで化学式ＸＸＩＩ中にＲとして見出されるＰＥＧ部分を含むように誘導体化することができる。例えば、該複素環式アミノ酸官能価は、米国特許第６，４８９，３００号に描かれている２−カルボキシピペラジンであり得る。別法では、市販の３−または４−ヒドロキシプロリンを、酸化して対応するケトンとし、次いでシアノホウ化水素ナトリウムの存在下、アンモニアで還元的にアミノ化し、対応するアミン部分を形成することができる。またさらに、４−シアノプロリンを還元してアミンを介して誘導体化することができる式−ＣＨ２ＮＨ２の置換アルキル基を提供することができる。
またさらに、そのアミン部分は、Ａｒ２官能価中に組み込むことができる。そのアミン部分は、Ａｒ２に結合したニトロ基またはシアノ基等のアミン前駆物質として存在するのが好ましい。
上記のスキームにおいては、アミンの相補性官能基との反応により、カルボキシルまたはヒドロキシル基が、化学式ＸＸＩＩａ（ＰＥＧ置換基がない）のＶＬＡ−４アンタゴニスト上にあって、アミン基がＰＥＧ部分の一部であり得るように置き換わることができる。そのような場合には、そのアミン基は、好ましくはＰＥＧ部分の末端をなしており、ホスゲンおよびＥｔ３Ｎを用いてイソシアネートに転化し、ヒドロキシル基と反応させて下記のスキーム１３に示すようにカルバメートを形成することができる。
Figure 2007531735
特に米国特許第６，４８９，３００号に記載の化合物４８は、少なくとも１当量、好ましくは過剰の４９と上記の方法で接触させ、対応するカルバメート５０を提供する。上記の脱保護により、次いで化合物５１が提供される。
別法では、スキーム１３において、ヒドロキシル官能価は、ホスゲンと反応してクロロカルボニルオキシ誘導体を提供することができ、それがモノアミン化合物のアミン基と反応してカルバメートを提供する。
例えばＡｒ１部分のカルボキシル官能価は、上記のスキーム８の方法でモノ−アミノ−ＰＥＧ化合物と反応させることによって対応するアミドに転化することができる。
Figure 2007531735
特に、スキーム１４において、米国特許第６，４８９，３００号に記載の既知の化合物５２は、通常の条件下でｔ−ブチルで保護されてシアノ化合物５３を提供し、それは通常の条件下で水素化されてアミノメチル化合物５４を提供する。そのアミノメチル基は、先にスキーム９で示したように、Ｅｔ３ＮおよびＰＥＧクロロホルメートと反応してカルバメートで連結した共役ｔ−ブチルエステル５５を提供する。そのｔ−ブチルエステルをＨＣＯ２Ｈで処理することにより共役カルボン酸５６が提供される。
適当なＰＥＧ化合物は、市販されているか、または技術的に認められている手順により調製することができる。例えば、１個の末端アミンを有するモノキャップされた線状ＰＥＧは、種々の分子量（例えば、２キロダルトン（ｋＤａ）、５ｋＤａ、１０ｋＤａおよび２０ｋＤａ、カリフォルニア州サンカルロスのＮｅｋｔａｒ製）で入手できる。１個の末端アミン基を有する好ましいモノキャップされた線状ＰＥＧは、式Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＣＨ３により表すことができる。
１個の末端アルコールでモノキャップされた線状ＰＥＧは、種々の分子量（例えば、２キロダルトン（ｋＤａ）、５ｋＤａ、１０ｋＤａおよび２０ｋＤａ、カリフォルニア州サンカルロスのＮｅｋｔａｒ製）で入手できる。１個の末端アルコールを有する好ましいモノキャップされた線状ＰＥＧは、式ＨＯＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＣＨ３により表すことができる。
両末端にアミノ基を有するジアミノキャップされた線状ＰＥＧは、市販されており、時々「Ｊｅｆｆａｍｉｎｅｓ」（Ｈｕｎｔｓｍａｎの商標名）と呼ばれる。両末端にアミノ基を有する好ましいジアミノキャップされた線状ＰＥＧは、式：Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＮＨ２により表すことができる。
下記のスキーム１５は、アミノ基における後からのＰＥＧ置換のための本発明における出発材料として有用な３−アミノピロリジニル誘導体の別の合成法を示す。
Figure 2007531735
通常の方法を使用し、市販のシス−４−ヒドロキシＬ−プロリン５７を、メタノール塩酸で数週間還流して処理した後蒸発させ、そうして生じたメチルエステルヒドロクロリドを、ピリジン中の過剰のトシルクロリドで、室温で２日間処理し、生成物５８を生じさせる。化合物５８を、ピリジンを弱酸水溶液を用いて中和し、その生成物をＥｔＯＡｃ等の有機溶媒で抽出することにより単離する。その生成物５８は、結晶化、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することができ、さもなくば、より好ましくは精製しないで後の工程で使用してもよい。
５８の過剰のアジ化ナトリウムの飽和溶液とのＤＭＦ中での室温における１５日間の反応により化合物５９が提供される。化合物５９は、反応混合物を水で希釈し、続いてＥｔＯＡｃ等の有機溶媒で抽出することにより単離する。その生成物５９は、結晶化、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することができ、さもなくば、より好ましくは精製しないで後の工程で使用してもよい。
化合物５９は、水とメタノールの混合物中で、水酸化ナトリウムで処理し、こうしてメチルエステルを加水分解してカルボン酸を生じさせ、それを酸性にしてＥｔＯＡｃ等の有機溶媒で抽出することにより単離する。そのカルボン酸は、ＤＭＦ中で、Ｌ−チロシンｔ−ブチルエステル［Ｈ−Ｔｙｒ（Ｈ）−ＯｔＢｕ］、ＥＤＡＣ、ＨＯＢｔ、およびＥｔ３Ｎで処理してジペプチドを生じさせ、それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ等の有機溶媒で抽出することにより単離する。そのジペプチドは、ＤＣＭ中で、ＣｌＣＯＮＭｅ２、Ｅｔ３Ｎ、およびＤＭＡＰで２４時間還流処理してカルバメート６０を生じさせ、それをＥｔＯＡｃで希釈し、弱酸および弱塩基水溶液で順次洗浄し、次いで蒸発させることにより単離する。化合物６０は、フラッシュクロマトグラフィーにより厳密に精製する。
最後に、６０のメタノール中の溶液を水素雰囲気下のＰｄ／Ｃ触媒と共に振とうすることにより、化合物６１を調製する。その生成物６１を、濾過による触媒の除去および蒸発により単離する。
またさらに、種々のモノキャップされたモノヒドロキシＰＥＧの合成について、参照によりその全体が本明細書に組み込まれているＣａｍｐｂｅｌｌの米国特許第４６０４１０３号に詳細に記載されている。モノキャップされたモノアミノＰＥＧが好ましい場合、モノキャップされたモノ−ヒドロキシＰＥＧは、常法により対応する塩化物に容易に転化され、続いて過剰のアンモニアと接触させることによってアミンに転化することができる。
本発明のＰＥＧは、例えば、以下のものを含む：
ＨＯ（アルキレン−Ｏ）ｐＨ ジヒドロキシ−ＰＥＧ
ＨＯ（アルキレン−Ｏ）ｐＲｂ モノキャップされたモノ−ヒドロキシＰＥＧ
Ｈ２Ｎ（アルキレン−Ｏ）ｐＲｂ モノキャップされたモノ−アミノＰＥＧ
Ｈ２Ｎ（アルキレン−Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２ Ｊｅｆｆａｍｉｎｅｓ
上式中、ｐおよびアルキレンは本明細書で定義されているものであり、Ｒｂは、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から好ましくは選択される。
本明細書に記載のＰＥＧ誘導体は、上記の医薬品製剤に使用することができる。好ましくは、その製剤は、それを必要としている患者に経口または非経口で投与される。
６．免疫グロブリン
特定の一実施形態では、本発明の薬剤は免疫グロブリンであり、その免疫グロブリンは、患者に投与された場合に炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および様々な脊椎関節症の診断および治療に使用することにより、以前にステロイドを服用していた患者がそのステロイドを漸減および／または中止できる。α４インテグリン、もしくはα４β１のようなα４インテグリンを含む二量体に選択的に結合するか、またはＶＣＡＭ−１と結合する免疫グロブリンからこれらの免疫グロブリンを選択できる。好ましくは、その免疫グロブリンは、α４β１またはα４β７と結合して、α４β１またはα４β７の活性を阻害する。免疫グロブリンは好ましくは抗体またはその断片である。
「抗体」によって、ＩｇＧ１（もしくは任意のＩｇＧサブクラス）もしくはＩｇＭのような完全な免疫グロブリン、またはナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））のような抗体由来阻害剤を含むことを意味する。
「抗体ホモログ」によって、ジスルフィド結合を介して連結した免疫グロブリン軽鎖および重鎖からなる無傷抗体を含むことを意味する。用語「抗体ホモログ」は、１つまたは複数の抗原（すなわちインテグリンまたはインテグリンリガンド）に結合できる免疫グロブリン軽鎖、免疫グロブリン重鎖、およびその抗原結合断片から選択される１つまたは複数のポリペプチドを含むタンパク質を包含することも意図する。１つを超えるポリペプチドから構成される抗体ホモログの構成要素ポリペプチドは、場合によってはジスルフィド結合しているか、または別の方法で共有架橋していることがある。したがって、「抗体ホモログ」は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＤ、ＩｇＭ（およびそのサブタイプ、例えばＩｇＧ１）型の無傷免疫グロブリンを含み、その免疫グロブリンの軽鎖はカッパ型またはラムダ型であり得る。「抗体ホモログ」には、抗原結合特異性を保持する部分無傷抗体、例えばＦａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、重鎖および軽鎖単量体、二量体、誘導体、またはその混合物も含まれる。
本発明の薬剤が抗体である場合、モノクローナル抗体が好ましい抗体である。種々のエピトープに対する種々の抗体を典型的には含むポリクローナル抗体製剤とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一エピトープに対するものである。モノクローナル抗体の２番目の長所は、モノクローナル抗体に他の免疫グロブリンが混入していない手段、例えばファージディスプレイまたはハイブリドーマからの単離によって合成されるという点である。本発明は、本発明の薬剤としてポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の両方を包含することを意図するが、高度に特異的であることからモノクローナル抗体が好ましく、このように、本発明ではモノクローナル抗体に関して主に論じる。
「天然抗体および免疫グロブリン」は、通例は２本の同一の軽（Ｌ）鎖および２本の同一の重（Ｈ）鎖から構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は１つの共有ジスルフィド結合によって重鎖に連結するが、ジスルフィド連結の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖の間で様々である。各重鎖および軽鎖は、規則正しく間隔が空いた鎖内ジスルフィド橋も有する。各重鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＨ）と、それに続くいくつかの定常ドメインとを有する。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＬ）と、もう一端に定常ドメインとを有する。軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１定常ドメインと整列し、軽鎖可変ドメインは重鎖可変ドメインと整列する。特定のアミノ酸残基が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間の界面を形成すると考えられている（Ｃｌｏｔｈｉａら、１９８５、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１８６：６５１〜６３；Ｎｏｖｏｔｎｙら、１９８５、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８２：４５９２〜６）。
さらに、当技術分野で利用できる技法を用いて他の抗体を同定できる。例えば、本発明のモノクローナル抗体をファージディスプレイ技法を用いて産生させることができる。次に、α４インテグリンまたはα４インテグリンを含む二量体に選択的に結合する抗体断片を単離する。ファージディスプレイにより、当該抗体を産生する好ましい方法の例は、米国特許第６，２２５，４４７号、第６，１８０，３３６号、第６，１７２，１９７号、第６，１４０，４７１号、第５，９６９，１０８号、第５，８８５，７９３号、第５，８７２，２１５号、第５，８７１，９０７号、第５，８５８，６５７号、第５，８３７，２４２号、第５，７３３，７４３号、および第５，５６５，３３２号に開示されている。
「変異」抗体は、「親」抗体アミノ酸配列における１つまたは複数のアミノ酸残基の付加、欠失、および／または置換によってその親抗体配列とアミノ酸配列が異なる免疫グロブリン分子を本明細書において指す。親抗体または免疫グロブリンは、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ（登録商標）抗体、または任意の抗体断片であり得る。好ましい実施形態では、変異体は、親抗体の１つまたは複数の超可変領域に１つまたは複数のアミノ酸置換を含む。例えば、変異体は、親抗体の１つまたは複数の超可変領域に少なくとも１つの、例えば、約１個から約１０個の、好ましくは約２個から約５個の置換を含むことがある。通常、変異体は、親抗体の重鎖または軽鎖可変ドメインの配列と少なくとも７５％、さらに好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも８５％、さらに好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有するであろう。この配列に関する同一性または相同性は、配列を整列させて、必要ならばギャップを導入して最大の配列同一率を実現した後で親抗体残基と同一である、候補配列におけるアミノ酸残基の率として本明細書において定義される。Ｎ末端、Ｃ末端も、抗体配列への内部伸長、欠失、または挿入も配列同一性または配列相同性に影響すると解釈してはならないものとする。変異体は、受容体と結合する能力を保持し、好ましくは親抗体よりも優れた性質を有する。例えば、変異体は、より強い結合親和性、受容体を活性化する能力の増大などを有することがある。そのような性質を分析するために、Ｆａｂ形態の変異体をＦａｂ形態の親抗体と、または完全長形態の変異体を完全長形態の親抗体と比較すべきである。本明細書において特に関心対象の変異抗体は、親抗体に比べた場合に生物学的活性の少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約２０倍、最も好ましくは少なくとも約５０倍の増大を示す抗体である。本明細書における「親」抗体は、変異体の調製に使用されるアミノ酸配列によってコードされる抗体である。好ましくは、親抗体はヒトフレームワーク領域を有し、ヒト抗体定常領域（類）を有する。例えば、親抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体であり得る。「単離された」抗体は、その天然環境の構成要素から同定され、かつ分離および／または回収された抗体である。その天然環境の混入構成要素は、抗体の診断上または治療上の使用を妨害するであろう物質であり、酵素、ホルモン、および他のタンパク質性または非タンパク質性溶質を含み得る。好ましい実施形態では、その抗体は、（１）ローリー法によって決定されるように、抗体重量に対して９５％を超えて、最も好ましくは９９重量％を超えて、（２）スピニングカップシークエネーターを使用して、少なくとも１５残基のＮ末端もしくは内部アミノ酸配列を得るのに十分な程度に、または（３）クマシーブルーもしくは好ましくは銀染色を用いて、還元もしくは非還元条件のＳＤＳ−ＰＡＧＥにより均質になるまで、精製されるであろう。抗体の天然環境の少なくとも１つの構成要素も存在しないと思われるため、単離された抗体には、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕ抗体が含まれる。しかし、通常は、単離された抗体は少なくとも１つの精製ステップによって調製されるであろう。
６．１ モノクローナル抗体
モノクローナル抗体は、通常のハイブリドーマ法を用いて産生することもでき、また遺伝的に操作することもできる。これらの方法は、多くの特異的抗原に対するモノクローナル抗体を高レベル分泌するハイブリッド細胞系を産生するために広く適用されており、本発明のモノクローナル抗体を産生するためにも用いることができる。例えば、腹腔内注射によりマウス（例えばＢａｌｂ／ｃマウス）に抗原性α４エピトープを免疫することができる。免疫応答が可能となるのに十分な時間が経過した後に、マウスを屠殺し、脾臓細胞を取得し、当技術分野で公知の技法を用いて骨髄腫細胞と融合させる。次に、結果として得られた融合細胞、すなわちハイブリドーマを選択培地中で成長させ、生存細胞を当該培地中で限界希釈条件を用いて成長させる。クローニングおよび再クローニングの後に、標的、すなわちα４、またはα４インテグリンを含む二量体に選択的に結合する（例えばＩｇＧもしくはＩｇＭクラスまたはＩｇＧ１サブクラスの）抗体を分泌するハイブリドーマを単離することができる。ヒトへの使用に特異的な薬剤を生産するために、次に、単離したモノクローナルを用いてキメラおよびヒト化抗体を産生させることができる。抗ペプチド抗体であるモノクローナル抗体も調製できる。当該抗ペプチド抗体は、α４インテグリンのペプチドに対して調製されるであろう。
本発明の薬剤を指すときの用語「キメラ」は、その薬剤が異なる構造および／または異なる起源を有する２つ以上のタンパク質の連結（化学的架橋または共有結合もしくは他の種類）からなることを意味する。このように、キメラα４インテグリンアンタゴニストは、α４インテグリンアンタゴニストまたは断片である一部分と、α４β１インテグリンアンタゴニストではない別の部分とを含むことができる。
「キメラ」タンパク質種は「融合体」または「融合タンパク質」であり、２つ以上のタンパク質またはそれらの断片がそれらの個別のペプチド主鎖を介して共直鎖、共有結合したものを指し、最も好ましくは、それらのタンパク質をコードしているポリヌクレオチド分子の遺伝子発現を経由している。このように、好ましい融合タンパク質は、その抗体に本来存在しない（すなわち別の免疫グロブリンまたはポリペプチド由来の）第２部分に共有結合した抗体またはその断片を含むキメラタンパク質である。本発明の好ましい融合タンパク質には、抗原結合特異性を保有する部分無傷抗体、例えばＦａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、重鎖単量体または二量体、軽鎖単量体または二量体、重鎖一本と軽鎖一本とからなる二量体などが含まれ得る。
最も好ましい融合タンパク質はキメラであり、免疫グロブリン軽鎖、重鎖、またはそれら両方のヒンジ領域と定常領域とのすべてまたは一部に融合するか、さもなければ連結した部分を含む。このように、本発明は、（１）第１部分と、（２）第２ペプチド、例えばその部分の可溶性またはｉｎ ｖｉｖｏ寿命を増大させるペプチド、例えば免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーまたは断片またはその部分、例えばＩｇＧの部分または断片、例えばヒトＩｇＧ１重鎖定常領域、例えばＣＨ２、ＣＨ３、およびヒンジ領域とを含む分子を特色にする。具体的には、「ステロイド節約／Ｉｇ融合体」は、本発明の生物学的に活性なステロイド節約部分を含むタンパク質である。薬剤の種は、本発明のステロイド節約免疫グロブリンが免疫グロブリンの定常ドメインの少なくとも一部に連結したものを含むタンパク質である「インテグリン／Ｆｃ融合体」である。好ましいＦｃ融合体は、本発明のステロイド節約免疫グロブリンが免疫グロブリン重鎖のＣ末端ドメインを含む抗体断片に連結したものを含む。
用語「融合タンパク質」は、ステロイド節約部分ではない第２部分にモノまたはヘテロ官能分子を介して化学的に連結した（結果として「キメラ」分子をもたらす）ステロイド節約部分も意味し、下記のように精製タンパク質からデノボ作製される。このように、組換え的に連結したのとは対照的に化学的に連結した、融合タンパク質であるキメラ分子の一例は、（１）α４インテグリンサブユニットターゲッティング部分、例えばＶＬＡ−４保持細胞の表面でＶＬＡ−４に結合できるＶＣＡＭ−１部分）と、（２）ターゲッティング部分可溶性またはｉｎ ｖｉｖｏ寿命を増大させる第２分子、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のようなポリアルキレングリコールポリマーを含むことがある。α４ターゲッティング部分は、任意の天然α４リガンドまたはその断片、例えばＶＣＡＭ−１ペプチドまたは類似の保存的置換されたアミノ酸配列であり得る。
キメラ抗体、ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ（登録商標）抗体、およびヒト化抗体を非ヒト抗体から産生でき、それらの抗体は、それらが産生される抗体と同じまたは類似の結合親和性を有し得る。適切な抗原特異性のマウス抗体分子由来の遺伝子を、例えば適切な生物学的活性のヒト抗体分子由来の遺伝子と共にスプライシングすることによる、キメラ抗体の産生のために開発された技法（Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、１９８４ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８１：６８５１；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、１９８４ Ｎａｔｕｒｅ ３１２：６０４；Ｔａｋｅｄａら、１９８５ Ｎａｔｕｒｅ ３１４：４５２）を使用できる。当該抗体は、本発明の範囲内に属する。例えば、マウスモノクローナル抗体の可変（Ｖ）領域をコードしている核酸を、ヒト定常（Ｃ）領域、例えばＩｇＧ１またはＩｇＧ４をコードしている核酸に繋ぐことができる。このように、結果として生じる抗体は、一般に非ヒト抗体由来の抗原結合ドメインと、ヒト抗体由来のＣドメインまたはエフェクタードメインとを有する種ハイブリッドである。
ヒト化抗体は、主としてヒト抗体（アクセプター抗体）に由来するが、実質的に非ヒト抗体（ドナー抗体）由来の相補性決定領域を有する可変領域を有する抗体である。例えば、Ｑｕｅｅｎら、１９８９ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９〜３３；ＷＯ９０／０７８６１；ならびに米国特許第６，０５４，２９７号；第５，６９３，７６１号；第５，５８５，０８９号；第５，５３０，１０１号、および第５，２２４，５３９号を参照のこと。これらの抗体の１つまたは複数の定常領域も一般にヒト抗体由来である。ヒト可変ドメインは、所望の非ヒト可変領域結合ドメインと高い相同性を示す配列を有するヒト抗体から典型的には選択される。重鎖および軽鎖可変残基は、同じ抗体または異なるヒト抗体に由来することがある。さらに、これらの配列を、ＷＯ９２／２２６５３に記載されているように、いくつかのヒト抗体のコンセンサスとして選択することができる。
ヒト可変領域内の特定のアミノ酸を、予測される立体配座と抗原結合特性とに基づいて置換するために選択する。これは、コンピューターモデリング、可変領域内の特定の位置でのアミノ酸の挙動および結合特性の予測、ならびに置換の効果の観察のような技法を用いて決定することができる。例えば、あるアミノ酸が非ヒト可変領域とヒト可変領域との間で異なる場合、ヒト可変領域を改変して、非ヒト可変領域のアミノ酸組成を反映させることができる。抗α４抗体をヒト化するいくつかの例を本明細書に記載する。
「ヒト化抗体ホモログ」によって、組換えＤＮＡ技法によって産生された抗体ホモログを意味する。その技法では、抗原の結合に必要ないヒト免疫グロブリンの軽鎖または重鎖のアミノ酸の一部またはすべてが、非ヒト哺乳動物免疫グロブリンの軽鎖または重鎖由来の対応するアミノ酸の代わりに置換している。「ヒト抗体ホモログ」は、（抗原結合に必要であるかどうかには関係なく）免疫グロブリン軽鎖または重鎖のすべてのアミノ酸がヒト起源由来である抗体ホモログである。
特定の実施形態において、本発明の長期投与方式に用いられる抗体は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，８４０，２９９号に開示されたヒト化抗体である。
別の実施形態において、ヒト抗体遺伝子を含むトランスジェニックマウスに抗原性α４構造を免疫でき、ハイブリドーマ技法を用いて、α４に選択的に結合するヒト抗体を発生させることができる。
キメラのヒト抗体および／またはヒト化抗体を、組換え発現、例えば、ヒトハイブリドーマ（Ｃｏｌｅら、ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ ＡＮＤ ＣＡＮＣＥＲ ＴＨＥＲＡＰＹ、Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ、７７頁（１９８５））、骨髄腫細胞、またはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞での発現によって産生させることができる。あるいは、動物のゲノムに導入することによって、トランスジェニック動物を産生するのに適したベクターに、抗体をコードしている配列を組み込むことができる。一例は、ウシのようなトランスジェニック動物の乳汁に当該抗体を産生させることであろう。例えば、米国特許第５，８４９，９９２号および第５，３０４，４８９号を参照のこと。適切な導入遺伝子には、乳腺特異的遺伝子、例えば、カゼインまたはβ−ラクトグロブリンからのプロモーターおよび／またはエンハンサーを有する導入遺伝子がある。
６．２ ヒト化抗体およびｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ（登録商標）抗体
本発明の一実施形態では、ＶＬＡ−４のα４サブユニットに特異的なヒト化（およびｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ（登録商標））免疫グロブリン（または抗体）が提供され、それは、有効量が投与された場合に、クローン病のような炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および様々な脊椎関節症の処置および診断に使用することにより、ステロイドを不必要にすることができる。ヒト化抗体およびｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ（登録商標）抗体は、遺伝子操作技法を用いて修飾された、動物（典型的には哺乳動物）起源の抗体である。その技法は、その抗体の本来の抗原特異性を保持する一方で、定常領域および／または可変領域フレームワーク配列をヒト配列に交換するために使用される。ヒト化抗体およびｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ（登録商標）抗体は、通例、ヒト抗原（例えばヒトＶＣＡＭ−１またはヒトＶＬＡ−４）に特異性を有するげっ歯類（例えばマウスおよびハムスター）抗体由来である。ドナー抗体（抗原が投与された動物由来の抗体）が治療目的で投与される動物由来の配列を有するようにそのドナー抗体を再形状化することによって、その抗体を投与した際にその動物に宿主応答の低下が存在するであろう。Ｆｃ領域だけ、または相補性決定領域（ＣＤＲ）以外のすべてをアクセプターのドメインに交換でき、ここで、そのアクセプターは、その再形状化された抗体が投与される動物（例えば、ヒト、家畜、農用動物などの哺乳動物）である。
有効量を患者に投与した場合に、炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および様々な脊椎関節症を処置する、ＶＬＡ−４のα４サブユニットに結合する抗体が好ましい。
特異的抗原に結合するマウス抗体（または他の任意の動物抗体）の領域が、ＣＤＲ（すなわち抗体重鎖に３個、軽鎖に３個）であることから、マウス抗体のＣＤＲは、典型的にはヒト抗体の対応する領域に移植される。ＣＤＲの移植は、ＣＤＲのＤＮＡ配列がマウス重鎖および軽鎖可変（Ｖ）領域遺伝子セグメントのクローニングによって決定され、次に、部位特異的突然変異誘発によって対応するヒトＶ領域に導入される遺伝子操作によって実現される。その工程の最終ステップでは、所望のアイソタイプのヒト定常領域遺伝子セグメント（通例はＣＨについてガンマＩであり、ＣＬについてカッパである）が付加され、ヒト化重鎖および軽鎖遺伝子が哺乳動物細胞に共発現されて可溶性ヒト化抗体が産生される。
ヒト抗体へのこれらのＣＤＲの導入は、この抗体上に本来のマウス抗体の抗原結合特性を付与する。マウス抗体での６個のＣＤＲは、Ｖ領域「フレームワーク領域」に構造的に取り付けられている。ＣＤＲのグラフティングが成功するのは、フレームワーク領域が、マウス抗体とヒト抗体との間でＣＤＲに対して類似する付着点を有する非常に類似した３Ｄ構造を有し得ることにより、ＣＤＲを相互交換できるからである。そのようなヒト化抗体ホモログは、例えば、Ｊｏｎｅｓら、１９８６、Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２〜５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、１９８８、Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３〜７；Ｑｕｅｅｎら、１９８９、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９；およびＯｒｌａｎｄｉら、１９８９、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：３８３３に例示されるように調製できる。
それにもかかわらず、フレームワーク領域内のあるアミノ酸は、ＣＤＲと相互作用して全体の抗原結合親和性に影響すると考えられている。マウス抗体からＣＤＲを直接導入してヒトＶ領域フレームワークに全く修飾を有さない組換えヒト抗体を産生させると、結合親和性の部分的または完全な喪失を招くことが多い。いくつかの場合では、結合活性を得るためには、アクセプター抗体（例えばヒト抗体）のフレームワーク領域での残基を改変することが決定的と思われる。
Ｑｕｅｅｎら、１９８９（上記）およびＷＯ９０／０７８６１（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ）は、マウスＭＡｂ（抗Ｔａｃ）のＣＤＲをヒト免疫グロブリンフレームワーク領域および定常領域と結合させることによる、アクセプター抗体のフレームワーク領域に修飾された残基を含むヒト化抗体の調製を記載した。ヒトＶ領域フレームワーク残基に全く修飾を有さないと結合親和性が喪失してしまう問題を解決する１つの答えは、２つの重大なステップを含む。まず、ヒトＶフレームワーク領域が、本来のマウス抗体のＶ領域フレームワークに対して最適のタンパク質配列相同性となるようにコンピューター解析者によって選択される。第２ステップでは、マウスＣＤＲと相互作用しそうなフレームワークアミノ酸残基を視覚化するために、マウスＶ領域の三次構造をコンピューターによってモデル化する。次に、これらのマウスアミノ酸残基を、相同なヒトフレームワークに重ね合わせる。追加的な詳細については、米国特許第５，６９３，７６２号、第５，６９３，７６１号、第５，５８５，０８９号、および第５，５３０，１０１号（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ）を参照のこと。
本発明に有用な、α４サブユニットを含有するあるインテグリンアンタゴニストには、調製されて米国特許第５，９３２，２１４号に記載されている、Ｂエピトープ特異性を有するキメラおよびヒト化組換え抗体ホモログ（すなわち無傷免疫グロブリンおよびその部分）がある（ＭＡｂ ＨＰ１／２）。キメラ（マウス可変領域−ヒト定常領域）およびヒト化抗インテグリン抗体ホモログを調製するための出発物質は、以前に記載されたような商業的に入手できるモノクローナル抗インテグリン抗体であるマウスモノクローナル抗インテグリン抗体（例えば、ＨＰ２／１、Ａｍａｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ、メイン州）であってもよい。他の好ましいヒト化抗ＶＬＡ−４抗体ホモログは、ＰＣＴ／ＵＳ９５／０１２１９（１９９５年、７月２７日）、米国特許第５，８４０，２９９号および第６，０３３，６６５号にＡｔｈｅｎａ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．によって記載されている。これら第５，９３２，２１４号、第５，８４０，２９９号、および第６，０３３，６６５号特許の内容は、すべての目的についてその全体が本明細書に参照により組み込まれている。
これらのヒト化抗ＶＬＡ−４抗体は、ヒト化軽鎖およびヒト化重鎖を含む。ヒト化軽鎖は、マウス２１．６免疫グロブリン軽鎖の対応する相補性決定領域由来のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）と、ヒトカッパ軽鎖可変領域フレームワーク配列由来の可変領域フレームワークとを含み、その可変領域フレームワークは、少なくとも１つの位置で、そのアミノ酸位置がマウス２１．６免疫グロブリン軽鎖可変領域フレームワークの相当する位置に存在するのと同じアミノ酸によって占有されていることを例外とする。ヒト化重鎖は、マウス２１．６免疫グロブリン重鎖の対応する相補性決定領域由来のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）と、ヒト重鎖可変領域フレームワーク配列からの可変領域フレームワークとを含み、その可変領域フレームワークは、少なくとも１つの位置で、そのアミノ酸位置がマウス２１．６免疫グロブリン重鎖可変領域フレームワークの相当する位置に存在するのと同じアミノ酸によって占有されていることを例外とする。米国特許第５，８４０，２９９号および第６，０３３，６６５号を参照のこと。
単離されたα４インテグリンアンタゴニストの断片（例えば本明細書に記載された抗体ホモログの断片）も組換え法、タンパク質分解消化、または当業者に公知の方法を用いた化学合成によって効率的に産生させることができる。組換え法では、単離されたヘッジホッグポリペプチドをコードするＤＮＡ配列の（末端断片については）一端または（内部断片については）両端から１つまたは複数のヌクレオチドを除去することによって、ポリペプチドの内部または末端断片を発生させることができる。突然変異を誘発されたＤＮＡの発現によって、ポリペプチド断片を産生する。あるエンドヌクレアーゼを用いた消化も、断片のアレイをコードするＤＮＡを発生する。ランダム分割、制限消化、またはそれらの組合せによっても、タンパク質の断片をコードするＤＮＡを発生させることができる。タンパク質断片は、無傷タンパク質から直接発生させることができる。プラスミン、トロンビン、トリプシン、キモトリプシン、またはペプシンを含めるが、それに限定されるわけではないタンパク質分解酵素によって特異的にペプチドを開裂することができる。これらの酵素のそれぞれは、攻撃するペプチド結合の種類に特異的である。トリプシンは、カルボニル基が塩基性アミノ酸、通例はアルギニンまたはリジン由来であるペプチド結合の加水分解を触媒する。ペプシンおよびキモトリプシンは、トリプトファン、チロシン、およびフェニルアラニンのような芳香族アミノ酸由来のペプチド結合の加水分解を触媒する。開裂したタンパク質断片の代替セットは、タンパク質分解酵素に感受性である部位での開裂を防止することによって発生する。例えば、弱塩基性溶液中のリジンε−アミノ酸基とエチルトリフルオロチオアセテートとの反応は、遮断されたアミノ酸残基を生み、その残基に隣接するペプチド結合はトリプシンによる加水分解にもはや感受性ではない。タンパク質を修飾してタンパク質分解酵素に感受性のペプチド結合を創出することができる。例えば、β−ハロエチルアミンを用いたシステイン残基のアルキル化は、トリプシンによって加水分解されるペプチド結合を生む（Ｌｉｎｄｌｅｙ、１９５６、Ｎａｔｕｒｅ １７８：６４７）。さらに、特異的残基でペプチド鎖を開裂する化学試薬を使用できる。例えば、臭化シアンはメチオニン残基でペプチドを開裂する（Ｇｒｏｓｓら、１９６１、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８３：１５１０）。このように、様々な組合せの調節剤、タンパク質分解酵素、および／または化学試薬を用いてタンパク質を処理することによって、断片が重複しない所望の長さの断片にそのタンパク質を分割することができるし、また、所望の長さの重複する断片に分割することができる。
６．２．１ ナタリズマブおよび関連ヒト化抗体
本発明は、単独または組合せのいずれかでＶＬＡ−４リガンドに特異的に結合するヒト化免疫グロブリンを使用して、クローン病のような炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および様々な脊椎関節症を診断および／または処置する方法を提供する。そのような処置法および薬物に使用するための好ましい一抗体には、Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡された米国特許第５，８４０，２９９号に記載されたものがあり、この特許はその全体が本明細書に組み込まれている。別の態様は、ｉｎ ｖｉｖｏで評価されたこれら抗体の断片の使用を企図している。
ヒト化抗体は、ヒト化軽鎖とヒト化重鎖とを含む。一態様では、ヒト化軽鎖は、マウス２１−６免疫グロブリン軽鎖の対応する相補性決定領域由来のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域（すなわちＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）と、ヒトカッパ軽鎖可変領域フレームワーク配列由来の可変領域フレームワークとを含むことができ、その可変領域フレームワークは、位置Ｌ４５、Ｌ４９、Ｌ５８、およびＬ６９からなる第１群から選択される少なくとも１つの位置で、そのアミノ酸位置がマウス２１．６免疫グロブリン軽鎖可変領域フレームワークの相当する位置に存在するのと同じアミノ酸によって占有されていることを例外とする。
ヒト化重鎖は、マウス２１−６免疫グロブリン重鎖の対応する相補性決定領域由来のアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域（すなわちＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）と、ヒト重鎖可変領域フレームワーク配列からの可変領域フレームワークとを含み、その可変領域フレームワークは、Ｈ２７、Ｈ２８、Ｈ２９、Ｈ３０、Ｈ４４、Ｈ７１からなる群から選択される少なくとも１つの位置で、そのアミノ酸位置がマウス２１−６免疫グロブリン重鎖可変領域フレームワークの相当する位置に存在するのと同じアミノ酸によって占有されていることを例外とする。その免疫グロブリンは、約１０７Ｍ−１の下限およびマウス２１−６免疫グロブリンの親和性の約５倍の上限を有する親和性でＶＬＡ−４に特異的に結合する。
通例は、ヒト化軽鎖および重鎖可変領域フレームワークは、それぞれＲＥ１および２１／２８’ＣＬ可変領域フレームワーク配列由来である。ヒト化軽鎖可変領域フレームワークがＲＥ１由来の場合、少なくとも２個のフレームワークアミノ酸が交換される。一方のアミノ酸は、上記第１群の位置由来である。もう一方のアミノ酸は、位置Ｌ１０４、Ｌ１０５、およびＬ１０７からなる第３群由来である。この位置は、ＲＥ１以外のヒト免疫グロブリン由来カッパ軽鎖に相当する位置に存在するのと同じアミノ酸によって占有されている。
ヒト化免疫グロブリンには、ＬａもしくはＬｂと称する成熟軽鎖可変領域配列、またはＨａ、Ｈｂ、またはＨｃと称する成熟重鎖可変領域配列を有するものがある。好ましいヒト化免疫グロブリンには、Ｌａ軽鎖と、Ｈａ、Ｈｂ、またはＨｃ重鎖とを有するものがある。
ヒト化免疫グロブリンは、ヒト免疫グロブリン（アクセプター免疫グロブリンと名付ける）に実質的に由来する可変フレームワーク領域と、ｍｕＭＡｂ２１．６と名付けた（ドナー免疫グロブリンと呼ぶ）マウス免疫グロブリンに実質的に由来する相補性決定領域とを有する。存在するならば、定常領域（類）もヒト免疫グロブリンに実質的に由来する。ヒト化抗体は、少なくとも１０７、１０８、１０９、または１０１０Ｍ−１の、ＶＬＡ−４に対する特異的結合親和性を示す。通例は、ＶＬＡ−４に対するヒト化抗体の結合親和性の上限は、ｍｕＭＡｂ２１．６の結合親和性（約１０９Ｍ−１）の３または５倍以内である。結合親和性の下限も、ｍｕＭＡｂ２１．６の結合親和性の３または５倍以内であることが多い。
例えば、マウスＭＡｂ２１．６モノクローナル抗体で例示されるように、ヒト化抗体を産生できる。ヒト化抗体の産生のための出発物質はｍｕＭＡｂ２１．６である。この抗体の単離および性質は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている（Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．に譲渡された）米国特許第６，０３３，６５５号に記載されている。簡潔には、ｍｕＭＡｂ２１．６は、ＶＬＡ−４のα４サブユニットに特異的であり、腫瘍壊死因子で刺激したラット脳細胞の組織培養に対するヒトリンパ球の結合を阻害することが示された。Ｎ末端からＣ末端にかけて、軽鎖と重鎖との両方がＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４ドメインを含む。各ドメインへのアミノ酸の割付けは、Ｋａｂａｔの番号づけの慣例に従う。
次のステップは、ヒト抗体を選択してフレームワーク残基を供給することを含んだ。ヒト可変ドメインフレームワークが、マウスＣＤＲの起源であるマウス可変フレームワークと同じ、または類似する立体配座を採るならば、ヒト可変ドメインフレームワークにこれらのマウスＣＤＲを置換する結果として、正しい空間配向の保持がおそらくもたらされる。これは、これらのＣＤＲが由来するマウス可変フレームワークドメインと高度の配列同一性を示すフレームワーク配列をもつヒト抗体からヒト可変ドメインを得ることによって実現される。重鎖および軽鎖可変フレームワーク領域は、同一または異なるヒト抗体配列に由来し得る。ヒト抗体配列は、天然ヒト抗体の配列のことがあり、また、いくつかのヒト抗体コンセンサス配列のこともある。Ｋｅｔｔｌｅｂｏｒｏｕｇｈら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ４：７７３（１９９１）；Ｋｏｌｂｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ６：９７１（１９９３）を参照のこと。
マウス可変領域のアミノ酸配列と、公知のヒト抗体の配列とのコンピューター比較によって、適切なヒト抗体配列が同定される。重鎖および軽鎖に関して別々にその比較を行うが、原理はそれぞれ類似している。この比較によって、Ｋａｂａｔ（上記）によって定義されるように、ｍｕ２１．６軽鎖がサブタイプカッパ１のヒト軽鎖と最大の配列同一性を示し、ｍｕ２１．６重鎖がヒト重鎖サブタイプ１と最大の配列同一性を示すことが明らかになる。このように、軽鎖および重鎖ヒトフレームワーク領域は、通例はこれらのサブタイプのヒト抗体またはそのようなサブタイプのコンセンサス配列に由来する。ｍｕＭＡｂ ２１．６からの対応する領域と最大の配列同一性を示す好ましい軽鎖および重鎖ヒト可変領域は、それぞれ抗体ＲＥ１および２１／２８’ＣＬ由来である。
次に、コンピューターモデリングを使用して、ヒト化抗体がその同族抗原に結合する能力をさらに高めることができる。マウスＣＤＲ領域とヒト可変フレームワーク領域との不自然な並列は、不自然な立体配座の拘束を招くことがあり、あるアミノ酸残基の置換によってその拘束を修正しなければ、結合親和性の喪失に至る。置換のためのアミノ酸残基の選択は、コンピューターモデリングによって一部決定される。免疫グロブリン分子の三次元画像を生み出すためのコンピューターハードウェアおよびソフトウェアが広く入手可能である。一般に、免疫グロブリン鎖またはそのドメインに関して解明された構造から開始して、分子モデルが生み出される。モデル化する鎖について、解明された三次元構造の鎖またはドメインとのアミノ酸配列類似性を比較し、最大の配列類似性を示す鎖またはドメインを分子モデルの構築のための出発点として選択する。例えば、ｍｕＭＡｂ ２１．６の軽鎖に関して、フレームワーク領域、ＣＤＲ１、およびＣＤＲ２領域のモデル化のための出発点はヒト軽鎖ＲＥ１であった。ＣＤＲ３領域について、出発点は、異なるヒト抗体ＨｙＨＥＬ−５の軽鎖由来のＣＤＲ３領域であった。解明された出発構造を修飾して、免疫グロブリン鎖またはモデル化中のドメインにおける実際のアミノ酸と、出発構造におけるアミノ酸との間の差を考慮する。次に、修飾された構造を複合免疫グロブリンに集合させる。最後に、エネルギー最小化およびすべての原子が相互に適切な距離内にあり、結合長および結合角が化学的に許容できる限度内であることを立証することによって、そのモデルを精密化する。
上に言及したように、本発明のヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリンに実質的に由来する可変フレームワーク領域と、ｍｕＭＡｂ ２１．６と名付けられたマウス免疫グロブリンに実質的に由来する相補性決定領域とを含む。ｍｕＭＡｂ ２１．６の相補性決定領域（ＣＤＲ）および適切なヒトアクセプター免疫グロブリンを同定した後で、次のステップは、結果として生じるヒト化抗体の性質を最適にするために、もしあれば、これらの構成要素由来のどの残基を置換してすべきか決定することである。一般に、ヒトアミノ酸残基からマウスへの置換を最小にすべきである。それは、マウス残基の導入によって、ヒトにＨＡＭＡ応答を誘発する抗体のリスクが増加するからである。ＣＤＲの立体配座および／または抗原との結合に及ぼす可能性のあるアミノ酸の影響に基づいて、置換用のアミノ酸を選択する。そのような可能性のある影響の研究は、モデル化、特定の配置でのアミノ酸の性質の調査、または特定のアミノ酸の置換または突然変異誘発の効果の経験的な観察による。
ｍｕＭＡｂ ２１．６可変フレームワーク領域と、相当するヒト可変フレームワーク領域との間でアミノ酸が異なる場合、そのアミノ酸が、
（１）抗原と直接非共有結合する（例えばｍｕＭＡｂ ２１．６の位置Ｌ４９、Ｌ６９のアミノ酸）か、
（２）ＣＤＲ領域に隣接するか、Ｃｈｏｔｈｉａら（上記）によって提案された代替の定義でＣＤＲ領域の一部であるか、もしくは別の方法でＣＤＲ領域と相互作用する（例えば、ＣＤＲ領域から約３Å以内）（例えば、ｍｕＭＡｂ ２１．６の位置Ｌ４５、Ｌ５８、Ｈ２７、Ｈ２８、Ｈ２９、Ｈ３０、およびＨ７１のアミノ酸）か、または
（３）ＶＬ−ＶＨ界面に関与する（例えば、ｍｕＭＡｂ ２１．６の位置Ｈ４４のアミノ酸）ことが合理的に予想されるならば、そのヒトフレームワークアミノ酸を通例は相当するマウスアミノ酸に置換すべきである。
置換のための他の候補は、その位置（例えば、ｍｕＭＡｂ ２１．６の位置Ｌ１０４、Ｌ１０５、およびＬ１０７のアミノ酸）でヒト免疫グロブリンに異例なアクセプターヒトフレームワークアミノ酸である。より典型的なヒト免疫グロブリンの相当する位置由来のアミノ酸にこれらのアミノ酸を置換できる。あるいは、マウスＭＡｂ ２１．６での相当する位置由来のアミノ酸が、相当する位置でヒト免疫グロブリンに典型的である場合は、そのようなアミノ酸をヒトフレームワーク領域に導入できる。
一般に、上記判定基準を満たしているすべてまたは大部分のアミノ酸を置換することが理想的である。しかし、特定のアミノ酸が上記判定基準に従うかどうかについて、ときに幾分あいまいさが存在するため、代替の変異免疫グロブリンが産生される。これら変異免疫グロブリンの１つは特定の置換を有し、もう１つは有さない。ヒト化抗体は、位置Ｌ４５、Ｌ４９、Ｌ５８、およびＬ６９の少なくとも１、２、または３か所に、さらに通例は４か所に、ヒト軽鎖フレームワーク残基から対応するｍｕＭＡｂ ２１．６残基への置換を通例は含むであろう。ヒト化抗体は、位置Ｈ２７、Ｈ２８、Ｈ２９、Ｈ３０、Ｈ４４、およびＨ７１の少なくとも１、２、３、４、または５か所に、ときに６か所に通例はヒト重鎖フレームワーク残基の置換も含む。場合によっては、Ｈ３６も置換できる。好ましい実施形態では、ヒト軽鎖アクセプター免疫グロブリンがＲＥ１の場合は、軽鎖は、Ｌ１０４、Ｌ１０５、およびＬ１０７のうち少なくとも１または２か所、さらに通例は３か所に置換も含む。これらの位置は、より典型的なアミノ酸残基を有するヒト免疫グロブリンの相当する位置由来のアミノ酸で置換される。
通例は、ヒト化抗体におけるＣＤＲ領域は実質的に同一であり、さらに通例はｍｕＭＡｂ ２１．６抗体での対応するＣＤＲ領域と同一である。しかし、ＣＤＲ領域における残基の１つを変更することがときに望ましい。例えば、実施例４は、ｍｕＭＡｂ ２１．６のＣＤＲ３とＶＣＡＭ−１リガンドとの間のアミノ酸類似性を同定している。この観察は、重鎖ＣＤＲ３領域がＶＣＡＭ−１にいっそうよく似るように再設計することによって、ヒト化抗体の結合親和性を改善できるであろうと示唆している。したがって、ＣＤＲ３ドメイン由来の１つまたは複数のアミノ酸を、ＶＣＡＭ−１結合ドメイン由来のアミノ酸に置換できる。通例は望ましくはないが、結果として生じるヒト化免疫グロブリンの結合親和性にあまり影響せずに、ＣＤＲ残基の１つまたは複数の保存的アミノ酸置換を行うことが可能な場合がある。
上に論じた特定のアミノ酸置換以外に、ヒト化免疫グロブリンのフレームワーク領域は、通例は実質的に同一であり、さらに通例はそれらの免疫グロブリンが由来するヒト抗体のフレームワーク領域と同一である。もちろん、フレームワーク領域におけるアミノ酸の多くは、抗体の特異性または親和性に直接の貢献をほとんどまたは全く及ぼさない。このように、フレームワーク残基の個別の保存的置換の多くは、結果として生じるヒト化免疫グロブリンの特異性または親和性に妥当な変化を有さずに許容されることができる。しかし、そのような置換は一般に望ましくない。
６．２．２ 可変領域の産生
ヒト化免疫グロブリンのＣＤＲおよびフレームワーク構成要素を概念上選択した後で、そのような免疫グロブリンの産生に様々な方法が利用できる。コードの縮重が原因で、様々な核酸配列が各免疫グロブリンアミノ酸配列をコードするであろう。デノボ固相ＤＮＡ合成、または所望のポリヌクレオチドの初期に調製された変異体のＰＣＲ突然変異誘発によって、所望の核酸配列を産生できる。オリゴヌクレオチド介在性突然変異誘発は、標的ポリペプチドＤＮＡの置換、欠失、および挿入変異体を調製する好ましい方法である。Ａｄｅｌｍａｎら、ＤＮＡ ２：１８３（１９８３）を参照のこと。簡潔には、一本鎖ＤＮＡテンプレートに、所望の突然変異をコードしているオリゴヌクレオチドをハイブリダイズすることによって、標的ポリペプチドＤＮＡを改変する。ハイブリダイゼーションの後に、ＤＮＡポリメラーゼを使用してテンプレートの第二相補鎖全体を合成する。そのテンプレートは、オリゴヌクレオチドプライマーを組み込み、標的ポリペプチドＤＮＡの中に選択された改変をコードしている。
６．２．３ 定常領域の選択
上記のように産生されたヒト化抗体の可変セグメントを、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部に典型的には連結する。ヒト定常領域ＤＮＡ配列は、様々なヒト細胞から、しかし好ましくは不死化Ｂ細胞から公知の手順によって単離できる（Ｋａｂａｔら（上記）およびＷＯ８７／０２６７１参照）（これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれている）。抗体は、通常は軽鎖および重鎖定常領域の両方を含むであろう。重鎖定常領域は、通例はＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３、およびＣＨ４領域を含む。
ヒト化抗体には、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＥを含めた全種類の定常領域と、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４を含めた任意のアイソタイプとを有する抗体が含まれる。ヒト化抗体が細胞傷害活性を示すことが望まれるならば、定常ドメインは、通例は補体結合定常ドメインであり、そのクラスは典型的にはＩｇＧ１である。そのような細胞傷害活性が望ましくない場合は、定常ドメインはＩｇＧ２クラスであり得る。ヒト化抗体は、１つを超えるクラスまたはアイソタイプ由来の配列を含むことがある。
６．３ 他の抗ＶＬＡ−４抗体
他の抗ＶＬＡ−４抗体には、ＨＰ１／２、ＨＰ−２／１、ＨＰ２／４、Ｌ２５、およびＰ４Ｃ２があるが、それに限定されるわけではない。本明細書に論じたような、および当技術分野において一般的に公知であるような当業者が容易に認識するであろうように、これらの抗体を有効量投与して、炎症性腸状態を診断および／または処置することもできる。
マウスで創出されたモノクローナル抗体をその後ヒト化して、マウス抗体を注射されたヒト対象でのヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）免疫応答を避けることが多い。これは、ＣＤＲグラフティングまたは再形状化によって起こる。このように、これらの抗体は、典型的には２１．６抗体について上に論じたようなＣＤＲグラフティングまたは再形状化によってヒト化した１番目のマウスモノクローナル抗体である。
具体的には、ヒト化抗体はＶＬＡ−４に特異性を有し、炎症性腸状態を診断および／または処置する能力を有する。これらの抗体は、可変ドメインの少なくとも１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）がドナー非ヒト抗ＶＬＡ−４抗体に由来する起源（例えば典型的にはマウス）由来であり、その抗体では、ドナー抗体の結合特異性を保持するためにアクセプター抗体の重鎖および／または軽鎖可変フレームワーク領域の最小の改変が存在することもあるし、また存在しないこともある。好ましくは、ＣＤＲをグラフトされた重鎖可変ドメインの抗原結合領域は、位置３１〜３５（ＣＤＲ１）、５０〜６５（ＣＤＲ２）、および９５〜１０２（ＣＤＲ３）に対応するＣＤＲを含む。好ましい実施形態では、重鎖は、フレームワーク位置２７〜３０（Ｋａｂａｔの番号付け）に非ヒト残基をさらに含む。重鎖は、フレームワーク位置７５（Ｋａｂａｔの番号付け）に非ヒト残基をさらに含み得る。重鎖は、フレームワーク位置７７〜７９、または６６〜６７および６９〜７１、または８４〜８５、または３８および４０、または２４（Ｋａｂａｔの番号付け）に非ヒト残基をさらに含み得る。好ましくは、ＣＤＲをグラフトされた軽鎖可変ドメインの抗原結合領域は、位置２４〜３４（ＣＤＲ１）、５０〜５６（ＣＤＲ２）、および８９〜９７（ＣＤＲ３）に対応するＣＤＲを含む。好ましい実施形態では、軽鎖は、フレームワーク位置６０および６７（Ｋａｂａｔの番号付け）に非ヒト配列をさらに含む。これらの残基の呼称は、Ｋａｂａｔの番号付けにより番号が付けられる（Ｋａｂａｔら、５版、４巻、ＳＥＱＵＥＮＣＥＳ ＯＦ ＰＲＯＴＥＩＮＳ ＯＦ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＩＣＡＬ ＩＮＴＥＲＥＳＴ、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ、ＵＳＡ（１９９１））。
マウス抗体ＨＰ１／２の合成およびヒト化。ＨＰ１／２は、ＶＬＡ−４に対する別の抗体である。ヒト対象に使用するためにこの抗体のヒト化版を調製する方法は、本明細書に記載され、Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｎｃ．に譲渡された米国特許第６，６０２，５０３号にさらに記載されている。その特許は、本明細書によりその全体が参照により組み込まれている。ヒト化抗体の配列を以下の通り提供する。ＨＰ１／２ ＶＨのＤＮＡ配列およびそれが翻訳されたアミノ酸配列は以下の通りである。
Figure 2007531735
ＨＰ１／２ ＶＨの２つの配列とファミリーＩＩＣのコンセンサス配列との間の比較から、異例の残基はアミノ酸位置８０、９８、および１２１（すなわちＫａｂａｔの番号付けでは７９、９４、および１２１）にのみ存在することが明らかとなった。Ｔｙｒ−８０はサブグループＩＩＣで不変であるが、配列決定された他のマウスＶＨ領域は、この位置に他の芳香族アミノ酸を有する。もっとも、そのどれもＴｒｐは有さない。ヒトおよびマウスＶＨの大部分は、Ｋａｂａｔの位置９４にアルギニン残基を有する。ＨＰ１／２ ＶＨにＡｓｐ−９４が存在するのは極めてまれであり、この位置に負に荷電した残基がある報告例が１件だけ存在する。Ｋａｂａｔの位置１１３にプロリンがあるのも異例であるが、ＣＤＲとの距離が原因で、ＣＤＲの立体配座には重要でなさそうである。ＣＤＲ１を構成するアミノ酸が、配列決定された他の３個のマウスＶＨ領域に見出された。しかし、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３はＨＰ１／２に独特であり、報告された他のどのマウスＶＨにも見出されない。
ＨＰ１／２ ＶκのＤＮＡ配列およびそれが翻訳されたアミノ酸配列は以下の通りである。
Figure 2007531735
ＨＰ１／２ Ｖκは、ＫａｂａｔのファミリーＶ（Ｋａｂａｔら、５版、４巻、ＳＥＱＵＥＮＣＥＳ ＯＦ ＰＲＯＴＥＩＮＳ ＯＦ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＩＣＡＬ ＩＮＴＥＲＥＳＴ、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（１９９１））のメンバーであり、異例な残基を有さない。ＣＤＲ１およびＣＤＲ３のアミノ酸は独特である。ＣＤＲ２を構成するアミノ酸が、ある他のマウスＶκで報告された。
ＣＤＲをグラフトされた抗ＶＬＡ−４抗体の設計。ＣＤＲをグラフトされた抗ＶＬＡ−４抗体を設計するために、マウスＨＰ１／２のどの残基が軽鎖および重鎖のＣＤＲを構成するかを決定することが必要であった。３つの超可変領域と、あまり可変でないフレームワーク配列とが軽鎖および重鎖の両方に見られる（ＷｕおよびＫａｂａｔ、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１３２：２１１〜２５０（１９７０）；Ｋａｂａｔら（１９９１））。これらの超可変領域はほとんどの場合でＣＤＲに対応するが、ＣＤＲを越えて伸長することがある。マウスＨＰ１／２のＣＤＲは、他のＶＨおよびＶκ配列と整列させることによってＫａｂａｔら（１９９１）に基づき解明された。マウスＨＰ１／２ ＶＨのＣＤＲが同定され、これらのＣＤＲは、以下の通りヒト化ＶＨ配列で同定された残基に対応する。
ＣＤＲ１ ＡＡ３１〜ＡＡ３５
ＣＤＲ２ ＡＡ５０〜ＡＡ６６
ＣＤＲ３ ＡＡ９９〜ＡＡ１１０
これらは、Ｋａｂａｔの番号付けでＡＡ３１〜ＡＡ３５、ＡＡ５０〜ＡＡ６５、およびＡＡ９５〜ＡＡ１０２にそれぞれ対応する。マウスＨＰ１／２ ＶκのＣＤＲが同定され、これらのＣＤＲは、以下の通りヒト化Ｖκ配列で同定された残基に対応する。
ＣＤＲ１ ＡＡ２４〜ＡＡ３４
ＣＤＲ２ ＡＡ５０〜ＡＡ５６
ＣＤＲ３ ＡＡ８９〜ＡＡ９７
これらは、Ｋａｂａｔの番号付けで同じ番号のアミノ酸に対応する。このように、ＶＨではなくＶκの境界でのみ、ＣＤＲはＫａｂａｔのＣＤＲ残基に対応する。ＨＰ１／２（ドナー）のＣＤＲを受容するように選択されたヒトフレームワークは、重鎖および軽鎖に対してそれぞれＮＥＷＭおよびＲＥ１であった。ＮＥＷＭおよびＲＥ１配列は、Ｋａｂａｔら（１９９１）に公表されている。
ヒト化ＨＰ１／２抗体のヒト化重鎖可変領域のＤＮＡ配列および対応するアミノ酸配列は、以下の通りである。
Figure 2007531735
ヒト化ＨＰ１／２抗体のヒト化軽鎖可変領域のＤＮＡ配列および対応するアミノ酸配列は、以下の通りである。
Figure 2007531735
上記ヒト化ＨＰ１／２抗体軽鎖および重鎖以外に、他のアクセプター重鎖および軽鎖領域もドナーＨ１／２領域の挿入に利用できる。以下の構築体は、すべてＳｅｒ−７５（Ｋａｂａｔの番号付け）を含む。ＳＴＡＷ構築体は、位置７７にＧｌｎからＴｈｒを、位置７８にＰｈｅからＡｌａを、位置７９にＳｅｒからＴｒｐをさらに含む（Ｋａｂａｔの番号付け）。ＶＨのＤＮＡ配列およびそれが翻訳されたアミノ酸配列を以下に示す。
Figure 2007531735
ＫＡＩＴＡＳ構築体は、ＡｒｇからＬｙｓ（位置６６）、ＶａｌからＡｌａ（位置６７）、ＭｅｔからＩｌｅ（位置６９）、ＬｅｕからＴｈｒ（位置７０）、およびＶａｌからＡｌａ（位置７１）への追加の変更を含む （Ｋａｂａｔの番号付け。ＫＡＩＴＡＳ ＶＨのＤＮＡ配列およびそれが翻訳されたアミノ酸配列を以下に示す。
Figure 2007531735
ＳＳＥ構築体は、ＡｌａからＳｅｒ（位置８４）およびＡｌａからＧｌｕ（位置８５）への追加の変更を含む（Ｋａｂａｔの番号付け）。ＳＳＥ ＶＨのＤＮＡ配列およびそれが翻訳されたアミノ酸配列を以下に示す。
Figure 2007531735
ＫＲＳ構築体は、ＡｒｇからＬｙｓ（位置３８）およびＰｒｏからＡｒｇ（位置４０）への追加の変更を含む（Ｋａｂａｔの番号付け）。ＫＲＳ ＶＨのＤＮＡ配列およびそれが翻訳されたアミノ酸配列を以下に示す。
Figure 2007531735
ＡＳ構築体は、位置２４でＶａｌからＡｌａへの変更を含む（Ｋａｂａｔの番号付け）。ＡＳ ＶＨのＤＮＡ配列およびそれが翻訳されたアミノ酸配列を以下に示す。
Figure 2007531735
ヒト化軽鎖は、たとえあったとしても一般にほとんど修飾を必要としない。しかし、ヒト化抗ＶＬＡ−４抗体の調製には、いくつかの経験的な変更がそのリガンドに対する抗体の免疫学的活性を実際に改善した。例えば、Ｓｅｒ突然変異を有するヒト化重鎖は、マウス軽鎖を伴うとマウスＨＰ１／２の約２．５分の１の効力であった。同じヒト化重鎖は、ヒト化軽鎖を伴うと約４分の１の効力であった。
ヒト化Ｖκ構築体（ＶＫ１）は位置６０にＳｅｒからＡｓｐへの置換、位置６７にＴｙｒの代わりにＳｅｒを含む。ＤＮＡ配列およびそれが翻訳されたアミノ酸配列を以下に示す。
Figure 2007531735
別のＶκ構築体（すなわちＶＫ２）は、本来のＲＥ１フレームワークのＤＱＭＤＹ配列が保存されている。ＤＮＡ配列および対応するアミノ酸配列を以下に提供する。
Figure 2007531735
第３のＶκ構築体はＶＫ３であり、アミノ末端および他の２残基の変更にＳＶＭに対してＤＱＭを有する。ＤＮＡ配列および対応するアミノ酸配列は以下の通りである。
Figure 2007531735
これらの軽鎖および重鎖配列がそれぞれどのように調製されたかに関する詳細は、本明細書によってすべての目的に関してその全体が参照により組み込まれている米国特許第６，６０２，５０３号に提供されている。当技術分野で公知のコンピューターモデリングに基づいて、上記軽鎖および重鎖の様々な組合せを調製できる。
α４インテグリンを認識してそれに結合する追加の抗体は、当技術分野で公知である。これらには、ＧＧ５／３（Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４７（４）：１０５３〜１０５９（１９９６））、ＦＷ３−２１８−１（ＡＴＣＣ Ｎｏ．：ＨＢ−２６１、ヒツジα４インテグリンに対するＩｇＧ２ｂ抗体）、およびＲ１−２（ＡＴＣＣ Ｎｏ．：ＨＢ−２２７、ドブネズミ（Ｒａｔｔｕｓ ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ）で作製されたＩｇＧ２ｂ抗体）があるが、それに限定されるわけではない。抗体がマウスであろうと他の動物で作製されようと、それぞれの配列を遺伝子操作することにより、当技術分野で公知であるものに基づいてコンピューターモデリングの援助によりそれらの配列をヒト化することができる。次に、抗α４インテグリンヒト化抗体について、本明細書に開示されたｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイで炎症性腸状態を診断および／または処置するそれらの能力を評価できる。
６．４ 抗体断片
炎症性腸状態の診断および／または処置に使用するために企図されているのは、抗α４またはＶＣＡＭ−１に結合することにより、ＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１との相互作用を阻害する抗体の抗体断片である。抗体断片には、本明細書に開示された組成物に使用できるＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、およびＦｖ断片がある。
本明細書に使用する用語「Ｆａｂ断片」は、単一の抗原結合領域を含み、分子の重鎖および軽鎖両方の部分からなる部分抗体分子を指す。
本明細書に使用する用語「Ｆ（ａｂ’）２断片」は、両方の抗原結合領域を含み、分子の軽鎖と重鎖の部分とからなる部分抗体分子を指す。
本明細書に使用する用語「Ｆｖ断片」は、抗原の認識および結合に関与する部分抗体分子を指す。
本明細書に使用する用語「ｓｃＦｖ」は、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片を指す。これらのｓｃＦｖ断片は、抗体重鎖および軽鎖の可変ドメインが柔軟なリンカーに連結したものだけからなる組換え抗体誘導体である。ｓｃＦｖ抗体断片は、抗体のＶＨおよびＶＬドメインを含み、ここで、これらのドメインはポリペプチド一本鎖に存在する。一般に、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨおよびＶＬドメインの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、そのリンカーは、ｓｃＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成するのを可能にする。ｓｃＦｖの総説には、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」、１１３巻、２６９〜３１５（ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ニューヨーク１９９４）を参照のこと。
抗体断片には二重特異性抗体も含まれる。用語「二重特異性抗体」は、２つの抗原結合部位を有する小型抗体断片を指し、その断片は、同一のポリペプチド鎖において重鎖可変ドメイン（ＶＨ）が軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に連結したもの（ＶＨ−ＶＬ）を含む。同一鎖上の２つのドメインの間で対形成できるようにするには短すぎるリンカーを使用することによって、それらのドメインは、強制的に別の鎖の相補性ドメインと対形成して、２つの抗原結合部位を創出する。二重特異性抗体は、例えばＥＰ４０４，０９７；ＷＯ９３／１１１６１；およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒら、１９９３ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４〜８にさらに十分に記載されている。
抗体断片には、線状抗体（ｌｉｎｅａｒ ａｎｔｉｂｏｄｙ）も含まれる。本出願にわたり使用される場合の表現「線状抗体」は、例えばＺａｐａｔａら、１９９５ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７〜６２に記載された抗体を指す。簡潔には、これらの抗体は、抗原結合領域の対を形成する縦列Ｆｄセグメント（ＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１）の対を含む。線状抗体は、二重特異性または単特異性のことがある。
抗体のパパイン消化は、各断片が単一の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２本の同一の抗原結合断片と、容易に結晶化する能力を名前が反映している残りの「Ｆｃ」断片とを生み出す。ペプシン処理は、２つの抗原結合部位を有するＦ（ａｂ’）２断片をもたらし、依然として抗原と架橋できる。
いくつかのマウス抗ＶＬＡ−４モノクローナル抗体が以前に記載された。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、本明細書にさらに論じる米国特許第６，６０２，５０３号、第６，０３３，６６５号、および第５，８４０，２９９号；Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｍａｄｒｉｄら、１９８６、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６：１３４３〜９；Ｈｅｍｌｅｒら、１９８７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：１１４７８〜８５；Ｐｕｌｉｄｏら、１９９１、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１０２４１〜４５；Ｉｓｓｅｋｕｔｚら、１９９１、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４７：１０９（ＴＡ−２ＭＡｂ））を参照のこと。ＶＬＡ−４のアルファおよび／またはベータ鎖を認識できるこれらの抗ＶＬＡ−４モノクローナル抗体および他の抗ＶＬＡ−４抗体（例えば、米国特許第５，８８８，５０７号−Ｂｉｏｇｅｎ、Ｉｎｃ．およびそこに引用された参照）は、本発明による処置法に有用であろう。ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンリガンドに対する結合に関与するＶＬＡ−４のα４鎖エピトープを認識するであろう抗ＶＬＡ−４抗体（すなわち、リガンドの認識に関与する部位でＶＬＡ−４に結合して、ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンの結合を遮断できる抗体）が好ましい。そのような抗体は、Ｂエピトープ特異的抗体（Ｂ１またはＢ２）と定義され（Ｐｕｌｉｄｏら、１９９１、上記）、本発明による抗ＶＬＡ−４抗体でもある。
ＶＬＡ−４に対する完全ヒトモノクローナル抗体ホモログは、本発明の方法でＶＬＡ−４リガンドを遮断または被覆できる、別の好ましい結合剤である。無傷形態では、これらのホモログは、Ｂｏｅｒｎｅｒら、１９９１、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４７：８６〜９５に記載されたようなｉｎ ｖｉｔｒｏ感作されたヒト脾臓細胞を用いて調製できる。あるいは、これらは、Ｐｅｒｓｓｏｎら、１９９１、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８８：２４３２〜３６またはＨｕａｎｇら、１９９１、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．、１４１：２２７〜２３６に記載されたレパートリークローニングによって調製できる。米国特許第５，７９８，２３０号（１９９８年８月２５日、「Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ」）は、ヒトＢ細胞からのヒトモノクローナル抗体の調製を記載している。この工程によると、ヒト抗体を産生するＢ細胞にＥＢウイルスまたはＥＢウイルス核抗原２（ＥＢＮＡ２）を発現するその誘導体を感染させることによって、それらのＢ細胞を不死化する。不死化に必要なＥＢＮＡ２の機能を次に遮断する結果として、抗体産生の増加がもたらされる。追加の方法は当技術分野で公知である。
完全ヒト抗体を産生するなお別の方法について、異種抗体を産生できるトランスジェニック非ヒト動物および不活性化内因性免疫グロブリン遺伝子を有するトランスジェニック非ヒト動物を記載している米国特許第５，７８９，６５０号を参照のこと。内因性免疫グロブリン遺伝子は、アンチセンスポリヌクレオチドによって、および／または内因性免疫グロブリンに対する抗血清によって抑制される。異種抗体は、非ヒト動物種のゲノムに通例は見出されない免疫グロブリン遺伝子によってコードされる。再編成されていない異種ヒト免疫グロブリン重鎖の配列を含む１つまたは複数の導入遺伝子を非ヒト動物に導入することによって、トランスジェニック免疫グロブリン配列を機能的に再編成して、ヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードされる様々なアイソタイプの抗体レパートリーを産生できるトランスジェニック動物を形成させる。当該異種ヒト抗体をＢ細胞に産生させ、例えば骨髄腫のような不死化細胞系と融合させて、または他の技法により当該Ｂ細胞を操作して、モノクローナル異種完全ヒト抗体ホモログを産生できる細胞系を永続させることによって、それらのＢ細胞をその後不死化させる。大規模な免疫されていないヒトファージディスプレイライブラリーを使用して、標準的なファージ技法を用いたヒト治療薬として開発できる高親和性抗体を単離することもできる。
真の（すなわち定常領域全体および可変領域全体が異なる起源由来である）「キメラ抗体」を調製する初期の方法の後に、ＥＰ０２３９４００（Ｗｉｎｔｅｒら）に新しい取組みが記載された。その取組みでは、ある種についてのそれらの相補性決定領域（ＣＤＲ）を別の種由来のものに（所与の可変領域内で）置換することによって抗体を改変する。この工程は、例えばヒト重鎖および軽鎖Ｉｇ可変領域ドメイン由来ＣＤＲを代替のマウス可変領域ドメイン由来ＣＤＲに置換するために使用できる。これらの改変されたＩｇ可変領域をその後ヒトＩｇ定常領域と組み合わせて、置換されたマウスＣＤＲ以外は組成が完全にヒトである抗体を創出することができる。当該ＣＤＲ置換抗体は、真のキメラ抗体に比べてヒトに免疫応答を誘発しそうにないと予測されるであろう。それは、ＣＤＲを置換された抗体は、かなり少ない非ヒト構成要素を含むからである。ＣＤＲの「グラフティング」を介してモノクローナル抗体をヒト化する工程は、「最形状化」（Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、１９８８、Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３〜７；およびＶｅｒｈｏｅｙｅｎら、１９８８、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４〜６）と名付けられた。
６．５ 抗体の精製
組換え技法を使用する場合、抗体を細胞内もしくはペリプラズム間隙に産生させることができるし、また、培地に直接分泌させることができる。第１ステップとして、抗体が細胞内で産生するするならば、宿主細胞または溶解した断片のいずれかである粒子状破片を、例えば遠心分離または限外ろ過によって除去する。Ｃａｒｔｅｒら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：１６３〜７（１９９２）は、大腸菌のペリプラズム間隙に分泌される抗体を単離する手順を記載している。簡潔には、酢酸ナトリウム（ｐＨ３．５）、ＥＤＴＡ、およびフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）の存在下で細胞ペーストを約３０分間かけて解凍する。遠心分離によって細胞の破片を除去できる。抗体が培地に分泌される場合は、商業的に入手できるタンパク質濃縮フィルター、例えばＡｍｉｃｏｎまたはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｐｅｌｌｉｃｏｎ限外ろ過ユニットを用いて、当該発現系からの上清を一般に最初に濃縮する。前述の任意のステップにＰＭＳＦのようなプロテアーゼ阻害剤を含ませてタンパク質分解を阻害でき、抗生物質を含ませて偶発的な混入物の増大を防止できる。
それらの細胞から調製した抗体組成物を、ＬＰＨＩＣ前に少なくとも１つの精製ステップに好ましくは供する。適切な精製ステップの例には、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、およびアフィニティークロマトグラフィーがあり、アフィニティークロマトグラフィーが好ましい精製技法である。アフィニティーリガンドとしてのプロテインＡの適切性は、抗体に存在する任意の免疫グロブリンＦｃドメインの種およびアイソタイプに依存する。ヒトγ１、γ２、またはγ４重鎖に基づく抗体を精製するためにプロテインＡを使用できる（Ｌｉｎｄｍａｒｋら、１９８３ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．６２：１〜１３）。プロテインＧは、すべてのマウスアイソタイプおよびヒトγ３に対して推奨される（Ｇｕｓｓら、１９８６ ＥＭＢＯ Ｊ．５：１５６７〜７５）。アフィニティーリガンドが付着しているマトリックスは、アガロースであることが最も多いが、他のマトリックスも利用できる。制御された細孔性ガラスまたはポリ（スチレンジビニル）ベンゼンのような力学的に安定なマトリックスは、アガロースで実現できるよりも速い流速および短い処理時間を可能にする。その抗体がＣＨ３ドメインを含む場合は、Ｂａｋｅｒｂｏｎｄ ＡＢＸ（商標）樹脂（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ニュージャージー州）が精製に有用である。イオン交換カラムを用いた分画、エタノール沈殿、逆相ＨＰＬＣ、シリカを用いたクロマトグラフィー、ヘパリンＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）を用いたクロマトグラフィー、（ポリアスパラギン酸カラムのような）陰イオンまたは陽イオン交換樹脂を用いたクロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、および硫酸アンモニウム沈殿のようなタンパク質精製の他の技法も、回収する抗体に応じて利用できる。
任意の予備精製ステップの後で、関心対象の抗体と混入物とを含む混合物をＬＰＨＩＣに供する。精製する抗体組成物は、以前の精製ステップ由来の緩衝液中に存在することが多いであろう。しかし、ＬＰＨＩＣステップ前に抗体組成物に緩衝液を添加することが必要なことがある。多くの緩衝液が利用でき、日常的な実験によって選択できる。精製する抗体と、少なくとも１つの混入物とを負荷緩衝液中に含む混合物のｐＨは、初発ｐＨに応じて酸または塩基のいずれかを用いて約２．５〜４．５のｐＨに調整する。好ましくは、負荷緩衝液は低い塩濃度（すなわち約０．２５Ｍ未満の塩）を有する。
その混合物をＨＩＣカラムに負荷する。ＨＩＣカラムは、通例は疎水性リガンド（例えばアルキルまたはアリール基）が結合している基本マトリックス（例えば架橋アガロースまたは合成共重合体物質）を含む。好ましいＨＩＣカラムは、フェニル基で置換されたアガロース樹脂を含む（例えばフェニルＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）カラム）。多くのＨＩＣカラムは商業的に入手できる。例には、低または高置換を有するフェニルＳＥＰＨＡＲＯＳＥ ６ ＦＡＳＴ ＦＬＯＷ（商標）カラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＬＫＢ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＡＢ、スウェーデン）；フェニルＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＬＫＢ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＡＢ、スウェーデン）；オクチルＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＬＫＢ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＡＢ、スウェーデン）；ＦＲＡＣＴＯＧＥＬ（商標）ＥＭＤプロピルまたはＦＲＡＣＴＯＧＥＬ（商標）ＥＭＤフェニルカラム（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、ドイツ）；ＭＡＣＲＯ−ＰＲＥＰ（商標）メチルまたはＭＡＣＲＯ−ＰＲＥＰ（商標）ｔ−ブチル支持体（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、カリフォルニア州）；ＷＰ ＨＩ−Ｐｒｏｐｙｌ（Ｃ３）（商標）カラム（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、ニュージャージー州）；およびＴＯＹＯＰＥＡＲＬ（商標）エーテル、フェニル、またはブチルカラム（ＴｏｓｏＨａａｓ、ペンシルベニア州）があるが、それに限定されるわけではない。
溶出緩衝液を用いてカラムから抗体を溶出させる。溶出緩衝液は、通例は負荷緩衝液と同じである。溶出緩衝液を日常的な実験を用いて選択できる。溶出緩衝液のｐＨは約２．５〜４．５の間であり、低塩濃度を有する（すなわち約０．２５Ｍ未満の塩）。関心対象の抗体を溶出させるために塩勾配を使用する必要がないことが見出された。、カラムにあまり結合しない所望の産物を、通過した画分から回収する。
ＬＰＨＩＣステップは、正しく折り畳まれてジスルフィド結合した抗体を、求められていない混入物（例えば不正確に会合した軽鎖および重鎖断片）から取り出す方法を提供する。特に、その方法は、軽鎖および重鎖がジスルフィド結合形成を介して会合していない、正しく折り畳まれた抗体断片として本明細書で特徴付けられた不純物を実質的に除去する手段を提供する。
精製したタンパク質の診断または治療用製剤は、下記に例を提供する生理学的に許容できる担体の形態に抗体組成物を用意することによって作製できる。
ＨＩＣカラムから混入物（例えば、折り畳まれていない抗体および不正確に会合した軽鎖および重鎖断片）を除去することによりそのカラムを再利用できるようにするために、尿素を含む組成物（例えば、６．０Ｍ尿素、１％ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ６．０）、４ｍＭ硫酸アンモニウム）にカラムを通過させることができる。他の方法は当技術分野で公知である。
６．６ 免疫グロブリン製剤
所望の治療効果を有する抗体および免疫グロブリンを生理学的に許容できる担体に入れて、対象に投与できる。皮下、硬膜下、静脈内、筋肉内、髄腔内、腹腔内、脳内、動脈内、または病巣内投与経路を含めた非経口投与、局所（例えば、外科的適用または外科的坐剤）、および肺（例えば、エーロゾル、吸入、または粉末）を非限定的に含める多様な方法で、かつ下記に記載するようにこれらの抗体を投与できる。
導入方法に応じて、免疫グロブリンを多様な方法で配合できる。製剤（すなわち、炎症性腸状態を診断および／または処置するのに十分な製剤）中の治療上活性な免疫グロブリンの濃度は、約１ｍｇ／ｍｌから１ｇ／ｍｌまで変動し得る。好ましくは、免疫グロブリン組成物は、それを必要とする対象に投与した場合、その対象において約１０ｎｇ／ｍｌ以上の免疫グロブリンの血中濃度に達する。
好ましくは、滅菌生理食塩水溶液のような適切な不活性担体に入れて非経口投与用に免疫グロブリンを配合する。例えば、担体溶液中の免疫グロブリンの濃度は、典型的には約１〜１００ｍｇ／ｍｌの間である。投与される用量は、投与経路によって決定されるであろう。好ましい投与経路には非経口または静脈内投与がある。
非経口投与について、本発明の抗体は、薬学的担体を有する生理学的に許容できる希釈剤に入れたその物質の注射可能な投薬量の溶液または懸濁物として投与できる。その希釈剤は、界面活性剤の添加を伴うかまたは伴わない水および油のような滅菌液体のことがあり、他の製剤は、石油、動物、植物、または合成起源、例えば落花生油、大豆油、および鉱物油の製剤である。一般に、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコール類は、特に注射用溶液に好ましい液体担体である。本発明の抗体は、デポ注射剤またはインプラント製剤の形態で投与でき、それらの製剤は、有効成分の持続性放出を可能にする方法で配合できる。好ましい組成物は、ＨＣｌでｐＨ６．０に調整した５０ｍＭ Ｌ−ヒスチジン、１５０ｍＭ ＮａＣｌからなる水性緩衝液に入れて配合した５ｍｇ／ｍＬモノクローナル抗体を含む。
本発明の重要な特性によると、ＶＬＡ−４を認識してそれに結合する免疫グロブリンは、単独で、またはクローン病のような炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および様々な脊椎関節症の処置に典型的には使用される別の薬剤と組み合わせて投与できる。これらの薬剤の投与は、免疫グロブリンの投与前、投与と同時、または投与後に生じることがある。好ましくは、他の薬剤はステロイドではない。
ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏモデル両方でナタリズマブに関して得られたデータを総合して、公知の抗体について確定された有効量と比較することによって、抗体または免疫グロブリン、例えばナタリズマブの治療有効量を推定することができる。好ましくは、そのデータは、必要に応じてクローン病のような炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および脊椎関節症の処置の研究から得られる。当技術分野で公知であるように、免疫グロブリンの変性または代謝、全身対局所送達、ならびに年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、薬物相互作用、および免疫グロブリンを投与する対象の状態の重症度が原因で、用量の調整が必要なことがある。当業者は、日常的な実験によってそのような調整を行うことができ、適切な用量を決定できる。
所望の純度を有する免疫グロブリンを、任意選択の生理学的に許容できる担体、賦形剤、または安定化剤（ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ、１６版、Ａ．Ｏｓｏｌ編、１９８０およびその後の版）と混合することによって、凍結乾燥ケーキまたは水溶液の形態で保存のための免疫グロブリン治療用製剤を調製する。免疫グロブリンの許容できる担体、賦形剤、または安定化剤は、採用される投薬量および濃度でレシピエントに対して無毒、非治療的、および／または非免疫性であり、それらには、リン酸、クエン酸、および他の有機酸のような緩衝液；アスコルビン酸を含めた抗酸化剤；（約１０残基未満の）低分子量ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、もしくはリジンのようなアミノ酸；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含めた単糖、二糖、および他の糖質；ＥＤＴＡのようなキレート剤；マンニトールもしくはソルビトールのような糖アルコール；ナトリウムのような塩形成対イオン；ならびに／またはＴｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓもしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような非イオン界面活性剤が含まれる。担体分子の特定の例には、グリコサミノグリカン（例えばヘパリン硫酸）、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、コンドロイチン４−硫酸、コンドロイチン６−硫酸、ヘパラン硫酸、およびデルマチン硫酸（ｄｅｒｍａｔｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ）、およびペントポリ硫酸（ｐｅｎｔｏｐｏｌｙｓｕｌｆａｔｅ）があるが、それに限定されるわけではない。
免疫グロブリンを含む医薬組成物には、動物またはヒトに投与するために配合された医薬組成物に通常使用されるビヒクルである、薬学的に許容できる無毒性の担体または希釈剤も所望により含むことがある。希釈剤は、その組合せの生物学的活性に影響しないように選択する。例には、蒸留水、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、およびハンクス液があるが、それに限定されるわけではない。
本発明の薬剤は、水性溶媒、または植物油もしくは他の同様の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、もしくはプロピレングリコールのような非水性溶媒に溶解、懸濁、または乳化することによって注射用製剤に配合できる。その製剤は、溶解補助剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、および保存料のような通常の添加剤も含むことがある。
免疫グロブリンは、吸入または肺送達を介して投与するエーロゾル製剤にして利用することもできる。本発明の薬剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などのような許容できる加圧噴射剤の中に配合できる。
免疫グロブリンは、例えばコアセルべーション技法によって、もしくは界面重合（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、もしくはゼラチンマイクロカプセルおよびポリメタクリル酸メチルマイクロカプセル）によって調製されたマイクロカプセルに、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、およびナノカプセル）に、またはマクロエマルションにトラップすることもできる。そのような技法は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（上記）に開示されている。
ｉｎ ｖｉｖｏ投与に使用される免疫グロブリンは、無菌でなければならない。これは、凍結乾燥および再構成の前または後に除菌ろ過膜を通過させてろ過することによって容易に実現される。免疫グロブリンは、たいていは凍結乾燥された形態または溶液状態で保存されるであろう。
治療用免疫グロブリン組成物は、無菌アクセス口を有する容器、例えば皮下注射針または同様の鋭利な用具によって刺し貫くことができるストッパーを有する静注用溶液バッグまたはバイアルの中に一般に配置される。
持続性放出製剤の適切な例には、タンパク質を含む固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックスがあり、そのマトリックスは成形物、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続性放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、Ｌａｎｇｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７〜２７７（１９８１）およびＬａｎｇｅｒ、Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８〜１０５（１９８２）に記載されたポリ（２−ヒドロキシメタクリル酸エチル）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートとの共重合体（Ｓｉｄｍａｎら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７〜５５６、１９８３）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒら、上記）、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）のような分解性乳酸−グリコール酸共重合体（すなわち乳酸−グリコール酸共重合体と酢酸ロイプロリドとから構成される注射可能なマイクロスフェア）、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８）がある。
エチレン−酢酸ビニルおよび乳酸−グリコール酸のようなポリマーが１００日間を超えて分子の放出を可能にする一方で、あるヒドロゲルはさらに短期間タンパク質を放出する。封入された抗体が長時間体内に残留する場合、それらの抗体は、３７℃で水分に曝露される結果として変性または凝集して、生物学的活性の喪失と、可能性があることには免疫原性の変化とを招くおそれがある。関与するメカニズムに応じて免疫グロブリンの安定化について合理的な戦略を考案できる。例えば、凝集メカニズムがチオ−ジスルフィド交換による分子間Ｓ−Ｓ結合の形成であると見出されるならば、スルフヒドリル残基を修飾すること、酸性溶液から凍結乾燥すること、水分含量を調節すること、適切な添加剤を使用すること、特定のポリマーマトリックス組成物を作製することなどによって安定化を実現できる。
持続性放出免疫グロブリン組成物には、リポソームにトラップした免疫グロブリンも含まれる。免疫グロブリンを含むリポソームは、本質的に公知の方法によって調製される。例えば、Ｅｐｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：３６８８〜９２（１９８５）；Ｈｗａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４０３０〜４（１９８０）；米国特許第４，４８５，０４５号；第４，５４４，５４５号；第６，１３９，８６９号；および第６，０２７，７２６号を参照のこと。通常、リポソームは、脂質含量が約３０モルパーセント（ｍｏｌ％）コレステロールよりも大きい小さな（約２００から約８００オングストロームの）単膜型であり、最適な免疫グロブリン療法のために選択された比率を調整する。
本発明の免疫グロブリンは、有効成分の持続性放出を可能にする方法で配合できる持続性放出形態、例えばデポ注射剤、インプラント製剤、または浸透圧ポンプの形で投与できる。持続性放出製剤用のインプラント剤は、当技術分野で公知である。インプラント剤は、生分解性または非生分解性ポリマーと共にマイクロスフェア、スラブなどとして配合される。例えば、乳酸および／またはグリコール酸のポリマーは、宿主が良好な耐容性を示す腐食性ポリマーを形成する。タンパク質の沈着部位（例えば神経変性障害に関連したアミロイド沈着の形成部位）に近接してこのインプラント剤を配置することにより、活性薬剤の局所濃度が残りの身体に比べてその部位で増大するようにする。
さらに、炎症性腸状態を診断および／または処置する免疫グロブリンは、対象に全抗体または部分抗体（例えば一本鎖Ｆｖ）をコードしているポリヌクレオチドを投与することによって提供できる。そのポリヌクレオチドを適切なビヒクルに入れて対象に投与して、その対象に治療有効量で免疫グロブリンの発現を可能にする。
典型的な１日投薬量は、本明細書に挙げた因子に応じて約１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ以上までの免疫グロブリン範囲に及ぶこともあろう。典型的には、臨床医は、所望の効果を実現する投薬量に達するまで免疫グロブリンを投与するであろう。この治療法の進歩は、通常のアッセイによって容易に監視される。
「安定な」抗体または抗体断片製剤は、その中のタンパク質が、保存の際に本質的にその物理安定性および／または化学安定性および／または生物学的活性を保持する製剤である。タンパク質安定性を測定するための様々な分析技法が当技術分野で利用でき、例えばＰｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、２４７〜３０１（Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｌｅｅ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９９１年刊行）およびＡ．Ｊｏｎｅｓ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１０：２９〜９０（１９９３）に総説されている。選択された温度で選択された時間、安定性を測定できる。好ましくは、その製剤は室温（約３０℃）もしくは４０℃で少なくとも１カ月安定であり、かつ／または約２〜８℃で少なくとも１年間、少なくとも約２年間安定である。さらに、その製剤は、その製剤の凍結（例えば−７０℃）および解凍後に好ましくは安定である。
タンパク質が色および／もしくは透明度の目視検査の際に、またはＵＶ光散乱もしくはサイズ排除クロマトグラフィーによって測定されるように、凝集、沈殿、および／または変性の徴候を示していないならば、そのタンパク質は薬学的製剤中で「その物理的安定性を保持している」。
所与の時間での化学的安定性が、そのタンパク質が下に定義されるような生物学的活性をまだ保持しているとみなされる程度であるならば、そのタンパク質は薬学的製剤中で「その化学的安定性を保持している」。化学的に改変された形態のタンパク質を検出および定量することによって、化学的安定性を評価できる。化学的改変は、例えばサイズ排除クロマトグラフィー、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、および／またはマトリックス支援レーザ脱離イオン化／飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ ＭＳ）を用いて求めることができる大きさの変更（例えばクリッピング）を含むことがある。他の種類の化学的改変には、例えばイオン交換クロマトグラフィーによって求めることができる（例えば脱アミドの結果として生じる）電荷改変がある。
例えば抗原結合アッセイで決定されるように、所与の時間での免疫グロブリンの生物学的活性が、医薬製剤を調製した時間に表された生物学的活性の（アッセイの誤差内で）約１０％以内ならば、その免疫グロブリンは、その薬学的製剤中で「その生物学的活性を保持している」。
６．７ 免疫グロブリン組成物の投与経路
上に論じた医薬組成物は、炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および様々な脊椎関節症の診断、予防、および／または治療的処置のために投与することができる。治療適用では、疾患の疑いがあるか、またはすでに罹患した患者に処置をもたらすのに十分な量で組成物を投与する。これを実現するのに妥当な量は、治療上または薬学的有効量として定義される。
その医薬組成物は、予防および／または治療的処置のために非経口、局所、静脈内、経口、もしくは皮下、エーロゾルによるような筋肉内局所投与、または経皮的に投与されるであろう。本発明のタンパク質様物質が、経口投与（ｐ．ｏ．）の後に腸管を通過しても残存できるとしても、デポ注射による、またはインプラント製剤による皮下（ｓ．ｃ）、静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、腹腔内投与が好ましい。
医薬組成物は、投与法に応じて多様な単位投薬剤形で投与することができる。例えば、経口投与に適した単位投薬剤形には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、およびトローチ剤がある。
上記状態を処置するための本発明の組成物の有効量は、投与手段、標的部位、患者の生理学的状態、および投与される他の薬物を含めた多くの異なる因子に応じて変動するであろう。このように、安全性および有効性を最適にするために、処置投薬量を力価検定する必要があろう。獣医学的使用のために、およびヒトへの臨床使用のために、他の治療剤と同様の方法で、すなわち生理学的に許容できる担体に入れて、これらの組成物を哺乳動物に投与できる。一般に、投薬量は、宿主の体重１ｋｇ当り約０．０００１から１００ｍｇ、さらに通例は０．０１から０．５ｍｇに及ぶであろう。
好ましい処置様式では、患者の体重１キロ当り抗体１から５ｍｇの用量で静脈内注入または皮下注射によって抗体を投与する。その用量を２から８週間の間隔で繰り返す。この範囲内で、好ましい処置方式は、体重１キロ当り抗体３ｍｇを４週間間隔で繰り返すことである。
７．配合剤
炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および様々な脊椎関節症の処置に他の薬物が現在使用されている。これらの薬物および他の薬物も、本明細書に開示された化合物および組成物と組み合わせて使用することが企図されている。本明細書に開示した化合物および組成物と混合および／または組み合わせて利用する１つまたは複数の薬剤の選択は、その疾患の管理に依存するであろう。例えば、クローン病をさらに処置して症状を抑制するために、本明細書に開示した化合物および組成物を免疫抑制剤と共に投与することができる。
本明細書に開示した化合物および組成物と組み合わせて使用する薬剤の剤形は、対象および利用される配合剤に応じて変動するであろう。
８．長期投与投薬方式
本発明の長期処置方式は、病的炎症を抑制するのに十分な受容体飽和を維持するであろうレベルで、それを必要とする患者にα４インテグリン剤（例えば小分子または免疫グロブリン）を提供する。本発明の方法は、２週間に１回または１カ月に１回から２カ月に１回の投与を必要とし、繰返し投薬が少なくとも６カ月間、さらに好ましくは１年以上行われる。本発明の方法は、α４インテグリンを含む二量体（例えばＶＬＡ−４）を得て、ヒト患者におけるその二量体の受容体飽和レベルを約６５％から１００％、さらに好ましくは７５％から１００％の間、なおさらに好ましくは８０％から１００％の間の範囲に維持することを含む。これらの受容体飽和レベルを、長期に（例えば６カ月間程度を超えて）維持して病的炎症の連続的抑制を可能にする。
特定の実施形態では、処置剤は抗体、好ましくはヒト化またはヒト抗体であり、投薬は１カ月基準である。受容体飽和レベルを監視して投薬方式の有効性を決定でき、生理学的マーカーを測定して投薬方式の成功を確認できる。確認として、抗体の血清中濃度を監視してその抗体のクリアランスを特定でき、処置の有効性に及ぼす半減期の潜在的作用を決定できる。
別の特定の実施形態では、処置剤は小分子化合物であり、その投薬は１カ月基準である。飽和レベルを監視して、投薬方式の有効性を決定でき、生理学的マーカーを測定して投薬方式の成功を確認できる。
本発明の薬剤で処置するために、投薬量は、宿主の体重１ｋｇ当り約０．０００１から１００ｍｇ、さらに通例には０．０１から５ｍｇに及ぶ。例えば、投薬量は、１ｍｇ／ｋｇ体重または１０ｍｇ／ｋｇ体重のことがある。投薬量および回数は、その患者における薬剤の半減期に応じて変動する。投薬量および投与回数は、その処置が予防的か治療的かどうかに応じて変動しうる。免疫グロブリンの投与について、投薬のための各注射は、一般に２．０から８．０ｍｇ／ｋｇの間の投薬量である。化合物の投与には、投薬のための各注射は、一般に１．０から５０．０ｍｇ／ｋｇの投薬量の間である。本明細書に提供される教示により、患者から液体試料を得ることによって有効投薬量を監視できる。これについて、一般的に血清または脳脊髄液試料を採取し、当技術分野で公知の方法を用いてインテグリン受容体の飽和を決定する。理想的には、初回投薬前に試料を採取し、続いて各処置の前および／または後に試料を採取して測定する。
投薬により受容体飽和レベルが炎症を抑制するのに十分であり続けるならば、個別の投薬の繰返しからなる長期投与の代わりとして、炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、宿主対移植片病、および様々な脊椎関節症の処置のための薬剤を、持続性放出製剤として投与できる。例えば、徐放システムを使用して、本発明の範囲内の薬剤を長期投与できる。適切な徐放剤形の考察は、Ｌｅｓｃｚｅｋ Ｋｒｏｗｃｚｙｎｓｋｉ、ＥＸＴＥＮＤＥＤ−ＲＥＬＥＡＳＥ ＤＯＳＡＧＥ ＦＯＲＭＳ、１９８７（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．）に見出すことができる。
様々な徐放技法が非常に広範囲の薬物剤形を取り扱っている。徐放技法には、物理システムおよび化学システムがあるが、それに限定されるわけではない。物理システムには、マイクロカプセル封入、マクロカプセル封入、および膜システムのような速度制御膜を有するレザバーシステムと；中空繊維、超微小孔三酢酸セルロース、ならびに有効ポリマー支持体および発泡体のような速度制御膜を有さないレザバーシステムと；無孔性、ポリマー、またはエラストマーマトリックス（例えば非腐食性、腐食性、環境薬剤進入、および分解性）に物理的に溶解したシステム、および無孔性、ポリマー、またはエラストマーマトリックス（例えば非腐食性、腐食性、環境薬剤進入、および分解性）に物理的に分散した物質を含めたモノリシックシステムと；外部制御層に化学的に類似するか、または類似しないレザバー層を含めた積層構造と；浸透圧ポンプまたはイオン交換樹脂への吸着のような他の物理的方法とがあるが、それに限定されるわけではない。
化学システムには、ポリマーマトリックスの化学的腐食（例えば不均質または均質腐食）、またはポリマーマトリックスの生物学的腐食（例えば不均質または均質）があるが、それに限定されるわけではない。徐放システムの分類に関する追加の考察は、Ａｇｉｓ Ｆ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ、ＣＯＮＴＲＯＬＬＥＤ ＲＥＬＥＡＳＥ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ：ＭＥＴＨＯＤＳ， ＴＨＥＯＲＹ ＡＮＤ ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ、１９８０（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．）に見出すことができる。
本発明の方法を使用して、病的炎症を伴うか、もしくはそれから発生する障害に冒された患者を処置するか、または特定の障害のリスクがある患者を予防的に処置することができる。予防的対治療的処置に必要な投薬方式は変動することがあり、特定の使用および処置される障害について投与方式を設計する必要があろう。
一部の方法では、２つ以上の薬剤（例えば、異なる結合特異性を有するモノクローナル抗体、モノクローナル抗体、および本明細書で開示した化合物）を同時投与し、この場合、投与する各薬剤の投薬量は、指示された範囲内に入る。投与時間である所望の時間間隔で薬剤を連続して患者に投与する併用療法も生じることがある。受容体飽和レベルを測定することによって、または疾患過程の他の徴候を追跡することによって示されるように、間隔は不規則なこともある。
当業者は、用量レベルが特定の薬剤、症状の重症度、および副作用に対する対象の感受性の関数として変動し得ることを容易に認識するであろう。特定の薬剤の中には、他の薬剤よりも効力の高いものがある。所与の薬剤について好ましい投薬量は、多様な手段によって当業者に容易に決定される。好ましい手段は、所与の薬剤の生理学的効力を測定することである。
予防的適用では、特定の疾患に感受性であるか、さもなければその疾患のリスクのある患者に、疾患のリスクを除去もしくは低減するか、または開始を遅延させるのに十分な量で医薬組成物を長期投与する。そのような量は予防的有効量と定義される。寛解中の多発性硬化症を有する患者では、ＮＭＲイメージングによって、また場合によっては患者によって観察された発症前徴候によって、リスクを評価できる。
上記状態を処置するための本発明の組成物の有効投薬方式は、投与手段、標的部位、患者の生理学的状態、および投与される他の薬剤を含めた多くの異なる因子に応じて変動するであろう。このように、安全性および有効性を最適にするために処置投薬量を力価検定する必要があろう。一般に、この投薬方式の各投与は、宿主の体重１ｋｇ当り約０．０００１から約１００ｍｇ、通例は約０．０１から約５０、さらに通例は約０．１から約３０ｍｇに及ぶであろう。
９．検査試薬
試薬をｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで検査できる。当技術分野で公知であろうように、試薬がα４サブユニットに結合するかどうかを検査する多くのｉｎ ｖｉｔｒｏモデルが存在する。その試薬が、炎症性腸状態および他の炎症状態の診断および／または処置にｉｎ ｖｉｖｏ活性を有するかどうかの検査を、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）動物モデルを用いて行うことができる。ＥＡＥは、多発性硬化症に類似性を有する中枢神経系の炎症状態である（Ｐａｔｅｒｓｏｎ、「ＴＥＸＴＢＯＯＫ ＯＦ ＩＭＭＵＮＯＰＡＴＨＯＬＯＧＹ」、ＭｉｅｓｃｈｅｒおよびＭｕｅｌｌｅｒ−Ｅｂｅｒｈａｒｄ編、１７９〜２１３、Ｇｒｕｎｅ ａｎｄ Ｓｔｒａｔｔｏｎ、ニューヨーク、１９７６）。
例えばＳｔａｍｐｅｒおよびＷｏｏｄｒｕｆｆ、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１４４：８２８〜８３３（１９７６）に記載されたｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイを用いて、ＥＡＥの脳切片について白血球付着を支持する能力を検査できる。白血球接着受容体に対する試薬について、ｉｎ ｖｉｔｒｏ切片アッセイでの阻害活性を調べることができる。Ｕ９３７細胞（ヒト単球細胞系）の付着は、ヒトＶＬＡ−４インテグリンに対する抗体によってほぼ完全に遮断された。それらの抗体は、他の接着分子に対する抗体に比べて有意に大きい遮断作用を生んだ。
驚くことに、α４インテグリンのフィブロネクチン結合活性を選択的に阻害する抗体（Ｐ４Ｇ９およびＨＰ１／７）は、ＥＡＥの血管に対するＵ９３７の付着を高めた。これらの結果は、α４インテグリンのフィブロネクチン結合活性がｉｎ ｖｉｔｒｏでＥＡＥの血管に対するＵ９３７の接着に直接関与しないことを示唆している。上記α４β１試薬を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ結果を考えると、麻痺の開始の遅延または麻痺の重症度の低減を測定することによって、ＥＡＥの進行に及ぼすこれらの抗体の作用もｉｎ ｖｉｖｏ検査できる。
炎症性腸状態の診断および／または処置に有効な追加の試薬を、接着アッセイの使用によって同定できる。例えば対照としてＨＰ２／１またはＮ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステルを用いて、他の抗体または試薬についてα４β１インテグリンに対する公知のリガンドへのリンパ球の結合を阻害する能力をスクリーニングできる。ＶＬＡ−４白血球細胞表面受容体のα４サブユニットをターゲッティングすることによって、接着を阻害するいくつかの追加の試薬を同定できる。
本発明の方法および組成物に有用なモノクローナル抗体には、例えばその全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，０３３，６６５号に論じられているＨＰ２／１、ＴＹ２１．６、ＴＹ２１．１２、およびＬ２５がある。これらの抗体はＶＬＡ−４のα鎖と反応して、ＶＣＡＭ−１、フィブロネクチン、および炎症を発生した脳内皮細胞に対する結合を遮断するが、β１インテグリンファミリーの他メンバーの活性には影響しない。
ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１標的に対して選択的に反応する他の試薬も使用できる。この試薬は、さらに（β１インテグリンの全メンバーによって仲介される）マトリックス相互作用に影響せず、（α４β７によって仲介される）正常な腸免疫にも影響しないであろう。この試薬および他のそのような試薬の産生は、当分野の技術範囲内に十分属する。
試薬がα４β１および／またはα４β７活性を示すかどうかを決定するためのアッセイは、当業者に公知である。
例えば、あるアッセイでは、化合物を固体支持体に結合させて、α４β７インテグリン試料をそこに添加することができる。サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイの使用のような通常法によって、試料中のα４β１またはα４β７インテグリンの量を決定できる。さらに、本発明の化合物のあるものは、α４β１またはα４β７インテグリンによって仲介される、粘膜器官における内皮細胞および上皮細胞に対する白血球の接着をｉｎ ｖｉｖｏ阻害し、したがって、α４β１またはα４β７インテグリンによって仲介される疾患の処置に使用することができる。
上に同定された化合物の生物学的活性を多様なシステムでアッセイできる。例えば、化合物を固体表面に固定化でき、α４β１またはα４β７インテグリンを発現している細胞の接着を測定できる。そのような形式を用いて、多数の化合物をスクリーニングできる。このアッセイに適した細胞には、記憶Ｔ細胞および好酸球のような、α４β１またはα４β７インテグリンを発現することが公知の任意の白血球がある。多数の白血球細胞系も使用でき、例には、細胞系ＲＰＭＩ−８８６６がある。
それらの化合物について、α４β１もしくはα４β７インテグリンとＭＡｄＣＡＭ−１との間、またはα４β１もしくはα４β７インテグリンと、本発明の化合物もしくはα４β７インテグリンに対する抗体のようにα４β１もしくはα４β７インテグリンに結合することが公知の標識化合物との間の結合を競合的に阻害する能力も検査できる。これらのアッセイでは、固体表面にＭＡｄＣＡＭ−１を固定化できる。イムノアッセイでα４β７インテグリンに対する結合を検出できるように、Ｉｇ尾部（例えばＩｇＧ Ｆｃ）を有する組換え融合タンパク質としてＭＡｄＣＡＭ−１を発現させることもできる。あるいは、活性化内皮細胞のようなＭＡｄＣＡＭ−１発現細胞、またはＭＡｄＣＡＭ−１をトランスフェクトした線維芽細胞を使用できる。
α４β７およびα４β１の両方は、ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンに対する接着を仲介できる。、ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンに対する接着を遮断する能力を測定するアッセイについて、国際特許出願公開番号ＷＯ ＵＳ９８／１５３２４に記載されているアッセイが特に好ましい。この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
多くのアッセイ形式が、標識されたアッセイ構成要素を採用している。標識システムは多様な形態であり得る。当技術分野において公知の方法により、アッセイの所望の構成要素に直接または間接的に標識を結合させることができる。広範囲の標識を使用できる。いくつかの方法のうち任意の１つによりその構成要素を標識できる。最も通常の検出方法は、３Ｈ、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃ、または３２Ｐ標識化合物などを用いたオートラジオグラフィーの使用である。非放射性標識には、標識抗体に結合するリガンド、発蛍光団、化学ルミネセンス剤、標識リガンドに対する特異的結合ペアのメンバーとして働くことのできる酵素および抗体がある。標識の選択は、必要な感受性、化合物と結合体を形成する容易さ、安定性の要求、および利用できる計装に依存する。
炎症応答の処置における有効性を実証するための適切なｉｎ ｖｉｖｏモデルには、マウス、ラット、モルモット、または霊長類におけるＥＡＥ（実験的自己免疫性脳脊髄炎）と、α４インテグリンに依存する他の炎症モデルとがある。
所望の生物学的活性を有する化合物を必要に応じて修飾して、改善した薬理学的性質（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ安定性、バイオアベイラビリティー）、または診断適用で検出できる能力のような所望の性質を提供することができる。例えば、本発明のスルホンアミドに１つまたは複数のＤ−アミノ酸を包含させると、ｉｎ ｖｉｖｏ安定性が典型的には増加する。ペプチダーゼまたはヒト血漿もしくは血清と共にインキュベートする間にタンパク質の半減期を測定することによるような多様な方法で、安定性をアッセイできる。そのような多数のタンパク質安定性アッセイが記載されている（例えば、Ｖｅｒｈｏｅｆら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９０、１５（２）：８３〜９３参照）。
１０．化合物の合成
以下の実施例は、本願発明を如何に合成し使用するかとの完全な記載や記述を、当業者に提供するために示すものであり、発明者らがこれらの発明として認識している範囲を限定するものでも、以下の実施例がすべてであり実施例のみを行ったことを説明するものでもない。使用した数（例えば、量、温度など）に関して正確さを確保するために努力はしたが、いくらかの実験誤差や偏差があることは考慮すべきである。他に示さない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、および圧は大気圧またはその付近である。
１０．１ 式ＩおよびＩＩの化合物の合成
以下の実施例において、略語が上記に定義されていない場合、一般的に受け入れられている意味を有する。さらに、すべての温度は摂氏温度（他に示さない限り）である。示されたように、以下に示す化合物を調製するために、以下の方法を使用した。
（方法１）
Ｎ−トシル化手順
Ｃｕｐｐｓ、ＢｏｕｔｉｎおよびＲａｐｏｐｏｒｔ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５年、５０巻、３９７２頁の方法により、適切なアミノ酸のＮ−トシル化を行った。
（方法２）
メチルエステル調製手順
ＢｒｅｎｎｅｒとＨｕｂｅｒ、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９５３年、３６巻、１１０９頁の方法を用い、アミノ酸メチルエステル類を調製した。
（方法３）
ＢＯＰカップリング手順
適切なＮ−保護アミノ酸（１当量）を、適切なアミノ酸エステルまたはアミノ酸エステル塩酸塩（１当量）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート［ＢＯＰ］（２．０当量）、トリエチルアミン（１．１当量）、およびＤＭＦと反応させることにより、所望のジペプチドエステルを調製した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジペプチドエステルが得られる。
（方法４）
水素化手順Ｉ
３０ｐｓｉでメタノール中炭素担持１０％パラジウム（１０重量％）を用いて終夜、水素化を行った。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望のアミノ化合物が得られた。
（方法５）
加水分解手順Ｉ
適切なエステルの冷却（０℃）したＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（２：１、５〜１０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（またはＮａＯＨ）（０．９５当量）を加えた。温度を０℃で維持し、反応は１〜３時間で完結した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水相を凍結乾燥させると、所望のカルボン酸塩が得られた。
（方法６）
エステル加水分解手順ＩＩ
適切なエステルの冷却（０℃）したＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（２：１、５〜１０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（１．１当量）を加えた。温度を０℃で維持し、反応は１〜３時間で完結した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏに溶解し、ｐＨを水性ＨＣｌで２〜３に合わせた。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の酸が得られた。
（方法７）
エステル加水分解手順ＩＩＩ
適切なエステルをジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１）に溶解し、０．５ＮのＮａＯＨ（０．９当量）を加えた。反応物を３〜１６時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出した。水相を凍結乾燥させると、所望のカルボン酸ナトリウム塩が得られた。
（方法８）
スルホン化手順Ｉ
塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した、適切に保護されたアミノフェニルアラニン類似体（１１．２ｍｍｏｌ）に、所望のスルホニルクロリド（１２ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジン（２ｍＬ）を滴下添加した。溶液を室温に加温し、４８時間撹拌した。反応溶液を、塩化メチレン（１００ｍＬ）と共に２５０ｍＬ分液ロートに移液し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を濃縮すると、所望の生成物が得られた。
（方法９）
還元アミノ化手順
酢酸、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、塩化メチレンを用い、適切なアルデヒドでＴｏｓ−Ｐｒｏ−ｐ−ＮＨ２−Ｐｈｅの還元アミノ化を行い、合わせた混合物を室温で終夜撹拌した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
（方法１０）
ＢＯＣ除去手順
無水塩化水素（ＨＣｌ）ガスを、適切なＢｏｃ−アミノ酸エステルのメタノール溶液に０℃で１５分間吹き込み、反応混合物を３時間撹拌した。溶液を濃縮するとシロップ状となり、これを、Ｅｔ２Ｏに溶解し、再度濃縮した。この手順を繰り返し、得られた固体を高真空下に終夜置いた。
（方法１１）
ｔｅｒｔ−ブチルエステル加水分解手順Ｉ
ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＴＦＡで処理した。反応は１〜３時間内に完結し、この時点で反応混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏに溶解し、凍結乾燥させると、所望の酸が得られた。
（方法１２）
ＥＤＣカップリング手順Ｉ
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリン（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５〜２０ｍＬ）に、適切なアミノ酸エステル塩酸塩（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（１．１〜２．２当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２当量）を混合し、氷浴中に置き、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１当量）を加えた。反応物を室温に上げ、終夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
（方法１３）
ＥＤＣカップリング手順ＩＩ
適切なＮ−保護アミノ酸（１当量）のＤＭＦ溶液（５〜２０ｍＬ）に、適切なアミノ酸エステル塩酸塩（１当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．１当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２当量）を混合し、氷浴中に置き、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１当量）を加えた。反応物を室温に上げ、終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、有機相を０．２Ｎクエン酸、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣにより精製した。
（方法１４）
スルホニル化手順ＩＩ
適切なスルホニルクロリドをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、氷浴中に置いた。Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（１当量）およびＥｔ３Ｎ（１．１当量）を加え、反応物を室温に加温し、窒素雰囲気下終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣにより精製した。
（方法１５）
スルホニル化手順ＩＩＩ
Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−４−（３−ジメチルアミノプロピルオキシ）−Ｐｈｅ−ＯＭｅ［方法１０に記載した手順を用いて調製した］（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５当量）を、続いて適切なスルホニルクロリド（１．１当量）を加えた。反応物を室温に加温し、窒素雰囲気下終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３および０．２Ｎクエン酸で洗浄した。固体のＮａＨＣＯ３で水相を塩基性にし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗製のメチルエステルを分取ＴＬＣにより精製した。方法７に記載した手順を用いて、対応する酸を調製した。
（方法１６）
水素化手順ＩＩ
アズラクトンのメタノール（１０〜１５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＡｃ（１当量）および１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。この混合物を４０ｐｓｉのＨ２で水素化装置に置いた。８〜１６時間後、セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、デヒドロジペプチドメチルエステルが得られた。エステルをジオキサン／Ｈ２Ｏ（５〜１０ｍＬ）に溶解し、これに０．５ＮのＮａＯＨ（１．０５当量）を加えた。１〜３時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏに再度溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。０．２ＮのＨＣｌで水相を酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮すると、酸がジアステレオマーのおよそ１：１混合物として得られた。
（方法１７）
ｔｅｒｔ−ブチルエステル加水分解手順ＩＩ
ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。反応は１〜３時間内に完結し、その時点で反応混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏに溶解し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏに再度溶解し、凍結乾燥させると、所望の生成物が得られた。
［実施例１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例４の調製にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステルの合成
反応バイアル中で、Ｔｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ（Ｈ）−ＯＥｔ７．００ｇ（１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＭＡＰ（１．８６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を合わせた。次いで塩化メチレン（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．１２ｍＬ−−１．５４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびジメチルカルバミルクロリド（１．６８ｍＬ−−１．９６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。バイアルにしっかり蓋をして、反応溶液を撹拌すると、均一溶液が得られた。次いで反応溶液を４０℃に加熱した。４８時間後、得られた無色溶液のＴＬＣは、完全な変換を示した。反応溶液の後処理は以下の通りであった：反応混合物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）を加え、反応混合物に３×５０ｍＬ０．５ｍＬのヘキサンで洗浄し、０．５Ｍのクエン酸（３×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、１０％Ｋ２ＣＯ３（２×５０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題化合物８．００ｇ（９９％）が透明油として得られ、これは放置すると固化した。５：３：２のヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２より再結晶した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例４の調製にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｔｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ（Ｈ）−ＯｔＢｕ（４１．２ｇ、８４．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）と４−ニトロフェニルクロロホルメート（１７．０ｇ、８４．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を合わせる。ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）を加える。セプタムで蓋をする。Ｎ２ラインを取り付ける。４：１水／ＥｔＯＨ＋ドライアイスのスラリー液にフラスコを浸し、撹拌しながら−１５℃に冷却する。Ｅｔ３Ｎ（２９．３８ｍＬ、２１．３３ｇ、２１０．８１ｍｍｏｌ、２．５当量）を撹拌しながら５分かけて加える。−１０から−１５℃で１時間撹拌する。Ｎ−メチルピペラジン９．３５ｍＬ（８．４５ｇ、８４．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を撹拌しながら３分かけて加える。室温に加温しながら終夜撹拌する。ヘキサン７００ｍＬで希釈する。水層に黄色（４−ニトロフェノール）が見られなくなるまで、１０％Ｋ２ＣＯ３で繰り返し洗浄する。飽和ＮａＣｌで洗浄する。無水ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過する。蒸発させる。ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、蒸発させてＥｔ３Ｎを除去する。１度繰り返す。ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら水（６００ｍＬ）を加えると、固体または油が沈殿する。油の場合、激しく撹拌すると固化する。固体を濾過により単離する。溶解、沈殿、および濾過を１度繰り返す。水でリンスして痕跡量の黄色を除去する。高真空により質量を一定にすると、表題化合物が白色固体として得られる。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法７に記載した手順を用い、実施例１の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例６］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｎ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例７］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンシクロペンチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例９］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法７に記載した手順を用い、実施例２の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１０］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法７に記載した手順を用い、実施例１１の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１４］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＬａｒｓｓｏｎとＣａｒｌｓｏｎの方法（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎ．１９９４年、４８巻、５１７〜５２５頁）により、Ｌ−チアモルホリン−５−カルボン酸を調製した。方法１に記載した手順を用い、Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−チアモルホリン−５−カルボン酸を調製し、次いでＢＯＰおよびＮＭＭの存在下にＤＭＦ中でｔ−ブチルチロシンとカップリングさせ、水性の後処理を行い、フラッシュクロマトグラフィーにかけると、Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）基の形成は、上記実施例２によるものであり、チアモルホリノ基の１，１−ジオキソ−チアモルホリノ基への酸化は、ＬａｒｓｓｏｎとＣａｒｌｓｏｎ（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎ．１９９４年、４８巻、５２２頁）によるものであった。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１５］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例１４の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１６］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例４の調製にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１７］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例１６の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１９］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製における手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２０］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法７に記載した手順を用い、実施例１８の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ジメチルカルバミルクロリドをジメチルスルファモイルクロリドに代え、実施例２の調製における方法に従い、表題化合物を得た。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例２１の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−サルコシル−Ｌ−（４−モルホリンカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔ−ブチルエステルの合成
Ｔｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ（Ｈ）−Ｏ−ｔ−ブチルエステルの調製においてＬ−プロリンをサクロシンに代え、ジメチルカルバミルクロリドを４−モルホリンカルボニルクロリドに代え、実施例２の調製における方法に従い、表題化合物を白色固体として得た。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２４］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（イソニペコトイルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例２３の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２５］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ジメチルカルバミルクロリドを４−モルホリンカルボニルクロリドに代え、実施例２および１４の調製における方法に従い、表題化合物を白色固体として得た。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２６］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例２５の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２７］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例４の調製にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２９］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＬａｒｓｓｏｎとＣａｒｌｓｏｎの方法（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎ．１９９４年、４８巻、５１７〜５２５頁）により実施例１２の生成物を酸化すると、表題化合物が白色固体として得られた。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例３０］
Ｎ−（１−メチルイミダゾリル−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例１０６の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［調製例Ａ］
２−（サッカリン−２−イル）プロピオノイル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
０℃に冷却したＴＨＦ中の水素化ナトリウム（鉱油を洗浄して除いた）と、Ｎ−（２−メトキシカルボニル）スルホニル−Ｌ−アラニン−Ｌ−チロシンｔ−ブチルエステルのＴＨＦ溶液を滴下添加することにより最初に合わせ、Ｎ−（ベンズイソチアゾロン）−Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシンｔ−ブチルエステルを調製した。反応物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび０．２ＮのＨＣｌで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を、０．２ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、および飽和ＮａＣｌで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより濾過すると、Ｎ−（ベンズイソチアゾロン）−Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシンｔ−ブチルエステルが得られた。
次いで実施例２に記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例３１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例２９の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例３２］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例２７の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例３３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｄ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアラニンｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例４の調製にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例３４］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例４の調製にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例３５］
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例３６］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）−チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２１の調製にて概説した手順を用い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例３７］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｎ−メチルピペラジンをチオモルホリンに代え、実施例４の調製における方法に従い、表題化合物を得た。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例３８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−Ｎ−メチルアラニル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−ｌ−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例３４の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例３９］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例８１の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４０］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例８２の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（イソニペコトイルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例８０の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例８３の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例１０８の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４４］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンネオペンチルエステルの合成
チタンイソプロポキシド（０．３当量）を、Ｔｏｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒエチルエステル（１当量）および過剰のネオペンチルアルコールに加えた。混合物をアルゴン雰囲気下終夜加熱還流させた。過剰のネオペンチルアルコールを減圧下に除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ２：１）により精製すると、ネオペンチルエステルが白色固体として得られた（０．９ｇ、８５％）。実施例４に記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４５］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンネオペンチルエステルの合成
チタンイソプロポキシド（０．３当量）を、Ｔｏｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒエチルエステル（１当量）および過剰のネオペンチルアルコールに加えた。混合物をアルゴン雰囲気下終夜加熱還流させた。過剰のネオペンチルアルコールを減圧下に除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ２：１）により精製すると、ネオペンチルエステルが白色固体として得られた（０．９ｇ、８５％）。実施例２に記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４６］
２−（サッカリン−２−イル）プロピオノイル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−ｌ−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
調製例Ａおよび実施例４に記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４７］
２−（サッカリン−２−イル）プロピオノイル−Ｌ−４−（Ｎ ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、調製例Ａの生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−Ｎ−メチルアラニル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製における手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４９］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＬａｒｓｓｏｎとＣａｒｌｓｏｎの方法（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎ．１９９４年、４８巻、５１７〜５２５頁）により、Ｌ−チアモルホリン−３−カルボン酸を調製した。方法１に記載した手順を用い、Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−チアモルホリン−３−カルボン酸を調製した。適切な出発物に代えて、実施例２の合成における手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５０］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例１２１の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＬａｒｓｓｏｎとＣａｒｌｓｏｎにより記載された手順（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎ．１９９４年、４８巻、５２２頁）に従い、実施例４９の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例７１の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−Ｎ−メチルアラニル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例４８の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５４］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＬａｒｓｓｏｎとＣａｒｌｓｏｎの方法（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎ．１９９４年、４８巻、５１７〜５２５頁）により、Ｌ−チアモルホリン−３−カルボン酸を調製した。方法１に記載した手順を用い、Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−チアモルホリン−３−カルボン酸を調製した。
次いで実施例２の合成における手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５５］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＬａｒｓｓｏｎとＣａｒｌｓｏｎにより記載された手順（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎ．１９９４年、４８巻、５２２頁）に従い、実施例５４の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５６］
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
方法１２に記載した手順を用い、Ｎ−ベンジル−Ｌ−プロリンをＬ−チロシンｔ−ブチルエステルとカップリングさせた。実施例２の調製にて記載した手順に従い、Ｎ−ベンジル−Ｌ−プロリル−Ｌ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）フェニル−アラニンｔ−ブチルエステルを調製した。方法４に記載した手順を用い、前段の反応生成物から、Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔ−ブチルエステルを調製した。３−ピリジンスルホニルクロリドの調製にて記載した手順（Ｃｒｏｗｅｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９年、３２巻、２４３６〜２４４２頁参照）および最終反応生成物を用い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［調製例Ｂ］
Ｎ−（ピリミジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ．Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
２−ピリミジンスルホニルクロリド（Ｓｋｕｌｎｉｃｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、４０巻、１１４９〜１１６４頁参照）に代え、実施例５６の調製における方法に従うことにより、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５７］
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例３５の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５８］
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５９］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例３６の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例６０］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例５１の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例６１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＬａｒｓｓｏｎとＣａｒｌｓｏｎにより記載された手順（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎ．１９９４年、４８巻、５２２頁）に従い、本明細書の実施例によって調製されたＮ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルから、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例６２］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例６３］
Ｎ−（１−メチルピラゾリル−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例１１７の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例６４］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例６１の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例６５］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例８４の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例６６］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例６７］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモリホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例６８の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例６８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｎ−メチルピペラジンをチオモルホリンに代え、実施例４の調製における方法に従い、およびＬａｒｓｓｏｎとＣａｒｌｓｏｎ（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎ．１９９４年、４８巻、５２２頁）によりチオモルホリノ環の硫黄基を酸化すると、表題化合物が白色固体として得られた。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例６９］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例３７に記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例７０］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例６６の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例７１］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ジメチルカルバミルクロリドを４−モルホリンカルバミルクロリドに代え、実施例２の調製における方法に従うと、表題化合物が白色固体として得られた。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例７２］
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例７３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製における方法に従い、ＬａｒｓｓｏｎとＣａｒｌｓｏｎ（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎ．１９９４年、４８巻、５２２頁）によりチオモルホリノ環の硫黄基を酸化すると、表題化合物が得られた。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例７４］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＬａｒｓｓｏｎとＣａｒｌｓｏｎにより記載された手順（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎ．１９９４年、４８巻、５２２頁）に従い、実施例６６の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例７５］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
ＬａｒｓｓｏｎとＣａｒｌｓｏｎにより記載された手順（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎ．１９９４年、４８巻、５２２頁）に従い、実施例１１の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例７６］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例７４の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例７７］
Ｎ−（ピリミジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、調製例Ｂの生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例７８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例４の調製における方法に従い、ＬａｒｓｓｏｎとＣａｒｌｓｏｎ（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎ．１９９４年、４８巻、５２２頁）によりチオモルホリノ環の硫黄基を酸化すると、表題化合物が得られた。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例７９］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例８５の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例８０］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（イソニペコトイルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｎ−メチルピペラジンをピペラジンに代え、実施例４の調製における方法に従うと、表題化合物が白色固体として得られた。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例８１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＬａｒｓｓｏｎとＣａｒｌｓｏｎの方法（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎ．１９９４年、４８巻、５１７〜５２５頁）により実施例８２の生成物を酸化すると、表題化合物が白色固体として得られた。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例８２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｎ−メチルピペラジンをチオモルホリンに代え、実施例４の調製における方法に従うと、表題化合物が白色固体として得られた。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例８３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ジメチルカルバミルクロリドをピロリジンカルボニルクロリドに代え、実施例２の調製における方法に従うと、表題化合物が白色固体として得られた。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例８４］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例８５］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＬａｒｓｓｏｎとＣａｒｌｓｏｎの酸化手順（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎ．１９９４年、４８巻、５１７〜５２５頁）に従い、実施例８４の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例８６］
Ｎ−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例８７］
Ｎ−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例８８］
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例７３の調製にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例８９］
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例５６の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例９０］
Ｎ−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＬａｒｓｓｏｎとＣａｒｌｓｏｎの方法（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎ．１９９４年、４８巻、５１７〜５２５頁）により、Ｌ−チアモルホリン−３−カルボン酸を調製した。方法１に記載した手順を用い、Ｎ−（２−フルオロベンゼン−４−スルホニル）−Ｌ−チアモルホリン−３−カルボン酸を調製した。適切な出発物を用いて上記した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例９１］
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＬａｒｓｓｏｎとＣａｒｌｓｏｎの方法（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎ．１９９４年、４８巻、５１７〜５２５頁）により、Ｌ−チアモルホリン−５−カルボン酸を調製した。方法１に記載した手順を用い、Ｎ−（３−フルオロベンゼン−４−スルホニル）−Ｌ−チアモルホリン−５−カルボン酸を調製した。適切な出発物を用いて上記した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例９２］
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＬａｒｓｓｏｎとＣａｒｌｓｏｎの方法（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎ．１９９４年、４８巻、５１７〜５２５頁）により、Ｌ−チアモルホリン−５−カルボン酸を調製した。方法１に記載した手順を用い、Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼン−４−スルホニル）−Ｌ−チアモルホリン−５−カルボン酸を調製した。適切な出発物を用いて上記した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例９３］
Ｎ−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例８７の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例９４］
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例７２の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例９５］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２に記載した手順を用い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例９６］
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例５８の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例９７］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（３，３−ジメチル）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例９８の調製にて記載した手順を用い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例９８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（３，３−ジメチル）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
方法１に記載した手順を用い、３，３−ジメチルプロリン（ＳｈａｒｍａとＬｕｂｅｌｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、６１巻、２０２〜２０９頁参照）をＮ−トシル化した。次いで実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
上記した方法により調製された他の化合物は、実施例９９〜１３７に示した化合物を含む。加えて、実施例１０１、１０９、１１１、１１７、１３２および１３７を以下のように例示する。
［実施例１０１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例２の調製にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１０９］
Ｎ−（ベンジルスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例１１１の生成物から、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）+５５０
Figure 2007531735
［実施例１１１］
Ｎ−（ベンジルスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例２の調製にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５５０
Figure 2007531735
［実施例１１７］
Ｎ−（メチル−ピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｎ−メチル−ピラゾールスルホニルクロリド（Ｄｉｃｋｓｏｎ、米国特許第３，６６５，００９号（１９７２年５月２３日）参照）に代え、実施例５６の調製における方法に従い、表題化合物を得た。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１３２］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｎ−メチルピペラジンをチアモルホリンに代え、実施例４および１４の調製における方法に従い、表題化合物を得た。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１３７］
Ｎ−（メチル−ピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
実施例１１７の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
上記した方法により調製された更なる化合物は、以下のものを含む。
［実施例１３８］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｎ−メチルピラゾールを、冷却（０℃）したクロロスルホン酸に加えることにより、Ｎ−メチルピラゾールスルホニルクロリドを調製した。反応混合物を室温に加温し、次いでＮ２気流下１００℃に終夜加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、０℃に冷却した。この溶液に、塩化チオニル（２．５当量）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで７０℃に２時間加温した。反応物を室温に冷却し、次いで氷浴中で冷却した。水と氷を反応混合物にゆっくり加えると白色固体が沈殿し、これを濾取した。所望のスルホニルクロリドを冷水とヘキサンで洗浄した。
次いで適切な出発物に代えることにより、実施例２の調製にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した、融点：１６９〜１７０℃。
［実施例１３９］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例１３８の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１４０］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）カルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例４にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１４１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）カルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
溶媒としてメタノールを使用し、反応を２５℃で２４時間行った以外は、方法５に記載した手順を用いて、実施例１４０の生成物を加水分解した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏに溶解し、塩化メチレンで洗浄し、凍結乾燥させると、表題化合物が得られた。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１４２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−アセチルピペラジン−ｌ−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
溶媒としてメタノールを使用し、反応を２５℃で２４時間行った以外は、方法５に記載した手順を用いて、実施例１２７の生成物を加水分解した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏに溶解し、塩化メチレンで洗浄し、凍結乾燥させると、表題化合物が得られた。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１４３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−メタンスルホニルピペラジン−ｌ−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
実施例１４２に記載した手順を用いて、実施例１２８の生成物を加水分解した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１４４］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−フェニルピペラジン−ｌ−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例４にて概説した手順に従い、表題化合物のエチルエステルを調製した。次いで実施例１４２に記載した手順を用いて、エチルエステルを加水分解した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１４５］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピペラジン−ｌ−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例１２５の生成物（０．７ｇ、１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（９ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、得られた透明溶液を４時間撹拌した。次いで反応溶液をさらに塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、溶媒を除去して、白色固体（０．４６５ｇ）を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ）にかけると、透明油が得られ、これをヘキサンで数回洗浄すると、白色固体（０．２８９ｇ、４８％）が得られた。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１４６］
２−（サッカリン−２−イル）プロピオニル−Ｌ−４−（４’−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例４６の生成物から、表題化合物を調製した、融点＝１１７〜１２２℃（発泡性）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１４７］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−メタンスルホニルピペラジン−ｌ−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例１２８にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１４８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−２−メチルプロピル）エステルの合成
（ＢＯＣ）２Ｏ（９６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５０μｌ）を含む、実施例９からの生成物（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（９６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰのＴＨＦ（９２ｍＬ）溶液に加えた。混合物をアルゴン下室温で４８時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄（１ＮのＨＣｌ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン２：１）により精製すると、所望の化合物が非晶性白色発泡体として得られた（１５０ｍｇ、５５％）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１４９］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２−（モルホリン−４−イル）エチルエステルの合成
Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを２−モルホリノエタノールに代えることにより、実施例１４８にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１５０］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−アセチルピペラジン−ｌ−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例１２７にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１５１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−ヒドロキシピペリジン−ｌ−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｎ−メチルピペラジンを４−ピペリジノールに代えることにより、実施例４にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１５２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２’−（モルホリン−４’−イル）エチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｎ−メチルピペラジンを４−（２−アミノエチル）モルホリンに代えることにより、実施例４にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１５３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（ｌ，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）カルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例４にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１５４］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｎ−メチルピペラジンを２−（メチルアミノ）エタノールに代えることにより、実施例４にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１５５］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−ホルミルオキシピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
実施例１５１の生成物を撹拌しながら終夜ギ酸で処理することにより、表題化合物を調製した。過剰のギ酸を除去して、表題化合物を白色発泡体として得た（１３０ｍｇ、９４％）。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１５６］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例４にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した、融点６４〜６７℃（発泡性）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１５７］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｔｏｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ｔ−ブチルエステルを４−ニトロフェニルクロロホルメートで処理し、続いてＮ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジン（トリエチルアミン、塩化メチレン、０℃に冷却し、次いで室温で終夜撹拌した）を加えることにより、カーボネートを調製した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製し、白色固体を得た、融点１５８〜１６０℃（０．３８７ｇ、５８％）。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１５８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２’−ホルミルオキシエチル）−Ｎ−メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
実施例１５４の生成物を撹拌しながら終夜ギ酸で処理することにより、表題化合物を調製した。過剰のギ酸を除去して、表題化合物を白色発泡体として得た（１１０ｍｇ、７７％）。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１５９］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例４にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した、融点４９〜５２℃。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１６０］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｔｏｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ｔ−ブチルエステルを４−ニトロフェニルクロロホルメートで処理し、続いてグリシンメチルエステル（トリエチルアミン、塩化メチレン、０℃に冷却し、次いで室温で終夜撹拌した）を加えることにより、カーボネートを調製した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、白色発泡体を得た（０．６４０ｇ、３５％）。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１６１］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例１３８にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１６２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−メトキシピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例１５６にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１６３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−メトキシピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法５に記載した手順を用いて、実施例１６２の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１６４］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−オキソプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ジクロロメタン（７ｍＬ）を−６０℃（クロロホルム／ドライアイス浴）に冷却した。塩化オキサリル（０．１５ｍＬ）を加えた。実施例１６５からの生成物（８７０ｍｇ）および乾燥ＤＭＳＯ（０．２６ｍＬ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、上記溶液にゆっくり加えた。反応物を乾燥条件下−６０℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１．０５ｍＬ）を加えた。５分後、ドライアイス浴を除去した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。酢酸エチル（３０ｍＬ）を残渣に加えた。混合物をクエン酸溶液（５％、２×３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３０ｍＬ）、および最終的にブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム上でフラッシュさせると、所望の生成物４４０ｍｇが得られた、融点：７８〜８０℃。
［実施例１６５］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−トランス−４−ヒドロキシプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−トランス−４−ヒドロキシプロリル−Ｌ−４−（ヒドロキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６０ｇ）およびジメチルカルバミルクロリド（０．３０ｍＬ）を、氷浴中０℃でＤＭＦに溶解した。炭酸カリウム粉体（２．０３ｇ）を溶液に加えた。５分後氷浴を除去した。反応物を室温で６時間撹拌した。固体を濾過した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を溶液に加えた。溶液をクエン酸溶液（５％、４０ｍＬ）で２回、および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）で１回洗浄した。次いで溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下に蒸発させると、表題化合物１．０７ｇが得られた、融点：１７０〜１７２℃。
［実施例１６６］
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ヒドロキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ）およびジメチルカルバミルクロリド（０．２ｍＬ）を、氷浴中０℃でＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム粉体（１．３７５ｇ）を溶液に加えた。５分後氷浴を除去した。反応物を室温で６時間撹拌した。固体を濾過した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を溶液に加えた。溶液をクエン酸溶液（５％、３０ｍＬ、２回）で、および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。次いで溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下に蒸発させると、表題化合物８９０ｍｇが得られた、融点：１０７〜１０９℃。
［実施例１６７］
Ｎ−（モルホリノ−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｃｈｅｅｓｅｒｉｇｈｔら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、１９９４年、１２巻、１５９５〜１６００頁により記載されている手順を用いて、Ｎ−（モルホリノ−スルホニル）−Ｌ−プロリンを調製した。実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１６８］
Ｎ−（モルホリノ−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例１６７の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１６９］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例１４および１１７の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１７０］
Ｎ−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例９０の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１７１］
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例９２の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１７２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ．Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例４９の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１７３］
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例５６の調製にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１７４］
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例９１の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１７５］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例１６９の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１７６］
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例８８の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１７７］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−（３，３−ジメチル）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例９７の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１７８］
Ｎ−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例８６の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１７９］
Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法７に記載した手順を用いて、実施例１８０の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１８０］
Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例２に記載した手順を用いて、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１８１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−オキソ−チオモルホリン−３−カルボニル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例１８２の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１８２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−オキソ−チオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例４９の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。チオモルホリン基の１−オキソ−チオモルホリン基への酸化は、ＬａｒｓｓｏｎとＣａｒｌｓｏｎ（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎ．１９９４年、４８巻、５１７〜５２５頁）によった。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１８３］
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１８４］
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法７に記載した手順を用いて、実施例１８３の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１８５］
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例９２に記載した手順を用いて、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１８６］
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例１８５の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１８７］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例８２に記載した手順を用いて、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１８８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例１８７の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１８９］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例１１７の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１９０］
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例１９１の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１９１］
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例５６の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１９２］
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
２−ピリジンスルホニルクロリド（Ｃｏｒｅｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９年、５４巻、３８９〜３９３頁参照）に代え、実施例５６の調製における方法に従い、表題化合物を得た。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１９３］
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法７に記載した手順を用い、実施例１９２の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１９４］
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例１９２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１９５］
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法７に記載した手順を用い、実施例１９４の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１９６］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例４９の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１９７］
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１９８］
Ｎ−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例１９９］
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２００］
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２０１］
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２０２］
Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２０３］
Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２０４］
Ｎ−（２−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２０５］
Ｎ−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２０６］
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２０７］
Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例９２に記載した手順を用い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２０８］
Ｎ−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例９２に記載した手順を用い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２０９］
Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２１０］
Ｎ−（３−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２１１］
Ｎ−（２−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２１２］
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２１３］
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例４９の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２１４］
Ｎ−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例２０８の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２１５］
Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例２０７の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２１６］
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例９２に記載した手順を用い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２１７］
Ｎ−（ｌ−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例４９および１１７の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２１８］
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例４９の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２１９］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チオプロリル−Ｌ−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例８２に記載した手順を用い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２２０］
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例２１８の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２２１］
Ｎ−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２２２］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例８２に記載した手順を用い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２２３］
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２２４］
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法７に記載した手順を用い、実施例２２３の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２２５］
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２２６］
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法７に記載した手順を用い、実施例２２５の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２２７］
Ｎ−（３−スルホンアミド−４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２２８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−オキソチオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例１８２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２２９］
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１−オキソチオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例１８２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２３０］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２，２−ジメチルプロピルエステルの合成
実施例１６１からの生成物（１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をネオペンチルアルコール（５ｍＬ）に溶解した。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を不活性雰囲気下１００℃で４８時間加熱した。過剰のネオペンチルアルコールを減圧下に除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨＣｌ３中１％ＭｅＯＨ）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた（１．０２ｇ、９７％）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２３１］
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２，２−ジメチルプロピルエステルの合成
実施例１７３からの生成物を、実施例２３０の調製にて記載したエステル交換手順に供した。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨＣｌ３中１％ＭｅＯＨ）により精製し、続いて酢酸エチルから再結晶させると、表題化合物が白色固体として得られた（７２０ｍｇ、４７％）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２３２］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンシクロプロピルメチルエステルの合成
実施例１６１からの生成物を、実施例２３０の調製にて記載したエステル交換手順に供した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨＣｌ３中１％ＭｅＯＨ）にかけると、表題化合物が白色固体として得られた（８６０ｍｇ、７０％）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２３３］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンメチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例１６１の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２３４］
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステルの合成
実施例１７３からの生成物を、実施例２３０の調製にて記載したエステル交換手順に供した。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨＣｌ３中２％ＭｅＯＨ）により精製し、続いて酢酸エチルから再結晶させると、表題化合物が白色固体として得られた（１．２ｇ、６１％）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２３５］
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンシクロプロピルメチルエステルの合成
実施例１７３からの生成物を、実施例２３０の調製にて記載したエステル交換手順に供した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨＣｌ３中２％ＭｅＯＨ）にかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させると、化合物が白色固体として単離された（１ｇ、６５％）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２３６］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２−メトキシフェニルエステルの合成
実施例１３９からの化合物（１．７９ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−フェノール（０．４５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１．６１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．７ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を２５℃にゆっくり加温し、これを窒素下２４時間撹拌した。飽和ブライン１００ｍＬを加えることにより反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、２ＮのＨＣｌ（３回）、飽和炭酸水素ナトリウム（３回）および飽和ブライン（２回）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると、粗製の生成物２．１ｇが得られた。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：９６−４の塩化メチレン：ＥｔＯＡｃ）にかけると、白色固体１．８５ｇが得られ、これをヘキサンで摩砕すると、白色結晶１．６８ｇ（７９％）が得られた、融点７２〜７５℃。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２３７］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｎ−ブチルエステルの合成
実施例１３９の化合物（２ｇ）のｎ−ブタノール（５０ｍＬ）溶液を、氷冷しながらＨＣｌガスで飽和させた。混合物を周囲温度で３６時間撹拌し、真空下に蒸発させてほぼ乾燥させ、次いで５％ＮａＨＣＯ３とクロロホルムとの間で分配した。有機層を乾燥させ、真空下に蒸発させると、表題化合物９００ｍｇが得られた。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２３８］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｎ−プロピルエステルの合成
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（２ｇ）のｎ−プロパノール（５０ｍＬ）溶液を、氷冷しながらＨＣｌガスで飽和させた。混合物を周囲温度で３６時間撹拌し、真空下に蒸発させてほぼ乾燥させ、次いで５％ＮａＨＣＯ３とクロロホルムとの間で分配した。有機層を乾燥させ、真空下に蒸発させると、表題化合物１５００ｍｇが得られた。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２３９］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルの合成
ヨウ化カリウム（３２４ｍｇ）を、実施例１３９の化合物（１．０８ｇ）、クロロメチルピバレート（２９４ｍｇ）および粉体のＫ２ＣＯ３（２２２ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物に一度で加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、水（１２ｍＬ）と酢酸エチル（６０ｍＬ）との間で分配させた。分離した有機層を、氷冷した０．１Ｎチオ硫酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に蒸発させると、表題化合物７５０ｍｇが得られた。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２４０］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代えることにより、実施例４にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。白色固体が得られた、融点６０〜６５℃。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２４１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｔｏｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ｔ−ブチルエステルを４−ニトロフェニルクロロホルメートで処理し、続いてエチルイソニペコテート（トリエチルアミン、塩化メチレン、０℃に冷却し、次いで室温で終夜撹拌した）を加えることにより、カーバメートを調製した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５のＥｔｏＡｃ：Ｅｔ３Ｎ）により精製すると、白色固体が得られた（．７８ｇ、３９％）。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２４２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（４’−（２’−アミノエチル）モルホリノ）カルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例１５２の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２４３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［４−（カルボキシ）ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ］フェニルアラニンの合成
方法６および１１に記載した手順を用い、実施例２４１の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２４４］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
Ｔｏｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ｉＰｒエステルを４−ニトロフェニルクロロホルメートで処理し、続いてジエタノールアミン（トリエチルアミン、塩化メチレン、０℃に冷却し、次いで室温で終夜撹拌した）を加えることにより、カーバメートを調製した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９８：２のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製すると、白色発泡体が得られた（０．１８０ｇ、２８％）。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２４５］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ］フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
Ｔｏｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ｉＰｒエステルを４−ニトロフェニルクロロホルメートで処理し、続いて３−ピペリジンメタノール（トリエチルアミン、塩化メチレン、０℃に冷却し、次いで室温で終夜撹拌した）を加えることにより、カーバメートを調製した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると、白色発泡体が得られた（０．５１９ｇ、６７％）。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２４６］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例１２８にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２４７］
Ｎ−（４−（Ｎ−フェニル尿素）ベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例１０７（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、フェニルイソシアネート（６２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下加熱還流させた。還流を終夜続けた。減圧下に溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物が灰白色発泡体（１６０ｍｇ、４６％）として得られた、融点１１２〜１１５℃。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２４８］
Ｎ−（２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２４９］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
Ｎ−メチルピラゾール−３−スルホニルクロリド（欧州出願特許第０９５９２５号参照）に代え、実施例５６の調製における方法に従い、表題化合物を得た。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２５０］
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法７に記載した手順を用い、実施例２４９の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２５１］
Ｎ−（ピリジン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
３−ピリジンスルホニルクロリドの代わりに４−ピリジンスルホニルクロリドＮ−オキシドを用いて（Ｍａｒｓａｉｓと共同研究者、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、５２巻、１１３３〜１１３６頁参照）、実施例５６の調製にて概説した手順に従い、表題化合物を調製した。Ａｏｙａｇｉと共同研究者、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、８９１頁の手順を用いて、Ｎ−オキシドの脱酸素を行った。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２５２］
Ｎ−（ピリジン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法７に記載した手順を用い、実施例２５１の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２５３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
出発物の酸（５００ｍｇ）、（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（２−ジメチルアミノエチル）−メチルカルバモイルオキシ］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７３０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２３５ｍｇ）、および４−メチルモルホリン（０．８７ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、氷浴中０℃で撹拌した。１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６０ｍｇ）を溶液に加えた。氷浴を１０分後に除去した。反応物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍｇ）を加えた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で２回洗浄し、次いでブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下に溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、表題化合物３８５ｍｇが得られた。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２５４］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２５３の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２５５］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロピル−Ｌ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例２５３の生成物から、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２５６］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例２５４の生成物から、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２５７］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例４の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した、融点６４〜６７℃。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２５８］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例２５７の生成物から、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２５９］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例８２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した、融点１１１〜１１４℃。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２６０］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例８２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した、融点７７〜８１℃。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２６１］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した、融点６５〜６９℃。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２６２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した、融点６８〜７２℃。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２６３］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例４の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２６４］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２６５］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２’−ピリジル）−ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例４の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２６６］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２’−ピリジル）−ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例４の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した、融点８０〜８６℃。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２６７］
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２６８］
Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
方法４に記載した手順を用い、実施例２６７の生成物から、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２６９］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例８２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２７０］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−フェニルカルバミルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例４の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２７１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−フェニルカルバミルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法７に記載した手順を用い、実施例２７０の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２７２］
Ｎ−（１−ｎ−ブチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例１３７の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２７３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピリジン−４−イルカルボニル）ピペラジン−ｌ−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例４の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２７４］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−オキソプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例１６４の生成物から、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２７５］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−トランス−４−ヒドロキシプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例１６５の生成物から、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２７６］
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した、融点１６６〜１６７℃。
［実施例２７７］
Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例１０７の生成物から、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２７８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−オキソプロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−ｌ−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
アセトニトリル（３ｍＬ）を−４０℃に冷却した（ＣＨ３ＣＮ／ドライアイス）。塩化オキサリル（０．１０ｍＬ）を加えた。Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−ヒドロキシプロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−ｌ−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ）および乾燥ＤＭＳＯ（．００８ｍＬ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、上記溶液に加えた。反応物を乾燥条件下に−４０℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（０．３３ｍＬ）を溶液に加えた。ドライアイス浴を５分後に除去した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えた。混合物を水（３回）で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム上でフラッシュさせると、表題化合物１５０ｍｇが得られた、融点８４〜８５℃。
［実施例２７９］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ］フェニルアラニンの合成
適切な出発物に代え、実施例４の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した、融点８４〜８５℃。
［実施例２８０］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４，４−ジフルオロ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２８１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４，４−ジフルオロ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法７に記載した手順を用い、実施例２８０の生成物から、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２８２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−ベンゾイルピペラジン−ｌ−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例４の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２８３］
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
１−メチルイミダゾール−４−スルホニル−Ｐｒｏ−Ｔｒｙ−ｉＰｒエステルを４−ニトロフェニルクロロホルメートで処理し、続いてジメチルアミン（トリエチルアミン、塩化メチレン、０℃、室温で終夜撹拌した）を加えることにより、カーバメートを調製した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：３：２のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：Ｅｔ３Ｎ）により精製し、続いてＥｔＯＡｃから再結晶した。白色固体が得られた、融点１６２〜１６４℃（８．７ｇ、６６％）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２８４］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、表題化合物を調製した、融点１１６〜１１８℃。
［実施例２８５］
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例４の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した、融点７０〜７１℃。
［実施例２８６］
Ｎ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンメチルエステルの合成
メタノール（乾燥）を０℃に冷却した。ＨＣｌを溶液に１５分間吹き込み、飽和溶液を作製した。実施例２７６を加え、反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。メタノール中ＮＨ３（２Ｍ、５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（２０：８０）中逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。１２．４５分の保持時間で、生成物を単離し、凍結乾燥させると、表題化合物が得られた。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２８７］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−ヒドロキシプロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例４の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した、融点８０〜８２℃。
［実施例２８８］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−ヒドロキシプロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−ヒドロキシプロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ）をギ酸（７ｍＬ）に溶解した。反応物を室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、２０：８０のＣＨ３ＣＮ／水中逆相ＨＰＬＣを用いて残渣を精製した。５．８５分の保持時間で、表題化合物５０ｍｇが得られた、融点１７０〜１７２℃。
［実施例２８９］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例２８２の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２９０］
Ｎ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンメチルエステルの合成
実施例２８５および２８６の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２９１］
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用い、実施例１６６の生成物から、表題化合物を調製した、融点８２〜８３℃。
［実施例２９２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−トルエンスルホニル−アミノ）エチル）カルバミルオキシ］フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例４の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２９３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［Ｎ−（２−（Ｎ’−フェニルアミノカルボニルオキシ）エチル）カルバミルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例４の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２９４］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−４−（トランス−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２に記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２９５］
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−４−（トランス−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
適切な出発物に代え、実施例２に記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２９６］
Ｎ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法５に記載した手順を用い、実施例２８６の生成物から、表題化合物を調製した、融点１３０〜１３２℃。
［実施例２９７］
ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ビス−｛４−［（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（（４Ｒ）−５，５−ジメチル−３−（トルエン−４−スルホニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド）エチル］フェニル｝エステルの合成
ピペラジンを０．５当量使用した以外は、実施例４に記載した手順に従い、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例２９８］
ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ビス−｛４−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−（（４Ｒ）−５，５−ジメチル−３−（トルエン−４−スルホニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド）エチル］フェニル｝エステルの合成
実施例２９７からのジ−ｔ−ブチルエステルをギ酸を用いて加水分解することにより、表題化合物を調製し、白色発泡体（３００ｍｇ、定量的）を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
上記した方法により調製された式ＩおよびＩａの他の化合物は、以下の表１３における実施例２９９〜３６８に示した化合物を含む。
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
加えて、表１３における実施例３１７、３２２、３２３、３３０、３３１、３３２、３３３および３４７を以下に例示する。
［実施例３１７］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
出発物のＮ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ）をギ酸（１５ｍＬ）に溶解した。反応物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＨＰＬＣ、逆相、２０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／水を用いて残渣を精製した。１０．７５分の保持時間で、表題化合物８２ｍｇが得られた、融点：１２８〜１３０℃。
［実施例３２２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−オキソ）プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
出発物のＮ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−オキソ）プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ）をギ酸（７ｍＬ）に溶解した。反応物を室温で６時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させると、所望の生成物１５０ｍｇが得られた、融点：１１１〜１１２℃。
［実施例３２３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−オキソ）プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
出発物のＮ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−オキソ）プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）をギ酸（７ｍＬ）に溶解した。反応物を室温で６時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、ＨＰＬＣ、逆相、２０〜８０％ＣＨ３ＣＨ／水を用いて残渣を精製した。保持時間は１０．３４分であった。生成物を凍結乾燥させると、表題化合物８２ｍｇが得られた、融点：９９〜１０１℃。
［実施例３３０］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−メタンスルホニルオキシ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
出発物のＮ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ）およびメチルスルホニルクロリドを、氷浴中０℃でＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．２１ｍＬ）を加えた。１０分後氷浴を除去した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。混合物をクエン酸（５％、２０ｍＬ、２回）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で、次いでブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム上でフラッシュさせた。溶媒を真空下に蒸発させると、所望の生成物３００ｍｇが得られた、融点：７３〜７４℃。
［実施例３３１］
Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
出発物のＮ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンメチルエステル（３００ｍｇ）およびＬｉＯＨ溶液（２Ｍ、０．６ｍＬ）をメタノール（６ｍＬ）に加えた。反応物を室温で７時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、ＨＰＬＣ、逆相、２０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／水を用いて残渣を精製した。１２．１１分の保持時間で、所望の生成物２７ｍｇが得られた、融点：１３０〜１３２℃。
［実施例３３２］
Ｎ−（４−アミノカルボニルベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
出発物のＮ−（４−アミノカルボニルベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンメチルエステル（３００ｍｇ）およびＬｉＯＨ溶液（２Ｍ、０．５ｍＬ）をメタノール（６ｍＬ）に加えた。反応物を室温で８時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、ＨＰＬＣ、逆相、２０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／水を用いて残渣を精製した。１２．６９分の保持時間で、所望の生成物２０ｍｇが得られた、融点：１２３〜１２５℃。
［実施例３３３］
Ｎ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
出発物のＮ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンメチルエステル（３００ｍｇ）およびＬｉＯＨ溶液（２Ｍ、０．５ｍＬ）をメタノール（６ｍＬ）に加えた。反応物を室温で８時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、ＨＰＬＣ、逆相、２０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／水を用いて残渣を精製した。１１．７８分の保持時間で、所望の生成物２５ｍｇが得られた、融点：１２３〜１２５℃。
［実施例３４７］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−メタンスルホニルオキシ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
出発物のＮ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−メタンスルホニルオキシ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）をギ酸（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させると、所望の生成物（１９５ｍｇ）が得られた、融点：８３〜８４℃。
［実施例３６９］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（α−メチルベンジルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−チロシンメチルエステル（７８５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。これにＫ２ＣＯ３（１．１当量、２８１ｍｇ）および１−ブロモエチルヘンゼン（１．１当量、２８４μＬ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層をブライン（５×５０ｍＬ）で数回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、減圧下に溶媒を蒸発させると、油が単離された。粗製物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４））上で溶離により精製した。所望の物質が３２％収率（３３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で単離された。次いでメチルエステル（３３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）（１５ｍＬ）中室温で４時間ＮａＯＨ（１．１当量、２７ｍｇ）を用いて処理して、対応する酸に変換した。水と共にＥｔＯＡｃを加えた。水層を集め、１ＮのＨＣｌでｐＨ２．５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで再度抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させると、発泡体が定量的収率で単離された。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例３７０］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（２−カルボキシフェノキシ）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−チロシンメチルエステル（２．１４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を、油中６０％の水素化ナトリウム（１．１当量、２２８ｍｇ）のキシレン（５０ｍＬ）懸濁液に５０℃で加えた。反応混合物を５分間撹拌し、臭化銅硫酸ジメチル錯体（１．４当量、１．４８ｇ）を加えた。反応混合物を２３℃で０．５時間撹拌した。これに、２−ヨウ化安息香酸ナトリウム（１．５当量、８．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間還流させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機層をＮＨ４Ｃｌ、１０％ＨＣｌ、およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）上で粗製物を溶離すると、油として単離された。ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）中のＮａＯＨ（１．１当量）を用いて室温で４時間処理することにより酸を調製した。二酸が発泡体として単離された。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例３７１］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｏ−（ベンジル）−Ｌ−チロシンの合成
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨを、ＣＨ２Ｃｌ２中（ＣＯＣｌ）２とＤＭＦで処理し、蒸発させると、Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｃｌが得られた。この生成物をＴＨＦおよびＨ２Ｏ中Ｌ−Ｔｙｒ（Ｂｎ）−ＯＨとＮａＯＨで処理し、酸性化し、抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると、表題化合物が透明油として得られた。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例３７２］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（１−Ｈ，２−オキソ−３−メチルテトラヒドロピリミジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用いて、対応するｔ−ブチルエステルから、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例３７３］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用いて、対応するｔ−ブチルエステルから、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例３７４］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
方法１１に記載した手順を用いて、対応するｔ−ブチルエステルから、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例３７５］
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（２，４，５−トリオキソ−３−（３−クロロフェニル）−テトラヒドロイミダゾール−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステルの合成
塩化メチレン中Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−４−［（３−クロロフェニルウレイド）−テトラヒドロイミダゾール−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステルを塩化オキサリルで処理することにより、化合物を調製した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製すると、白色固体（０．４１０ｇ、５０％）が得られた。
ＭＳ((＋)ＥＳＩ,ｍ/ｚ(％)７４６(１００［Ｍ＋Ｈ］＋)(７４６／７４８ＩＣＩ)
［実施例３７６］
Ｎ−（フェニル−スルホニル）−Ｄ−プロリル−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニンの合成
Ｈａｇｍａｎｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１年、１１巻（２０号）、２７０９〜２７１３頁；Ｋａｍｅｎｅｃｋａら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００２年、１２巻（１６号）、２２０５〜２２０８頁；およびＤｏｈｅｒｔｙら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００３年、１３巻（１１号）、１８９１〜１８９５頁に概説されている手順に従い、表題化合物などのジメトキシビフェニルアラニン類を提供するために、２，６−ジメトキシフェニルボロン酸と４’−ヨードフェニルアラニン誘導体とをカップリングさせることにより、表題化合物を調製した。
［実施例３７７］
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル−スルホニル）−Ｄ−プロリル−Ｌ−４−［４−（メチルカルボニルアミノブチル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］フェニルアラニンの合成
国際公開特許第０１／５４６９０号に概説されている手順に従い、表題化合物を調製した。
［実施例３７８］
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル−カルボニル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニンの合成
国際公開特許第９９／３６３９３号およびＳｉｒｃａｒら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２年、１０巻（６号）、２０５１〜２０６６頁に概説されている手順に従い、表題化合物などのジメトキシビフェニルアラニン類を提供するために、２，６−ジメトキシフェニルボロン酸と４’−ヨードフェニルアラニン誘導体とをカップリングさせることにより、表題化合物を調製した。
［実施例３７９］
Ｎ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステルの合成
３−ピリジンスルホニルクロリド
公開されている手順：Ｃｏｒｅｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９年、５４巻（２号）、３８９頁により、３−ピリジンスルホン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、表題化合物の遊離塩基が調製できる。代替として、公開されている手順：Ｃｒｏｗｅｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９年、３２巻（１１号）、２４３６頁；Ｋａｒａｍａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２年、１１４巻（１２号）、４８８９頁により、３−ピリジンスルホン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、表題化合物の塩酸塩が調製できる。
Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリン
公開されている手順：Ｓａｍａｎｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９年、３２巻（２号）、４６６頁；Ｎａｇａｓａｗａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４年、２７巻（５号）、５９１頁により、Ｌ−ペニシルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、表題化合物が調製できる。
Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリン
リン酸水素２ナトリウム（４３．２ｇ、０．３０４ｍｏｌ）とリン酸２水素カリウム（１１．８ｇ、０．０８７０ｍｏｌ）をＨ２Ｏに溶解することにより、ｐＨ＝７．４緩衝剤を調製し、容量１．０Ｌが得られた。Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリン（２５．４ｇ、０．１５７ｍｏｌ）のｐＨ＝７．４緩衝剤７００ｍＬ溶液に、０℃で撹拌しながら、３−ピリジンスルホニルクロリド（２８．０ｇ、０．１５７ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液を加えた。室温に加温しながら混合物を２４時間撹拌し、３ＭのＨ２ＳＯ４を加えることによりｐＨ＝２に酸性化すると、黄色固体が沈殿してきた。両相を濾過することにより黄色固体を単離し、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、蒸発させると、さらに黄色固体が得られた。合わせた黄色固体をＨ２Ｏ（７００ｍＬ）中で１時間撹拌して対応する無機塩類を溶解し、濾過により再度単離した。２つの水層を合わせ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで処理し、濾過し、蒸発させると、さらに黄色固体が得られた。すべての黄色固体を合わせると、Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリン３６．１ｇ（７６％）が得られた。
Ｎ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステル
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．８３ｇ、０．０２５３ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２５ｍＬ）に溶解したＮ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリン（６．３７ｇ、０．０２１１ｍｏｌ）、Ｌ−チロシンイソプロピルエステル塩酸塩（５．４８ｇ、０．０２１１ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．６９ｇ、０．０４２１ｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（２．３２ｍＬ、２．１３ｇ、０．０２１１ｍｏｌ）溶液に０℃で加えた。室温に加温しながら混合物を１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を加えた。混合物を振盪し、水層を分離し、有機層を０．２Ｍクエン酸（２×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで処理し、濾過し、蒸発させると、Ｎ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステル９．４０ｇ（８６％）が黄色発泡体として得られた。
Figure 2007531735
Ｎ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステル
Ｎ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステル（１．５１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．５８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、４：１のＨ２Ｏ／ＥｔＯＨとドライアイスの−１５℃スラリー液中で冷却しながら、溶液を１５分間撹拌した。溶液に、撹拌しながら２分間かけてＥｔ３Ｎ（１．００ｍＬ、０．７３ｇ、７．２３ｍｏｌ）を加え、溶液を−１５℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液に、撹拌しながら１分間かけて１−メチルピペラジン（０．３２ｍＬ、０．２８９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温に加温しながら混合物を１６時間撹拌した。混合物をヘキサン４０ｍＬで希釈し、水層に黄色（４−ニトロフェノール）が見られなくなるまで、１０重量／容量％Ｋ２ＣＯ３（４×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで処理し、濾過し、蒸発させると、薄黄色残渣が得られた。７０：２５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、Ｎ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステル１．５３ｇ（８４％）が無色発泡体として得られた。
Figure 2007531735
１０．２ 式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物の合成
式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物を調製するために、以下の方法が使用できる。
（方法Ａ）
メチルエステル調製手順
ＢｒｅｎｎｅｒとＨｕｂｅｒ、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９５３年、３６巻、１１０９頁の方法を用いて、アミノ酸メチルエステル類が調製できる。
（方法Ｂ）
ＢＯＣカップリング手順
カルボン酸（１当量）を、適切なアミノ酸エステルまたはアミノ酸エステル塩酸塩（１当量）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート［ＢＯＰ］（２．０当量）、トリエチルアミン（１．１当量）、およびＤＭＦと反応させることにより、所望のジペプチドエステルを調製した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、ジペプチドエステルが得られた。
（方法Ｃ）
水素化手順Ｉ
３０ｐｓｉでメタノール中炭素担持１０％パラジウム（１０重量％）を用いて終夜、水素化を行った。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、所望の化合物が得られた。
（方法Ｄ）
加水分解手順Ｉ
適切なエステルの冷却（０℃）したＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（２：１、５〜１０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（またはＮａＯＨ）（０．９５当量）を加えた。温度を０℃で維持し、反応は１〜３時間で完結した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水相を凍結乾燥させると、所望のカルボン酸塩が得られた。
（方法Ｅ）
エステル加水分解手順ＩＩ
適切なエステルの冷却（０℃）したＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（２：１、５〜１０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（１．１当量）を加えた。温度を０℃で維持し、反応は１〜３時間で完結した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏに溶解し、ｐＨを水性ＨＣｌで２〜３に合わせた。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の酸が得られた。
（方法Ｆ）
エステル加水分解手順ＩＩＩ
適切なエステルをジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１）に溶解し、０．５ＮのＮａＯＨ（０．９当量）を加えた。反応物を３〜１６時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出した。水相を凍結乾燥させると、所望のカルボン酸ナトリウム塩が得られた。
（方法Ｇ）
ＢＯＣ除去手順
無水塩化水素（ＨＣｌ）ガスを、適切なＢｏｃ−アミノ酸エステルのメタノール溶液に０℃で１５分間吹き込み、反応混合物を３時間撹拌した。溶液を濃縮するとシロップ状となり、Ｅｔ２Ｏに溶解し、再度濃縮した。この手順を繰り返し、得られた固体を高真空下に終夜置いた。
（方法Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチルエステル加水分解手順Ｉ
ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＴＦＡで処理した。反応は１〜３時間内に完結し、この時点で反応混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏに溶解し、凍結乾燥させると、所望の酸が得られた。
（方法Ｉ）
ＥＤＣカップリング手順Ｉ
カルボン酸（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５〜２０ｍＬ）に、適切なアミノ酸エステル塩酸塩（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（１．１〜２．２当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２当量）を混合し、氷浴中に置き、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１当量）を加えた。反応物を室温に上げ、終夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
（方法Ｊ）
ＥＤＣカップリング手順ＩＩ
カルボン酸（１当量）のＤＭＦ溶液（５〜２０ｍＬ）に、適切なアミノ酸エステル塩酸塩（１当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．１当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２当量）を混合し、氷浴中に置き、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１当量）を加えた。反応物を室温に上げ、終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、有機相を０．２Ｎクエン酸、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣにより精製した。
（方法Ｋ）
ｔｅｒｔ−ブチルエステル加水分解手順ＩＩ
ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。反応は１〜３時間内に完結し、その時点で反応混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏに溶解し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏに再度溶解し、凍結乾燥させると、所望の生成物が得られた。
（方法Ｌ）
カーバメート形成手順Ｉ
反応バイアル中で、出発物のヒドロキシ化合物１５．２ｍｍｏｌ（１．０当量）（通常、チロシン誘導体）およびＤＭＡＰ（１．８６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を合わせた。次いで塩化メチレン（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．１２ｍＬ、１．５４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびジメチルカルバミルクロリド（１．６８ｍＬ、１．９６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。バイアルにしっかり蓋をし、反応溶液を撹拌させると、均一溶液が得られた。次いで反応溶液を４０℃に加熱した。４８時間後、得られた無色溶液のＴＬＣは完全な変換を示した。反応溶液を以下の通りに後処理した：ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた混合物を０．５Ｍクエン酸（３×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、１０％Ｋ２ＣＯ３（２×５０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、所望の化合物が得られた。
（方法Ｍ）
カーバメート形成手順ＩＩ
反応バイアル中で、出発物のヒドロキシ化合物８４．３４ｍｍｏｌ（１．０当量）（通常、チロシン誘導体）および４−ニトロフェニルクロロホルメート１７．０ｇ（８４．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を合わせた。塩化メチレン（７００ｍＬ）を加え、バイアルにセプタムで蓋をした。窒素ラインを取り付け、バイアルを４：１水／エタノールドライアイススラリー液中に撹拌しながら浸し、−１５℃に冷却した。トリエチルアミン（２９．３８ｍＬ、２１．３３ｇ、２１０．８１ｍｍｏｌ、２．５当量）を撹拌しながら５分間かけて加え、−１０から−１５℃で１時間撹拌し続けた。Ｎ−メチルピペラジン（９．３５ｍＬ、８．４５ｇ、８４．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を撹拌しながら３分間かけて加え、終夜撹拌し続けて室温に加温した。反応混合物をヘキサン７００ｍＬで希釈し、得られた混合物を、水層中に黄色（４−ニトロフェノール）が観測されなくなるまで、１０％Ｋ２ＣＯ３で繰り返し洗浄した。次いで混合物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をエタノール５００ｍＬに溶解し、蒸発させてトリエチルアミンを除去した。残渣をエタノール５００ｍＬに再度溶解し、蒸発させてトリエチルアミンを除去した。次いで残渣をエタノール４００ｍＬに溶解し、水６００ｍＬを撹拌しながら加えると、固体または油が沈殿した。油が形成される場合、油を激しく撹拌すると固化した。次いで固体を濾取した。溶解、沈殿、および濾過を１度繰り返し、得られた固体を水でリンスして、痕跡量の黄色を除去した。次いで質量が一定に維持されるまで固体を高真空に供すると、所望のカルバミルオキシ化合物が得られた。
（方法Ｎ）
５−ヨード−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
Ｓａｋａｍｏｔｏらの手順（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８６年、３４巻（７号）、２７１９〜２７２４頁）を用いて、４（３Ｈ）−ピリミジノンを５−ヨード−４（３Ｈ）−ピリミジノンに変換し、これは４−クロロ−５−ヨードピリミジンに変換するのに十分な純度であった。
（方法Ｏ）
４−クロロ−５−ヨードピリミジンの調製
５−ヨード−４（３Ｈ）−ピリミジノン（１当量）をトルエンに懸濁させ、これにＰＯＣｌ３（２．０当量）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流させ、次いで冷却し、濃縮した。残渣を水に懸濁させ、４Ｎ水酸化ナトリウムを加えることによりｐＨ＝７に合わせ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、ストリップすると、赤色油が得られた。粗製の生成物をメタノールに溶解し、シリカゲルを加えた。濃縮し、シリカゲルプラグ上に被覆したシリカゲルを導入し、酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、表題化合物が得られた。
（方法Ｐ）
Ｎ−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−クロロ−５−ヨードピリミジン（１．０当量）、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）、および−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）のテトラヒドロフラン溶液を、１６時間加熱還流させた。次いで反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。有機相を０．２Ｎクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物が得られた。
（方法Ｑ）
鈴木カップリング手順Ｉ
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４当量）のエチレングリコールジメチルエーテル溶液に、Ｎ−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）を加えた。およそ１０分間撹拌した後、ボロン酸またはエステル（１．２当量）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（２．０当量）を加え、反応フラスコを脱気し、次いで窒素ガスを流した。反応物を３から１６時間加熱還流させた。次いで反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、有機相を０．２Ｎクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。代替として、冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーまたは分取薄層クロマトグラフィーの何れかにかけると、所望の生成物が得られた。
（方法Ｒ）
鈴木カップリング手順ＩＩ
テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０２〜０．０５当量）のジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）を加えた。およそ１０分間撹拌した後、ボロン酸（１．１〜４．０当量）およびＫ３ＰＯ４（１．５〜２．０当量）を加え、反応物を１００℃で３から１６時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、有機相を０．２Ｎクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーまたは分取薄層クロマトグラフィーの何れかにかけると、所望の生成物が得られた。
（方法Ｓ）
鈴木カップリング手順ＩＩＩ
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４当量）、Ｎ−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）、ボロン酸（１．１当量）および塩化リチウム（３．０当量）のエチレングリコールジメチルエーテル／２ＭのＮａ２ＣＯ３（１：１容量比）溶液を、およそ６時間加熱還流させた。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、所望の生成物が得られた。
（方法Ｔ）
鈴木カップリング手順ＩＶ
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）、Ｎ−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）、ボロン酸（１．５当量）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．１当量）のエチレングリコールジメチルエーテル／２ＭのＮａ２ＣＯ３（１：１容量比）溶液を、およそ３時間加熱還流させた。冷却した反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィーにより残渣を精製すると、所望の生成物が得られた。
（方法Ｕ）
Ｈｅｃｋ反応手順Ｉ
Ｎ−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（２．０当量）、およびトリエチルアミン（６．０当量）のジメチルホルムアミド溶液を窒素で脱ガスし、次いでジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加えた。反応物を窒素気流下９０℃に１６時間加温した。冷却した反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、続いて酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィーにより残渣を精製すると、所望の生成物が得られた。
（方法Ｖ）
水素化手順ＩＩ
Ｎ−（５−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルをエタノールに溶解し、これに炭素担持１０％パラジウムを加えた。反応混合物をおよそ５時間３５ｐｓｉ水素で水素化した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィーにより残渣を精製すると、所望の生成物が得られた。
（方法Ｗ）
Ｈｅｃｋ反応手順ＩＩ
Ｎ−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリエチルアミン（０．０５当量）およびトリフェニルホスフィン（０．０２５当量）のテトラヒドロフラン溶液に、フェニルアセチレン（１．５当量）およびトリエチルアミン（１．５当量）を加えた。２０分後、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１２当量）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、０．２Ｎクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム上で残渣をクロマトグラフィーにかけた。１Ｈ ＮＭＲ分析は、所望の生成物がヨードピリミジン出発物で汚染されていることを示した。しかしながら、生成物をさらには精製せずに使用した。
（方法Ｘ）
水素化手順ＩＩＩ
粗製のＮ−（５−（２−フェニルエチニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルをエタノールに溶解し、これに炭素担持１０％パラジウムおよび酢酸ナトリウム（３．０当量）を加えた。反応混合物をおよそ３時間４０ｐｓｉ水素で水素化し、次いでセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を０．２Ｎクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると、所望の生成物が得られた。
（方法Ｙ）
Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４，６−ジクロロピリミジン（１．２当量）、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）、およびトリエチルアミン（１．０５当量）のエタノール溶液を１６時間加熱還流させた。反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣を水および酢酸エチルに溶解した。有機相を０．２Ｎクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物が得られた。
（方法Ｚ）
鈴木カップリング手順Ｖ
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２当量）、Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）およびトリフェニルホスフィン（０．０５当量）のエチレングリコールジメチルエーテル溶液をおよそ１０分間撹拌した。ボロン酸またはエステル（１．２〜２．５当量）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（２．０当量）を加え、反応物を９０℃で１６から７２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣を水および酢酸エチルに溶解した。有機相を０．２Ｎクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィーにより残渣を精製すると、所望の生成物が得られた。
（方法ＡＡ）
Ｎ−（６−（Ｎ−アルキルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）およびアルキルアミン（１０．０当量）の混合物を、封管中１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機部分を０．２Ｎクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、所望の化合物が得られた。
（方法ＢＢ）
４−Ｎ−アルキルアミノ−５−ブロモ−２−クロロピリミジンの調製
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（１．０当量）、アルキルアミン（１．０５当量、通常Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０当量）のエタノール溶液を４０℃に１６時間加熱した。次いで反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機部分を０．２Ｎクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、所望の化合物が得られた。
（方法ＣＣ）
４−Ｎ−アルキルアミノ−５−ブロモ−２−Ｎ−アルキルアミノピリミジンの調製
４−Ｎ−アルキルアミノ−５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１．０当量）およびアルキルアミン（５．０当量）のイソプロパノール溶液を、封管中１３０℃で３〜５時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、０．２Ｎクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、所望の化合物が得られた。
（方法ＤＤ）
４−Ｎ−アルキルアミノ−５−ブロモ−２−Ｎ−アルキルアミノピリミジンの鈴木カップリング手順
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４当量）のエチレングリコールジメチルエーテル溶液に、４−Ｎ−アルキルアミノ−５−ブロモ−２−Ｎ−アルキルアミノピリミジン（１．０当量）を加えた。およそ１０分間撹拌した後、ボロン酸またはエステル（１．２当量）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（２．０当量）を加え、反応フラスコを脱気し、次いで窒素ガスでフラッシュした。反応物を３から４時間加熱還流させた。次いで反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、有機相を０．２Ｎクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムまたは分取薄層クロマトグラフィーの何れかにより残渣を精製すると、所望の生成物が得られた。
（方法ＥＥ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの調製
ＢｏｄａｎｓｚｋｙとＢｏｄａｎｓｚｋｙの「Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ペプチド合成の実践）」Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ、１９８４年に記載されている標準条件により、４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニンから表題化合物を調製した。
（方法ＦＦ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニアラニンメチルエステルの調製
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２〜０．０５当量）のジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニアラニンメチルエステル（１．０当量）を加えた。およそ１０分間撹拌した後、２，６−ジメトキシフェニルボロン酸（１．１当量）およびＫ３ＰＯ４（２．０当量）を加え、反応物を１００℃で１６時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、有機相を０．２Ｎクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにかけると、所望の生成物が得られた。
（方法ＧＧ）
４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニアラニンメチルエステルトリフルオロ酢酸塩の調製
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニアラニンメチルエステルの塩化メチレン溶液を、室温で６時間トリフルオロ酢酸を用いて処理した。揮発物を濃縮すると、表題化合物が得られた。
（方法ＨＨ）
ｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂手順ＩＩＩ
適切なｔｅｒｔ−ブチルエステルの塩化メチレン溶液を、室温でトリフルオロ酢酸を用いて処理した。２〜３時間後、揮発物を蒸発させ、残渣を塩化メチレンおよびトリフルオロ酢酸で再度処理した。２〜３時間後、揮発物を再度蒸発させると、所望の化合物が得られた。
（方法ＩＩ）
Ｎ−（５−アリルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Ｎ−（５−ヨード−ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）を、アリルトリブチル錫（１．１当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．０３当量）およびＬｉＣｌ（３．０当量）を含む乾燥ＤＭＦに溶解した。反応混合物を窒素下にフラッシュし、９０℃に２時間加熱した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により粗製物を精製した。表題物が良好な収率で単離された。
（方法ＪＪ）
Ｎ−［５−プロピルピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Ｎ−（５−アリルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルをメタノールに溶解し、触媒量の炭素担持１０％パラジウムで処理した。混合物を３時間１０ｐｓｉの水素ガス下で振盪させた。セライトのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させると、所望の物質が発泡体として単離された。
（方法ＫＫ）
Ｎ−（５−プロピルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバミルオキシ）フェニルアラニンの調製
Ｎ−（５−プロピルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で無溶媒下に処理し、混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させると、所望の物質が発泡体として単離された。
（方法ＬＬ）
２−アルキルマロン酸ジメチルの調製
鉱油中６０％の水素化ナトリウム分散液（１．１当量）の無水ＴＨＦ懸濁液に、撹拌しながらマロン酸ジメチル（１．１当量）をゆっくり加えると、気体が発生した。得られた溶液に、ブロモアルカン、ヨードアルカン、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシアルカン（１．０当量）を加え、混合物を５０℃に４８時間加熱すると、この時点でＴＬＣはブロモアルカン、ヨードアルカン、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシアルカンが消費されていることを示した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、７０％飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、蒸発させると、２−アルキルマロン酸ジメチルが得られ、これは５−アルキル−４，６−ジヒドロキシピリミジンに直ちに変換するのに十分な純度であった。
（方法ＭＭ）
ジエチル２−アルキリデニルマロネートの調製
マロン酸ジエチルをケトンまたはアルデヒドと反応させるために、ＨｏｕｖｅとＷｉｎｂｅｒｇ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０年、４５巻（１４号）、２７５４〜２７６３頁）の手順Ｂ（２７５９頁）を行うと、ジエチル２−アルキリデニルマロネートが得られ、これは２−アルキルマロン酸ジエチルに直ちに変換するのに十分な純度であった。
（方法ＮＮ）
２−アルキルマロン酸ジエチルの調製
ジエチル２−アルキリデニルマロネートおよび当重量の炭素担持１０％パラジウムをエタノールに懸濁させた。混合物を２４時間５５ｐｓｉの水素ガス下で振盪させると、この時点でＴＬＣはジエチル２−アルキリデニルマロネートが消費されていることを示した。セライトを通して混合物を濾過し、蒸発させると、２−アルキルマロン酸ジエチルが得られ、これは５−アルキル−４，６−ジヒドロキシピリミジンに直ちに変換するのに十分な純度であった。
（方法ＯＯ）
５−アルキル−４，６−ジヒドロキシピリミジンの調製
２−アルキルマロン酸ジエチルまたは２−アルキルマロン酸ジメチル（１．０当量）に、ホルムアミジンアセテート（１．０当量）およびメタノール中２５％ナトリウムメトキシド（３．３当量）を加えた。得られたスラリー液を激しく撹拌し、６０℃に４時間加熱し、次いで冷却した。スラリー液を水で希釈し、ＨＣｌを加えることによりｐＨ＝２に酸性化した。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空下に乾燥させると、５−アルキル−４，６−ジヒドロキシピリミジンが得られ、これは５−アルキル−４，６−ジクロロピリミジンに直ちに変換するのに十分な純度であった。
（方法ＰＰ）
５−アルコキシ−４−ヒドロキシピリミジンの調製
アルコキシ酢酸メチル、ナトリウムメトキシド、ギ酸エチル、およびホルムアミジンアセテートを反応させるために、Ａｎｄｅｒｓｏｎら（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖｅｌ．１９９７年、１巻、３００〜３１０頁）の方法（３０８頁）を行うと、５−アルコキシ−４−ヒドロキシピリミジンが得られ、これは５−アルコキシ−４−クロロピリミジンに直ちに変換するのに十分な純度であった。
（方法ＱＱ）
５−アルキル−４，６−ジクロロピリミジンまたは５−アルコキシ−４−クロロピリミジンの調製
５−アルキル−４，６−ジヒドロキシピリミジンまたは５−アルコキシ−４−ヒドロキシピリミジン（１．０当量）に、オキシ塩化リン（１５．０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．０当量）を加え、混合物を１００℃に３時間加熱し、次いで冷却した。得られた溶液を氷に注ぎ入れ、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、蒸発させると、５−アルキル−４，６−ジクロロピリミジンまたは５−アルコキシ−４−クロロピリミジンが得られ、これらは５−アルキル−４−Ｎ−アルキルアミノ−６−クロロピリミジンまたは５−アルコキシ−４−Ｎ−アルキルアミノピリミジンに直ちに変換するのに十分な純度であった。
（方法ＲＲ）
５−アルキル−４−Ｎ−アルキルアミノ−６−クロロピリミジンまたは５−アルコキシ−４−Ｎ−アルキルアミノピリミジンの調製
５−アルキル−４，６−ジクロロピリミジンまたは５−アルコキシ−４−クロロピリミジン（１．０当量）のエタノール溶液に、アルキルアミン（１．２当量、通常Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル）およびジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を加えた。混合物を圧力管中に封止し、１２０℃に４８時間加熱すると、この時点でＴＬＣは５−アルキル−４，６−ジクロロピリミジンまたは５−アルコキシ−４−クロロピリミジンが消費されていることを示した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルとｐＨ＝４．５のクエン酸緩衝液との間で分配した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、蒸発させた。酢酸エチルとヘキサンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、純粋な５−アルキル−４−Ｎ−アルキルアミノ−６−クロロピリミジンまたは５−アルコキシ−４−Ｎ−アルキルアミノピリミジンが得られた。
（方法ＳＳ）
５−アルキル−４−Ｎ−アルキルアミノピリミジンの調製（手順Ｉ）
５−アルキル−４−Ｎ−アルキルアミノ−６−クロロピリミジン（１．０当量）、当重量の炭素担持１０％パラジウム、および炭酸水素ナトリウム（５．０当量）のメタノール懸濁液を、１６時間５５ｐｓｉの水素ガス下振盪させると、この時点でＴＬＣは５−アルキル−４−Ｎ−アルキルアミノ−６−クロロピリミジンが消費されていることを示した。セライトを通して混合物を濾過し、蒸発させると残渣が得られ、これを酢酸エチルと７０％飽和塩化ナトリウムとの間で分配した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、蒸発させた。酢酸エチルとヘキサンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、純粋な５−アルキル−４−Ｎ−アルキルアミノピリミジンが得られた。
（方法ＴＴ）
５−アルキル−４−Ｎ−アルキルアミノピリミジンの調製（手順ＩＩ）
酢酸と水との９：１混合物中、５−アルキル−４−Ｎ−アルキルアミノ−６−クロロピリミジン（１．０当量）、酢酸ナトリウム（１０．０当量）、および亜鉛粉体（２０．０当量）の懸濁液を、４０℃で７２時間激しく撹拌すると、この時点でＴＬＣは５−アルキル−４−Ｎ−アルキルアミノ−６−クロロピリミジンが部分的に消費されていることを示した。上澄み液を残った亜鉛からデカントし、蒸発させた。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配し、有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、蒸発させた。酢酸エチルとヘキサンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、純粋な５−アルキル−４−Ｎ−アルキルアミノピリミジンが得られた。
（方法ＵＵ）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＴＨＦと水との１：１混合物中、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ、１．０当量）および炭酸水素ナトリウム（２．０当量）懸濁液に、０℃で撹拌しながら、クロロギ酸ベンジル（１．１当量）をゆっくり加えた。添加後、混合物を０℃で３時間、および室温で２４時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、水層を分離した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、蒸発させると、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られ、これはチロシンのヒドロキシルをカーバメートに直ちに変換するのに十分な純度であった。
（方法ＶＶ）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１．０当量）、トリエチルアミン（１．５当量）、ジメチルカルバミルクロリド（１．２当量）、およびジクロロメタンの混合物を３７℃に１６時間加熱した。混合物をさらにジクロロメタンで希釈し、１．０Ｍ重硫酸カリウム、水、飽和炭酸水素ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで順次洗浄した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、蒸発させると、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルが白色固体として得られ、これはＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに直ちに変換するのに十分な純度であった。
（方法ＷＷ）
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび当重量の炭素担持１０％パラジウムのメタノール懸濁液を、１時間５５ｐｓｉの水素ガス下振盪させると、この時点でＴＬＣはＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルが消費されていることを示した。セライトを通して混合物を濾過し、蒸発させると、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られ、これはクロロピリミジンとの反応に直ちに使用するのに十分な純度であった。
（方法ＸＸ）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）およびトリエチルアミン（２．５当量）のジクロロメタン撹拌溶液を０℃に維持し、これに４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．０当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで１−メチルピペラジン（１．５当量）を加え、次いで混合物を室温に加温しながら２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸カリウムで５回および飽和塩化ナトリウムで１回洗浄した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、蒸発させると、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られ、これはＬ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに直ちに変換するのに十分な純度であった。
（方法ＹＹ）
Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび当重量の炭素担持１０％パラジウムのメタノール懸濁液を、１時間５５ｐｓｉの水素ガス下振盪させると、この時点でＴＬＣはＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルが消費されていることを示した。セライトを通して混合物を濾過し、蒸発させると、Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られ、これはクロロピリミジン類との反応に直ちに使用するのに十分な純度であった。
（方法ＺＺ）
ｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂手順ＩＶ
ｔｅｒｔ−ブチルエステルを９６％ギ酸に溶解し、４０℃に１６時間加熱すると、この時点でＴＬＣはｔｅｒｔ−ブチルエステルが消費されていることを示した。空気の気流下に混合物を蒸発させると残渣が得られ、これを高真空下に７２時間貯蔵すると、純粋なカルボン酸が得られた。
（方法ＡＡＡ）
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンの調製
Ｗｈｉｔｔａｋｅｒの手順（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１年、１５６５頁）に従い、５−ニトロウラシルをオキシ塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンで処理すると、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンがオレンジ色油として得られ、これは蒸留せずに次のステップに直ちに使用した。
（方法ＢＢＢ）
Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．３８ｇ、２０．６９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．４０ｍＬ、４．０１ｇ、３１．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（３．２５ｇ、２０．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液を、温度が１０℃を超えない速度で加えた。添加後、混合物を０〜１０℃で１５分間撹拌すると、この時点でＴＬＣは２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンが変換されていることを示した。混合物に、１ＭのＫＨＳＯ４（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、洗浄（Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、および飽和ＮａＣｌ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させると、Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．５２ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ、９９％）がオレンジ色油として得られ、これは次のステップに直ちに使用した。
（方法ＣＣＣ）
Ｎ−（５−アミノピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．５２ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）、デグッサ型炭素担持２０％パラジウム（９．５２ｇ）、ＮａＨＣＯ３（８．５９ｇ、１０２．２ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（１６５ｍＬ）混合物を、１６時間５５ｐｓｉのＨ２下で振盪させると、この時点でＴＬＣはＮ−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルが単一生成物に変換されていることを示した。セライトを通して混合物を濾過し、濾液を蒸発させて残渣を得、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７５ｍＬ）を加えることにより、これを溶解した。有機層を分離し、洗浄（飽和ＮａＣｌ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させると、Ｎ−（５−アミノピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．１４ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ、８７％）がオレンジ色固体として得られ、これは次のステップに直ちに使用した。
（方法ＤＤＤ）
Ｎ−（５−（Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Ｎ−（５−アミノピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の無水ピリジン１０ｍＬ撹拌溶液に、０℃で４−トルエンスルホニルクロリド（０．４７４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。添加後、得られた赤色溶液を０℃で３時間撹拌すると、この時点でＴＬＣはＮ−（５−アミノピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルがほぼ完全な変換を示した。混合物に、３−ジメチルアミノプロピルアミン（０．３２５ｍＬ、０．２６４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温に加温しながら混合物を３０分間撹拌した。混合物を１ＭのＫＨＳＯ４（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を洗浄（１ＭのＫＨＳＯ４で２回、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、および飽和ＮａＣｌ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させると、茶褐色残渣が得られ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製すると、Ｎ−（５−（Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、７３％）が透明油として得られた。
（方法ＥＥＥ）
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
１ＭのＮａＯＨ（４５ｍＬ）およびジエチルエーテル（２５ｍＬ）の撹拌２相混合物に、０℃で１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（１．３３ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。２５分間撹拌した後、この時点でＮ２の発生が弱まり、ジアゾメタンのジエチルエーテル山吹色溶液を、Ｎ−（５−（Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）撹拌溶液に、０℃でピペットにより移液した。１５分間撹拌した後、この時点でＴＬＣはＮ−（５−（Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルが完全な変換を示し、過剰のＡｃＯＨを加えて未反応のジアゾメタンを分解した。混合物をジエチルエーテル１００ｍＬで希釈し、洗浄（飽和ＮａＨＣＯ３で２回、飽和ＮａＣｌ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させると、黄色残渣が得られ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製すると、Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８４６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、８２％）が透明油として得られた。
（方法ＦＦＦ）
ジエチル２−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）マロネートの調製
適切なアミン（１．０当量）を、ブロモマロン酸ジエチル（１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１当量）のエタノール０℃溶液に加えた。混合物を撹拌し、室温に加温した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３に懸濁した。有機部分をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮すると、ジエチル２−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）マロネートが得られ、これは５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−４，６−ジヒドロキシピリミジンに直ちに変換するのに十分な純度であった。
（方法ＧＧＧ）
５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−４，６−ジヒドロキシピリミジンの調製
ジエチル２−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）マロネート（１．０当量）、ホルムアミジンアセテート（１．１０当量）およびメタノール中２５％ナトリウムメトキシド（３．３当量）の懸濁液を６５℃で３．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈した。希ＨＣｌを加えることにより混合物をｐＨ＝４．５に酸性化した。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥させると、５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−４，６−ジヒドロキシピリミジンが得られ、これは５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−４，６−ジクロロピリミジンに直ちに変換するのに十分な純度であった。代替として、酸性化溶液を蒸発させると固体残渣が得られ、これを沸騰エタノールで抽出した。エタノール抽出物を濾過し、濃縮すると残渣が得られ、これをイソプロピルアルコールから再結晶させると、５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−４，６−ジヒドロキシピリミジンが得られ、これは５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−４，６−ジクロロピリミジンに直ちに変換するのに十分な純度であった。
（方法ＨＨＨ）
５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−４，６−ジクロロピリミジンの調製
５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−４，６−ジヒドロキシピリミジン（１．０当量）をＰＯＣｌ３（１５．０当量）に懸濁させ、混合物を１６時間加熱還流させた。次いで混合物を冷却し、エチルエーテルとＫ２ＣＯ３水溶液との懸濁液に注意深く注ぎ入れた。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮すると、５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−４，６−ジクロロ−ピリミジンが得られ、これはアルキルアミン類と直ちに反応させるに十分な純度であった。
（方法ＩＩＩ）
４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−６−クロロピリミジンの調製
５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−４，６−ジクロロピリミジン（１．０当量）、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）をエタノールに溶解し、封管中１２０℃に７２時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を０．２Ｎクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−６−クロロピリミジンが得られた。
（方法ＪＪＪ）
４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリミジンの調製
４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）−６−クロロピリミジン（１．０当量）、当重量の炭素担持１０％パラジウム、およびＮａＨＣＯ３（５．０当量）をメタノールに懸濁させた。反応混合物を１６時間４５ｐｓｉの水素で水素化し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮すると油が得られた。酢酸エチルとヘキサンを用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより油を精製すると、純粋な４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）ピリミジンが得られた。
（方法ＫＫＫ）
鈴木カップリング手順Ｖ
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４当量）のエチレングリコールジメチルエーテル溶液に、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５当量）を加えた。およそ１０分間撹拌した後、ｏ−トリルボロン酸（１．５当量）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（２．０当量）を加え、反応フラスコを脱気し、窒素ガスでフラッシュした。反応物を４時間加熱還流させた。次いで反応混合物を冷却し、水および塩化メチレンで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、所望の生成物が得られた。
（方法ＬＬＬ）
Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩またはＬ−チロシンイソプロピルエステル塩酸塩の調製
Ｌ−フェニルアラニンまたはＬ−チロシンの過剰のイソプロパノール懸濁液に、撹拌しながら過剰のＨＣｌガスを加えた。混合物を１６時間加熱還流させ、次いで揮発物を真空下に蒸発させると、Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩またはＬ−チロシンイソプロピルエステル塩酸塩が直ちに使用するのに十分な純度で得られた。
（方法ＭＭＭ）
ブロモピリミジン脱ブロム化手順
ブロモピリミジンをイソプロピルアルコールに溶解し、これに炭素担持１０％パラジウムを加えた。反応物を４５ｐｓｉの水素で水素化した。濾過し、濾液を濃縮すると、所望の脱ハロゲン化ピリミジンが得られた。
（方法ＮＮＮ）
２−イソプロプロポキシピリミジンの調製
２−クロロピリミジンをイソプロピルアルコールに溶解し、これにジイソプロピルアミンを加えた。反応物を封管中１３０℃で１０日間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、２−イソプロポキシピリミジンが得られた。
（方法ＯＯＯ）
Ｈｅｃｋ反応手順ＩＩＩ
Ｎ−（５−ヨードピリジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル（１．０当量）、トリフェニルホスフィン（０．０５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２当量）のジオキサン／トリエチルアミン（１：１容量比）溶液に、フェニルアセチレン（４．０当量）を加えた。窒素ガスで溶液を１０分間フラッシュした後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１０当量）を加え、得られた反応混合物を５０℃に１６時間加熱した。次いで反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機部分を０．２Ｎクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム上で残渣をクロマトグラフィーにかけると、所望の生成物が得られた。
（方法ＰＰＰ）
Ｎ−［５−（フェニル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Ｎ−［５−ヨードピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、窒素下乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中、ＫＯＡｃ（３．０当量、７３ｍｇ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（１．１当量、６３ｍｇ）、および触媒量の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの（１：１）錯体で希釈した。反応物を１００℃で２時間加熱した。これに、Ｋ３ＰＯ４（２．０当量、１０５ｍｇ）、ヨードベンゼン（２．０当量、０．０５６ｍＬ）およびさらに触媒量の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの（１：１）錯体を加えた。反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１でカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）上で粗製物を溶離した。所望の物質が良好な収率で単離された。
（方法ＱＱＱ）
２−アミノ−３−クロロピラジンの調製
２，３−ジクロロピラジン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）と水酸化アンモニウムの混合物を封管中１００℃で２４時間加熱すると、白色沈殿物が得られた。沈殿物を濾取し、真空乾燥させると、２−アミノ−３−クロロピラジンが得られ、これは２−クロロ−３−ニトロピラジンに直ちに変換するのに十分な純度であった。
（方法ＲＲＲ）
２−クロロ−３−ニトロピラジンの調製
２−アミノ−３−クロロピラジンを、直ちに使用するのに十分な純度の２−クロロ−３−ニトロピラジンに変換するために、Ｈａｒｔｍａｎら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４年、２７巻（１２号）、１６３４〜１６３９頁）の方法（１６３８頁）を行った。
（方法ＳＳＳ）
４−アルキルアミノ−２−ジアルキルアミノ−５−ニトロピリミジンの調製
４−アルキルアミノ−２−クロロ−５−ニトロピリミジン１．０当量およびジアルキルアミン５．０当量のＴＨＦ溶液を１６時間置いた。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いでｐＨ＝４．５クエン酸緩衝剤と飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、蒸発させると残渣が得られ、酢酸エチルとヘキサンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによりこれを精製した。
（方法ＴＴＴ）
Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニンメチルエステルの調製
Ｓｃｈｗａｂａｃｈｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４年、５９巻、４２０６〜４２１０頁）の手順に従って調製したＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−（ｐ−ヨード）フェニルアラニンメチルエステル（１３．２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（ＤＭＦ、６６ｍＬ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３当量、１．１３ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０分間撹拌し、次いで２，６−ジメトキシボロン酸（１．２当量、７．１ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．５当量、１０．４ｇ、４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを脱気し、窒素でフラッシュした。このプロセスを２回繰り返し、次いで反応混合物を窒素気流下１００℃に約３．５時間加熱し、この時点でＴＬＣは反応が完結していることを示した（４．５：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．２、ＵＶ活性）。反応混合物を冷却し、水と酢酸エチル（それぞれ２００ｍＬ）との間で分配した。有機部分を０．２Ｎクエン酸（３×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、ストリップさせて、約１３ｇの濃赤色油が得られた。４．５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラム上で、得られた生成物をクロマトグラフィーにかけた、Ｒｆ＝０．２。合わせたフラクションをストリップし、ＨＣｌで飽和させたメタノールで処理すると表題の、中間体が塩酸塩として得られた。
［実施例３８０］
Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
ステップＡ ２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンの調製
Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１年、１５６５頁に記載した手順に従い、５−ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）をオキシ塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンで処理すると、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンがオレンジ色油として得られ、これを蒸留せずに次のステップに直ちに使用した。
ステップＢ Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．３８ｇ、２０６９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．４０ｍＬ、４．０１ｇ、３１．０３ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（３．２５ｇ、２０．６９ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液を、温度が１０℃を超えない速度で加えた。添加後、混合物を０〜１０℃で１５分間撹拌すると、その時点でＴＬＣは出発物が変換されていることを示した。混合物に、１ＭのＫＨＳＯ４（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、洗浄（Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、および飽和ＮａＣｌ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させると、表題化合物（９．５２ｇ、２０４５ｍｏｌ、９９％）がオレンジ色油として得られた。
ステップＣ Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの調製
実施例３８４の手順を用い、ステップＢからの生成物を加水分解することにより、表題化合物を調製した。
［実施例３８１］
Ｎ−［５−（Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ステップＡ Ｎ−（５−アミノピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．５２ｇ、２０．４５ｍｏｌ）、デグッサ型炭素担持２０％パラジウム（９．５２ｇ）、ＮａＨＣＯ３（８．５９ｇ、１０２．２ｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（１６５ｍＬ）の混合物を、１６時間５５ｐｓｉ下で振盪させると、この時点でＴＬＣは出発物が単一生成物に変換されていることを示した。セライトを通して混合物を濾過し、濾液を蒸発させて残渣を得、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７５ｍＬ）を加えることによりこれを溶解した。有機層を分離し、洗浄（飽和ＮａＣｌ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させると、表題中間体（７．１４ｇ、１７．７９ｍｏｌ、８７％）がオレンジ色固体として得られ、これは次のステップに直ちに使用した。
ステップＢ Ｎ−［５−（Ｎ−４−トルエンスルホニル−アミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ステップＡからの生成物（１００ｇ、２．４９ｍｏｌ）の無水ピリジン１０ｍＬ撹拌溶液に、０℃で４−トルエンスルホニルクロリド（０．４７４ｇ、２．４９ｍｏｌ）を一部ずつ加えた。添加後、得られた赤色溶液を０℃で３時間撹拌すると、この時点でＴＬＣは出発物がほぼ完全な変換を示した。混合物に、３−ジメチルアミノプロピルアミン（０．３２５ｍＬ、０．２６４ｇ、２．４９ｍｏｌ）を加え、室温に加温しながら混合物を３０分間撹拌した。混合物を１ＭのＫＨＳＯ４（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を洗浄（１ＭのＫＨＳＯ４で２回、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させると、茶褐色残渣が得られ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製すると、表題化合物（１．０１ｇ、１．８１ｍｏｌ、７３％）が透明油として得られた。
［実施例３８２］
Ｎ−［５−（Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
実施例３８４の手順を用い、Ｎ−［５−（Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解することにより、表題化合物を調製した。
［実施例３８３］
Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
１ＭのＮａＯＨ（４５ｍＬ）およびジエチルエーテル（２５ｍＬ）の撹拌２相混合物に、０℃で１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（１．３３ｇ、９．０５ｍｏｌ）を一部ずつ加えた。２５分間撹拌した後、この時点でＮ２の発生が弱まり、ジアゾメタンのジエチルエーテル山吹色溶液を、実施例３８１の生成物（１．０１ｇ、１．８１ｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）撹拌溶液に、０℃でピペットにより移液した。１５分間撹拌した後、この時点でＴＬＣは出発物が完全な変換を示し、過剰のＡｃＯＨを加えて未反応のジアゾメタンを分解した。混合物をジエチルエーテル１００ｍＬで希釈し、洗浄（飽和ＮａＨＣＯ３で２回、飽和ＮａＣｌ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させると、黄色残渣が得られ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製すると、表題化合物（０．８４６ｇ、１．４８ｍｏｌ、８２％）が透明油として得られた。
［実施例３８４］
Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
実施例３８３の生成物（０．４００ｇ、０．７００ｍｏｌ）を９６％ギ酸８ｍＬに溶解し、混合物を４０℃に１６時間加熱すると、この時点でＴＬＣは出発物が変換されていることを示した。ほとんどのギ酸をＮ２気流下に蒸発させ、次いで残渣を高真空下に４８時間置くと、表題化合物（０．３８２ｇ、０．７００ｍｏｌ、１００％）が透明油として得られた。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
適切な出発物および試薬を用いて、以下の更なる化合物を調製した。
Ｎ−［５−（Ｎ，Ｎ−ジ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（実施例３８５）；
Ｎ−［５−［Ｎ−（１−Ｎ’−メチルピラゾール−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（実施例３８６）；
Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル（実施例３８７）；
Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジルスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３８８）。
［実施例３８９］
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ブチルピラゾール−４−イル）スルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＡＡＡにより、５−ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンに変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンとを方法ＢＢＢによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法ＣＣＣ、ＤＤＤ（１−ブチル−４−クロロスルホニルピラゾールを用いて）、ＥＥＥおよびＺＺにより順次変換すると、表題化合物が得られた。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例３９０］
Ｎ−（５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＮおよびＯにより、４（３Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−クロロ−５−ヨードピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−クロロ−５−ヨードピリミジンとを方法Ｐによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法Ｓにより２，４−ジメトキシピリミジン−５−イルボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．）と反応させた。このカップリング生成物を方法ＫＫにより変換して、表題化合物を得た。
［実施例３９１］
Ｎ−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＮおよびＯにより、４（３Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−クロロ−５−ヨードピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−クロロ−５−ヨードピリミジンとを方法Ｐによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法Ｒにより２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）と反応させた。このカップリング生成物を方法ＨＨにより変換して、表題化合物を得た。
［実施例３９２］
Ｎ−（５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＮおよびＯにより、４（３Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−クロロ−５−ヨードピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−クロロ−５−ヨードピリミジンとを方法Ｐによりカップリングさせ、カップリング生成物を方法Ｑにより２−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）と反応させた。このカップリング生成物を方法ＨＨにより変換して、表題化合物を得た。
［実施例３９３］
Ｎ−（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＣＣによりシクロヘキシルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させると生成物が得られ、これを方法ＤＤによりｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせた。このカップリング生成物を方法ＺＺにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例３９４］
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＣＣにより１−メチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させると生成物が得られ、これを方法ＤＤによりｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせた。このカップリング生成物を方法ＺＺにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例３９５］
Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＣＣによりＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させると生成物が得られ、これを方法ＤＤによりｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせた。このカップリング生成物を方法ＺＺにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例３９６］
Ｎ−（５−（２，４−６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＮおよびＯにより、４（３Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−クロロ−５−ヨードピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−クロロ−５−ヨードピリミジンとを方法Ｐによりカップリングさせ、カップリング生成物を方法Ｒにより２，４，６−トリメチルフェニルボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．）と反応させた。このカップリング生成物を方法ＨＨにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例３９７］
Ｎ−（５−イソプロピルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＯＯおよびＱＱにより、ジエチル２−イソプロピルマロネート（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４，６−ジクロロ−５−イソプロピルピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４，６−ジクロロ−５−イソプロピルピリミジンとを方法ＲＲによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法ＳＳおよびＺＺにより順次変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例３９８］
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＣＣによりＮ−メチル−Ｎ−ブチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させると生成物が得られ、これを方法ＤＤによりｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせた。このカップリング生成物を方法ＺＺにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例３９９］
Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＣＣによりＮ−エチル−Ｎ−プロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させると生成物が得られ、これを方法ＤＤによりｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせた。このカップリング生成物を方法ＺＺにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４００］
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＣＣによりＮ，Ｎ−ジエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させると生成物が得られ、これを方法ＤＤによりｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせた。このカップリング生成物を方法ＺＺにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４０１］
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＣＣによりＮ−メチル−Ｎ−エチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させると生成物が得られ、これを方法ＤＤによりｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせた。このカップリング生成物を方法ＺＺにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４０２］
Ｎ−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
方法ＰＰおよびＱＱにより、メチル２−ベンジルオキシアセテート（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−クロロ−５−ベンジルオキシピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）と４−クロロ−５−ベンジルオキシピリミジンとを方法ＲＲによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法ＺＺにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４０３］
Ｎ−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＰＰおよびＱＱにより、メチル２−ベンジルオキシアセテート（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−クロロ−５−ベンジルオキシピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−クロロ−５−ベンジルオキシピリミジンとを方法ＲＲによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法ＺＺにより変換して、表題化合物を得た。
［実施例４０４］
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
方法ＡＡＡにより、５−ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンに変換した。Ｌ−４−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）と２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンとを方法ＢＢＢによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法ＣＣＣ、ＤＤＤ、ＥＥＥおよびＺＺにより順次変換して、表題化合物を得た。
［実施例４０５］
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＡＡＡにより、５−ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンに変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンとを方法ＢＢＢによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法ＣＣＣ、ＤＤＤ（３−クロロスルホニルピリジンを用いて）、ＥＥＥおよびＺＺにより順次変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４０６］
Ｎ−（５−フェニルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＮおよびＯにより、４（３Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−クロロ−５−ヨードピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−クロロ−５−ヨードピリミジンとを方法Ｐによりカップリングさせ、カップリング生成物を方法Ｓによりフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させた。このカップリング生成物を方法ＨＨにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４０７］
Ｎ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピラジン−２−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＱＱＱおよびＲＲＲにより、２，３−ジクロロピラジン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を２−クロロ−３−ニトロピラジンに変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと２−クロロ−３−ニトロピラジンとを方法ＢＢＢによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法ＣＣＣ、ＤＤＤ、ＥＥＥおよびＺＺにより順次変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４０８］
Ｎ−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＬＬ、ＯＯおよびＱＱにより、１−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，２，２−トリフルオロエタンを４，６−ジクロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４，６−ジクロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジンとを方法ＲＲによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法ＳＳおよびＺＺにより順次変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４０９］
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
方法ＬＬＬ、ＵＵ、ＸＸおよびＹＹにより、Ｌ−チロシン（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＬ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）−フェニルアラニンイソプロピルエステルに順次変換した。方法ＡＡＡにより、５−ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンに変換した。Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルと２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンとを方法ＢＢＢによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法ＣＣＣ、ＤＤＤ（３−クロロスルホニルピリジンを用いて）およびＥＥＥにより順次変換して、表題化合物を得た。
［実施例４１０］
Ｎ−（５−ベンジルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＯＯおよびＱＱにより、ジエチル２−ベンジルマロネート（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４，６−ジクロロ−５−ベンジルピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４，６−ジクロロ−５−ベンジルピリミジンとを方法ＲＲによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法ＳＳおよびＺＺにより順次変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４１１］
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
方法ＵＵ、ＸＸおよびＹＹにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＡＡＡにより、５−ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンに変換した。Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンとを方法ＢＢＢによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法ＣＣＣ、ＤＤＤ（３−クロロスルホニルピリジンを用いて）およびＥＥＥにより順次変換して、表題化合物を得た。
［実施例４１２］
Ｎ−（５−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＮおよびＯにより、４（３Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−クロロ−５−ヨードピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−クロロ−５−ヨードピリミジンとを方法Ｐによりカップリングさせ、カップリング生成物を方法Ｑにより２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させた。このカップリング生成物を方法ＨＨにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４１３］
Ｎ−（５−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＮおよびＯにより、４（３Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−クロロ−５−ヨードピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−クロロ−５−ヨードピリミジンとを方法Ｐによりカップリングさせ、カップリング生成物を方法Ｕによりジメチルアクリルアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させた。この反応生成物を方法ＶおよびＨＨにより順次変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４１４］
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−（１−メチルピラゾール）スルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
方法ＬＬＬ、ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシン（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルに順次変換した。方法ＡＡＡにより、５−ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンに変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンイソプロピルエステルと２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンとを方法ＢＢＢによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法ＣＣＣ、ＤＤＤ（１−メチル−３−クロロスルホニルピラゾールを用いて）およびＥＥＥにより順次変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４１５］
Ｎ−（６−フェニルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４，６−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法Ｙによりカップリングさせ、カップリング生成物を方法Ｚによりフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させた。このカップリング生成物を方法ＨＨにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４１６］
Ｎ−（６−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４，６−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法Ｙによりカップリングさせ、カップリング生成物を方法Ｚにより２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させた。このカップリング生成物を方法ＨＨにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４１７］
Ｎ−（６−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４，６−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法Ｙによりカップリングさせ、カップリング生成物を方法Ｚにより２−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）と反応させた。このカップリング生成物を方法ＨＨにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４１８］
Ｎ−（５−シクロヘキシルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＭＭ、ＮＮ、ＯＯおよびＱＱにより、シクロヘキサノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４，６−ジクロロ−５−シクロヘキシルピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４，６−ジクロロ−５−シクロヘキシルピリミジンとを方法ＲＲによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法ＳＳおよびＺＺにより順次変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４１９］
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−フランメチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＣＣによりＮ−メチルフルフリルアミン（Ｓａｌｏｒ）と反応させると生成物が得られ、これを方法ＤＤによりｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせた。このカップリング生成物を方法ＺＺにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４２０］
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＣＣによりＮ−メチル−４−クロロアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させると生成物が得られ、これを方法ＤＤによりｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせた。このカップリング生成物を方法ＺＺにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４２１］
Ｎ−（５−（３−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＮおよびＯにより、４（３Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−クロロ−５−ヨードピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−クロロ−５−ヨードピリミジンとを方法Ｐによりカップリングさせ、カップリング生成物を方法Ｓにより３−チオフェニルボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．）と反応させた。このカップリング生成物を方法ＫＫにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４２２］
Ｎ−（５−（２−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＮおよびＯにより、４（３Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−クロロ−５−ヨードピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−クロロ−５−ヨードピリミジンとを方法Ｐによりカップリングさせ、カップリング生成物を方法Ｓにより２−チオフェニルボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．）と反応させた。このカップリング生成物を方法ＫＫにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４２３］
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＣＣにより２−（Ｎ−メチルアミノ）エタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、これを方法ＤＤにより２−フルオロフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせた。このカップリング生成物を方法ＫＫにより変換して、表題化合物を得た。
［実施例４２４］
Ｎ−（５−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＦＦＦ、ＧＧＧおよびＨＨＨにより、ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４，６−ジクロロ−５−ピペリジン−１−イルピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４，６−ジクロロ−５−ピペリジン−１−イルピリミジンとを方法ＩＩＩによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法ＪＪＪおよびＺＺにより表題化合物に順次変換した。
［実施例４２５］
Ｎ−（５−（１−プロピルブチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＭＭ、ＮＮ、ＯＯおよびＱＱにより、４−ヘプタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４，６−ジクロロ−５−（１−プロピルブチル）ピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４，６−ジクロロ−５−（１−プロピルブチル）ピリミジンとを方法ＲＲによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法ＳＳおよびＺＺにより順次変換して、表題化合物を得た。
［実施例４２６］
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＣＣによりＮ−メチルシクロブチルアミン（Ｇｉａｒｄｉｎａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４年、３７巻（２１号）、３４８２〜３４９１頁の方法により調製した）と反応させて生成物を得、これを方法ＤＤによりｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせた。このカップリング生成物を方法ＺＺにより変換して、表題化合物を得た。
［実施例４２７］
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
実施例４２８の粗製の生成物をクロマトグラフィーにかけることにより、副生成物を単離し、副生成物を方法ＫＫにより表題化合物に変換した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４２８］
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを、方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＣＣによりジエタノールアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、これを方法ＤＤによりｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせた。このカップリング生成物を方法ＫＫにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４２９］
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＣＣによりＮ−メチルアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、これを方法ＤＤによりｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせた。このカップリング生成物を方法ＺＺにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４３０］
Ｎ−（２−（イソプロポキシ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。このカップリング生成物を方法ＮＮＮ、ＤＤ（ｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて）およびＺＺにより順次変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４３１］
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−メチルブチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＣＣによりＮ−メチルＮ−イソアミルアミン（Ｐｆａｌｔｚ−Ｂａｕｅｒ）と反応させて生成物を得、これを方法ＤＤによりｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせた。このカップリング生成物を方法ＺＺにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４３２］
Ｎ−（２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＣＣによりＮ−メチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、これを方法ＤＤによりｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせた。このカップリング生成物を方法ＺＺにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４３３］
Ｎ−（２−（２−トリル）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＫＫＫによりｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させた。このカップリング生成物を方法ＺＺにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４３４］
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＣＣにより２−（メチルアミノ）−エタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、これを方法ＤＤによりｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせた。このカップリング生成物を方法ＺＺにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４３５］
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メチルプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＣＣによりＮ−メチルイソブチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、これを方法ＤＤによりｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせた。このカップリング生成物を方法ＺＺにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４３６］
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＣＣによりＮ−メチル−Ｎ−プロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、これを方法ＤＤによりｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせた。このカップリング生成物を方法ＺＺにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４３７］
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＣＣによりＮ，Ｎ−ジメチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、これを方法ＤＤによりｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせた。このカップリング生成物を方法ＺＺにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４３８］
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＣＣによりＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、これを方法ＤＤにより３−ピリジルボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）とカップリングさせた。このカップリング生成物を方法ＨＨにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４３９］
Ｎ−（５−（２−フェニル−２，２−ジフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＬＬ、ＯＯおよびＱＱにより、１−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，２−ジフルオロ−２−フェニルエタンを４，６−ジクロロ−５−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）ピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４，６−ジクロロ−５−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）ピリミジンとを方法ＲＲによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法ＴＴおよびＺＺにより順次変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４４０］
Ｎ−（５−（２−フェニル−２，２−ジフルオロエチル）−６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＬＬ、ＯＯおよびＱＱにより、１−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，２−ジフルオロ−２−フェニルエタンを４，６−ジクロロ−５−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）ピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４，６−ジクロロ−５−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）ピリミジンとを方法ＲＲによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法ＺＺにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４４１］
Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＮおよびＯにより、４（３Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−クロロ−５−ヨードピリミジンに順次変換した。Ｌ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（Ｂａｃｈｅｍ）と４−クロロ−５−ヨードピリミジンとを方法Ｐによりカップリングさせた。この反応生成物を方法Ｗにより変換して生成物を得、これを方法ＸおよびＨＨにより順次変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４４２］
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＣＣによりＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、これを方法ＭＭＭおよびＺＺにより順次変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４４３］
Ｎ−（５−プロピルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＮおよびＯにより、４（３Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−クロロ−５−ヨードピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−クロロ−５−ヨードピリミジンとを方法Ｐによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法ＩＩ、ＪＪおよびＫＫにより順次変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４４４］
Ｎ−（５−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＮおよびＯにより、４（３Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−クロロ−５−ヨードピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−クロロ−５−ヨードピリミジンとを方法Ｐによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法Ｑにより２−メトキシフェニルボロン酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）と反応させた。このカップリング生成物を方法ＨＨにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４４５］
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＮおよびＯにより、４（３Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−クロロ−５−ヨードピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−クロロ−５−ヨードピリミジンとを方法Ｐによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法Ｑにより２−フルオロフェニルボロン酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）と反応させた。このカップリング生成物を方法ＨＨにより変換して、表題化合物を得た。
［実施例４４６］
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＣＣによりＮ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、これを方法ＤＤによりｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせた。このカップリング生成物を方法ＺＺにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４４７］
Ｎ−（２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＣＣによりイソプロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、これを方法ＤＤによりｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせた。このカップリング生成物を方法ＺＺにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４４８］
Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
方法ＬＬＬ、ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンをＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルに順次変換した。方法ＮおよびＯにより、４（３Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−クロロ−５−ヨードピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルと４−クロロ−５−ヨードピリミジンとを方法Ｐによりカップリングさせ、カップリング生成物を方法ＯＯＯにより変換して生成物を得、これを方法Ｘにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４４９］
Ｎ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピラジン−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
方法ＬＬＬにより、Ｌ−フェニルアラニン（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＬ−フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩に変換した。方法ＱＱＱおよびＲＲＲにより、２，３−ジクロロピラジン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を２−クロロ−３−ニトロピラジンに変換した。Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩と２−クロロ−３−ニトロピラジンとを方法ＢＢＢによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法ＣＣＣ、ＤＤＤおよびＥＥＥにより順次変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４５０］
Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
方法ＬＬＬによりＬ−フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩を調製した。方法ＮおよびＯにより、４（３Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−クロロ−５−ヨードピリミジンに順次変換した。Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩と４−クロロ−５−ヨードピリミジンとを方法Ｐによりカップリングさせ、カップリング生成物を方法ＯＯＯおよびＸにより順次変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４５１］
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＸＸおよびＹＹにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＡＡＡにより、５−ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンに変換した。Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンとを方法ＢＢＢによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法ＣＣＣ、ＤＤＤ（３−クロロスルホニルピリジンを用いて）、ＥＥＥおよびＺＺにより順次変換して、表題化合物を得た。
［実施例４５２］
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とを方法ＢＢによりカップリングさせた。この反応生成物を方法ＣＣによりＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて生成物を得、これを方法ＤＤによりｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングさせた。このカップリング生成物を方法ＺＺにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４５３］
Ｎ−（５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
方法ＬＬＬ、ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシン（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルに順次変換した。方法ＮおよびＯにより、４（３Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−クロロ−５−ヨードピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンイソプロピルエステルと４−クロロ−５−ヨードピリミジンとを方法Ｐによりカップリングさせた。このカップリング生成物を方法Ｑによりｏ−トリルボロン酸と反応させて、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４５４］
Ｎ−（５−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＮおよびＯにより、４（３Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−クロロ−５−ヨードピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−クロロ−５−ヨードピリミジンとを方法Ｐによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法Ｔにより３−ニトロフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させた。このカップリング生成物を方法ＨＨにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４５５］
Ｎ−（５−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＮおよびＯにより、４（３Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−クロロ−５−ヨードピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−クロロ−５−ヨードピリミジンとを方法Ｐによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法Ｑにより３−ピリジルボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）と反応させた。このカップリング生成物を方法ＨＨにより変換して、表題化合物を得た。
［実施例４５６］
Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＮおよびＯにより、４（３Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−クロロ−５−ヨードピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−クロロ−５−ヨードピリミジンとを方法Ｐによりカップリングさせた。この反応生成物を方法Ｗ、ＸおよびＨＨにより順次変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４５７］
Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン
方法ＡＡＡにより、５−ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンに変換した。Ｌ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）と２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンとを方法ＢＢＢによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法ＳＳＳ（ジメチルアミンを用いて）、ＣＣＣ、ＤＤＤ、ＥＥＥおよびＺＺにより順次変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４５８］
Ｎ−（５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法ＵＵ、ＶＶおよびＷＷにより、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂａｃｈｅｍ）をＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルに順次変換した。方法ＮおよびＯにより、４（３Ｈ）−ピリミジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−クロロ−５−ヨードピリミジンに順次変換した。Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−クロロ−５−ヨードピリミジンとを方法Ｐによりカップリングさせ、このカップリング生成物を方法Ｑによりｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させた。このカップリング生成物を方法ＨＨにより変換して、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
さらに、本明細書に記載した手順および適切な出発物を用いて、以下の更なる化合物を調製できる。
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例４５９）、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例４６０）、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−メトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例４６１）、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）フェニルアラニン（実施例４６２）、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例４６３）、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例４６４）、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−シアノフェニル）フェニルアラニン（実施例４６５）、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例４６６）、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニルアラニン（実施例４６７）、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例４６８）、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例４６９）、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２，６−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例４７０）、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（４−ピリジル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）フェニルアラニン（実施例４７１）、
Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例４７２）、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例４７３）、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−シアノフェニル）フェニルアラニン（実施例４７４）、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（３−ピリジル）フェニルアラニン（実施例４７５）、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−シアノフェニル）フェニルアラニン（実施例４７６）、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）フェニルアラニン（実施例４７７）、
Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（ｏ−トリル）フェニルアラニン（実施例４７８）、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例４７９）、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（実施例４８０）、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（実施例４８１）、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（実施例４８２）、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（実施例４８３）、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（実施例４８４）、
Ｎ−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（実施例４８５）、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４−ピリジル）エチル−ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（実施例４８６）、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例４８７）、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例４８８）、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例４８９）、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例４９０）、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例４９１）、
Ｎ−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例４９２）、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４−ピリジル）エチル−ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン（実施例４９３）、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−エチルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（実施例４９４）。
［実施例４９５］
Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−チロシンの合成
ステップＡ：３，４−ジエチルオキシ−ｌ−オキソ−１，２，５−チアジアゾールおよび３，４−ジエチルオキシ−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾールの調製
Ｒ．Ｙ．Ｗｅｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７５年、４０巻、２７４３頁；およびＲ．Ｙ．Ｗｅｎら、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｅｄ．１９６９年、１巻、２５５頁に記載されている手順に従い、表題中間体を調製した。
ステップＢ：４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−３−エトキシ−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾールの調製
ジヘキシルアミン（９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、３，４−ジエチルオキシ−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に加え、反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ３：１）により精製すると、表題中間体（１２０ｍｇ、７２％）が得られた。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
ステップＣ：Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−３−エトキシ−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＬ−チロシンｔ−ブチルエステル（２６１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を室温で３６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ３：１、次いで１：１）により精製すると、表題化合物が白色蝋状固体として得られた（４００ｍｇ、７３％）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
ステップＤ：Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−チロシンの調製
ステップＣからの化合物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をギ酸に溶解し、混合物を室温で３６時間撹拌した。過剰のギ酸を減圧下に除去すると、表題化合物が白色固体として得られた（９０ｍｇ、９８％）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４９６］
Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
ステップＡ：Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏＬ）をピリジン（５ｍｌ）に溶解した。ジメチルカルバモイルクロリド（１０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。高真空下（低水浴温度）にピリジンを除去し、残渣をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ２：１）により精製すると、表題化合物（１４０ｍｇ、６８％）が得られた。
ステップＢ：Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンの調製
ステップＡからの化合物（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をギ酸に溶解し、混合物を室温で終夜撹拌した。過剰のギ酸を減圧下に除去すると、表題化合物が白色固体として得られた（１１０ｍｇ、８７％）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４９７］
Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
ステップＡ：Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１７９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下０℃に冷却した。トリエチルアミン（２３５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温でさらに４０分間加温した。混合物を０℃に再度冷却し、Ｎ−メチルピペラジン（９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、水相にさらには黄色が着かなくなるまで、有機溶液を１０％炭酸カリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下に除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ ９４：５：１）により精製すると、表題化合物が淡黄色発泡体として得られた（３１０ｍｇ、５０％）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
ステップＢ：Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの調製
ステップＡからの化合物（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をギ酸（５ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で４８時間撹拌した。過剰のギ酸を減圧下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから再結晶すると、表題化合物が灰白色固体として得られた（１２０ｍｇ、６７％）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４９８］
Ｎ−［４−（２−（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）エト−１−イルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
ステップＡ：Ｎ−（４−エトキシ−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
３，４−ジエチルオキシ−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール（４００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＬ−チロシンｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をさらには精製せずに更なる変換に使用した（収率７９０ｍｇ）。
ステップＢ：２−（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）エト−１−イルアミンの調製
Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（８００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびｍ−トリルイソシアネート（６６５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１）により精製すると、所望の化合物が白色固体として得られた（３００ｍｇ、２１％）（ＭＳ（＋ＥＳＩ、ｍ／ｅ）２９４（Ｍ＋Ｈ）＋）。Ｎ−Ｂｏｃ保護化合物（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をギ酸（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で終夜撹拌した。過剰の酸を除去すると、表題化合物のギ酸塩が白色発泡体として得られた（２１０ｍｇ）。
ステップＣ：Ｎ−［４−（２−（３−メチルフェニルアミノ−カルボニルアミノ）エト−１−イルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ステップＡからのＮ−（４−エトキシ−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびステップＢからの２−（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）エト−１−イルアミンのギ酸塩（２１０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１３３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）により精製すると、表題化合物（１３０ｍｇ、９１％）が得られた。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
ステップＤ：Ｎ−［４−（２−（３−メチルフェニルアミノ−カルボニルアミノ）エト−１−イルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ステップＣからの中間体（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解した。ジメチルカルバモイルクロリド（７７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物をアルゴン雰囲気下に５０℃で終夜加熱した。ピリジンを減圧下に除去し、残渣をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：２、次いでＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）により精製すると、表題化合物（１４０ｍｇ、９３％）が得られた。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
ステップＥ：Ｎ−［４−（２−（３−メチルフェニルアミノ−カルボニルアミノ）エト−１−イルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの調製
ステップＤからの化合物（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をギ酸（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で３６時間撹拌した。過剰の酸を除去すると、表題化合物が淡黄色発泡体として得られた（１００ｍｇ、９３％）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例４９９］
Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ステップＡ：Ｎ−（４−エトキシ−１−オキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
３，４−ジエトキシ−１−オキソ−１，２，５−チアジアゾール（１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＬ−チロシンｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を室温で６０時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１）により精製すると、表題中間体（１．７５ｇ、８８％）が得られた。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
ステップＢ：Ｎ−（４−エトキシ−１−オキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ステップＡからの中間体（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、ジメチルカルバモイルクロリド（３３８ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を不活性雰囲気下室温で終夜撹拌した。ＴＬＣは多量の未反応出発物を示したので、混合物を５０℃でさらに４８時間加熱した。過剰のピリジンを減圧下に除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１）により精製すると、表題中間体（２８０ｍｇ、５９％）が得られた。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
ステップＣ：Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ジメチルアミンのＴＨＦ中２Ｍ溶液（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、ステップＢからの化合物（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ ９０：１０：１）により精製すると、表題化合物が白色発泡体として得られた（１４０ｍｇ、８８％）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５００］
Ｎ−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニンの合成
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルを方法ＴＴＴからのＬ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニンメチルエステルに代え、実施例４０８の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５０１］
Ｎ−（２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニンの合成
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルを方法ＴＴＴからのＬ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニンメチルエステルに代え、実施例３９３の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５０２］
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニンの合成
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルを方法ＴＴＴからのＬ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニンメチルエステルに代え、実施例４４５の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５０３］
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニンの合成
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルを方法ＴＴＴからのＬ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニンメチルエステルに代え、実施例４３６の調製にて記載した手順に従い、表題化合物を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５０４］
Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｌ−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ］フェニルアラニンエチルエステルの合成
ステップＡ：Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｌ−４−ニトロフェニルアラニンの調製
４−ニトロフェニルアラニン（５０ｍｍ、１０．５９ｍｇ）を、金属ナトリウム１．０当量（１．２６ｇ）を含む無水エタノール中で撹拌した。反応混合物をストリップすると茶褐色固体になり、２，３−ジクロロピラジン１．０当量（７．４５ｇ）を含むブタノール２００ｍＬにナトリウム塩を溶解した。反応混合物を終夜還流させ、次いで減圧下に溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ストリップすると、表題中間体１５．５ｇが茶褐色油として得られた。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
ステップＢ：Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｌ−４−ニトロフェニルアラニンエチルエステルの調製
ステップＡからの中間体を、無水エタノール３００ｍＬに懸濁させた。反応フラスコを氷浴中に置き、０℃に冷却し、ＨＣｌ（気体）を１５分間反応物中に吹き込んだ。ガス管を乾燥管に置き換え、反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。減圧下にエタノールを除去すると、暗茶褐色残渣が得られ、これを酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、Ｈ２Ｏ（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ストリップすると、暗茶褐色油１５ｇが得られた。塩化メチレン中で充填されたシリカ６０カラム上で、この油（８．０ｇ）をクロマトグラフィーにかけると、表題中間体１．５ｇ（２０％収率）が得られた。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
ステップＣ：Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｌ−４−アミノフェニルアラニンエチルエステルの調製
ステップＢからの中間体（０．７５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を、エタノール５０ｍＬおよびＰｄ／Ｃ触媒０．４０ｇと共にパール水素化ボトルに仕込んだ。ボトルを５０ｐｓｉのＨ２下３時間パール振盪器上に置いた。次いで焼結ガラスロート（Ｆ）を通して反応混合物を濾過し、濾過した触媒をエタノールで洗浄した。合わせた濾液をストリップして黄色油とし、油を酢酸エチルに溶解した。黄色沈殿物が生成し、濾別した。濾液をＮａＨＣＯ３溶液（１回）、Ｈ２Ｏ（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ストリップすると、表題中間体が黄色油として得られた（０．３４０ｇ、５５％収率）。
ステップＤ：Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｌ−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ］フェニルアラニンエチルエステルの調製
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン４−カルボン酸（０．２５３ｇ、１．０当量、０．００１１ｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬ中で撹拌し、反応混合物を氷浴中０℃に冷却した。ＨＯＢｔ（０．２２４ｇ、１．５当量）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次いでステップＣからの中間体（１当量、０．３２ｇ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次いで１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２５ｇ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。次いで反応物を濾過し、濾液をストリップすると、黄色固体が得られた。固体を酢酸エチルに溶解し、濾過した。酢酸エチル溶液を、１０％クエン酸（１回）、Ｈ２Ｏ（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ストリップすると、黄色油が得られた（０．６３０ｇ；ＭＳ：ＥＩ Ｍ＋＠Ｍ／Ｚ５３１（１クロロ））。３：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカ６０カラム上で黄色油をクロマトグラフィーにかけると、表題化合物０．９９７ｇが得られた。この化合物を本発明の他の化合物の中間体として使用することもできる。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
１０．３ 式ＶＩＩ−ＸＸの化合物の合成
本発明の化合物は、スキーム１６に説明した通りにおよび以下の方法に記載した通りに調製できる。
Figure 2007531735
［実施例５０５］
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンの調製
ステップ１：２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（２）の調製
上記スキーム１６におけるように、５−ニトロウラシル（化合物１）を、Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１年、１５６５頁）の手順に従い、オキシ塩化リンとＮ，Ｎ−ジメチルアニリンで処理して、化合物２を得た。化合物２は、Ｃｉｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ、ＣＴ）から入手することもできる。
ステップ２：Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）の調製
Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０．６ｇ、０．１２９ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、−１０℃で２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（２５ｇ、０．１２９ｍｏｌ）を加え、添加の間温度が５℃を超えないように維持した。添加が完結して直ぐに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３．７ｍＬ、０．１９４ｍｏｌ）を滴下添加した。−１０℃で１時間撹拌した後、ジエチルアミン（６６．７３ｍＬ、０．６４５ｍｏｌ）をゆっくり加え、次いで反応混合物を室温に終夜加温した。反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を０．２Ｎクエン酸（３×１５０ｍＬ）、水（１×１５０ｍＬ）、および１０％Ｋ２ＣＯ３（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下に濃縮すると、黄色残渣が得られた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル上２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、３（３７．３９ｇ、６７％）が黄色発泡体として得られた。Ｒｆ＝０．２１（シリカゲル上２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
ステップ３：Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−ニトロピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−ヘニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）の調製
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７．３９ｇ、０．０８７ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１０．５９ｇ、０．０８７ｍｏｌ）を加えた。５分後、トリエチルアミン（１８．１９ｍＬ、０．１３１ｍｏｌ）を滴下添加した。ピロリジンカルバモイルクロリド（１４．４２ｍＬ、０．１３１ｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を終夜加熱還流させた。反応混合物を真空下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した。有機相を０．２Ｎクエン酸（３×１５０ｍＬ）、水（１×１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１５０ｍＬ）、ブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下に濃縮すると、４（４３．０７ｇ、９４％）が黄色固体として得られた。Ｒｆ＝０．５（シリカゲル上５０％ｘＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
ステップ４：Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−アミノピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）の調製
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−ニトロピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−ヘニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３．０７ｇ、０．０８１ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４．３ｇ、１０重量％Ｐｄ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）混合物を、ＴＬＣ（シリカゲル上５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が生成物に１００％変換されたことを示すまで（４８時間）、４５ｐｓｉの水素下で振盪した。次いでセライトプラグを通して反応混合物を濾過し、真空下に濃縮すると、５（４０．２９ｇ、１００％）が紫色発泡体として得られた。Ｒｆ＝０．１１（シリカゲル上６：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
ステップ５：Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニル−スルホニル）アミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（６）の調製
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−アミノピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０．２９ｇ、０．０８１ｍｏｌ）のピリジン（１６０ｍＬ）溶液を、ドライアイス／ＣＨ３ＣＮ浴で−２０℃に冷却した。混合物を３０分間撹拌し、次いでｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１７．０６ｇ、０．０８１ｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を−２０℃で４時間撹拌し、次いで室温に終夜加温した。反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、有機相を０．２Ｎクエン酸（３×１５０ｍＬ）、水（１×１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１５０ｍＬ）、ブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下に濃縮すると、茶褐色残渣が得られた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル上５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、６（４３．４９ｇ、８０％）が黄色発泡体として得られた。Ｒｆ＝０．３５（シリカゲル上５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
ステップ６：Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニル−スルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）の調製
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニル−スルホニル）アミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２．９２ｇ、０．０６４ｍｏｌ）のアセトン（６００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２．７５ｇ、０．０９６ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いでヨードエタン（７．７３ｍＬ、０．０９６ｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した。有機相を水（２×３００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル上２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、７（３７．３６ｇ、８５％）が白色固体として得られた。Ｒｆ＝０．５３（シリカゲル上５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
ステップ７：Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニル−スルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン塩酸塩（８）の調製
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニル−スルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６．２１ｇ、０．０５２ｍｏｌ）のギ酸（５００ｍＬ）溶液を７０℃に２時間加熱し、次いで真空下に濃縮した。残渣をギ酸（５００ｍＬ）に再度溶解し、７０℃で２時間再度加熱した。溶液を８０％の容量に減らし、次いで１．０ＮのＨＣｌ（５２ｍＬ、０．０５２ｍｏｌ）、続いて蒸留水（１００ｍＬ）で処理した。得られた不均一混合物を真空下に濃縮した。蒸留水（１００ｍＬ）を加え、不均一混合物を真空下に濃縮した。後段を２回繰り返すと、湿った白色生成物が得られた。これを４０℃で高真空下に（７日間）置くことにより乾燥させると、８（３２．８ｇ、９３％）が流動性の白色固体として得られた。Ｒｆ＝０．２５（７／３のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、逆相）。
［実施例５０６］
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンの調製
実施例５０５におけるステップ１、２、３、４、６および７を同様に行った。４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ５を行った。
［実施例５０６］
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンの調製
実施例５０６におけるステップ１、２、３、４、５および７を同様に行った。ヨウ化エチルの代わりに硫酸ジメチルを用いて、ステップ６を行った。
［実施例５０８］
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンの調製
実施例５０５におけるステップ１、２、３、４、５および７を同様に行った。ヨウ化エチルの代わりに硫酸ジメチルを用いて、ステップ６を行った。
［実施例５０９］
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンの調製
実施例５０７におけるステップ１、２、４、５、６および７を同様に行った。１−ピロリジンカルボニルクロリドの代わりに１−ピペリジンカルボニルクロリドを用いて、ステップ３を行った。
［実施例５１０］
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンの調製
実施例５０６におけるステップ１、２、４、５、６および７を同様に行った。１−ピロリジンカルボニルクロリドの代わりに１−ピペリジンカルボニルクロリドを用いて、ステップ３を行った。
［実施例５１１］
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンの調製
実施例５０６におけるステップ１、２、４、５、６および７を同様に行った。以下の手順に従い、ステップ３を行った。
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−ニトロピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの代替調製
３（２４．９ｇ、０．０５７８ｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（１１．７ｇ、０．０５７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）撹拌溶液に、−１５℃で、反応混合物の温度が−１０℃を越えないような速度で、トリエチルアミン（２４．２ｍＬ、０．１７３ｍｏｌ）を加えた。２０分撹拌後、アゼチジン（３．３０ｇ、０．０５７８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、次いで１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で、水相に黄色（４−ニトロフェノール）が見えなくなるまで繰り返し抽出した。有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−ニトロピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル２８．５ｇ（９６％）が黄色固体として得られ、これを精製せずに使用した。Ｒｆ＝０．１７（シリカゲル上２：５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
［実施例５１２］
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンの調製
実施例５１１におけるステップ１、２、３、４、５および７を同様に行った。ヨウ化エチルの代わりに硫酸ジメチルを用いて、ステップ６を行った。
［実施例５１３］
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンの調製
実施例５１２におけるステップ１、２、３、４、６および７を同様に行った。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ５を行った。
［実施例５１４］
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンの調製
実施例５１１におけるステップ１、２、３、４、６および７を同様に行った。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ５を行った。
［実施例５１５］
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンの調製
実施例５０７におけるステップ１、２、３、４、６および７を同様に行った。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ５を行った。
［実施例５１６］
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンの調製
実施例５０６におけるステップ１、２、３、４、６および７を同様に行った。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ５を行った。
［実施例５１７］
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンの調製
実施例５１５におけるステップ１、２、４、５、６および７を同様に行った。実施例５１１におけるステップ３を同様に行った。
［実施例５１８］
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンの調製
実施例５１６におけるステップ１、２、４、５、６および７を同様に行った。実施例５１１におけるステップ３を同様に行った。
［実施例５１９］
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンの調製
実施例５０６におけるステップ１、２、３、４、５および７を同様に行った。ヨウ化エチルの代わりにプロパギルブロミドを用いて、ステップ６を行った。
［実施例５２０］
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンの調製
実施例５１５におけるステップ１、２、３、４、５および７を同様に行った。ジメチル硫酸の代わりにプロパギルブロミドを用いて、ステップ６を行った。
［実施例５２１］
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンの調製
実施例５２０におけるステップ１、２、４、５、６および７を同様に行った。実施例５１１におけるステップ３を同様に行った。
［実施例５２２］
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンの調製
実施例５１１におけるステップ１、２、３、４、５および７を同様に行った。ヨウ化エチルの代わりにプロパギルブロミドを用いて、ステップ６を行った。
［実施例５２３］
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンの調製
実施例５０５におけるステップ１、２、３、４、５および７を同様に行った。ヨウ化エチルの代わりにプロパギルブロミドを用いて、ステップ６を行った。
［実施例５２４］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
一般的
８００ｇのＫＰ−Ｓｉｌシリカカートリッジ（３２〜６３μＭ、６０オングストローム、５００〜５５０ｍ２／ｇ）を用い、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ７５Ｌを用いて、フラッシュクロマトグラフィーを行った。順相ではＥＭ ＳｃｉｅｎｃｅシリカゲルＦ（２５４）２５０μＭ薄板を、逆相ではＷａｔｍａｎ ＭＫＣ１８Ｆ ２００μＭ薄板を用いて、分析的薄層クロマトグラフィーとしてＲｆを報告する。
ステップ１：２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンの調製
Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１年、１５６５頁）の手順に従い、５−ニトロウラシルを、オキシ塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンで処理して、表題化合物を得、これは、Ｃｉｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ、ＣＴ）から入手することもできる。
ステップ２：２−（２−ジエチルアミノ−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、ｔ−ブチルエステルの調製
２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（３０．６ｇ、０．１２９ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、−１０℃で２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（２５ｇ、０．１２９ｍｏｌ）を加え、添加の間温度が５℃を越えないように維持した。添加が完結して直ぐに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３．７ｍＬ、０．１９４ｍｏｌ）を滴下添加した。−１０℃で１時間撹拌した後、ジエチルアミン（６６．７３ｍＬ、０．６４５ｍｏｌ）をゆっくり加え、次いで反応混合物を室温に終夜加温した。反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を０．２Ｎクエン酸（３×１５０ｍＬ）、水（１×１５０ｍＬ）、および１０％Ｋ２ＣＯ３（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下に濃縮すると、黄色残渣が得られた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル上２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、表題化合物３７．３９ｇ（６７％）が黄色発泡体として得られた。Ｒｆ＝０．２１（シリカゲル上２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
ステップ３：２−（２−ジエチルアミノ−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸、ｔ−ブチルエステルの調製
２−（２−ジエチルアミノ−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸、ｔ−ブチルエステル（３１．８０ｇ、０．０７４ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（９．００ｇ、０．０７４ｍｏｌ）を加えた。５分後、トリエチルアミン（１０．２３ｍＬ、０．０７４ｍｏｌ）を滴下添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルクロリド（１３．８３ｍＬ、０．１１０ｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を終夜加熱還流させた。反応混合物を真空下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解した。有機相を０．５Ｍクエン酸（３×２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２５０ｍＬ）、ブライン（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下に濃縮すると、表題化合物３７．０ｇ（９９％）が黄色固体として得られた。
ステップ４：２−（２−ジエチルアミノ−５−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸、ｔ−ブチルエステルの調製
２−（２−ジエチルアミノ−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイル−オキシフェニル）プロピオン酸、ｔ−ブチルエステル（３７．０ｇ、０．０７３ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３．８ｇ、１０重量％Ｐｄ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）混合物を、ＴＬＣ（シリカゲル上５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が生成物に１００％変換されたことを示すまで（４８時間）、６０ｐｓｉの水素下で振盪した。次いでセライトプラグを通して反応混合物を濾過し、真空下に濃縮すると、表題化合物３２．０ｇ（９２％）が紫色発泡体として得られた。
ステップ５：２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）アミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸、ｔ−ブチルエステルの調製
２−（２−ジエチルアミノ−５−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシ−フェニル）プロピオン酸、ｔ−ブチルエステル（３２．０ｇ、０．０６７ｍｏｌ）のピリジン（１２０ｍＬ）溶液を、ドライアイス／ＣＨ３ＣＮ浴で−２０℃に冷却した。混合物を３０分間撹拌し、次いでｐ−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１３．１８ｇ、０．０６７ｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を−２０℃で４．５時間撹拌し、次いで３−ジメチルアミノプロピルアミン（８．５２ｍＬ、０．０６７ｍｏｌ）を加え、次いで混合物を室温に終夜加温した。反応物を真空下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解し、有機相を０．５Ｍクエン酸（３×９００ｍＬ）、水（１×９００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×９００ｍＬ）、ブライン（１×９００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下に濃縮すると、茶褐色残渣が得られた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル上５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、表題化合物３３．０４ｇ（７７％）が黄色発泡体として得られた。Ｒｆ＝０．５４（シリカゲル上３：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
ステップ６：２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸、ｔ−ブチルエステルの調製
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）アミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチル−カルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸、ｔ−ブチルエステル（３３．０４ｇ、０．０５２ｍｏｌ）のアセトン（５１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．６９ｇ、０．０６３ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで硫酸ジメチル（５．９５ｍＬ、０．０６３ｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に溶解した。有機相を水（２×４００ｍＬ）、ブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル上２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物２８．６９ｇ（８５％）が白色固体として得られた。
ステップ７：２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸、塩酸塩の調製
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸、ｔ−ブチルエステル（２８．６９ｇ、０．０４４ｍｏｌ）のギ酸（５００ｍＬ）溶液を７０℃に２時間加熱し、次いで真空下に濃縮した。残渣をギ酸（５００ｍＬ）に再度溶解し、次いで７０℃で２時間再度加熱し、次いで真空下に再度濃縮した。残渣をギ酸（５００ｍＬ）に再度溶解し、次いで７０℃で１時間再度加熱した。溶液を９０％の容量に減らし、次いで１．０ＭのＨＣｌ（４４ｍＬ、０．０４４ｍｏｌ）、および蒸留水（４９０ｍＬ）で処理した。得られた均一溶液を真空下に濃縮し、次いで蒸留水（１００ｍＬ）を加え、均一溶液を１４日間凍結乾燥させると、表題化合物２６．７６ｇ（９６％）が白色固体として得られた。
［実施例５２５］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−クロロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５２４におけるステップ１、２、３、４、６および７を同様に行った。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ５を行った。
［実施例５２６］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）
メチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５２４におけるステップ１、２、３、４、６および７を同様に行った。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ５を行った。
［実施例５２７］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５２４におけるステップ１、２、３、４、６および７を同様に行った。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ５を行った。
［実施例５２８］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（ベンゼンスルホニル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５２４におけるステップ１、２、３、４、６および７を同様に行った。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ５を行った。
［実施例５２９］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５２４におけるステップ１、２、３、４、６および７を同様に行った。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ５を行った。
［実施例５３０］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５２４におけるステップ１、２、３、４、６および７を同様に行った。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ５を行った。
［実施例５３１］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）イソプロピルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５２４におけるステップ１、２および３を同様に行った。その後、以下の手順に従い、ステップ４および６をワンポットで行った。その後、実施例５２４におけるステップ５および７を同様に行った。
２−（２−ジエチルアミノ−５−イソプロピルアミノピリミジン−４−イル）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製のための代替ワンポット手順
２−（２−ジエチルアミノ−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸、ｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、０．０１０ｍｏｌ）、氷酢酸（１０滴）、アセトン（２．１９ｍＬ、０．０３０ｍｏｌ）、および酸化白金（０．２５０ｇ、５重量％）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）混合物を、ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が生成物に１００％変換されたことを示すまで（２０時間）、４５ｐｓｉ水素で水素化した。次いでセライトプラグを通して反応混合物を濾過し、真空下に濃縮すると、茶褐色残渣が得られた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、９（３．５４ｇ、７０％）が紫色発泡体として得られた。
［実施例５３２］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５２４におけるステップ１、２、３、４、５および７を同様に行った。ジメチル硫酸の代わりにヨウ化エチルを用いて、ステップ６を行った。
［実施例５３３］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）イソプロピルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５３１におけるステップ１、２、３、４、６および７を同様に行った。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ５を行った。
［実施例５３４］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−クロロベンゼンスルホニル）イソプロピルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５３１におけるステップ１、２、３、４、６および７を同様に行った。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ５を行った。
［実施例５３５］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５３２におけるステップ１、２、３、４、６および７を同様に行った。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ５を行った。
［実施例５３６］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−クロロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５３２におけるステップ１、２、３、４、６および７を同様に行った。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ５を行った。
［実施例５３７］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）シクロプロピルメチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイル−オキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５２４におけるステップ１、２、３、４、５および７を同様に行った。ジメチル硫酸および炭酸カリウムの代わりにブロモメチルシクロプロパンおよび炭酸セシウムを用いて、ステップ６を行った。
［実施例５３８］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５２４におけるステップ１、２、３、４、６および７を同様に行った。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ５を行った。
［実施例５３９］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５３８におけるステップ１、２、３、４、５および７を同様に行った。ジメチル硫酸の代わりにヨウ化エチルを用いて、ステップ６を行った。
［実施例５４０］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５２４におけるステップ１、２、３、４、６および７を同様に行った。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ５を行った。
［実施例５４１］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５４０におけるステップ１、２、３、４、５および７を同様に行った。ジメチル硫酸の代わりにヨウ化エチルを用いて、ステップ６を行った。
［実施例５４２］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５２４におけるステップ１、２、３、４、６および７を同様に行った。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ５を行った。
［実施例５４３］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５４２におけるステップ１、２、３、４、５および７を同様に行った。ジメチル硫酸の代わりにヨウ化エチルを用いて、ステップ６を行った。
［実施例５４４］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ｎ−プロピルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５２４におけるステップ１、２、３、４、５および７を同様に行った。ジメチル硫酸の代わりに１−プロピルヨードを用いて、ステップ６を行った。
［実施例５４５］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）アリルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５２４におけるステップ１、２、３、４、５および７を同様に行った。ジメチル硫酸の代わりにアリルブロミドを用いて、ステップ６を行った。
［実施例５４６］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）イソボチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５２４におけるステップ１、２、３、４、５および７を同様に行った。ジメチル硫酸の代わりにヨウ化イソブチルを用いて、ステップ６を行った。
［実施例５４７］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ｎ−ブチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５２４におけるステップ１、２、３、４、５および７を同様に行った。ジメチル硫酸の代わりに１−ブチルヨードを用いて、ステップ６を行った。
［実施例５４８］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５２４におけるステップ１、２、３、４、６および７を同様に行った。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ５を行った。
［実施例５４９］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，３−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５２４におけるステップ１、２、３、４、６および７を同様に行った。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２，３−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、ステップ５を行った。以下の手順により、２，３−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを調製した。
２，３−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドの調製
２つのフラスコを用いて以下の手順を行った。最初のフラスコ中、２，３−ジフルオロアニリン（２．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（１５．９ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を氷／ＮａＣｌ浴を用いて−５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（１．１８ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の蒸留水（１３．６ｍＬ）溶液を、０℃を超えない温度を維持しつつ、撹拌しながら一部ずつ加え、混合物を１０分間撹拌した。第２のフラスコ中、塩化チオニル（５．０８ｍＬ、０．０６９ｍｏｌ）を、氷／ＮａＣｌ浴を用いて予め−５℃に冷却しておいた蒸留水（３０．６ｍＬ）に滴下添加した。得られた溶液を室温に加温し、次いでＣｕ（Ｉ）Ｃｌ（０．０８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を−５℃に再度冷却した。冷却し撹拌し続けながら、最初のフラスコの内容物を、第２のフラスコの内容物に２ｍＬずつ加え、混合物を３０分間撹拌し、その間沈殿物が生成した。沈殿物を濾取し、冷水でリンスし、真空下に貯蔵すると、１０（３．２５ｇ、９８％）が白色固体として得られた。
［実施例５５０］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）プロパギルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５２４におけるステップ１、２、３、４、５および７を同様に行った。ジメチル硫酸の代わりにプロパギルブロミドを用いて、ステップ６を行った。
［実施例５５１］
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）プロパギルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸の調製
実施例５４０におけるステップ１、２、３、４、５および７を同様に行った。ジメチル硫酸の代わりにプロパギルブロミドを用いて、ステップ６を行った。
１０．４ 式ＸＸＩおよびＸＸＩａの化合物の合成
本発明の化合物を調製するために、以下の方法を用いることができる。
（方法Ａ）
メチルエステル調製手順
ＢｒｅｎｎｅｒとＨｕｂｅｒ、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９５３年、３６巻、１１０９頁の方法を用いて、アミノ酸メチルエステル類が調製できる。
（方法Ｂ）
ＢＯＰカップリング手順
カルボン酸（１当量）を、適切なアミノ酸エステルまたはアミノ酸エステル塩酸塩（１当量）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート［ＢＯＰ］（２．０当量）、トリエチルアミン（１．１当量）、およびＤＭＦと反応させることにより、所望のジペプチドエステルを調製した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、ジペプチドエステルが得られる。
（方法Ｃ）
水素化手順Ｉ
３０ｐｓｉでメタノール中炭素担持１０％パラジウム（１０重量％）を用いて終夜、水素化を行った。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、所望の化合物が得られた。
（方法Ｄ）
加水分解手順Ｉ
適切なエステルの冷却（０℃）したＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（２：１、５〜１０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（またはＮａＯＨ）（０．９５当量）を加えた。温度を０℃で維持し、反応は１〜３時間で完結した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水相を凍結乾燥させると、所望のカルボン酸塩が得られた。
（方法Ｅ）
エステル加水分解手順ＩＩ
適切なエステルの冷却（０℃）したＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（２：１、５〜１０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（１．１当量）を加えた。温度を０℃で維持し、反応は１〜３時間で完結した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏに溶解し、ｐＨを水性ＨＣｌで２〜３に合わせた。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の酸が得られた。
（方法Ｆ）
エステル加水分解手順ＩＩＩ
適切なエステルをジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１）に溶解し、０．５ＮのＮａＯＨ（０．９当量）を加えた。反応物を３〜１６時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出した。水相を凍結乾燥させると、所望のカルボン酸ナトリウム塩が得られた。
（方法Ｇ）
ＢＯＣ除去手順
無水塩化水素（ＨＣｌ）ガスを、適切なＢｏｃ−アミノ酸エステルのメタノール溶液に０℃で１５分間吹き込み、反応混合物を３時間撹拌した。溶液を濃縮するとシロップ状となり、Ｅｔ２Ｏに溶解し、再度濃縮した。この手順を繰り返し、得られた固体を高真空下に終夜置いた。
（方法Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチルエステル加水分解手順Ｉ
ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＴＦＡで処理した。反応は１〜３時間内に完結し、この時点で反応混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏに溶解し、凍結乾燥させると、所望の酸が得られた。
（方法Ｉ）
ＥＤＣカップリング手順Ｉ
カルボン酸（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５〜２０ｍＬ）に、適切なアミノ酸エステル塩酸塩（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（１．１〜２．２当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２当量）を混合し、氷浴中に置き、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１当量）を加えた。反応物を室温に上げ、終夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
（方法Ｊ）
ＥＤＣカップリング手順ＩＩ
カルボン酸（１当量）のＤＭＦ溶液（５〜２０ｍＬ）に、適切なアミノ酸エステル塩酸塩（１当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．１当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２当量）を混合し、氷浴中に置き、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１当量）を加えた。反応物を室温に上げ、終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、有機相を０．２Ｎクエン酸、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣにより精製した。
（方法Ｋ）
ｔｅｒｔ−ブチルエステル加水分解手順ＩＩ
ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。反応は１〜３時間内に完結し、その時点で反応混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏに溶解し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏに再度溶解し、凍結乾燥させると、所望の生成物が得られた。
（方法Ｌ）
カーバメート形成手順Ｉ
反応バイアル中で、出発物のヒドロキシ化合物１５．２ｍｍｏｌ（１．０当量）（通常、チロシン誘導体）とＤＭＡＰ（１．８６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を合わせた。次いで塩化メチレン（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．１２ｍＬ、１．５４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびジメチルカルバミルクロリド（１．６８ｍＬ、１．９６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。バイアルにしっかり蓋をし、反応溶液を撹拌すると、均一溶液が得られた。次いで反応溶液を４０℃に加熱した。４８時間後、得られた無色溶液のＴＬＣは完全な変換を示した。反応溶液を以下の通りに後処理した：ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた混合物を０．５Ｍクエン酸（３×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、１０％Ｋ２ＣＯ３（２×５０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、所望の化合物が得られた。
（方法Ｍ）
カーバメート形成手順ＩＩ
反応バイアル中で、出発物のヒドロキシ化合物８４．３４ｍｍｏｌ（１．０当量）（通常、チロシン誘導体）と４−ニトロフェニルクロロホルメート１７．０ｇ（８４．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を合わせた。塩化メチレン（７００ｍＬ）を加え、バイアルにセプタムで蓋をした。窒素ラインを取り付け、バイアルを４：１水／エタノールドライアイススラリー液中に撹拌しながら浸し、−１５℃に冷却した。トリエチルアミン（２９．３８ｍＬ、２１．３３ｇ、２１０．８１ｍｍｏｌ、２．５当量）を撹拌しながら５分間かけて加え、−１０から−１５℃で１時間撹拌し続けた。Ｎ−メチルピペラジン（９．３５ｍＬ、８．４５ｇ、８４．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を撹拌しながら３分間かけて加え、終夜撹拌し続けて室温に加温した。反応混合物をヘキサン７００ｍＬで希釈し、得られた混合物を、水層中に黄色（４−ニトロフェノール）が観測されなくなるまで、１０％Ｋ２ＣＯ３で繰り返し洗浄した。次いで混合物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をエタノール５００ｍＬに溶解し、蒸発させてトリエチルアミンを除去した。残渣をエタノール５００ｍＬに再度溶解し、蒸発させてトリエチルアミンを除去した。次いで残渣をエタノール４００ｍＬに溶解し、水６００ｍＬを撹拌しながら加えると、固体または油が沈殿した。油が形成される場合、油を激しく撹拌すると固化した。次いで固体を濾取した。溶解、沈殿、および濾過を１度繰り返し、得られた固体を水でリンスして、痕跡量の黄色を除去した。次いで質量が一定に維持されるまで固体を高真空に供すると、所望のカルバミルオキシ化合物が得られた。
（方法Ｎ）
ｔｅｒｔ−ブチルエステル加水分解手順ＩＩＩ
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（通常０．９５ｍｍｏｌ）のギ酸２５ｍＬ溶液を２５℃で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル（３回）で洗浄すると、所望の生成物が白色固体として得られた。
［実施例５５２］
Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−フェニルアラニンの合成
ステップＡ Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸エチルエステルの調製
エチル（Ｓ）−（＋）−２−ピロリドン−５−カルボキシレート（１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．７６ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に仕込んだ。反応混合物を撹拌し、０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫの１Ｍ溶液を滴下添加（６．３６ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）し、反応物を０℃でさらに０．５時間撹拌し、室温にし、Ｎ２下２４時間撹拌した。次いで反応物をＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃの１：１混合物に溶解した。有機層を１ＭのＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させると、Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸エチルエステルが油として得られた。
ステップＢ Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸の調製
次いで方法Ｆに記載した手順を用いて、ステップＡからのエステルを加水分解すると、Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸が得られた。
ステップＣ Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルの調製
次いで方法Ｂに記載した手順を用い（トリエチルアミンをＮ−メチルモルホリンに代えて）、ステップＢからの生成物をＬ−フェニルアラニンエチルエステルとカップリングさせると、Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルが得られた。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
ステップＤ Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−フェニルアラニンの調製
方法Ｆに記載した手順を用いて、ステップＣからの生成物を加水分解することにより、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５５３］
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−フェニルアラニンの合成
方法Ｂに記載した手順を用い、適切な出発物から、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した。次いで方法Ｄに記載した手順を用い、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５５４］
Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニンの合成
実施例５５２および５５５に記載した手順を用い、適切な出発物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５５５］
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニンの合成
ステップＡ Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−アミノフェニルアラニンメチルエステルの調製
方法ＢおよびＣに記載した手順を用い、適切な出発物から、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−アミノフェニルアラニンメチルエステルを調製した。
ステップＢ Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニンメチルエステルの調製
次いでステップＡからのエステル（２３０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を、ピリジンに仕込み、塩化ベンゾイル（６３．２ｍＬ、０．５４５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を２時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾燥させ、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をＨ２Ｏ、１ＭのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させると、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）−フェニルアラニンメチルエステルが白色固体として得られた。
ステップＣ Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニンメチルエステルの調製
方法Ｆに記載した手順を用い、ステップＢからの生成物を加水分解することにより、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５５６］
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニンメチルエステルの合成
実施例５５５に記載した手順を用い、適切な出発物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５５７］
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニンの合成
方法Ｆに記載した手順を用い、実施例５５６の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５５８］
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニンの合成
方法Ｆに記載した手順を用い、実施例５５９の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５５９］
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニンメチルエステルの合成
実施例５５５に記載した手順を用い、適切な出発物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５６０］
Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−（４−フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニンメチルエステルの合成
実施例５５５に記載した手順を用い、適切な出発物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５６１］
Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニンの合成
方法Ｆに記載した手順を用い、実施例５６０の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５６２］
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニンメチルエステルの合成
実施例５５５に記載した手順を用い、適切な出発物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５６３］
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（フェニルカルボニルアミノ）フェニルアラニンの合成
方法Ｆに記載した手順を用い、実施例５６２の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５６４］
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−（Ｎ’−ベンジル）ヒスチジンの合成
方法Ｂに記載した手順を用い、適切な出発物から、Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−（Ｎ’−ベンジル）ヒスチジンメチルエステルを調製した。次いで方法Ｅに記載した手順を用い、メチルエステルを加水分解することにより、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５６５］
Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−（Ｎ’−ベンジル）ヒスチジンメチルエステルの合成
実施例５５２および５６４に記載した手順を用い、適切な出発物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５６６］
Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−（Ｎ’−ベンジル）ヒスチジンの合成
方法Ｅに記載した手順を用い、実施例５６５の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５６７］
Ｎ−ベンジル−Ｄ−ピログルタミル−Ｌ−フェニルアラニンの合成
実施例５５２および５５３に記載した手順を用い、適切な出発物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５６８］
Ｎ−（４−ベンジル−３−オキソチオモルホリン−５−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
方法Ｆに記載した手順を用い、実施例５６９の生成物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５６９］
Ｎ−（４−ベンジル−３−オキソチオモルホリン−５−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルの合成
ステップＡ Ｎ−ベンジル−３−オキソチオモルホリン−５−カルボン酸の調製
Ｓ−（メチルカルボキシエチル）システイン（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８９年、２８巻（２号）、４６５頁）（１．６３３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に仕込み、ベンズアルデヒド（０．８ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム（０．５９４ｇ、９４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下終夜撹拌し、次いで濾過すると、白色固体８５３ｍｇが得られた。次いでこの白色固体を水中で終夜加熱すると、Ｎ−ベンジル−３−オキソチオモルホリン−５−カルボン酸が白色固体として得られた。
ステップＢ Ｎ−（４−ベンジル−３−オキソチオモルホリン−５−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルの調製
方法Ｂに記載した手順を用い、ステップＡの生成物とＬ−フェニルアラニンエチルエステルから、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５７０］
Ｎ−（４−ベンジル−３−オキソチオモルホリン−５−カルボニル）−Ｌ−４−ニトロフェニルアラニンエチルエステルの合成
実施例５６９に記載した手順を用い、適切な出発物から、表題化合物を調製した。
ＮＭＲデータは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５７１］
Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
方法Ｌに記載した手順を用い、適切な出発物から、表題化合物を調製し、白色結晶を得た、融点１６７〜１６９℃。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５７２］
Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンメチルエステルの合成
方法Ｂに記載した手順を用い、適切な出発物から、Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルアラニンメチルエステルを調製した。次いで方法Ｌに記載した手順を用い、メチルエステルから、表題化合物を調製し、白色固体を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５７３］
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法Ｂ、ＬおよびＮに記載した手順を順次適用して、適切な出発物から、表題化合物を調製し、白色固体を得た、融点２２７〜２３０℃。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５７４］
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（チオモルホリン−４’−イル）カルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法Ｍに記載した手順（Ｎ−メチルピペラジンをチオモルホリンに代えた）を用い、適切な出発物から、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（チオモルホリン−４’−イル）カルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した。次いで方法Ｎに記載した手順を用い、ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、表題化合物を調製し、白色固体を得た、融点２６６〜２６８℃（分解）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５７５］
Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法Ｂ、ＬおよびＮに記載した手順を順次適用して、適切な出発物から、表題化合物を調製し、白色固体を得た、融点２３２〜２３６℃（分解）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５７６］
Ｎ−（４−ニトロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
方法ＢおよびＬに記載した手順を順次適用して、適切な出発物から、表題化合物を調製し、白色結晶を得た、融点１５９〜１６１℃。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５７７］
Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法Ｄに記載した手順を用い、実施例５７２の生成物から、表題化合物を調製し、白色固体を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５７８］
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（４’−（ピリジン−２’−イル）ピペラジン−１’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニンの合成
方法Ｎに記載した手順を用い、実施例５７９の生成物から、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５７９］
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（４’−（ピリジン−２’−イル）ピペラジン−１’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
方法Ｍの手順（Ｎ−メチルピペラジンを１−（ピリジン−２−イル）ピペラジンに代えた）を用い、適切な出発物から、表題化合物を調製し、白色結晶を得た、融点１９８〜１９９℃。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５８０］
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ステップＡ Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｌ−ピログルタミン酸メチルエステルの調製
Ｌ−グルタミン酸を適切なアルデヒドで還元アルキル化し、続いてＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０６巻、４５３９頁（１９８４年）に記載されている手順を用いて酸触媒環化を行うことにより、Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｌ−ピログルタミン酸メチルエステルを調製した。以下の後処理手順を行った：水溶液（ｐＨ＝３）を終夜加熱した後、溶液を２５℃に冷却し、２ＮのＮａＯＨを用いてｐＨを７に合わせた。水相を凍結乾燥させるとガム状固体となり、これをメタノール性ＨＣｌで終夜処理した。濾過後、溶媒を蒸発させると、粗製のメチルエステルが得られ、これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、続いて飽和ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて油とした。次いで溶離液として酢酸エチル／ヘキサン１：１を用いてアルミナ（活性等級３）上でこの油をフラッシュクロマトグラフィーにかけると、Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｌ−ピログルタミン酸メチルエステルが無色油として得られた。
ステップＢ Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
方法Ｂに記載した手順に従い、ステップＡの生成物の加水分解から（方法Ｄを用いて）得られた酸とＬ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステルとを反応させることにより、表題化合物を調製した。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５８１］
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法Ｎに記載した手順を用いて、実施例５８２の生成物から、表題化合物を調製し、白色固体を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５８２］
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
方法Ｍに記載した手順を用いて、実施例５８０の生成物から、表題化合物を調製し、結晶性固体を得た、融点１５７〜１５８℃。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５８３］
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（４’−（ピリジン−２’−イル）ピペラジン−１’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
方法Ｍの手順（Ｎ−メチルピペラジンを１−（ピリジン−２−イル）ピペラジンに代えて）を用いて、適切な出発物から、表題化合物を調製し、白色固体を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５８４］
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（４’−（ピリジン−２’−イル）ピペラジン−１’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニンの合成
方法Ｎに記載した手順を用いて、実施例５８３の生成物から、表題化合物を調製し、白色固体を得た。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５８５］
Ｎ−（４−ベンジル−５−オキソ−４−アザトリシクロ［４．２．１．０（３．７）］ノナン−３−カルボニル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ステップＡ ５−オキソ−４−アザトリシクロ［４．２．１．０（３．７）］ノナン−３−カルボン酸の調製
エンド−６−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（６．７２ｇ、４３．６ｍｍｏｌ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４１巻、１２３３頁（１９７６年））、ＫＣＮ（３．４１ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（１６．７７ｇ、１７４．６ｍｍｏｌ）の１：１ Ｈ２Ｏ−エタノール２０６ｍＬ溶液を５５℃で２４時間加熱した。次いで還流器を除去し、反応混合物を１．５時間還流させた。反応物を濃ＨＣｌで酸性化し、５℃に冷却した後、沈殿物が得られ、これをＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させると、白色固体１．７４ｇ（１８％）が得られた、融点２８６℃。この中間体（１．７４ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を、２．５ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）中で２４時間還流させることにより表題化合物に変換した。ｐＨ＝０に酸性化すると、所望の生成物が白色固体として得られた、融点２９８〜３００℃。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
ステップＢ ５−オキソ−４−アザトリシクロ［４．２．１．０（３．７）］ノナン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
５−オキソ−４−アザトリシクロ［４．２．１．０（３．７）］ノナン−３−カルボン酸（１８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液に、窒素下−７８℃でＳＯＣｌ２（７５μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１６９時間後、溶媒を蒸発させると、白色固体１９５ｍｇが得られ、これをＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると、白色固体１６０ｍｇ（８１％）が得られた、融点１４２〜１４４℃。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
ステップＣ ４−ベンジル−５−オキソ−４−アザトリシクロ［４．２．１．０（３．７）］ノナン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
５−オキソ−４−アザトリシクロ［４．２．１．０（３．７）］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル（６８８ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、窒素下２５℃でＬｉＨＭＤＳ（１ＮのＴＨＦ溶液３．８７ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、臭化ベンジル（０．４２ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。１６９時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液１０ｍＬを加えることにより反応物をクエンチした。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると、油７７０ｍｇが得られた。この物質７４０ｍｇを９５：５のＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけると、表題化合物５１０ｍｇ（５１％）が無色油（０．１４ＣＨ２Ｃｌ２溶媒和物）として得られた。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
ステップＤ ４−ベンジル−５−オキソ−４−アザトリシクロ［４．２．１．０（３．７）］ノナン−３−カルボン酸の調製
４−ベンジル−５−オキソ−４−アザトリシクロ［４．２．１．０（３．７）］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル・０．１４塩化メチレン溶媒和物（３９９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１３ｍＬ）溶液に、窒素下２５℃で１ＮのＬｉＯＨ（１．５ｍＬ）を加えた。１１７時間後、ほとんどの溶媒を除去し、残渣を１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えることにより酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、白色固体２２５ｍｇ（７１％）が得られた、融点１９１〜１９４℃。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
ステップＥ Ｎ−（４−ベンジル−５−オキソ−４−アザトリシクロ［４．２．１．０（３．７）］ノナン−３−カルボニル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
実施例５５２に記載した手順を用いて、４−ベンジル−５−オキソ−４−アザトリシクロ［４．２．１．０（３．７）］ノナン−３−カルボン酸（０．６０ｍｍｏｌ）およびＬ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステルから、表題化合物を調製し、白色固体３００ｍｇ（９３％）が得られた。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５８６］
Ｎ−（４−ベンジル−５−オキソ−４−アザトリシクロ［４．２．１．０（３．７）］ノナン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
方法Ｌに記載した手順を用いて、実施例５８５の生成物から、表題化合物を調製し、白色固体が得られた。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５８７］
Ｎ−（４−ベンジル−５−オキソ−４−アザトリシクロ［４．２．１．０（３．７）］ノナン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成
方法Ｎに記載した手順を用いて、実施例５８６の生成物から、表題化合物を調製し、白色固体が得られた。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５８８］
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−チロシンエチルエステルの合成
Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０６巻、４５３９頁、１９８４年、１．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩（１．２３ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（２．２２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３２ｍＬ）溶液に、窒素下でトリエチルアミン（１１４ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた溶液を周囲温度で２２．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム１５０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えることにより反応物をクエンチした。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）、１０％クエン酸（１５０ｍＬ）および飽和ブライン（１５０ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると、白色固体１．６ｇ（８２％）が得られた、融点１９２〜１９４℃。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５８９］
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−チロシンの合成
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−チロシンエチルエステル０．２酢酸エチル溶媒和物（０．１３９ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．２５ｍＬ）溶液に、窒素下で１ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。３日後、溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄し、１ＮのＨＣｌ（７ｍＬ）を加えることによりｐＨ＝１に酸性化した。沈殿物を濾過し、１：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、白色固体０．０８３５ｇ（６７％）が得られた。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５９０］
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニンエチルエステルの合成
Ｎ−（ベンジル−Ｌ−ピログルタミル）−Ｌ−チロシンエチルエステル０．２酢酸エチル溶媒和物（０．８９４ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．４３５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の１：１ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）懸濁液に、窒素下０℃で、ＤＭＡＰ（０．０３２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、続いてＴＥＡ（０．５２９ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分後、反応混合物を２５℃に加温し、この温度で３０分間維持した。次いで反応物を０℃に再度冷却し、１−メチルピペラジン（０．２０６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで氷浴を除去し、反応混合物を２５℃で３時間１５分撹拌した。次いで反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％炭酸ナトリウム（４×２５ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、蒸発させると、粗製の固体１．０ｇ（８８％）が得られ、これをトルエン／ヘキサンから再結晶すると、白色結晶が得られた、融点１４５〜１４８℃。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５９１］
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（１’−メチルピペリジン−４’−イルオキシ）フェニルアラニンリチウム塩の合成
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニンエチルエステル０．１ヘキサン溶媒和物（０．２００ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．６７ｍＬ）溶液に、窒素下で１ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。２８時間後、溶媒を除去し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を加え、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で２回洗浄し、濾過し、凍結乾燥させると、白色固体０．１６ｇ（７７％）が得られた。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５９２］
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（ピリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニルアラニンメチルエステルの合成
Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０６巻、４５３９頁、１９８４年、１．００ｇ、４．５６２ｍｍｏｌ）、４−［（４−ピリジニルカルボニル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．５３２ｇ、４．５６２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（２．０１８ｇ、４．５６２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０．０ｍＬ）溶液を、撹拌棒および窒素吹き込み口を装着した１００ｍＬ丸底フラスコに仕込んだ。トリエチルアミン（１．２７２ｍＬ、９．１２３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、物質を塩化メチレン（７５ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、溶媒を除去すると、ベージュ色固体（２．０００ｇ）が得られた。この物質をシリカゲル（９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）上でクロマトグラフィーにかけると、白色固体が得られ、これをアセトニトリルから再結晶させると、白色針状晶１．７４４ｇ（７６％）が得られた、融点＝２０４〜２０８℃。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５９３］
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（ピリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニルアラニンリチウム塩の合成
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（ピリジン−４−イルカルボニルアミノ）−フェニルアラニンメチルエステル０．１５塩化メチレン溶媒和物（０．４００ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、回転蒸発器を用いて溶媒を除去した。この手順を２回以上繰り返して痕跡量のアセトニトリルを除去した。固体をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、磁気撹拌棒、空気冷却管および窒素吹き込み口を装着した２５ｍＬ丸底フラスコに仕込んだ。エステルが溶解するまで混合物を加温（油浴温度＝４０℃）し、１ＮのＬｉＯＨ（７５９μＬ、０．７５９ｍｍｏｌ）を注射器により加え、溶液を窒素下１６時間撹拌した。反応溶液を５０ｍＬ丸底フラスコに移液し、溶媒を除去すると、白色固体（０．７３１ｇ）が得られた。この固体を水（５０ｍＬ）に溶解し、塩化メチレン（２５ｍＬ）で洗浄した。乳濁液が形成され、分離した。有機相を分離し、水相を濾過し、３時間ポンプで吸引し、凍結乾燥させると、フワフワした白色固体０．３５３ｇ（９４％）が得られた、融点＝３４７℃（分解）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５９４］
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−ニトロフェニルアラニンエチルエステルの合成
Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０６巻、４５３９頁、１９８４年、１．００ｇ、４．５６２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−ニトロ−フェニルアラニンエチルエステル（１．２６２ｇ、４．５６２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．２３３ｇ、９．１２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０．０ｍＬ）溶液を、撹拌棒および窒素吹き込み口を装着した１００ｍＬ丸底フラスコに仕込んだ。ヒューニッヒ塩基（３．２５ｍＬ、１８．２４６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液は不均一のままであったので、アセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、続いてＥＤＣ（１．７４９ｇ、９．１２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた乳白色混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を除去すると、黄色固体１．１６６ｇ（５８％）が得られた。この物質を酢酸エチルから再結晶すると、白色固体が得られた、融点＝１８６〜１８７℃。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５９５］
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−ニトロフェニルアラニンリチウム塩の合成
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−ニトロフェニルアラニンエチルエステル０．０９塩化メチレン溶媒和物（０．１００ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を、還流エタノール（１０ｍＬ）に溶解し、磁気撹拌棒、空気冷却管および窒素吹き込み口を装着した２５ｍＬ丸底フラスコに仕込んだ。１ＮのＬｉＯＨ（２１６μＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）を注射器により加え、溶液を窒素下７０℃で１６時間撹拌した。反応溶液はＬｉＯＨを加えるにつれ透明から茶褐色になり、沈殿物が生成してきた。この溶液を、さらに水５０ｍＬと共に１２５ｍＬ分液ロートに移液し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で洗浄した。乳濁液が形成され、分離した。有機相を除去し、水相を濾過し、３時間ポンプで吸引し、凍結乾燥させると、フワフワした白色固体０．０４８ｇ（５３％）が得られた、融点＝２８５〜２８７℃（分解）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５９６］
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−アミノフェニルアラニンエチルエステルの合成
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−ニトロフェニルアラニンエチルエステル０．０９塩化メチレン溶媒和物（０．９００ｇ、２．０４８ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏのエタノール（３０ｍＬ）溶液を、磁気撹拌棒および窒素吹き込み口を装着した１００ｍＬ丸底フラスコに仕込んだ。この溶液を窒素下周囲温度で１６時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル５０ｍＬと共に１２５ｍＬ分液ロートに移液した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、溶媒を除去すると、白色固体０．７０２ｇが得られた。この物質をシリカゲル（酢酸エチル）上でクロマトグラフィーにかけると、白色固体０．３６２ｇ（３９％）が得られた、融点＝１４７〜１４９℃。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５９７］
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（チオモルホリン−４’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０６巻、４５３９頁、１９８４年、１０．００ｇ、４５．６２ｍｍｏｌ）、Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．９１ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（２２．１９ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０．０ｍＬ）溶液を、撹拌棒および窒素吹き込み口を装着した５００ｍＬ丸底フラスコに仕込んだ。トリエチルアミン（７．００ｍＬ、５０．１７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）と共に１．０Ｌ分液ロートに移液し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ×２）、ブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を除去すると、Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル１８．６３ｇ（９３％）が白色固体として得られた。
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、２．２８０ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．４４２ｇ、２．０９２ｍｍｏｌ）の溶液を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、磁気撹拌棒および窒素吹き込み口を装着した２５ｍＬ丸底フラスコに仕込んだ。溶液を氷浴中冷却し、トリエチルアミン（７２９μＬ、５．２３０ｍｍｏｌ）を注射器により加え、得られた黄色溶液を氷浴中３０分間、次いで周囲温度で３０分間撹拌した。溶液を氷浴中で再度冷却し、チオモルホリン（２１０μＬ、２．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に加温し、窒素下に１６時間撹拌した。溶液をジエチルエーテル１００ｍＬと共に２５０ｍＬ分液ロートに移液し、この有機相を１０％Ｋ２ＣＯ３（５０ｍＬ×１２）で洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、溶媒を除去すると、白色固体（０．９９２ｇ）が得られた。この物質をエタノールから再結晶すると、白色結晶０．４１１ｇ（３５％）が得られた、融点＝１６９〜１７１℃。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５９８］
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（１’−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４’−イルカルボニルアミノ）フェニルアラニンメチルエステルの合成
Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸（０．５０ｇ、２．２７５ｍｍｏｌ）、Ｌ−４−（１’−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４’−イルカルボニルアミノ）フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１．０８ｇ、２．２７５ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１．１０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に、窒素下でトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．００５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを加え、１ＮのＨＣｌ溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和ブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させることにより、反応物を後処理した。溶媒を蒸発させると、粗製の固体が得られ、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９９：１）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製すると、所望の生成物が固体として得られた（０．３３２ｇ、融点２２３〜２２５℃、２３％収率）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例５９９］
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（１’−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４’−イルカルボニルアミノ）フェニルアラニンの合成
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（１’−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４’−イルカルボニルアミノ）フェニルアラニンメチルエステル（０．３０ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の水性メタノール溶液（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、１２ｍＬ／１ｍＬ）懸濁液に、窒素下で固体のＬｉＯＨ（０．０３９ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間撹拌した後、溶媒を濃縮して約３ｍＬにし、１０％クエン酸溶液を用いて酸性化した。白色沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空下に乾燥させると、生成物が灰白色固体（０．２２ｇ、融点１９３〜１９６℃、収率７５％）が得られた。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例６００］
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（ピペリジン−４’−イルカルボニルアミノ）フェニルアラニン臭化水素塩の合成
ＨＯＡｃ中の臭化水素（３３重量％、２ｍＬ）を、Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（１’−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４’−イルカルボニルアミノ）フェニルアラニン（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに加え、５０分間撹拌した。沈殿物が溶液から析出してくるまでＥｔ２Ｏを加え、次いで混合物を１０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、新鮮なＥｔ２Ｏで洗浄した。Ｅｔ２Ｏ層を廃棄した。次いで濾紙上の物質すべてが溶解するまで、沈殿物を水で洗浄した。この水相を凍結乾燥させると、生成物が固体として得られた（０．０８２ｇ、融点１９１〜１９４℃、８１％収率）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例６０１］
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（１’−メチルピペリジン−４’−イルオキシ）フェニルアラニンエチルエステルの合成
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミン酸（０．２９ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｌ−４−（１’−メチルピペリジン−４’−イルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル２塩酸塩（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（０．６４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、窒素下でトリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７日間撹拌した。過剰の飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびＥｔＯＡｃを加えることにより反応物をクエンチした。有機相を分離し、濃縮して油とし、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いてこれをフラッシュクロマトグラフィーにかけると、生成物が固体として得られた（０．１５ｇ、２２％収率）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例６０２］
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（１’−メチルピペリジン−４’−イルオキシ）フェニルアラニンリチウム塩の合成
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（１’−メチルピペリジン−４’−イルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル（０．１０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、窒素下１ＮのＬｉＯＨ溶液（０．１８７ｍＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌した後、溶媒を蒸発させ、１０％クエン酸溶液を加えた。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥させると、生成物が固体として得られた（０．０８ｇ、融点２３２〜２３５℃、８３％収率）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例６０３］
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステルの合成
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−チロシンエチルエステル（０．５０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．１４６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ジメチルカルバミルクロリド（０．１５ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。６０時間撹拌した後、１０％クエン酸溶液（４０ｍＬ）を加えることにより反応物をクエンチし、続いて酢酸エチル／ヘキサン（６５：３５）（１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和ブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に蒸発させると、生成物が固体として得られた（０．５７ｇ、融点１５０〜１５２℃、９９％収率）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例６０４］
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンリチウム塩の合成
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル（０．３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）撹拌混合物に、１ＮのＬｉＯＨ溶液（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７２時間撹拌した。水（１５〜２０ｍＬ）で希釈することにより反応物をクエンチし、水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。水層を凍結乾燥させると、生成物が固体として得られた（０．２７ｇ、９４％収率）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例６０５］
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例５９７の方法に従い、ＤＭＦ中Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミン酸（１．９６ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびＬ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３２ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミンとＢＯＰカップリングさせ、続いて飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、１０％クエン酸溶液、水、ブラインで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮すると、前駆体のＮ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−チロシン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５９ｇ、融点１６７〜１６９℃、９２％収率）が結晶性固体として得られた。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中でＮ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−チロシン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を合わせた混合物に、ジメチルカルバミルクロリド（０．１５ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。６６時間撹拌した後、１０％クエン酸溶液（３０ｍＬ）を加えることにより反応物をクエンチし、続いて酢酸エチル／ヘキサン（６５：３５）混合物（１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和ブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に蒸発させると、生成物が固体として得られた（０．５２ｇ、融点１８４〜１８５℃、９０％収率）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
［実施例６０６］
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）カルボニルオキシ］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−チロシン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中でｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（０．２１８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と合わせ、反応混合物をＮ２下０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に予め溶解させたトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、０℃で３０分間撹拌した。次いで混合物を周囲温度にし、３０分間撹拌し、続いて０℃に再度冷却し、１−メチル−ピペラジン（０．１２ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を室温に加温し、６６時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏで希釈することにより反応物をクエンチし、１０％Ｋ２ＣＯ３溶液（５回）および１ＮのＨＣｌで順次洗浄した。酸性層を除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いてｐＨを８に合わせた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、続いてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）すると、生成物が固体として得られた（０．３７２ｇ、融点１１３〜１１６℃、５８％収率）。
物理データは以下の通りであった。
Figure 2007531735
１０．５ ＰＥＧ誘導体化合物の合成
本発明の化合物を調製するために、以下の方法を使用できる。以下のスキーム１７に概説した方法に、このような調製を例示する。
Figure 2007531735
以下の実施例は、上記スキーム６およびスキーム１７に示した化合物を調製するための方法を記載する。他に示さない限り、以下のＨＰＬＣ方法のいくつかまたはすべてを、以下の例示化合物を調製するために使用した。
方法Ａ１：１５ｍＬ／分で１００分内において４０〜６０％ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡの濃度勾配を用い、Ｖａｒｉａｎ ＵＶ検出器を有する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、５μｍカラム ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ上での逆相ＨＰＬＣを用いて、１００ｍｇを超える共役体サンプルを精製した。
方法Ｂ１：６０ｍＬ／分で１００分内において４０〜６０％ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡの濃度勾配を用い、Ｖａｒｉａｎ ＵＶ検出器を有する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、１０μｍカラム ２５０ｍｍ×５０ｍｍ上での逆相ＨＰＬＣを用いて、１００ｍｇを超えるが５００ｍｇを超えない共役体サンプルを精製した。
方法Ｃ１：１．５ｍＬ／分の流速で２０〜７０％ＡＣＮ ｗ／０．１％ＴＦＡの濃度勾配を用い、Ｓｅｄｅｘ７５（３５℃、ゲイン＝５）蒸発光散乱検出器を有する、Ｌｕｎａ ３μｍ Ｃ１８（２）カラム（３０×４．６ｍｍ）上での逆相ＨＰＬＣを用いて、共役体の純度を確定した。
［実施例６０７］
２ｋＤａ尿素−結合ｍＰＥＧ共役カルボン酸の調製
ステップ１：化合物２９の調製
Figure 2007531735
化合物２５（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）（上記スキーム６に示した通り）を、Ｎ２下ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（１８．１２ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸無水物（１８．１４ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応物を室温に終夜加温した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。有機相をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、表題化合物２９（２９．７３ｇ、９６％）が黄色固体として得られた。
Figure 2007531735
ステップ２：化合物３０の調製
Figure 2007531735
化合物２９（２９．２６ｇ、０．１０ｍｏｌ）を、４ＮのＨＣｌジオキサン溶液（２００ｍＬ）を含む５００ｍＬフラスコに０℃で一部ずつ加えた。反応物を氷浴中４時間撹拌し、その時点でＴＬＣ（３：１ヘキサン：酢酸エチル）は生成物に１００％変換されていることを示した。反応混合物を真空下に濃縮し、エチルエーテル（５００ｍＬ）で処理した。生成物を濾過し、乾燥させると、化合物３０（２２．５３ｇ、９９％）が白色の１塩酸塩として得られた。
Figure 2007531735
ステップ３：化合物３１の調製
Figure 2007531735
２５０ｍＬのフラスコに、化合物３０（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）を仕込んだ。反応混合物を０℃で１５分間激しく撹拌した。撹拌を止め、層を分離させた。２．０Ｍホスゲンのトルエン溶液（９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、温度を０℃に維持しながら、これを３０分間激しく撹拌した。層分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、真空下に再度濃縮すると、化合物３１（１．０４ｇ、９２％）が白色固体として得られた。
Figure 2007531735
ステップ４：化合物３２の調製
Figure 2007531735
２５ｍＬのフラスコに、化合物２４（５．９７ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．３４ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）を仕込んだ。トリエチルアミン（２．４ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）、続いて化合物３１（４．２ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間加熱還流させた。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、ピンク色発泡体９．３１ｇ（１１５％）が得られた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサンから７５％酢酸エチル／ヘキサンの濃度勾配）により精製すると、化合物３２（６．１ｇ、７６％）が淡いピンク色発泡体として得られた。Ｒｆ＝０．１４（１：１ヘキサン：酢酸エチル）。
Figure 2007531735
ステップ５：化合物３３の調製
Figure 2007531735
ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）に溶解させた化合物３２（６．１１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．７９ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、次いで真空下に濃縮した。残渣を濾過し、多量のＨ２Ｏで洗浄すると、化合物３３（４．６５ｇ、８８％）が白色固体として得られた。Ｒｆ＝０．０８（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
Figure 2007531735
ステップ６：化合物４０の調製
Figure 2007531735
２５０ｍＬのフラスコに、化合物３３（２．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）を仕込んだ。反応混合物を０℃で１５分間激しく撹拌した。撹拌を止め、層を分離させた。２．０Ｍホスゲンのトルエン溶液（７．９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を反応混合物に素早く加え、温度を０℃に維持しながら、これを６０分間激しく撹拌した。層分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を０．２Ｎクエン酸、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、白色発泡体２．７６ｇ（１００％）が得られた。１００％酢酸エチルで溶離するシリカプラグを通して粗製物を精製すると、化合物４０（２．１５ｇ、７８％）が白色発泡体として得られた。Ｒｆ＝０．４３（３：１酢酸エチル：ヘキサン）。
Figure 2007531735
ステップ７：２ｋＤａ尿素−結合ｍＰＥＧ共役ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 2007531735
２キロダルトンのｍＰＥＧ−アミン（１９２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１９．５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、続いて化合物４０（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間加熱還流させた。反応物を真空下に濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解した。２％架橋ポリスチレンスルホン酸樹脂（３００ｍｇ）を加え、反応容器を２時間振盪した。次いで混合物を濾過し、真空下に濃縮すると、ベージュ色固体１８２ｍｇ（〜５０％）が得られ、これをＨＰＬＣ方法Ｂ１により精製すると、２ｋＤａのｍＰＥＧ共役ｔｅｒｔ−ブチルエステル５０．７ｍｇが白色蝋として得られた。Ｒｆ＝０．１２（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。ＨＰＬＣ方法Ｃ１では、共役体が＞９９％純度であり、化合物３３もまたはｍＰＥＧ−アミンも残留していないことを示した（保持時間＝１．９２４）。
Figure 2007531735
ステップ８：２ｋＤａ尿素−結合ｍＰＥＧ共役カルボン酸の調製
Figure 2007531735
２ｋＤａ尿素−結合ｍＰＥＧ共役ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をギ酸（５ｍＬ）に溶解し、４０℃で４８時間加熱した。反応物を真空下に濃縮すると、ベージュ色ゲル８８ｍｇ（１００％）が得られ、これをＨＰＬＣ方法Ａ１により精製すると、遊離のカルボン酸５３．７ｍｇ（〜６０％）が白色蝋として得られた。Ｒｆ＝０．４５（７／３のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、Ｃ−１８逆相）。ＨＰＬＣ方法Ｃ１は、共役体が＞９９％純度であることを示した（保持時間＝２．１８８）。
Figure 2007531735
［実施例６０８］
５ｋＤａ尿素−結合ｍＰＥＧ共役カルボン酸の調製
上記２ｋＤａ共役体と同様の方法で、５ｋＤａのｍＰＥＧ−アミンを用いて、５ｋＤａ尿素−結合ｍＰＥＧ共役ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製すると、白色固体４７６ｍｇ（〜９０％）が得られた。粗製物（２００ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を上記と同様の方法で脱保護すると、ベージュ色ガム状物１８２ｍｇ（１００％）が得られた。これをＨＰＬＣ方法Ｂ１により精製すると、５ｋＤａの尿素−結合ｍＰＥＧ共役カルボン酸７４．５ｍｇが白色粉体として得られた。Ｒｆ＝０．１６（７／３のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、Ｃ−１８逆相）。ＨＰＬＣ方法Ｃ１は、共役体が＞９９％純度であることを示した（保持時間＝２．２６０）。
Figure 2007531735
［実施例６０９］
２ｋＤａカーバメート−結合ｍＰＥＧ共役ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 2007531735
国際公開特許第９２／１６５５５号を修飾した方法を基本に、カーバメート結合共役体を調製した。それ故、２ｋＤａのｍＰＥＧ−アルコール（５００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）での共沸蒸留により乾燥させた。溶液を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を加え、続いて２．０Ｍホスゲンのトルエン溶液（０．３８ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで真空下に濃縮すると、２ｋＤａのｍＰＥＧクロロホルメート５００ｍｇ（１００％）が白色固体として得られた。化合物３３（３１７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した２ｋＤａのｍＰＥＧクロロホルメート（５００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に加えた。シリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。２％架橋ポリスチレンスルホン酸樹脂（７５０ｍｇ）を加え、反応容器を２時間振盪した。次いで混合物を濾過し、真空下に濃縮すると、２ｋＤａのカーバメート−結合ｍＰＥＧ共役ｔ−ブチルエステル４７０ｍｇ（７５％）が白色固体として得られた。ＨＰＬＣ方法Ｃ１は、＞９６％純度であることを示している（保持時間＝２．６３９）。
［実施例６１０］
２ｋＤａカーバメート−結合ｍＰＥＧ共役カルボン酸の調製
Figure 2007531735
粗製の２ｋＤａカーバメート−結合ｍＰＥＧ共役ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をギ酸（５ｍＬ）に溶解し、４０℃で４８時間加熱した。反応物を真空下に濃縮すると、２ｋＤａカーバメート−結合ｍＰＥＧ共役カルボン酸２８０ｍｇ（１００％）がベージュ色ゲルとして得られた。
本発明の化合物を試験するために、以下の方法が使用できる。
（実施例Ａ）
α４β１インテグリン接着アッセイ：ヒト血漿フィブロネクチンに対するＪｕｒｋａｔ（商標）細胞接着
（手順）：
９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ ３５９０ ＥＩＡプレート）を、１０μｇ／ｍＬの濃度で４℃でのヒトフィブロネクチン（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ、カタログ番号３３０１６−０２３）で終夜コートした。次いで、このプレートを、生理食塩水中のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；０．３％）の溶液でブロックした。Ｊｕｒｋａｔ（商標）細胞（対数期増殖で維持される）を、製造業者の指示書に従って、Ｃａｌｃｅｉｎ ＡＭで標識し、Ｈｅｐｅｓ／生理食塩水／ＢＳＡ中２×１０６細胞／ｍＬの濃度で懸濁させた。次いで、細胞を、室温で３０分間、試験化合物およびコントロール化合物に曝し、その後、フィブロネクチン被覆プレートの個々のウェルに移した。３７℃で３５分間、吸着させた。次いで、ウェルを、新鮮な生理食塩水を用いて穏やかに吸引およびピペッティングすることによって洗浄した。残存吸着細胞に関する蛍光を、ＥＸ４８５／ＥＭ５３０で蛍光プレートリーダーを使用して定量した。
定常期のＪｕｒｋａｔ（商標）細胞を、１日目に１：１０にまず分割し、そして２日目に１：２に分割することによって、細胞培養物を調製し、３日目にアッセイを実施した。１日目に１：１０に分割された細胞を、４日目のアッセイのために、３日目に１：４に分割した。
ＰＢＳ＋＋中にＧｉｂｃｏ／ＢＲＬヒトフィブロネクチン（カタログ番号３３０１６−０２３）の作業溶液を１０μｇ／ｍＬでまず作製することによって、アッセイプレートを調製した。次いで、Ｃｏｓｔａｒ ３５９０ ＥＩＡプレートを、室温で２時間、５０μＬ／ウェルでコートした（しかし、これはまた、４℃で一晩放置し得る）。最終的に、プレートを、室温で１時間、Ｈｅｐｅｓ／生理食塩水緩衝液（１００μＬ／ウェル）を用いて吸引およびブロックし、続いて、１５０μＬのＰＢＳ＋＋で３回洗浄した。
化合物の希釈を、以下のように、化合物の１：３連続希釈物を調製することによって達成した。各プレート（４化合物／プレート）について、６００μＬを、Ｔｉｔｅｒｔｕｂｅラック中の４本のＢｉｏ−Ｒａｄ Ｔｉｔｅｒｔｕｂｅに加えた。十分な化合物を、各々適切なチューブに加え、当該技術分野で知られている方法を使用して２倍濃度を得た。Ｆａｌｃｏｎ Ｆｌｅｘｉｐｌａｔｅを使用して、１００μＬのＨｅｐｅｓ／生理食塩水緩衝液またはヒト血清を、列ＢからＧに加えた。１８０μＬに設定されたマルチチャネルピペッターを、４つのチップが等しく間隔を空けられたピペッターと共に使用した。４つのチューブのセットを各々５回混合し、１８０μＬの２×化合物を、列Ｂ中の各化合物の希釈物の最初のカラムに移し、列Ａを空のままにした。１８０μＬを、列Ａの他のウェルに加えた。連続希釈を、５０μＬを次の希釈物に移し、５回混合し、混合の度にチップを交換することにより、プレートを下降し連続希釈を行った。列Ｆで希釈を停止した。列Ｇには、化合物は存在しなかった。
Ｈｅｐｅｓ／生理食塩水緩衝液またはヒト血清中の２１／６抗体２０μｇ／ｍＬ溶液は、ポジティブコントロールであり、細胞懸濁物プレートに加えるために試薬トラフ中に取っておいた。
５０ｍＬチューブ中で遠心分離（１１００ｒｐｍにて５分間）することで、対数期Ｊｕｒｋａｔ（商標）細胞を最初に回収することによって、細胞染色を達成した。細胞を、５０ｍＬ ＰＢＳ＋＋中に再懸濁し、遠心分離し、２０ｍＬ のＰＢＳ＋＋中に再懸濁した。ＲＴで３０分間、２０μＬのＣａｌｃｅｉｎ ＡＭを加えることによって細胞を染色した。Ｈｅｐｅｓ／生理食塩水緩衝液で容量を５０ｍＬにし、細胞を計数し、遠心分離し、Ｈｅｐｅｓ／生理食塩水緩衝液またはヒト血清中で２×１０６細胞／ｍＬに再懸濁した。
以下の手順を使用して化合物をインキュベートした。新規のフレキシプレートにおいて、６５μＬの染色細胞を、列ＢからＨに加えた。次いで、６５μＬの２×化合物を、プレートの設定の後、適切な列に加え、３回混合した。６５μＬの２×−２１／６抗体を、列Ｈに加え、３回混合した。最後に、プレートを室温で３０分間インキュベートした。
フィブロネクチン接着を、以下の後処理手順の後に、ＥＸ ４８５／ＥＭ ５３０で蛍光プレートリーダーを使用して測定した。インキュベーション後、細胞を３回混合し、１００μＬを、フィブロネクチン被覆プレートに移し、３７℃で約３５分間インキュベートした。１００μＬのＲ．Ｔ．ＰＢＳ＋＋をウェルの側面下に穏やかにピペッティングし、プレートを９０度回転させて吸引することにより、各プレートを一列ずつ洗浄した。この手順を、合計３回の洗浄について繰り返した。ウェルの側面下にピペッティングすることにより洗浄した後、各ウェルに１００μＬを満たした。
（実施例Ｂ）：
候補化合物のα４β１への結合を決定するためのインビトロ飽和アッセイ
次の実施例に記載される実験的自己免疫脳脊髄炎（「ＥＡＥ」）モデルまたは他のインビボモデルにおいて、化合物が活性であるために必要とされる血漿レベルを決定するために、インビトロアッセイを以下に記載する。
対数増殖Ｊｕｒｋａｔ細胞を洗浄し、２０μｇ／ｍＬの１５／７抗体（上記実施例に記載した）を含む正常動物血漿中に再度懸濁する。
Ｊｕｒｋａｔ細胞を、６６μＭから０．０１μＭの範囲の種々の濃度（標準曲線のための、標準的な１２点の連続希釈を使用する）で、既知の候補化合物量を含む正常血漿サンプル、または候補化合物処置動物の末梢血から得た血漿サンプルのいずれかへ、２倍希釈する。
次いで、細胞を室温にて３０分インキュベートし、２％ウシ胎仔血清ならびに塩化カルシウムおよび塩化マグネシウム各々１ｍＭを含むリン酸緩衝化生理食塩水（「ＰＢＳ」）（アッセイ培地）で２回洗浄して、非結合１５／７抗体を除去する。
次いで、細胞を、研究している動物種に由来する５％血清と１：２００で共インキュベートすることによって任意の非特異的交差反応性を吸着させた、フィコエリトリン結合体化ヤギＦ（ａｂ’）２抗マウスＩｇＧ Ｆｃ（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ、Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ、ＭＥ）に曝し、４℃で３０分遮光してインキュベートした。
細胞をアッセイ培地で２回洗浄し、このアッセイ培地に再度懸濁する。次いで、これらを、Ｙｅｄｎｏｃｋら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、２７０巻、２８７４０頁に記載されている通りに、標準的な蛍光活性化セルソーター（「ＦＡＣＳ」）分析により分析する。
次いで、データを、例えば、通常の用量応答様式で、用量に対する蛍光 としてグラフにする。曲線の上のプラトーを生じる用量レベルは、インビボモデルにおいて効力を得るために必要とされるレベルを示す。
例えばα４β１に最も近縁のインテグリンであるα９β１インテグリンなどの他のインテグリン（Ｐａｌｍｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．１２３巻、１２８９頁、１９９３年）の結合部位を飽和するために必要な血漿レベルを決定するために、このアッセイを用いることもできる。このような結合は、α９β１インテグリンによって媒介される炎症状態（例えば、慢性喘息に伴って生じる気道の過剰応答性および閉塞、アテローム性動脈硬化症における平滑筋細胞増殖、血管形成術後の脈管閉塞、腎臓病の結果としての線維症および糸球体瘢痕、大動脈狭窄、慢性関節リウマチにおける滑膜の肥大、ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病の進行に伴って生じる炎症および瘢痕を含む）についてのインビボ有用性を予測する。
したがって、α９β１インテグリンの結合を測定するために、Ｊｕｒｋａｔ細胞の代わりに、α９インテグリン（Ｙｏｋｏｓａｋｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９巻、２６６９１頁、１９９４年）をコードするｃＤＮＡでトランスフェクトしたヒト結腸癌細胞株ＳＷ４８０（ＡＴＴＣ番号ＣＣＬ２２８）を用いて、上記のアッセイを行うことができる。コントロールとして、他のαサブユニットおよびβ１サブユニットを発現するＳＷ４８０細胞を用いることができる。
したがって、本発明の別の局面は、哺乳動物患者における疾患を処置するための方法に関し、この疾患は、α９β１によって媒介され、この方法は、当該患者に本発明の化合物を治療有効量投与する工程を包含する。この種の化合物は好ましくは、本明細書中に上記した薬学的組成物中で投与される。有効な毎日の投与は、患者の年齢、体重、状態に依存し、これらの要因は、担当医によって容易に確認され得る。しかしながら、好ましい実施形態では、化合物は、１日当り約２０から５００μｇ／ｋｇで投与される。
（実施例Ｃ）：
バイオアベイラビリティーを決定するためのカセット投薬および血清分析
ラットにカセット（すなわち、投薬溶液当り６種の化合物の混合物）を投薬することにより経口バイオアベイラビリティーを、スクリーニングした。カセットは、合計用量１０ｍｇ／ｋｇにつき５種の試験物質および標準化合物を含んでいた。各化合物／試験物質を、等モル量の１Ｎ ＮａＯＨでナトリウム塩に変換し、２ｍｇ／ｍＬにて水に溶解した。等容量の各６種の溶液を混合することによって、カセットを調製した。カセット投薬溶液を十分に混合し、次いで、ｐＨを７．５〜９に調節した。投薬溶液を、研究の前日に調製し、室温で終夜撹拌した。
６〜８週齡の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから）を、このスクリーニングに使用した。少なくとも１日、ラットを隔離し、飼料および水に連続して接近させた。カセットの投与前夜に、そのラットをおよそ１６時間絶食させた。
４匹のＳＤラットを、各カセットに割り当てた。単一用量の投薬溶液を、各ラットに経口投与した。投薬容量（５ｍＬ／ｋｇ）および時間を記録し、投薬の２時間後に、ラットに給餌した。
血液サンプルを、以下の時点で心臓穿刺によって収集した：４時間、８時間および１２時間。血液収集直前に、１０〜２０秒以内でＣＯ２ガスを用いてラットを麻酔した。１２時間のサンプルを収集した後、そのラットを、ＣＯ２窒息により安楽死させ、続いて、頚椎脱臼を行った。
血液サンプルを、周囲より低い温度（４℃）下でヘパリン処理したマイクロ試験管中に維持し、その後加工した。血液サンプルを遠心分離し（１００００ｒｐｍで５分間）、血漿サンプルを取り出し、薬物レベルについて分析するまで−２０℃の冷凍庫中で保存した。血漿中の薬物レベルを、直接血漿沈殿のための以下のプロトコルを使用して分析した。
１００μＬの試験血漿、１５０μＬのメタノールをこの順に加え、続いて１０〜２０秒間ボルテックスすることによって、１．５ｍＬの９６ウェルプレート中にインビボ血漿サンプルを調製した。アセトニトリル中０．０５ｎｇ／μＬの内部標準１５０μＬを加え、３０秒間ボルテックスした。
１００μＬのコントロールマウス血清、続いて１５０μＬのメタノールをこの順で加え、１０〜２０秒間ボルテックスすることにより、１．５ｍＬの９６ウェルプレート中に標準曲線サンプルを調製した。アセトニトリル中０．０５ｎｇ／μＬの内部標準１５０μＬを加え、３０秒間ボルテックスした。５０％メタノール中の目的化合物０〜２００ｎｇ（１０の濃度）でサンプルをスパイクして、０．５ｎｇ／ｍＬ〜２，０００ｎｇ／ｍＬの標準曲線範囲を得た。再度、サンプルを３０秒間ボルテックスした。
次いで、サンプルを、エッペンドルフ微量遠心管中で２０〜３０分間３０００ｒｐｍにて遠心分離し、その後、上清の８０〜９０％を、清浄な９６ウェルプレート中に移した。次いで、サンプルが乾燥するまで、有機溶媒を蒸発させた（Ｎ２下４０℃で／３０〜６０分（ＺｙｍａｒｋＴｕｒｂｏｖａｐ））。
次いで、２００〜６００μＬの移動相（５０％ＣＨ３ＯＨ／０．１％ＴＦＡ）に残渣を溶解した。次いで、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを、ＰＥ−Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ−３０００三連四重極型質量分析計（ＳＮ０７４９７０７）、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，Ｓｅｒｉｅｓ２００自動サンプラー、および島津１０Ａポンプを使用して実施した。ＰＥ−Ｓｃｉｅｘ Ａｎａｌｙｓｔ（ｖ１．１）を用いて取得を行い、データ分析および定量を、ＰＥ−Ｓｃｉｅｘ Ａｎａｌｙｓｔ（ｖ１．１）を使用して達成した。５〜５０μＬのサンプル容量を、２５％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＴＦＡ〜１００％ＣＨ３ＯＨ、０．１％ＴＦＡの移動相を使用して、逆相ＴｈｅｒｍｏＨｙｐｅｒｓｉｌ ＤＡＳＨ−１８カラム（Ｋｅｙｓｔｏｎｅ ２．０×２０ｍｍ、５μｍ、ＰＮ：８８２３０２５−７０１）に注入した。実施時間は、約３００μＬ／分の流速で約８分であった。
曲線下面積（ＡＵＣ）を、ｔ＝０から最後のサンプリング時間ｔｘまで、線形の台形公式を使用して計算した（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ、Ｗｏｌｆｇａｎｇ Ａ．ＲｉｔｓｃｈｅｌおよびＧｒｅｇｏｒｙ Ｌ．Ｋｅａｒｎｓ、第５版、１９９９年を参照）。
ＡＵＣ０→ｔｘ＝Ｃ（（Ｃｎ＋Ｃｎ＋１）／２））Ｃ（ｔｎ＋１−ｔｎ）［（μｇ／ｍＬ）ｈ］
カセット投薬パラダイム（血管外投薬の４、８、および１２時間後でのサンプル）の場合、ＡＵＣを、ｔ＝０〜ｔ＝１２時間まで計算した。ＡＵＣ０→１２時間値を、各個々の動物について計算し、平均ＡＵＣ０→１２時間を報告した。
（実施例Ｄ）：
喘息モデル
α４β１インテグリンにより媒介される炎症状態としては、例えば、好酸球流入、気道過剰応答および慢性喘息に伴って生じる閉塞が挙げられる。喘息を処置する際に使用するための本発明の化合物のインビボ効果を研究するために使用した喘息の動物モデルを、以下に記載する。
ラット喘息モデル
Ｃｈａｐｍａｎら、Ａｍ Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，．１５３巻４号、Ａ２１９頁（１９９６年）およびＣｈａｐｍａｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １５５巻４号、Ａ８８１頁（１９９７年）によって記載されている手順に従い、これらは両方共にそれらの全体が参考として援用される。オボアルブミン（ＯＡ；１０ｃｇ／ｍＬ）を水酸化アルミニウム（１０ｍｇ／ｍＬ）と混合し、０日目にＢｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙラットに注射した（腹腔内）。アジュバントを伴ってのＯＡの注射を、７日目および１４日目に繰り返した。２１日目に、感作した動物を、プラスチックチューブに拘束し、鼻のみを曝露する系においてＯＡ（１０ｍｇ／ｋｇ）のエアロゾルに曝露した（６０分）。動物を、ペントバルビタール（２５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で７２時間後に屠殺する。３種のアリコート（４ｍＬ）のハンクス溶液（ＨＢＳＳ×１０、１００ｍＬ；ＥＤＴＡ １００ｍＭ、１００ｍＬ；ＨＥＰＥＳ １Ｍ、２５ｍＬ；Ｈ２Ｏで１Ｌにした）を使用して、気管カニューレを介して肺を洗浄し、回収した細胞をプールし、ハンクス溶液を加えることによって、回収した流体の総容量を１２ｍＬに調節した。総細胞を計数し（Ｓｙｓｍｅｘマイクロセル計数器Ｆ−５００、ＴＯＡ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ Ｏｔｄ．、Ｊａｐａｎ）、回収した流体を（およそ１０６細胞／ｍＬに）希釈し、遠心管（Ｃｙｔｏｓｐｉｎ、Ｓｈａｎｄｏｎ、Ｕ．Ｋ．）中でアリコート（１００μＬ）をピペッティングすることにより、スメアを作製した。スメアを風乾し、ファストグリーンのメタノール溶液（２ｍｇ／ｍＬ）を使用して５秒間固定し、好酸球、好中球、マクロファージおよびリンパ球を区別するために、エオシンＧ（５秒）およびチアジン（５秒）（Ｄｉｆｆ−Ｑｕｉｃｋ、Ｂｒｏｗｎｅ Ｌｔｄ．Ｕ．Ｋ．）で染色した。１スメア当り計５００の細胞を、油浸下で光学顕微鏡により計数した（×１００）。本発明の化合物を、０．５％カルボキシメチルセルロースおよび２％Ｔｗｅｅｎ８０懸濁液中に処方し、アレルゲンであるオボアルブミンに感作したラットに経口投与した。能動的に感作したＢｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙラットの気道におけるアレルゲン誘導性白血球蓄積を阻害した化合物を、このモデルにおいて活性であるとみなした。
マウス喘息モデル
Ｋｕｎｇら、Ａｍ Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１３巻、３６０〜３６５頁（１９９５年）およびＳｃｈｎｅｉｄｅｒら、Ａｍ Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０巻、４４８〜４５７頁（１９９９年）によって記載されている手順に従い、急性肺炎症のマウスモデルにおいて化合物をまた評価し、これらはそれらの全体が参考として援用される。雌性Ｂｌａｃｋ／６マウス（８〜１２週齡）を、２０μｇの卵細胞（Ｇｒａｄｅ ４、Ｓｉｇｍａ）および２ｍｇの注射用ミョウバン（Ｐｉｅｒｃｅ）を含む０．２ｍＬ卵細胞／ミョウバン混合物の腹腔内注射（ｉ．ｐ．）により、１日目に感作した。追加免疫注射を１４日目に投与した。２８日目および２９日目に２０分間、エアロゾル化１％卵細胞（０．９％生理食塩水中）をマウスに曝露させる。マウスを安楽死させ、気管支肺胞洗浄液サンプル（３ｍＬ）を３０日目（最初のチャレンジの４８時間後）に収集する。好酸球を、ＦＡＣｓ／ＦＩＴＣ染色法により定量した。本発明の化合物を、０．５％カルボキシメチルセルロースおよび２％Ｔｗｅｅｎ８０懸濁液に処方し、アレルゲンであるオボアルブミンに感作したマウスに経口投与した。能動的に感作したＣ５７ＢＬ／６マウスの気道におけるアレルゲン誘導性白血球蓄積を阻害した化合物を、このモデルにおいて活性であるとみなした。
ヒツジ喘息モデル
Ａｂｒａｈａｍら、Ｊ．Ｃｌｉｎ，Ｉｎｖｅｓｔ，９３巻、７７６〜７８７頁（１９９４年）およびＡｂｒａｈａｍら、Ａｍ Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １５６巻、６９６〜７０３頁（１９９７年）によって記載されている手順に従い、これらは両方共にそれらの全体が参考として援用される。本発明の化合物を、Ａｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ抗原に過敏性のヒツジへの静脈内投与（生理食塩水溶液）、経口投与（２％Ｔｗｅｅｎ８０、０．５％カルボキシメチルセルロース）、およびエアロゾル投与により評価した。初期の抗原誘導性気管支応答を減少させるか、および／または晩期の気道応答をブロックする（例えば、抗原誘導性晩期応答および気道過剰応答（「ＡＨＲ」）に対する保護効果を有する）化合物を、このモデルにおいて活性であるとみなす。
吸入したＡｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ抗原に対して初期および晩期の両方の気管支応答を発生することを示すアレルギーヒツジを使用して、候補化合物の気道に対する効果を研究した。２％リドカインを用いた鼻経路の局所麻酔の後に、一方の鼻孔を通して下部食道へとバルーンカテーテルを進めた。次いで、動物を、もう一方の鼻孔を通して、ガイドとして可撓性光ファイバー気管支鏡を用いて、カフを付けた気管内チューブと共にインキュベートした。
Ａｂｒａｈａｍ（１９９４年）に従って胸膜圧を予測した。エアロゾル（以下の処方物を参照）を、Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクターで決定されるように、３．２μｍの集団中央値空力学的直径を有するエアロゾルを提供する使い捨て医療用ネブライザーを使用して生成した。ソレノイドバルブおよび圧縮空気（２０ｐｓｉ）の供給源からなる線量計システムに、ネブライザーを接続した。ネブライザーの出力を、プラスチックＴ片に向けた。その一端をピストン型人工呼吸装置の吸気口に接続した。ソレノイドバルブを、人工呼吸装置の吸気サイクルの開始時に１秒間作動させた。エアロゾルを、５００ｍＬのＶＴおよび２０回呼吸／分の速度で送達した。０．５％炭酸水素ナトリウム溶液のみを、コントロールとして使用した。
気管支応答性を評価するために、カルバコールに対する累積濃度応答曲線を、Ａｂｒａｈａｍ（１９９４年）に従って作製した。処置開始前および後、ならびに抗原曝露の２４時間後に、気管支生検を行った。気管支生検を、Ａｂｒａｈａｍ（１９９４年）に従って行った。
肺胞のマクロファージのインビトロ接着研究もまた、Ａｂｒａｈａｍ（１９９４年）に従って行い、接着細胞の百分率を算出した。
エアロゾル処方
３０．０ｍｇ／ｍＬの濃度にて０．５重量／容量％炭酸水素ナトリウム／生理食塩水中の候補化合物の溶液が、以下の手順を用いて調製される：
Ａ．０．５％炭酸水素ナトリウム／生理食塩水ストック溶液の調製：１００．０ｍＬ
Figure 2007531735
手順：
１．０．５ｇの炭酸水素ナトリウムを１００ｍＬメスフラスコ中に加える。
２．およそ９０．０ｍＬの生理食塩水を加え、溶解するまで超音波処理する。
３．生理食塩水で１００．０ｍＬまで満たし、完全に混合する。
Ｂ．３０．０ｍｇ／ｍＬ候補化合物の調製：１０．０ｍＬ
Figure 2007531735
手順：
１．０．３００ｇの候補化合物を１０．０ｍＬのメスフラスコ中に加える。
２．およそ９．７ｍＬの０．５％炭酸水素ナトリウム／生理食塩水ストック溶液を加える。
３．候補化合物が完全に溶解するまで超音波処理する。
４．０．５％炭酸水素ナトリウム／生理食塩水ストック溶液で１０．０ｍＬまで満たし、完全に混合する。
（実施例Ｅ）
Ｃ５７Ｂ６マウスにおける１０日間の毒性研究
雌Ｃ５７Ｂ６マウスに対する本発明の化合物の毒性を評価するために、１０日間の研究を行った。この化合物を、５段階の投薬レベル（０（ビヒクルコントロール）、１０、３０、１００、３００および１０００ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ））にて、各々の投薬レベルで５匹のマウスを用いて、胃管栄養法によって投与した。すべてのレベルについての投与容量は、１０ｍＬ／ｋｇであった。投薬溶液または懸濁液を、０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）中２％Ｔｗｅｅｎ８０において調製し、新しい投薬溶液または懸濁液を、２〜３日毎に調製した。生存中の観察は、体重（研究日：１、２、３、５、７、８および１１日目）、毎日のケージの外からの臨床観察（１〜２回／日）ならびに周期的（研究日：１、２および９日目）機能的観察バッテリーを含んでいた。
終了時には、臨床病理学（血液学および臨床化学）ならびに薬物レベルのために、心臓穿刺によって血液サンプルを集めた。ＥＤＴＡ血液サンプルを、全白血球数、赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット値、赤血球指数（ＭＣＶ、ＭＣＨ、ＭＣＨＣ）、血小板および５つの白血球分画（好中球、リンパ球、単核球、好酸球および好塩基球）について分析した。ヘパリン処理した血漿サンプルを、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、アルブミン、タンパク質、カルシウム、グルコース、尿素窒素、クレアチニン、コレステロールおよびトリグリセリドについて分析した。
血液収集後、死体を剖検し、器官（肝臓、脾臓、腎臓、心臓および胸腺）を重量測定した。組織サンプル；脳、唾液腺、胸腺、心臓、肺、肝臓、腎臓、副腎脾臓、胃、十二指腸、回腸、結腸および子宮／卵巣を収集し、ホルマリン固定した。ビヒクルコントロールならびに３００ｍｐｋおよび１０００ｍｐｋ群の動物由来の組織をＨ＆Ｅ染色スライドガラスに処理し、組織病理学的病変について評価した。
体重変化、絶対的および相対的器官重量ならびに臨床病理学の結果を、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いるＤｕｎｎｅｔの複数比較検定によってビヒクルコントロールと比較して統計上の有意差について分析した。機能的観察バッテリーの結果を、ＳＡＳソフトウェアを用いるＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ相関検定によって、Ｄｕｎｎｅｔ、Ｆｉｓｈｅｒの正確確率検定および投薬傾向効果を使用して差異について分析した。
従来の経口処方物を用いると、本発明の化合物は、このモデルにおいて活性である。
（実施例Ｆ）
インビボ評価
ラットまたはギニーピッグにおける運動機能障害を減少させるための、補化合物の効果を決定するために、標準の多発性硬化症モデルである実験的自己免疫性（またはアレルギー性）脳脊髄炎（「ＥＡＥ」）を使用した。運動機能障害の減少は、白血球と内皮細胞との間の接着をブロックすることに基づいており、候補化合物における抗炎症活性と相関している。このモデルは、Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９６年、４７巻、１０５３〜１０５９頁によってすでに記載されており、疾病発症の遅延を測定する。
大人のＨａｒｔｌｅｙギニーピッグの脳および脊髄を、等容量のリン酸で緩衝させた生理食塩水中で均質化した。等容量のＦｒｅｕｎｄ不完全アジュバント（１００ｍｇのｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓプラス１０ｍｌの不完全アジュバント）をホモジネートに加えた。約２０分間蠕動ポンプを有する２０ｍｌ注射器を通して繰り返し循環させることにより、混合物を乳化した。
雌のルイスラット（２〜３月齢、１７０〜２２０ｇ）またはＨａｒｔｌｅｙギニーピッグ（２０日齢、１８０〜２００ｇ）をイソフルランを用いて麻酔にかけ、各々０．１ｍｌの乳液を各々脇腹に３度注入した。運動機能障害発症がおよそ９日で見られる。
症状発症直前の８日目に、候補化合物での処置を開始した。化合物は、皮下（「ＳＣ」）、経口（「ＰＯ」）または腹腔内（「ＩＰ」）に投与した。用量は、５日間で１０ｍｇ／ｋｇから２００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、典型的な用量は、１０から１００ｍｇ／ｋｇＳＣ、１０から５０ｍｇ／ｋｇＰＯ、および１０から１００ｍｇ／ｋｇＩＰであった。
症状の発症を遅らせるα４β１インテグリンに対する抗体ＧＧ５／３（Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９６年、４７巻、１０５３〜１０５９頁）をポジティブコントロールとして使用し、８日目および１１日目に３ｍｇ／ｋｇで皮下注射した。
体重と運動機能障害を毎日測定した。運動機能障害は、以下の臨床的スコアで評価した。
０ 変化無し
１ 尾部衰弱または麻痺状態
２ 後肢衰弱
３ 後肢麻痺状態
４ 瀕死または死亡
候補化合物は、例えば、臨床的スコアが２を超えないか、またはコントロールと比べて体重減少が遅いなど、症状の発症を遅らせた場合に活性であるとみなした。
１１．処置実施例
本発明をどのように作製して使用するかの完全な開示および記述を当業者に提供するために、以下の実施例を述べ、これら実施例は、発明者らが彼らの発明としてみなしているものの範囲を限定することを意図せず、下記の実験がすべてまたは行われた実験だけであると表すことを意図しない。使用した数（例えば量、温度など）に関して正確さを確保するよう努力したが、いくらかの実験誤差および偏差が計上されるはずである。他に示さない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度はセ氏単位であり、圧力は大気圧またはその近辺である。
実施例１
ヒト化２１．６抗体の構築
ＰＣＲでクローニングしたマウス２１．６ ＶＬおよびＶＨ領域ｃＤＮＡをヒト定常領域に連結することによって、キメラ軽鎖および重鎖を構築した。特異的に設計したＰＣＲプライマーを用いてマウスｃＤＮＡ配列の５’および３’末端を修飾した。リーダー配列の開始部をコードするＤＮＡ配列とハイブリダイズする５’末端ＰＣＲプライマー（表１４）を設計して、効率的な翻訳に不可欠なＤＮＡ配列を創出し（Ｋｏｚａｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９４７〜９５０（１９８７））、発現ベクターにクローニングするためのＨｉｎｄＩＩＩ制限部位を創出した。Ｊ領域末端をコードしているＤＮＡ配列とハイブリダイズする３’末端プライマーを設計して、定常領域へのスプライシングに不可欠なＤＮＡ配列を創出して、発現ベクターにクローニングするためのＢａｍＨＩ部位を創出した。これらＰＣＲ増幅産物をＨｉｎｄＩＩＩおよびＢａｍＨＩで消化して、ｐＵＣ１９ベクターにクローニングして、配列決定して、ＰＣＲ増幅の間に誤りが生じなかったことを確認した。次に、適合されたマウス２１．６可変領域を、ヒトカッパ定常領域またはガンマ−１定常領域のいずれかを含む哺乳動物細胞発現ベクターにサブクローニングした。
Figure 2007531735
マウス２１．６可変領域の構造のモデリング。マウス２１．６抗体のＶＬおよびＶＨ領域の分子モデルを築いた。ＵＮＩＸ（登録商標）オペレーティングシステム上で動くＳｉｌｉｃｏｎ Ｇｒａｐｈｉｃｓ ＩＲＩＳ ４Ｄワークステーションで、分子モデリングパッケージＱＵＡＮＴＡ（Ｐｏｌｙｇｅｎ Ｃｏｒｐ．、米国）を用いてモデルを築いた。マウス２１．６ ＶＬ領域のＦＲの構造は、ヒトベンス−ジョーンズ免疫グロブリンＲＥ１の解明された構造に基づいた（Ｅｐｐら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １４：４９４３〜４９５２（１９７５））。マウス２１．６ ＶＨ領域のＦＲの構造は、マウス抗体Ｇｌｏｏｐ２の解明された構造に基づいた。ＦＲ中の同一の残基を保持し、同一でない残基をＱＵＡＮＴＡ内のファシリティを用いて置換した。マウス２１．６ ＶＬ領域のＣＤＲ１およびＣＤＲ２を、それぞれカノニカル構造のグループ２および１に属すると同定した（Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｊ．Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．１９６：９０１〜９１７（１９８７））。ＲＥ１のＣＤＲ１およびＣＤＲ２が同じカノニカルグループであるマウス２１．６のＣＤＲ１およびＣＤＲ２に属することから、ＲＥ１のＣＤＲ１およびＣＤＲ２の構造に基づきＶＬ領域をモデル化した。マウス２１．６ ＶＬ領域のＣＤＲ３は、ＶＬ領域のＣＤＲ３に関してどのカノニカル構造グループに対応するとも思われなかった。しかし、データベース検索から、マウス２１．６ ＶＬ領域のＣＤＲ３がマウスＨｙＨＥＬ−５ ＶＬ領域のＣＤＲ３と類似していることが明らかとなった（Ｓｈｅｒｉｆｆら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：８０７５〜８０７９（１９８７））。このように、マウス２１．６ ＶＬ領域のＣＤＲ３を、マウスＨｙＨＥＬ−５ ＶＬ領域のＣＤＲ３の構造に基づいてモデル化した。マウス２１．６ ＶＨ領域のＣＤＲ１およびＣＤＲ２を、それぞれカノニカル構造のグループ１および２に属すると同定した。ＶＨ領域のＣＤＲ１に関してカノニカルグループ１のメンバーに極めて類似するＧｌｏｏｐ２ ＶＨ領域のＣＤＲ１に基づき、マウス２１．６ ＶＨ領域のＣＤＲ１をモデル化した。ＶＨ領域のＣＤＲ２に関してカノニカルグループ２のメンバーでもあるＨｙＨＥＬ−５のＣＤＲ２に基づき、マウス２１．６ ＶＨ領域のＣＤＲ２をモデル化した（Ｓｈｅｒｉｆｆら、上記）。ＶＨ領域のＣＤＲ３に関して、カノニカル構造は存在しない。しかし、マウス２１．６ ＶＨ領域のＣＤＲ３は、マウスＲ１９．９ ＶＨ領域のＣＤＲ３に類似していたため（Ｌａｓｃｏｍｂｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：６０７〜６１１（１９８９））、マウスＲ１９．９ ＶＨ領域のＣＤＲ３ループ頂点に存在する余分のセリン残基を除去して、アニーリングしてギャップを精密化することによって、マウス２１．６ ＶＨ領域のＣＤＲ３をこのＣＤＲ３に基づきモデル化した。好ましくない原子接触を緩和してファンデルワールスおよび静電相互作用を最適化するために、ＱＵＡＮＴＡに実装されているＣＨＡＲＭＭポテンシャルを用いて、このモデルを最終的に再急降下および共役勾配エネルギー最小化に供した（Ｂｒｏｏｋｓら、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．４：１８７〜２１７（１９８３））。
再形状化されたヒト２１．６可変領域の設計−フレームワーク配列に関して相同なヒト抗体の選択。ＦＲがマウス２１．６のＦＲと高率の同一性を示すヒト可変領域を、アミノ酸配列の比較によって同定した。表１６および１７は、マウス２１．６可変領域を、すべての公知のマウス可変領域と、次にすべての公知のヒト可変領域と比較したものである。マウス２１．６ＶＬ領域は、Ｋａｂａｔに定義されたマウスカッパＶＬ領域サブグループ５に属すると同定した。マウス２１．６カッパＶＬ領域と９３．４％だけ同一性を有する個別のマウスカッパＶＬ領域が同定された（３８Ｃ１３Ｖ’ＣＬおよびＰＣ６１３’ＣＬ）。マウス２１．６ＶＬ領域は、Ｋａｂａｔに定義されたサブグループ１のヒトカッパＶＬ領域に最も類似していた。マウス２１．６カッパＶＬ領域と７２．４％だけ同一性を有する個別のヒトカッパＶＬ領域を同定した。最も類似したヒト可変領域の１つ由来のフレームワーク領域（ＦＲ）であるＲＥ１を、再形状化されたヒト２１．６ ＶＬ領域の設計に使用した。マウス２１．６ ＶＨ領域を、Ｋａｂａｔに定義されたマウスＶＨ領域サブグループ２ｃに属すると同定した。マウス２１．６ ＶＨ領域と９３．３％だけ同一性を有する個別のマウス重鎖可変領域を同定した（１７．２．２５’ＣＬおよび８７．９２．６’ＣＬ）。マウス２１．６ ＶＨ領域はＫａｂａｔら（上記）に定義されたサブグループ１のヒトＶＨ領域に最も類似していた。マウス２１．６ ＶＨ領域と６４．７％だけ同一性を有する個別のヒトＶＨ領域を同定した。最も類似するヒト可変領域の１つ由来のＦＲである２１／２８’ＣＬを、再形状化されたヒト２１．６ＶＨ領域の設計に使用した。
フレームワーク領域におけるアミノ酸の置換
（Ａ） 軽鎖。再形状化されたヒト２１．６ ＶＬ領域の設計工程での次の段階は、マウス２１．６ ＶＬ領域由来ＣＤＲをヒトＲＥ１由来ＦＲに繋げることであった（Ｐａｌｍら、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３５６：１６７〜１９１（１９７５）。第１バージョンの再形状化されたヒト２１．６ ＶＬ領域（Ｌａ）では、ヒトＦＲに７個の変更を加えた。ＦＲ４の位置１０４、１０５、および１０７で、ＲＥ１由来アミノ酸を、別のヒトカッパ軽鎖由来のさらに典型的なヒトＪ領域アミノ酸に置換した（Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３〜３２７（１９８８））。
ＦＲ２の位置４５で、ＲＥ１に普通存在するリジンを、マウス２１．６ ＶＬ領域のその位置に見られるアルギニンに交換した。この位置のアミノ酸残基は、マウス２１．６ ＶＬ領域のＣＤＲ２ループを支持する上で重要と考えられた。
ＦＲ２の位置４９で、ＲＥ１に普通存在するチロシンを、マウス２１．６ ＶＬ領域のその位置に見られるヒスチジンに交換した。マウス２１．６ ＶＬ領域でのこの位置のヒスチジンは、モデルでは結合部位の中央に局在することが観察された。このヒスチジンは、抗体−抗原結合の間に抗原と直接接触している可能性があった。
ＦＲ３の位置５８で、ＲＥ１に普通存在するバリンを、マウス２１．６ ＶＬ領域のその位置に見られるイソロイシンに交換した。この位置のアミノ酸残基は、マウス２１．６ ＶＬ領域のＣＤＲ２ループの支持に重要と考えられた。
ＦＲ３の位置６９で、ＲＥ１に普通存在するトレオニンを、マウス２１．６ ＶＬ領域のその位置に見られるアルギニンに交換した。マウス２１．６ ＶＬ領域におけるこの位置のアルギニンは、モデルではマウス２１．６ ＶＬ領域のＣＤＲ１ループに隣接して局在することが観察された。このアルギニンは、抗体−抗原結合の間に抗原と直接接触している可能性があった。
ＲＥ１のＦＲ２の位置４９に変更を加えなかった以外は上記と同じ置換を含む、第２バージョンの再形状化されたヒト２１．６ ＶＬ領域（Ｌｂと名付ける）を設計した。
（Ｂ） 重鎖。再形状化されたヒト２１．６ ＶＨ領域の設計工程での次の段階は、マウス２１．６ ＶＨ領域由来ＣＤＲを２１／２８’ＣＬ由来ＦＲに繋げることであった（Ｄｅｒｓｉｍｏｎｉａｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：２４９６〜２５０１（１９８７））。第１バージョンの再形状化されたヒト２１．６ Ｖ領域（Ｈａ）では、ヒトフレームワーク領域に５個の変更を加えた。ヒトＦＲの５個の変更は、位置２７、２８、２９、３０、および７１であった。
ＦＲ１の位置２７、２８、２９、および３０で、ヒト２１／２８’ＣＬに存在するアミノ酸を、マウス２１．６ ＶＨ領域でのそれらの位置に見られるアミノ酸に変更した。これらの位置はＦＲ１内であるとして称されているが（Ｋａｂａｔら、上記）、位置２６から３０は、ＶＨ領域のＣＤＲ１ループを形成する構造ループの一部である。したがって、これらの位置のアミノ酸が抗原との結合に直接関与していると思われる。実際に、位置２７から３０は、Ｃｈｏｔｈｉａら（上記）に定義されたＶＨ領域のＣＤＲ１に関するカノニカル構造の一部である。
ＦＲ３の位置７１で、ヒト２１／２８’ＣＬに存在するアルギニンを、マウス２１．６ ＶＨ領域のその位置に見られるアラニンに変更した。位置７１は、Ｃｈｏｔｈｉａら（上記）に定義されたＶＨ領域のＣＤＲ２に関するカノニカル構造の一部である。マウス２１．６可変領域のモデルから、位置７１のアラニンがＶＨ領域のＣＤＲ２ループを支持するのに重要であると思われる。この位置のアラニンをアルギニンに置換すると、ＣＤＲ２ループの配置がまず確実に破壊されるであろう。
バージョンＨａについて上に記載された５個の変更を含む、第２バージョン（Ｈｂ）の再形状化されたヒト２１．６ ＶＨ領域を、ＦＲ２に１個の追加の変更を加えて作製した。
ＦＲ２の位置４４で、ヒト２１／２８’ＣＬに存在するアルギニンを、マウス２１．６ ＶＨ領域のその位置に見られるグリシンに変更した。ＶＬ−ＶＨ領域の充填に関する公表された情報と、マウス２１．６可変領域のモデルとに基づき、位置４４のアミノ酸残基はＶＬ−ＶＨ領域の充填に重要なおそれがあると考えられた。
再形状化されたヒト２１．６Ｖ領域のバージョンＨｃを設計して、ＣＤＲ３ループがヒトＶＣＡＭ−１にさらに類似して見えるようにした。マウス２１．６抗体およびヒトＶＣＡＭ−１の両方がα４β１インテグリンに結合する。抗体のＶＨ領域のＣＤＲ３ループは、６個のＣＤＲループの中で最も多様性があり、一般に抗体−抗原相互作用で抗体の最も重要な単一構成要素である（Ｃｈｏｔｈｉａら、上記；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ＆ Ｗｉｎｔｅｒ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１〜３８８（１９９２）；Ｂａｒｂａｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：４４５７〜４４６１（１９９２））。マウス２１．６ ＶＨ領域のＣＤＲ３と、ヒトＶＣＡＭ−１のアミノ酸８６から９４との間で、特にＣＤＲ３ループのＹＧＮ（チロシン−グリシン−アスパラギン）配列とＶＣＡＭ−１のＦＧＮ（すなわちフェニルアラニン−グリシン−アスパラギン）配列との間で、いくつかの配列類似性が同定された。これらの配列は、様々な細胞接着イベントに重要なＲＧＤ（すなわち、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸）配列に関係していると考えられる（Ｍａｉｎら、Ｃｅｌｌ ７１：６７１〜６７８（１９９２））。したがって、ＣＤＲ３の位置９８で、マウス２１．６ ＶＨ領域に存在するチロシンを、ヒトＶＣＡＭ−１の配列に見られるフェニルアラニンに変更した。
ＦＲ２の位置３６で置換する可能性も考慮した。マウス２１．６ ＶＨ鎖は、ＦＲ２の位置３６に異例のシステイン残基を含む。関係するマウスおよびヒト配列では、ＦＲ２のこの位置は通例はトリプトファンである。システイン残基は抗体の立体配座に重要なことが多いが、マウス２１．６可変領域のモデルが、このシステイン残基が抗原結合に直接的および間接的のどちらでも関与しないことを示したことから、３つすべてのバージョンのヒト化２１．６抗体において、ヒト２１／２８’ＣＬ ＶＨ領域のＦＲに存在するトリプトファンを未置換のまま残した。
再形状化されたヒト２１．６抗体の構築。Ｄａｕｇｈｅｒｔｙら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９：２４７１〜２４７６（１９９１）に本質的に記載されたように、第１バージョンの再形状化されたヒ２１．６ ＶＬ領域（ｒｅｓｈ２１．６ＶＬａ）を、重複ＰＣＲ断片から構築した。上記のように適合され、ｐＵＣ１９に挿入されたマウス２１．６ ＶＬ領域をテンプレートとして使用した。４対のプライマー、すなわちＡＰＣＲ１−ｖｌａ１、ｖｌａ２−ｖｌａ３、ｖｌａ４−ｖｌａ５、およびｖｌａ６−ｖｌａ７を合成した。隣り合うペアは少なくとも２１塩基だけ重複していた。ＡＰＣＲ１プライマーはｐＵＣ１９ベクターに相補性である。１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．３）、５０ｍＭ ＫＣｌ、２００μＭ ｄＮＴＰ、および１．５ｍＭ ＭｇＣｌ２を含むＰＣＲ緩衝液５０μｌ中で、適切なプライマー対（０．２μｍｏｌ）を、テンプレートＤＮＡ１０ｎｇおよびＡｍｐｌｉＴａｑ ＤＮＡポリメラーゼ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｃｅｔｕｓ）１単位と混合した。各反応を２５サイクル行った。９４℃で５分間最初に融解させてから、９４℃で１分間、５５℃で１分間、および７２℃で２分間、反応をサイクルさせ、最終的に７２℃でさらに１０分間インキュベートした。プライマー−アニーリング段階と伸長段階との間のランプ時間は２．５分であった。第１ラウンドのＰＣＲ反応からの４つの反応産物（Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ）をフェノール抽出してエタノール沈殿させた。
Figure 2007531735
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ＰＣＲ産物であるＡおよびＢ、ならびにＣおよびＤを第２ラウンドのＰＣＲ反応に参入させた。ＰＣＲ産物であるＡおよびＢ、ならびにＣおよびＤ（各５０ｎｇ）を（上記の）ＰＣＲ反応液５０μｌに添加して、アニーリング温度を６０℃に上げた以外は上記のように２０サイクル増幅させた。これらの反応産物をＥおよびＦと名付けた。使用したＰＣＲプライマー対は、それぞれＡＰＣＲ１−ｖｌａ３およびｖｌａ４−ｖｌａ７であった。ＰＣＲ産物ＥおよびＦをフェノール抽出してエタノール沈殿させ、次に、末端プライマーとしてＡＰＣＲ１およびｖｌａ７を使用して、上記に類似した２段階ＰＣＲ反応でのそれら自体の相補性により、第３ラウンドのＰＣＲ反応に集合させた。リーダー配列を含む再形状化されたヒト２１．６ ＶＬ領域全体を表す、完全に集合した断片をＨｉｎｄＩＩＩおよびＢａｍＨＩで消化して、配列決定を行うためにｐＵＣ１９にクローニングした。正しい配列を有するクローンをｒｅｓｈ２１．６ＶＬａと称した。
Ｋａｍｍａｎら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１７：５４０４（１９８９）の方法によって、第２バージョンの再形状化されたヒト２１．６ ＶＬ領域（Ｌｂ）をＰＣＲプライマーを用いて構築して、第１バージョンの再形状化されたヒト２１．６ ＶＬ領域（Ｌａ）に最小の修飾を加えた。２組のプライマーを合成した。上記と同条件で各ＰＣＲ反応を本質的に実施した。第１ＰＣＲ反応では、突然変異誘発プライマー２１．６ＶＬｂ２を使用してＳｔｙＩ部位を破壊して（Ｔｈｒ−ＡＣＣ−９７からＴｈｒ−ＡＣＡ−９７）、ｒｅｓｈ２１．６ＶＬａ２を生み出した。次に、第２ＰＣＲ反応で突然変異誘発プライマー２１．６ＶＬｂ１（Ｈｉｓ−４９からＴｙｒ−４９）を、テンプレートＤＮＡとしてのｐＵＣ−ｒｅｓｈ２１．６ＶＬａ２と共に使用した。ＰＣＲ産物をＳｔｙＩおよびＢａｍΗＩで切断して、同制限酵素で開裂させたｐＵＣ−ｒｅｓｈ２１．６ＶＬａ２にサブクローニングした。正しい配列を有するクローンをｐＵＣ−ｒｅｓｈ２１．６ＶＬｂと称した。
バージョン「ａ」の再形状化されたヒト２１．６ ＶＨ領域を、バージョン「ａ」の再形状化されたヒト２１．６ ＶＬ領域の構築について記載したのと同じＰＣＲ法を用いて構築した。バージョン「ｇ」の再形状化されたヒト４２５ ＶＨ領域（Ｋｅｔｔｌｅｂｏｒｏｕｇｈら、上記）およびバージョン「ｂ」の再形状化されたヒトＡＵＫ１２−２０ ＶＨ領域をコードしているＨｉｎｄＩＩＩ−ＢａｍＨＩ ＤＮＡ断片をｐＵＣ１９ベクターにサブクローニングして、それぞれＰＵＣ−ｒｅｓｈ４２５ｇおよびｐＵＣ−ｒｅｓｈＡＵＫ１２−２０ｂを生み出した。（バージョン「ｂ」のＡＵＫ１２−２０は、Ｋｅｔｔｌｅｂｏｒｏｕｇｈら（上記）に記載された断片ＶＨａ４２５のＰＣＲ突然変異誘発によって得られ、アミノ酸配列：ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴ ＳＹＹＩＨ ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＶＧＹＩＤＰＦＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ ＫＶＴＭＴＶＤＴＳＴＮＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ ＧＧＮ−ＲＦＡＹ ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（スペースはＦＲ部とＣＤＲ領域とを分離するものである）をコードしている））。
プラスミドｐＵＣ−ｒｅｓｈ４２５ｇおよびｐＵＣ−ｒｅｓｈＡＵＫ１２−２０ｂと、キメラ２１．６重鎖の構築に使用するために修飾されたマウス２１．６ ＶＨ領域を含むｐＵＣベクター（ｐＵＣ−ｃｈｉｍ２１．６ＶＨ）とを、次のＰＣＲ反応でのテンプレートＤＮＡとして使用した。バージョン「ａ」の再形状化されたヒト２１．６ ＶＨ領域の構築のためにＰＣＲプライマーを設計および合成した。ＤＮＡテンプレートとしてｐＵＣ−ｒｅｓｈＡＵＫ１２−２０ｂを、ＰＣＲプライマー対としてＡＰＣＲ１−ｖｈａ１を用いて、ＰＣＲ産物Ａを得た。ＤＮＡテンプレートとしてｐＵＣ−ｃｈｉｍ２１．６ＶＨを、ＰＣＲプライマー対としてｖｈａ２−ｖｈａ３およびｖｈａ６−ＡＰＣＲ４を用いて、ＰＣＲ産物ＢおよびＤをそれぞれ得た。最終的に、ＤＮＡテンプレートとしてｐＵＣ−ｒｅｓｈ４２５ｇを、ＰＣＲプライマー対としてｖｌａ４−ｖｌａ５を用いてＰＣＲ産物Ｃを得た。ＤＮＡ配列決定のために、最終的なＰＣＲ産物をＨｉｎｄＩＩＩ−ＢａｍＨＩ断片としてｐＵＣ１９にサブクローニングした。正しいＤＮＡ配列を有するクローンをｐＵＣ−ｒｅｓｈ２１．６ＶＨａと称した。
残りのバージョンの再形状化されたヒト２１．６ ＶＨ領域を、バージョン「ｂ」の再形状化されたヒト２１．６ ＶＬ領域の構築について本質的に上記のように構築した。２組のプライマーを合成した。第２（Ｈｂ）および第３（Ｈｃ）バージョンでは、テンプレートＤＮＡとしてｐＵＣ−ｒｅｓｈ２１．６ＶＨａを用いたＰＣＲ反応に、突然変異誘発プライマー２１．６ＶＨｂ（Ａｒｇ−４４からＧｌｙ−４４）および２１．６ＶＨｃ（Ｔｙｒ−９８からＰｈｅ−９８）をそれぞれ使用した。ＰＣＲ産物ＶＨｂおよびＶＨｃを制限酵素で切断して、それぞれＭｓｃＩ−ＢａｍＨＩおよびＰｓｔＩ−ＢａｍＨＩ断片としてｐＵＣベクターであるｐＵＣ−ｒｅｓｈ２１．６ＶＨａにサブクローニングして、ｐＵＣ−ｒｅｓｈ２１．６ＶＨｂおよびｐＵＣ−ｒｅｓｈ２１．６ＶＨｃを生み出した。
第１バージョンの再形状化されたヒト２１．６ ＶＬ領域（Ｌａ）の構築に使用したのと類似の方法で、第１バージョンの再形状化されたヒト２１．６ ＶＨ領域（Ｈａ）を構築した。しかし、この場合、３つの異なるテンプレートＤＮＡ、すなわちすでにキメラ２１．６重鎖の発現にすでに適合したマウス２１．６ ＶＨ領域、ヒト化４２５ ＶＨ領域バージョン「ｇ」（Ｋｅｔｔｌｅｂｏｒｏｕｇｈら、上記）、およびヒト化ＡＵＫ１２−２０バージョン「ｂ」ＶＨ領域と共にＰＣＲプライマーを使用した。ＰＣＲプライマーを用いて第２および第３バージョンのヒト化２１．６ＶＨ領域（ＨｂおよびＨｃ）を構築して、第１バージョンのヒト化２１．６ＶＨ領域（Ｈａ）に最小の修飾を加えた。
Figure 2007531735
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実施例２
ナタリズマブ
ナタリズマブは、α４インテグリン分子に対する組換えヒト化抗体（ｒｈＡｂ）であり、α４β１インテグリン（ＶＬＡ−４）およびα４β７インテグリンによって仲介される細胞結合を阻害する。ナタリズマブは、白血球、主にリンパ球に発現しているα４副構成要素に結合する。α４インテグリンに対するマウスモノクローナル抗体の結合は、これらの白血球上のα４β１と、内皮細胞上のそのカウンター受容体であるＶＣＡＭ−１との相互作用を遮断する。これらの細胞接着分子相互作用の遮断は、血管内皮を通過して、続いて実質組織に入るこれらの白血球の輸送を防止すると考えられている。
α４インテグリンは、オステオポンチンと、フィブロネクチンのエピトープとを含めた、組織中の追加のリガンドと結合する。ナタリズマブのさらなるメカニズムには、これらのリガンドを有するα４陽性白血球を阻害することによる、罹患組織で進行中の炎症反応の抑制がある。このように、ナタリズマブは、ＶＣＡＭ−１およびＭａｄＣＡＭ−１との相互作用を介して、炎症組織に免疫細胞がさらに動員されることを阻害する以外に、罹患部位に現存する炎症活性を抑制するように作用する。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）での研究は、ＩＢＤ対象の、炎症を起こした腸および炎症を起こしていない腸の両方で炎症の活性部位での血管細胞接着分子１（ＶＣＡＭ−１）および粘膜アドレシン細胞接着分子（ＭａｄＣＡＭ−１）が発現していることを実証した。このことは、粘膜への白血球動員が、ＩＢＤに特徴的な炎症応答に寄与することを示唆している。したがって、ＶＣＡＭ−１／α４β１およびＭａｄＣＡＭ−１／α４β７相互作用を破壊する薬剤は、リンパ球の遊走の低減を招き、組織傷害を引き起こすサイトカインおよび他の物質の放出を軽減し得るであろう。炎症を起こした腸組織で類似パターンの主要接着分子発現を有する慢性ＩＢＤの一形態を経験する霊長類の一種であるワタボウシタマリン（ＣＴＴ）における抗α４インテグリン抗体の研究から、プラセボに比べて急性結腸炎の極めて有意な改善が示された。
単回および多回投与毒性研究を、マウス、モルモット、およびサルで行った。ナタリズマブを用いてすべての毒性研究を実施し、モルモットにおける急性研究、マウスおよびカニクイザルにおける亜急性研究、ならびに突然変異誘発および組織交差反応性研究を含めた。これらの研究は、有意な毒性があるという臨床的または検死的証拠を実証しなかった。
マウスでは、α４インテグリンおよびＶＣＡＭ−１が胎盤および心臓の発生に役割を果たすという証拠が存在し、それらは胎仔の発生にもさらに広い役割を果たすことがある。したがって、α４インテグリンがナタリズマブによって遮断されるならば、妊娠中絶作用または催奇形性のリスクが存在する。予備的な生殖毒性研究で、０．０６、０．３、または３０ｍｇ／ｋｇのナタリズマブの繰返し静脈内投与に５匹の妊娠カニクイザルの群を曝露した。３０ｍｇ／ｋｇ群での妊娠した雌５匹の１匹は、ナタリズマブの投与を５回受けた後で妊娠３１日目に流産した。流産の全体的な割合は、この種での自然流産の割合の範囲内に入ったことから、この事象はナタリズマブに関係すると考えられなかった。進行中の追跡生殖毒性研究で、３、１０、または３０ｍｇ／ｋｇの繰返し静脈内投与に妊娠カニクイザル１０〜１５匹の群を曝露した。胎児の死亡はすべての処置群で類似の割合で起こり、それぞれ対照群で２匹、３ｍｇ／ｋｇ群で１匹、１０ｍｇ／ｋｇ群で２匹、および３０ｍｇ／ｋｇ群で２匹であった。予防措置として、妊娠する潜在性のある女性は、研究の継続中および被験薬の最終注入後少なくとも３カ月間は有効な避妊法を利用しなければならず、ナタリズマブを投与する度に、陰性の妊娠検査結果を有さなければならない。
霊長類での６カ月間多回投与毒性研究において、全用量群のナタリズマブ処置動物の約半数に盲腸、結腸、および／または直腸粘膜の最小から軽度のリンパ形質細胞炎を認め、ビヒクル群ではそれは見出されなかった。その炎症は、場合によっては腺窩膿瘍を有する基底膜内のリンパ球および形質細胞の数の増加を特徴とした。ナタリズマブ３０．０および６０．０ｍｇ／ｋｇ／週の群からの動物の結腸および直腸で、変化の発生率および規模がやや増大していた。これは、用量反応関係を示している。しかし、用量反応関係の可能性が存在するが、炎症の発生率はナタリズマブの血清中濃度と関係しなかった。これらの変化は、罹患した動物での腸管に何らかの基礎感染があることを反映しているおそれがあるが、ナタリズマブ最高用量の２群の動物において、炎症の発生率および規模がわずかに増加したことは、対照群にその存在が欠如していたことと共に、ナタリズマブがこの過程に役割を果たしている可能性があることを示している。
クローン病および潰瘍性大腸炎での初期の研究を下記にまとめる。１つの研究は、慢性活動性クローン病を有すると診断された男女対象に３ｍｇ／ｋｇナタリズマブを単回静脈内注入した、無作為化二重盲検プラセボ対照の安全性、許容性、および有効性研究であった。対象３０人を登録し、１８人はナタリズマブ（３ｍｇ／ｋｇ）で、１２人はプラセボで処置した。処置の２週間後に、ナタリズマブで処置された対象７人（３９％）およびプラセボで処置された対象１人（８％）は臨床寛解中であった（クローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）＜１５０）（ｐ＝０．１）。さらに、処置の２週間後にプラセボで処置された対象（３３％）に比べて、ナタリズマブで処置された対象の少数（１１％）が救済治療を必要とした。ナタリズマブ群でのみ、平均ベースラインＣＤＡＩスコアに比べて処置２および４週間後の両方で平均ＣＤＡＩスコアが有意に低下した。これらの作用は処置の４週間後を超えて持続せず、４週目に観察された低いナタリズマブ血清中濃度と相関している。
３ｍｇ／ｋｇの単回静脈内用量を用いたナタリズマブ処置は、ＣＤを有する対象に安全であり、かつ十分に許容された。有害事象の発生が原因で研究から脱落した対象は存在しなかった。対象６人が１つの重篤な有害事象を報告し、すべての対象がナタリズマブ処置群であった。これらの事象のどれも致命的ではなかった。６回の事象のうち５回が、対象のクローン病の再発または悪化による入院であり、残りの重篤な有害事象は、貧血の再発であった。ナタリズマブ群とプラセボ群との間で、最も高頻度報告された有害事象（頭痛、クローン病、および腹痛）の発生率に有意差は存在しなかった。
２番目の初期研究は、活動性潰瘍性大腸炎を有する男女対象に３ｍｇ／ｋｇナタリズマブを単回静脈内注入した、非盲験の安全性、許容性、および有効性研究であった。対象１０人を募集してナタリズマブ（３ｍｇ／ｋｇ）で処置した。処置の２および４週間後に、対象５人（５０％）は、Ｐｏｗｅｌｌ−Ｔｕｃｋ活動性指数（ＰＴＡＩ）スコア≦５として規定される良好な臨床応答を有し、平均ＰＴＡＩスコアは、０週目の９．７から処置の１、２、および４週間後にそれぞれ６．９、５．７、および４．９に低下した。平均ＰＴＡＩスコアは１２週間の研究期間中、抑制を維持した。対象の７０％が０週目から４週目の間で救済薬物療法を受けなかった。
この研究で最も頻繁に報告された有害事象は、潰瘍性大腸炎の悪化、頭痛、嘔吐、傾眠、および咽頭炎であった。この研究で報告された３０件の有害事象のうち、３件だけが被験薬に関係すると研究者にみなされた。これらは、頭痛、潰瘍性大腸炎の悪化、および傾眠のそれぞれ１件であった。研究者に重篤と特徴付けられた事象が２件あり、両事象とも、処置に関係するとみなされなかった悪化した潰瘍性大腸炎の報告であった。対象３人は重篤な有害事象を報告した。これらの事象のどれも致命的ではなかった。これらの事象は、カンピロバクターエンテリティス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｅｎｔｅｒｉｔｉｓ）の発生、研究からの対象の脱落を招いた潰瘍性大腸炎の再発、ならびに悪寒、発熱、頭痛、および嘔吐のエピソードであった。
別の初期研究は、中等度から重度の活動性クローン病を有する対象にプラセボ、３、または６ｍｇ／ｋｇナタリズマブを１回または２回のいずれか静脈内注入した、二重盲検プラセボ対照並行群間多施設の、有効性、安全性、および許容性研究であった。合計２４８人の対象を無作為化して、そのうち２４４人に被験薬の投与を少なくとも１回受けさせた。対象６８人を３ｍｇ／ｋｇの単回注入に対して、６６人を４週間間隔の３ｍｇ／ｋｇの２回注入に対して、５１人を４週間間隔の６ｍｇ／ｋｇの２回注入に対して、６３人をプラセボの投与を受けるように無作為化した。ナタリズマブは、４、６、８、および１２週目に３つの活性処置群の少なくとも１つに寛解（ＣＤＡＩ＜１５０）を誘導することに、プラセボよりも優れていた。３ｍｇ／ｋｇの注入を２回受けた群で、６週目に４６％という最高の寛解率が観察され、この群および６ｍｇ／ｋｇの注入を２回受けた群で、８および１２週目に４１〜４３％の寛解率が観察された。ナタリズマブは、２、４、６、８、および１２週目に３つの活性処置群の少なくとも１つに反応（ＣＤＡＩの≧７０ポイントまたは≧１００ポイントの降下）を誘導することに、プラセボよりも優れていた。３ｍｇ／ｋｇの注入を２回受けた群で６週目に最高の応答率７３％（≧７０ポイントの降下）および５６％（≧１００ポイントの降下）が観察された。炎症性腸疾患アンケートにより評価した生活の質における統計的に有意な改善およびＣ反応性タンパク質の減少も実現した。
ナタリズマブを用いた処置は、活動性ＣＤを有する対象に安全であり、かつ十分に許容されると思われた。プラセボ、単回３．０ｍｇ／ｋｇ、２回３．０ｍｇ／ｋｇ、および２回６ｍｇ／ｋｇの注入用量群で、それぞれ２、１、２、および３人の対象という、各処置群から類似した数の対象が有害事象を原因として脱落した。合計３２人の対象が、研究の主要な相で重篤な有害事象を報告した（プラセボ、単回３．０ｍｇ／ｋｇ、２回３．０ｍｇ／ｋｇ、および２回６ｍｇ／ｋｇの注入用量群でそれぞれ対象９、８、８、および７人）。これらの事象のどれも致命的ではなく、どれも被験薬に関係すると評価されなかった。これらの事象の大部分は、ＣＤの合併症または症状の処置のための入院であった。少なくとも２つのナタリズマブ処置群で、さらに高頻度に報告された非疾患関連事象には、胸部痛、発熱、インフルエンザ症候群、めまい、および結膜炎が含まれた。
クローン病の処置へのナタリズマブの使用
ＣＤを有する対象の大多数は、５−ＡＳＡ製剤（スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン）、経口ステロイド（例えばプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド）を含めた入手できる薬物に最初は応答するであろう。最近になって、重症難治性ＣＤおよび難治性ろう孔形成疾患を処置するための、腫瘍壊死因子に対する薬剤（抗ＴＮＦアルファ抗体であるインフリキシマブ）が開発された。しかし、一部の患者は消耗性の疾患を有し続け、現行の治療法で疾患を十分に防除されない対象のために改良された処置の必要性が存在する。
ＩＢＤを有する対象ではＭａｄＣＡＭ−１およびＶＣＡＭ−１の上方制御の証拠があり、ＭａｄＣＡＭ−１／α４β７の相互作用が腸管へのリンパ球のホーミングを仲介するという証拠を有する。ＩＢＤに果たす抗α４インテグリン抗体の潜在的な役割は、ワタボウシタマリンでの研究の結果によって、最近になって臨床試験でのナタリズマブの結果によって最初に支持された。
下に詳細に記載する２つのさらなる研究は、初期の結果を確認するために計画を立てられ、中等度から重度活動性ＣＤの対象（ＣＤＡＩ≧２２０、≦４５０）の集団に反応および／または寛解を誘導するように計画されている。反応してから、軽度活動性疾患（ＣＤＡＩスコア＜２２０および≧７０の降下）を有した、ナタリズマブの繰返し投与が反応および／または寛解を維持できるかどうかを決定するために計画されたその後の研究に、最初の研究からの対象を登録した。ＣＤの慢性的性質を考えると、新しい薬剤が長期間にわたり疾患の活動性を低減または除去する能力を調べることが明らかに重要である。さらに、一旦実現された改善を維持する取組みも、現行の診療の目的を反映している。
有効性を評価するための一次ツールは、クローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）である。ＣＤＡＩは１９７９年にＵＳ全国共同クローン研究（ＮＣＣＤＳ）のために開発され、ＣＤの最もよく知られている臨床スコアである。この指数は、新しい治療法の臨床試験に広く使用され、臨床活性に関する評価項目として一般からの支持を獲得した。１０ ＜１５０のＣＤＡＩスコアは寛解と一般に受け止められ、≧１５０から＜２２０のスコアは軽度活動性疾患とみなされる一方で、≧２２０から＜４５０のスコアは中等度から重度活動性疾患とみなされる。
したがって、反応の喪失は≧２２０のＣＤＡＩスコア、寛解の喪失は≧１５０のＣＤＡＩスコアと定義される。これらの定義は、救済介入の使用と共にこの研究での反応の維持および寛容の分析に使用された。
この研究のための追加の評価項目は、ＩＢＤ集団のために開発された生活の質のツールである炎症性腸疾患アンケート、および生活の質のより包括的な評価を提供し、一部の行政当局に特恵であるＳＦ−３６１２による評価を含んだ。Ｃ反応性タンパク質のような炎症マーカーの変化も、それらの投与を受けている対象のサブグループでの同時経口ステロイドを離脱する能力と同様に評価した。
臨床評定のために選択したナタリズマブの初期用量は、モルモット実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルにおける非臨床研究に基づいた。これらの研究は、ナタリズマブ３ｍｇ／ｋｇの用量がＥＡＥの徴候の有意な遅延と症状の反転との両方を生み出したことを実証した。低用量のナタリズマブは無効であった。３ｍｇ／ｋｇの単回用量は約３週間まで、６ｍｇ／ｋｇは約６週間まで、α４インテグリン受容体の遮断に関連するナタリズマブの血清中濃度をもたらすと考えられた。
ナタリズマブは、体重に関して調整した用量を投与することによって、今日まですべての臨床試験で調べられてきた。健康志願者ならびにＭＳおよびＩＢＤを有する対象で完了した臨床試験からの単回用量薬物動態データは、ナタリズマブ３ｍｇ／ｋｇの注入が、十分な程度の受容体飽和および細胞接着の阻害に関連する濃度である２．５〜３．０μｇ／ｍＬのナタリズマブ血清中濃度を３〜４週間維持できることを示した。高用量の６ｍｇ／ｋｇナタリズマブの単回注入は、わずかに高く、より延長した（約６週間）α４インテグリン飽和レベルを生み出した。
これらの第ＩＩ相研究で観察された薬力学的作用および治療応答は、ナタリズマブの用量および血清中ナタリズマブ濃度に関係することが見出された。これらの結果と、ナタリズマブのクリアランスが体重にほとんど無関係であるという知識とに基づき、一定用量の投与が体重により調整した投薬に取って代わることができるかどうかを決定するために、一定用量３００ｍｇによって生み出された曝露範囲を検討した。
薬物動態モデリングによって、およびＡＵＣが合計用量に比例すると仮定することによって、固定用量３００ｍｇが第ＩＩ相試験に使用された３ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇ用量について観察された曝露と重複するナタリズマブの曝露を生み出すであろうと証明された。このように、用量３ｍｇ／ｋｇはＣＤおよびＭＳの適応の両方に有効であったことから、用量６ｍｇ／ｋｇは用量規制毒性に根拠をもたらさず、用量３ｍｇ／ｋｇに比べて６ｍｇ／ｋｇに追加の利益はなく、固定用量３００ｍｇが第ＩＩＩ相試験の適切な選択である。
クローン病（ＣＤ）を有する患者の臨床反応および寛解の維持に果たす静注用Ａｎｔｒｅｇｒｅｎ（商標）（ナタリズマブ、１カ月３００ｍｇ）有効性、安全性、および許容性の二重盲検プラセボ対照研究を行った。その目的は、ナタリズマブがプラセボに比べてＣＤを有する対象に臨床反応を維持する能力を比較すること、ナタリズマブがプラセボに比べてＣＤを有する対象に臨床寛解を維持する能力を比較すること、炎症性腸疾患アンケート（ＩＢＤＱ）により測定される生活の質に及ぼす、プラセボに比べたナタリズマブの効果を比較すること、およびナタリズマブがプラセボに比べて対象が経口ステロイドの離脱を実現できるようにする能力を比較することであった。
研究計画
第１回研究で１０週目に処置に反応して、１２週目までその反応（ベースラインＣＤＡＩの≧７０ポイントの減少と定義）を維持し、現在は疾患が軽度活動性（ＣＤＡＩスコア＜２２０と定義）である、以前に活動性クローン病（ＣＤ）（中等度から重度活動性、ＣＤＡＩ≧２２０、＜４５０と定義）を有した対象のの第ＩＩＩ相、国際多施設無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間研究を実施した。
この群内で、第１回研究の１０週目に寛解（ＣＤＡＩスコア＜１５０と定義）を実現した亜集団が存在した。１０週目から１２週目にかけて反応を維持できなかった対象は、２番目の研究に適格ではなく、第１回研究の安全性追跡相のまま継続した。ＣＤに対する併用薬物治療を受けている対象は、第１回研究に参加している間ずっと用量に変動がないままであった場合は、登録を許された。ＣＤに対する併用薬物療法のすべては、１２カ月間の処置相（１５カ月目まで）が継続する間変動がないままであったが、経口ステロイドは例外であり、それは一定のアルゴリズムによって低減した）。この出願が提出された時点では、９カ月間のデータだけが入手できていた。
ナタリズマブを１カ月に１回３００ｍｇ、１２回の注入で投与した。プラセボを１２回の注入で１カ月に１回投与した。疾患状態（寛解対寛解なし、すなわちＣＤＡＩ＜１５０か、≧１５０か）、経口ステロイドの併用、および免疫抑制剤の併用により対象を層別化した。
一旦無作為化してから、対象に１回目の注入を受けさせた。その後、１カ月基準で（ここで、１カ月は４週間と定義する）、患者は評価および注入のために診療所に戻った。ＣＤのための任意の新しい薬物療法の導入またはＣＤのための現存する併用薬物療法に対する用量変更（一定のアルゴリズムにより離脱した経口ステロイドを例外とする）は、救済介入の目的で必要と考えられない限り認められなかった。一旦救済されたならば、そのような対象は処置の失敗とみなされた。
この研究において、対象は１２回の注入を受け、最終の注入の１カ月後（すなわち１５カ月目）に最終の処置期の評価に戻るであろう。
標本の大きさ
対象約３８０人が処置に反応して、第１回研究で１０週目に軽度の活動性疾患（ＣＤＡＩスコアの≧７０ポイントの減少、ＣＤＡＩスコア＜２２０、および救済介入使用せずと定義）を有し、１２週目／３カ月目まで維持されると期待された。２つの研究の間で適格な対象の脱落率を２５％と仮定すると、２８５人が２番目の研究に登録すると期待された。これらのうち対象２００人が寛解に達したと期待された（ＣＤＡＩスコア＜１５０と定義）。
ナタリズマブについて６５％の反応率およびプラセボについて反応率を４４％と仮定して、１０％の脱落率を考慮して、反応率の維持（ＣＤＡＩスコア＜２２０、救済介入使用せずと定義）におけるナタリズマブ処置群とプラセボ群との間の差を検出するために、無作為化し投薬した（処置群当り１４２人、１：１の比）対象２８５人の標本量を５％の有意性で検出力９０％で処理した。
したがって、ナタリズマブについて５５％の反応率およびプラセボについて反応率を３０％と仮定して、１０％の脱落率を考慮して、寛解（ＣＤＡＩスコア＜１５０、救済介入使用せずと定義）の維持におけるナタリズマブ処置群とプラセボ群との間の差を検出するために、寛解中の対象２００人の無作為化および投薬されたサブグループに有意水準５％で検出力９０％が与えられた。
対象に併用経口ステロイドの服用を許してステロイドの漸減を開始するために、第１回研究での１０週目の適格な対象から同意を受け、２回目の研究に登録した。１２週目／３カ月目に、すなわち次の１カ月１回の注入時に適格性基準を満たし続けた対象を再び無作為化して、１２カ月間続くであろう処置相（すなわち１５カ月目まで）に入れた。対象は男性または女性であり、年齢１８歳以上であった。
薬物投与および製剤
静注用ナタリズマブを用量３００ｍｇで投与した。濃度２０ｍｇ／ｍＬで５ｍＬバイアルにナタリズマブを用意した。すべての注入剤を０．９％食塩水の１００ｍＬバッグに作製した。ナタリズマブのバイアルは、１０ｍＭリン酸緩衝液、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、および０．０２％ポリソルベート８０をリン酸でｐＨ６．０に調整したものに２０ｍｇ／ｍＬナタリズマブを含有した。
対照群について、そろいの５ｍＬバイアルにプラセボを用意し、プラセボは、１０ｍＭリン酸緩衝液、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、および０．０２％ポリソルベート８０をリン酸でｐＨ６．０に調整したものを含んだ。
投与経路
ナタリズマブまたはプラセボを流速２ｍＬ／ｍｉｎで約６０分間かけて静脈内注入によって投与した。すべての対象を、各注入の開始後２時間観察する。
手順
手順には、身体診察、生命徴候、体重、ＣＤＡＩ、ＩＢＤＱ、ＳＦ−３６、主観的包括的評価、血液学的評価のための血液試料、生化学、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、抗核抗体（ＡＮＡ）、血清ナタリズマブ濃度、抗ナタリズマブ抗体および妊娠検査、尿分析および妊娠検査用尿試料、有害事象の評価、併用薬物療法、ならびに救済介入が含まれた。
一次、二次、および三次評価項目
一次評価項目：
一次評価項目は、１２週目での反応における対象の反応喪失（ＣＤＡＩスコア２２０または救済介入の使用と定義）までの時間であった。
二次評価項目：
１．条件付き一次評価項目：１２週目に寛解中（ＣＤＡＩスコア＜１５０と定義）の対象について寛解の喪失（ＣＤＡＩスコア１５０または救済介入の使用と定義）までの時間。
２．１２カ月後（すなわち１５カ月目）に寛解中（ＣＤＡＩスコア＜１５０および救済介入の使用なしと定義）のままであった、１２週目に寛解中（ＣＤＡＩスコア＜１５０と定義）の対象の比率（％）。
３．９カ月目にＣＤ３０１におけるベースラインからのＩＢＤＱの平均変化。
４．９カ月に経口ステロイドを服用していない数（％）。９カ月目に寛解中（ＣＤＡＩスコア＜１５０および救済介入の使用なしと定義）で、経口ステロイドを服用していないの対象の数（％）。
三次評価項目：
１．３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、および１５カ月目に軽度活動性疾患（ＣＤＡＩスコア＜２２０および救済介入の使用なしと定義）を有する対象の数（％）。
２．３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、および１５カ月目に寛解中（ＣＤＡＩスコア＜１５０および救済介入の使用なしと定義）の対象の数（％）。
３．３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、および１５カ月目にＣＤＡＩスコア＜２００を有し、救済介入の使用なしの対象の数（％）。
４．３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、および１５カ月目での平均ＣＤＡＩスコア。
５．３、６、１２、および１５カ月目でのＣＤ３０１におけるベースラインからのＩＢＤＱの平均変化。
６．３、６、９、１２、および１５カ月目でのＣＤ３０１におけるベースラインからのＳＦ３６の平均変化。
７．３、６、９、１２、および１５カ月目でのＣＤ３０１におけるベースラインからの主観的包括的評価の平均変化。
８．３、４、５、６、７、８、１０、１１、１２、１３、１４、および１５カ月目に経口ステロイドを服用していない数（％）
９．３、４、５、６、７、８、１０、１１、１２、１３、１４、および１５カ月目に寛解中（ＣＤＡＩスコア＜１５０および救済介入の使用なしと定義）で、経口ステロイドを服用していない対象の数（％）。
１０．救済介入（外科的介入を含む）の最初の使用までの時間。
１１．３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、および１５カ月目に救済介入（外科的介入を含む）を必要とした対象の数（％）。
１２．３、６、９、１２、および１５カ月目に（ＣＤ３０１においてベースラインで上昇したＣＲＰを有した対象での）ＣＤ３０１におけるベースラインからのＣ反応性タンパク質の平均変化。
１３．３、６、９、１２、および１５カ月目にＣＤ３０１におけるスクリーニングからの血清アルブミンの平均変化。
統計的考察
有効性解析は、処置の対象にしようとした全集団に基づいた。一次評価項目の解析をプロトコール当りの集団について繰り返した。計数および百分率としてカテゴリーデータを表現した。連続データを簡約統計量として表現した。すべての比較を両側で５％の有意水準で行った。
層別化に使用した因子と、地理学的な位置および他の予め特定された共変数とについて一次統計量を調整した。条件付き一次評価項目である寛解の喪失までの時間は、一次有効性評価項目が５％水準で統計的に有意であった場合にのみ解析した。
管理解析は、４００患者年のデータが第１および第２の研究を合わせて入手でき、かつ各対象が最低３カ月の（すなわち最低限１２週目まで第１の研究を完了したか、または第２の研究の１２週目／３カ月目を終了した）データを有する場合に行われるであろう。
被験薬
２０ｍｇ／ｍＬナタリズマブまたはプラセボのいずれかである、透明な、栓のあるそれぞれ５ｍＬバイアルの中に被験薬（ナタリズマブまたはプラセボのいずれか）を用意した。バイアルを３本ずつ箱にパッケージして光から保護した。各箱に独自の６桁の箱番号のラベルを付けた。各箱は注入１回に十分な被験薬を含むであろう。ナタリズマブのバイアルは、１０ｍＭリン酸緩衝液、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、および０．０２％ポリソルベート８０をリン酸でｐＨ６．０に調整したものに２０ｍｇ／ｍＬナタリズマブを含有した。そろいの５ｍＬバイアルにプラセボを用意した。プラセボは、１０ｍＭリン酸緩衝液、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、および０．０２％ポリソルベート８０をリン酸でｐＨ６．０に調整したものを含んだ。
被験薬の投薬
ナタリズマブに対して無作為化した対象に静脈内注入を介して１カ月１回（すなわち４週間毎）３００ｍｇの投与を１２回の注入にわたり受けさせた。
被験薬の調製
添加する被験薬と等しい体積である食塩水１５ｍｌを０．９％食塩水の１００ｍＬバッグから抜き取り、捨てた。次に、合計１５ｍＬの被験薬を１８または１９ゲージの針でバイアル３本から５０ｍＬシリンジに抜き、薬物治療ポート隔壁を経由して２０〜２３ゲージ針で食塩水バッグに静かに添加した。無菌的技法を用いて希釈を行った。
被験薬の投与
４週間毎に静脈内注入によって被験薬の投与を行った。各注入には約６０分間かかった。約２ｍＬ／ｍｉｎの流速を用いて注入を行った。被験薬の１００ｍＬバッグが一旦空になったならば、注入ラインを同じ速度で洗い流すためにそのバッグを食塩水の５０ｍＬバッグと交換した。
経口ステロイドの漸減
経口ステロイドを服用しているすべての対象は、以下のアルゴリズムを用いて２回目の研究に加入直後に漸減を受ける必要があった。プレドニゾロン＞１０ｍｇに相当する用量を服用している対象は７日に５ｍｇの速度で用量１０ｍｇに達するまで漸減を開始する。プレドニゾロン１０ｍｇに相当する用量を服用している対象は、完全に離脱するまで７日に２．５ｍｇの速度で漸減させた。ブデソニドを摂っている対象は、３週間に３ｍｇの速度で漸減させた。
全身診察
６カ月目、９カ月目、１２カ月目、および１５カ月目に、ならびに１５カ月目以前に離脱した対象については早期中止のための来院の一部として、完全な全身診察を行い、それを予定した。来院毎にＣＤＡＩスコアの評価の一部として体重を記録した。来院の度に生命徴候を記録した。注入剤が投与された来院では、注入の直前（０分）および注入終了時に生命徴候を記録した。
生活の質の評価
対象は、主観的包括的評価、炎症性腸疾患アンケート（ＩＢＤＱ）、および健康調査からなる生活の質の評価を、３カ月目、６カ月目、９カ月目、１２カ月目、および１５カ月目の来院時に、ならびに早期中止のための来院の一部として完了した。対象は、主観的包括的評価を最初に完了して、来院の始めに（他の任意の評価または注入の前に）評価を完了せねばならない。主観的包括的評価は、対象が被験薬物療法の最初の投与を受ける直前の感覚に比べてどのように感じるかの包括的印象を評価する視覚的アナログ尺度である。
ナタリズマブの濃度
ナタリズマブ濃度を測定するための血液試料を３カ月目、６カ月目、９カ月目、１２カ月目、および１５カ月目に採集した。注入剤が投与された来院時に、注入の直前（０分）に試料を採取した。さらに、６カ月目および１２カ月目だけは、注入の終了から少なくとも１時間経過した２番目の試料を採集した。
統計学的方法
ナタリズマブが、ＣＤを有する対象において軽度活動性疾患（ＣＤＡＩスコア＜２２０および救済介入無使用と定義される）および寛解（ＣＤＡＩスコア＜１５０および救済介入無使用と定義される）を維持する能力を評価した。関心対象である一次比較は、処置群間で反応の喪失までの時間であった（反応の喪失はＣＤＡＩスコア２２０または救済介入の使用と定義される）。１２週目に寛解中（ＣＤＡＩ＜１５０）の対象のサブグループにおける処置群間の寛解の喪失（ＣＤＡＩスコア１５０または救済介入の使用）までの時間に及ぼす処置の作用に関する条件付き逐次解析を行った。
対象約３８０人は、処置に反応して、１回目の研究で１０週目に軽度活動性疾患（ＣＤＡＩスコアの≧７０ポイントの減少およびＣＤＡＩスコア＜２２０ならびに救済介入無使用と定義される）を有すると期待され、その活動性疾患は、１２週目／３カ月目まで維持される。２つの研究の間で適格の対象の脱落率２５％を仮定すると、そのうち２８５人が２回目の研究に登録すると期待された。これらの中で対象２００人が寛解（ＣＤＡＩスコア＜１５０と定義）に達すると期待された。
ナタリズマブについて６５％の反応率およびプラセボについて４４％の反応率を仮定して、１０％の脱落率を考慮して、反応率の維持（ＣＤＡＩスコア＜２２０、救済介入無使用と定義）におけるナタリズマブ処置群とプラセボ群との間の差を検出するために、無作為化され投薬された標本の大きさ２８５の対象（処置群当り１４２人、１：１の比）に有意水準５％で検出力９０％が与えられた。
したがって、ナタリズマブについて５５％の反応率およびプラセボについて３０％の反応率を仮定して、１０％の脱落率を考慮して、寛解の維持（ＣＤＡＩスコア＜１５０、救済介入使用せずと定義）におけるナタリズマブ処置群とプラセボ群との間の差を検出するために、寛解中の無作為化され投薬された対象２００人のサブグループに有意水準５％で検出力９０％が与えられた。
有効性の解析
すべての有効性の解析および結論は、処置の対象にしようとした全集団に基づいた。一次有効性パラメータの確証的解析を、プロトコール当りの集団を使用して行った。１回目の研究で無作為化されてナタリズマブの投与を受けた、１回目の研究からの反応者からなる、処置の対象にしようとした全集団のサブセットを用いて、一次評価項目および二次評価項目に関して感度解析を実施した。
結果
２回目の研究で、（１回目の研究のベースラインでステロイドを摂った対象のうち）９カ月目でステロイドを摂っていない対象は、以下の結果を示した。
Figure 2007531735
両群で最もよく見られる副作用は、頭痛、吐き気、および腹痛であった。重篤な有害事象（ＳＡＥ）では、プラセボ対ナタリズマブは８％対７％であった。
図１は、クローン病の臨床試験において患者に与えられたナタリズマブに対する反応のグラフを示す。治験に入って３カ月目のナタリズマブ反応集団のうち、患者の６１．３％が９カ月後に反応を維持したが、プラセボ群の２８．８％だけが反応を維持した。
図２は、クローン病の臨床試験において患者に与えたときのナタリズマブに対する反応の寛解レベルのグラフを示す。治療に入って３カ月目のナタリズマブ寛解集団のうち、患者の４３．８％が９カ月後に反応を維持したが、プラセボ群の２５．８％だけが反応を維持した。
図３は、様々な集団、すなわち処置の対象にしようとした全集団（ＩＴＴ）、上昇したＣ反応性タンパク質の集団（ＣＲＰ）、免疫抑制剤に無反応または非許容性である集団（免疫ＵＩ）、およびステロイドに無反応、非許容性、または依存性の集団（ステロイドＵＩＤ）でのクローン病の臨床試験（実施例２参照）において患者に与えたときのナタリズマブに対する反応の寛解レベルのグラフを示す。これらの分類は、これらの薬物の使用に対する患者の履歴に基づいた。
有効性の結論
関心対象の集団のうち、寛解および反応率における臨床的に意味のある差が、１回目の研究でプラセボに比べてナタリズマブで観察された。２回目の研究（１回目の研究での反応者の二重盲検離脱研究）は、１回目の研究で見られた誘導作用を確認している。勇気づけられる維持データが、２回目の研究で６カ月後に観察された。２回目の研究では、ナタリズマブは、対象からステロイドをうまく漸減できるようにした。
Figure 2007531735
Figure 2007531735
実施例３
この実験は、クローン病における臨床反応および寛解の維持に果たす、ナタリズマブの有効性、安全性、および許容性の二重盲検プラセボ対照研究であった。
ナタリズマブ、すなわちα４インテグリンに対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体を無作為化対照研究で評価して、６カ月方式が反応／寛解研究の第ＩＩＩ相誘導においてナタリズマブ処置対象で実現された臨床反応／寛解を維持する能力を決定した。
方法
１回目の研究でナタリズマブの注入３回を受けた後で、反応（ベースラインのクローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）の≧７０ポイントの減少）および／または寛解（ＣＤＡＩ＜１５０）を実現し、ＣＤＡＩスコア＜２２０を有した、クローン病（ＣＤ）を有する成人対象３３９人を、１：１の比で再無作為化して、１２回までの追加の１カ月１回の注入についてナタリズマブ（３００ｍｇ）（ｎ＝１６８）またはプラセボ（ｎ＝１７１）に割り付けた。一次評価項目は、２回目の研究で追加の連続６カ月間の各時点で１回目の研究からの反応を喪失しなかった対象の比率であった。反応の喪失は、２回目の研究でＣＤＡＩ≧２２０、およびベースラインＣＤＡＩから≧７０ポイントの増加または救済介入の使用と定義された。寛解の維持も評価した。
結果
６カ月目に、６１％（１０３／１６８）のナタリズマブ処置対象（ＩＴＴ集団）は、再無作為化されてプラセボの投与を受けた対象の２９％（４９／１７０）に対して臨床反応の基準を満たし続けた（ｐ＜０．００１）。ナタリズマブ処置群での４４％（５７／１３０）は、プラセボ群での２６％（３１／１２０）に比べて臨床寛解を維持した（ｐ＝０．００３）。さらに、１回目の研究でステロイドを服用していて、２回目の研究で再無作為化されてナタリズマブに割り付けられたナタリズマブ処置対象の５５％（３７／６７）は、再無作為化されてプラセボに割り付けられた２５％（１９／７６）よりもステロイドから離脱した（ｐ＜０．００１）。処置群間で重篤および非重篤な有害事象の率に著しい差は見られなかった。
２回目の研究では、ナタリズマブは、６カ月間にわたるすべての連続する時点で、１回目の研究のナタリズマブ反応者が反応および寛解を維持する能力がプラセボに比べて有意に優れていることを実証した。ナタリズマブを６カ月間１カ月に１回投与することは、十分に許容され、対象がステロイドからの離脱に成功できるようにした。
実施例４
同種移植研究１
移植
同種移植片拒絶は、移植された組織の外来抗原に対するレシピエントの免疫反応の発現と定義される。この反応は、Ｔリンパ球によって仲介される。細胞接着事象は、Ｔ細胞による同種抗原の認識、移植片へのレシピエントの免疫細胞および炎症細胞の輸送、ならびに細胞介在性エフェクター機能遂行に決定的に重要である。以前の研究は、α４β１陽性単核細胞が急性拒絶中の器官同種移植片に浸潤し、α４β１−ＶＣＡＭ−１およびα４β１ ＣＳ−１−フィブロネクチン（ＦＮ）のｉｎ ｖｉｖｏ相互作用がＭＨＣ不適合組織の移植によって誘発される免疫カスケードに重要な役割を果たすことを実証した。さらに、モノクローナル抗体を用いた接着分子の遮断の結果として、実験モデルに応じて移植片の生存を様々な程度延長した（Ｃｏｉｔｏら、１９９８；Ｋｏｒｏｍら、１９９８；Ｉｓｏｂｅら、１９９４；Ｏｒｏｓｚら、Ｐａｕｌら、１９９６）。この有益治療効果は、免疫組織学／ＲＮアーゼ保護アッセイによって決定されるα４β１陽性細胞による浸潤減少、ＣＳ１−ＦＮの沈着、およびＶＣＡＭ−１の内皮染色と相関する。
移植拒絶におけるα４β１標的療法の治療潜在能をさらに評価するために、明確なラット心臓移植モデルを用いて３つの研究を行った。以下の報告は、３つの研究すべてにわたるデータをまとめたものである。各研究において、α４β１化合物である（Ｎ−ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、およびＮ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステル）をα４β１抗体およびビヒクル対照と比較した。
方法
標準的な微小血管技法を用いて、Ｌｅｗｉｓレシピエントの腹部大血管にＬｅｗｉｓ Ｘ Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙ Ｆ１雑種の心臓を移植した。両ラット系統は、体重２００〜３００ｇの雄性近交系ラットであった。外科手順および投薬手順を行う間以外は、いつでも食物および水を入手可能とした。移植の日を０日目と書き留めた。最終投薬の１２時間後に血液約１ｍｌをリチウム／ヘパリン抗凝固剤入り試験管に採集した。最終投薬日の前に任意の移植片が拒絶されたならば、移植片拒絶に気づいた日の投薬１２時間後に血液試料を採取した。すべての血液試料を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を収集し、ドライアイスに入れて凍結して、分析まで−２０Ｃで凍結保存した。ラットにおける同種移植片の生存を、レシピエントの側腹部から移植心臓を毎日触診することによって調べた。拒絶は、移植片の心拍が完全に停止した日とした。拒絶の決定の際に、レシピエントの腹部を切開して後方移動させて、移植心臓が心拍を停止していることを確認した。心拍の停止が確認されなかったならば、腹部を外科的に閉じ、移植された心臓を毎日調べた。
結果
ビヒクルである０．９％食塩水を用いた処置は、＋９日目までにすべての移植片の拒絶を招く。文献に書き留められたように、食塩水で処置された動物における移植片拒絶の典型的なパターンは＋６日目付近で開始し、大部分の移植片は＋７日目に拒絶され、少数の移植片しか＋９日目を超えて生存しない。３つの研究にわたり食塩水で処置された動物の結果は、文献での報告と一致する。α４β１に対する抗体であるＧＧ５／３を用いた処置は、絶対的な心臓同種移植片の生存を＋９日目から＋１９日目まで延長した。ＧＧ５／３に比べて、化合物Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルを用いた処置は、＋１４日目に類似した生存率（３３〜２６％）をもたらすが、絶対的移植片持続の増大が存在する。＋３７日目まで移植片が生存した一例がある（図２）。トウモロコシ油に溶かした１０％エタノールであるビヒクルは、移植片の延長に有意な作用を有さなかった。化合物Ｎ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステルでの結果（図３）は、Ｎ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステル処置を用いて＋１４日目に生存率６６％および＋３０日目まで生存率３３％によって実証されるように、Ｎ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステルが短期間の移植片生存を有意に高めることを示唆している。この生存率は、ＧＧ５／３またはＮ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルのいずれかの処置を用いて得られた、以前の生存率をはるかに超える。＋４１日目まで移植片が生存した１例によって実証されるように、絶対的移植片持続の増大も存在する。
同種移植研究２
方法
心臓同種移植片を樹立した。化合物の投薬を、０日目に移植前に開始し、＋１０日目まで継続した。１０％エタノール／トウモロコシ油に溶かした化合物Ｎ−ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルおよびＮ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルを、１２時間間隔で皮下（ｓ．ｃ．）投薬として３０ｍｇ／ｋｇで投与した。ビヒクル対照である１０％エタノール／トウモロコシ油を０日目から＋１０日目にかけて１２時間毎にｓ．ｃ．投与した。０．９％食塩水に溶かした抗体ＧＧ５／３を０、＋３、＋７、および＋１０日目に３ｍｇ／ｋｇでｓ．ｃ．投与した。すべてのＧＧ５／３動物に０日目から＋１０日目にかけて１２時間毎に０．９％食塩水のｓ．ｃ．注射を１日２回受けさせた。ビヒクル対照である０．９％食塩水を０日目から＋１０日目にかけて毎日ｓ．ｃ．投与した。すべての投薬溶液を一定の用量体積５ｍｌ／ｋｇで毎日配合した。注射部位を毎回の注射で４つの可能性のある部位である左右前側腹部および左右後側腹部を巡回させた。研究では５群で合計２８個の同種移植片を評価した。第１群は、モノクローナル抗体ＧＧ５／３で処置された６匹の動物からなった。第２および３群は、化合物Ｎ−ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルおよびＮ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルがそれぞれ投与された１群６匹の動物からなった。第４群は、１０％エタノール／トウモロコシ油で処置された動物４匹を有した。第５群は、０．９％食塩水で処置された動物４匹を有した。最終投薬の１２時間後に血液約１ｍｌをリチウム／ヘパリン抗凝固剤入り試験管に採集した。任意の移植片が投薬最終日の前に拒絶されたならば、移植片拒絶に気づいた日の投薬の１２時間後に血液試料を採取した。すべての試料を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を収集し、ドライアイスに入れて凍結して、分析まで−２０Ｃで凍結保存した。同種移植片の生存を、レシピエントの側腹部から移植心臓を毎日触診することによって調べた。拒絶は、移植片の心拍が完全に停止した日とした。拒絶の決定の際に、レシピエントの腹部を切開して、移植心臓が心拍を停止していることを確認した。移植片の心拍の停止が確認されなかったならば、腹部を外科的に閉じ、移植片を毎日評価した。
結果
表２０に結果をまとめる。予想通り、０．９％食塩水で処置された動物での移植片は、すべて＋７日目までに拒絶を表した。１０％エタノール／トウモロコシ油で処置した動物での大部分の移植片は、＋８日目までに拒絶を表し、その群の残りの動物は＋１１日目に移植片を拒絶した。化合物（Ｎ−ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル）は、短期間（＋７日目から＋１２日目）移植片の生存を延長し、すべての移植片が＋１２日目までに拒絶された。ＧＧ５／３で処置された動物は、移植片生存の有意な延長を示した。ＧＧ５／３群での移植片の５０％が＋１４日目でもまだ機能していた。Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルで処置された動物における移植片も、ＧＧ５／３群から得られた結果に類似して、有意な移植片生存を示した。
Figure 2007531735
Figure 2007531735
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同種移植片研究３
方法
心臓移植片を樹立した。化合物の投薬を移植の２日前である−２日目に開始し、＋１０日目にかけて継続した。１０％エタノール／トウモロコシ油に溶かした化合物Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルをｓ．ｃ．投薬として１２時間間隔で３０ｍｇ／ｋｇで投与した。ビヒクル対照である１０％エタノール／トウモロコシ油を−２日目から＋１０日目にかけて１２時間毎にｓ．ｃ．投与した。０．９％食塩水に溶かした抗体ＧＧ５／３を、０、＋３、＋７、および＋１０日目に３ｍｇ／ｋｇでｓ．ｃ投与した。すべてのＧＧ５／３動物は、−２日目から＋１０日目にかけて１２時間毎に０．９％食塩水のｓ．ｃ．注射を１日２回受けた。ビヒクル対照である０．９％食塩水を−２日目から＋１０日目にかけて毎日ｓ．ｃ．投与した。すべての投薬溶液を５ｍｌ／ｋｇの一定用量体積で毎日配合した。注射部位を毎回の注射で４つの可能性のある部位である左右前側腹部および左右後側腹部を巡回させた。研究では４群で合計２０個の同種移植片を調べた。第１群は０．９％食塩水で処置された動物４匹を有した。第２群は、モノクローナル抗体ＧＧ５／３で処置された動物６匹からなった。第３群は、１０％エタノール／トウモロコシ油で処置された動物４匹を有した。第４群は、化合物Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルが１２時間間隔で３０ｍｇ／ｋｇでｓ．ｃ．投与された動物６匹からなった。
最終投薬の１２時間後に約１ｍｌの血液をリチウム／ヘパリン抗凝固剤入り試験管に採集した。任意の移植片が投薬最終日の前に拒絶されたならば、移植片拒絶に気づいた日の投薬の１２時間後に血液試料を採取した。すべての試料を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を収集し、ドライアイスに入れて凍結して、分析まで−２０Ｃで凍結保存した。同種移植片の生存を、レシピエントの側腹部から移植心臓を毎日触診することによって評価した。拒絶は、移植片の心拍が完全に停止した日とした。拒絶の決定の際に、レシピエントの腹部を切開して、移植心臓が心拍を停止していることを確認した。移植片の心拍の停止が確認されなかったならば、腹部を外科的に閉じ、移植片を毎日調べた。
結果
表２１に結果をまとめる。ビヒクル対照である０．９％食塩水群および１０％エタノール／トウモロコシ油群は、非常に類似した拒絶パターンを表し、すべての移植片の拒絶は＋９日目に起こった。ＧＧ５／３を用いた処置は、＋１８日目まで移植片の受容を有意に延長した。化合物Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルは、ＧＧ５／３に類似した移植片の延長パターンを表し、移植片は＋１６日目まで受容された。
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
同種移植研究４
方法
心臓移植片を樹立した。化合物の投薬を、移植の２日前である−２日目に開始し、＋１０日目にかけて継続した。０．９％食塩水に溶かした化合物Ｎ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステルをｓ．ｃ．投薬として１２時間間隔で３０ｍｇ／ｋｇで投与した。Ｎ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステルを含有する投薬溶液と一致するようにｐＨの値を５に調整したビヒクル対照である０．９％食塩水を、同経路で、すなわち−２日目から＋１０日目にかけて１２時間毎にｓ．ｃ．投与した。０．９％食塩水に溶かした抗体ＧＧ５／３を、０、＋３、＋７、および＋１０日目に３ｍｇ／ｋｇでｓ．ｃ投与した。すべてのＧＧ５／３動物は−２日目から＋１０日目にかけて１２時間毎に０．９％食塩水のｓ．ｃ．注射を１日２回受けた。ビヒクル対照である０．９％食塩水を０日目から＋１０日目にかけて１日１回ｓ．ｃ．投与した。すべての投薬溶液を５ｍｌ／ｋｇの一定用量体積で毎日配合した。注射部位を毎回の注射で４つの可能性のある部位である左右前側腹部および左右後側腹部を巡回させた。研究では５群で合計２１個の同種移植片を調べた。第１群は０．９％食塩水で処置された動物４匹を有した。０．９％食塩水群の動物２匹は、ｐＨの値を５に調整した食塩水の投与を受けた。Ｎ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステル投薬溶液のｐＨ値。）残りの動物２匹はｐＨ７の食塩水の投与を受けた。第２群は、モノクローナル抗体ＧＧ５／３で処置された動物６匹からなった。第３群は、１０％エタノール／トウモロコシ油で処置された動物２匹を有した。第４群は、化合物Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルが１２時間間隔で３０ｍｇ／ｋｇでｓ．ｃ．投与された動物３匹からなった。第５群は、化合物Ｎ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４− チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステル２を１２時間間隔で３０ｍｇ／ｋｇでｓ．ｃ．投薬された動物６匹からなった。最終投薬の１２時間後に約１ｍｌの血液をリチウム／ヘパリン抗凝固剤入り試験管に採集した。任意の移植片が投薬最終日の前に拒絶されたならば、移植片拒絶に気づいた日の投薬の１２時間後に血液試料を採取した。すべての試料を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を収集し、ドライアイスに入れて凍結して、分析のために発送するまで−２０Ｃで凍結保存した。ラットにおける同種移植片の生存を、レシピエントの側腹部から移植心臓を毎日触診することによって調べた。拒絶は、移植片の心拍が完全に停止した日とした。拒絶の決定の際に、レシピエントの腹部を切開して、移植心臓が心拍を停止していることを確認した。心拍の停止が確認されなかったならば、腹部を外科的に閉じ、移植片を毎日調べた。
結果
表２２に結果をまとめる。食塩水群の中でｐＨに関する移植片拒絶の差は存在しなかった。食塩水で処置された動物は、予想通り＋７日目に移植片拒絶を表した。１０％エタノール／トウモロコシ油群は食塩水群と非常に類似したパターンの移植片拒絶を表し、すべての移植片の拒絶が＋９日目に生じた。ＧＧ５／３を用いた処置は、移植片の受容を有意に延長し、完全な移植片拒絶は＋１７日目に起こった。化合物Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルおよびＮ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステルは、この実験でＧＧ５／３を用いて得られたレベルを超えて同種移植片の受容を有意に延長する。５０％以上の生存率が、Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル群およびＮ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステル群の両方で＋１９日目に認められた。Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステルの一移植片は、＋３７日目まで生存し、Ｎ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステルの一移植片は＋４１日目まで生存した。
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
同種移植研究５
方法
心臓同種移植片を樹立した。化合物の投薬を、移植の２日前である−２日目に開始し、＋１０日目にかけて継続した。０．９％食塩水に溶かした化合物Ｎ−［Ｎ−３−ピリジンスルホニル］−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステルを１２時間間隔で３つの用量３０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または３ｍｇ／ｋｇの１つで、ｓ．ｃ．投薬として投与した。Ｎ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステルを含有する投薬溶液と一致するようにｐＨの値を５に調整したビヒクル対照である０．９％食塩水を、同経路、すなわち１２時間毎に−２日目から＋１０日目にかけて投与した。すべての投薬溶液を５ｍｌ／ｋｇの一定用量体積で毎日配合した。注射部位を毎回の注射で４つの可能性のある部位である左右前側腹部および左右後側腹部を巡回させた。研究では４群で合計２０個の同種移植片を調べた。第１群は０．９％食塩水で処置された動物３匹を有した。第２群は、３０ｍｇ／ｋｇのＮ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステルで処置された動物６匹からなった。第３群は、１０ｍｇ／ｋｇのＮ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステルで処置された動物５匹を有した。第４群は、３ｍｇ／ｋｇのＮ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステルで処置された動物５匹からなった。最終投薬の１２時間後に約１ｍｌの血液をリチウム／ヘパリン抗凝固剤入り試験管に採集した。任意の移植片が投薬最終日の前に拒絶されたならば、移植片拒絶に気づいた日の投薬の１２時間後に血液試料を採取した。すべての試料を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を収集し、ドライアイスに入れて凍結して、分析のために発送するまで−２０Ｃで凍結保存した。ラットにおける同種移植片の生存を、レシピエントの側腹部から移植心臓を毎日触診することによって調べた。拒絶は、移植片の心拍が完全に停止した日とした。拒絶の決定の際に、レシピエントの腹部を切開して、移植心臓が心拍を停止していることを確認した。心拍の停止が確認されなかったならば、腹部を外科的に閉じ、移植片を毎日調べた。
結果
表２３に結果をまとめる。食塩水で処置した動物は、予想通り＋９日目までに移植片拒絶を表した。３０ｍｇ／ｋｇのＮ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステル処置群は、移植片受容の延長を示した。この研究はまだ進行中であることから、移植片生存の最新日は＋２２目までであり、そのときの生存率は８３％である。中域用量である１０ｍｇ／ｋｇのＮ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステルで、生存率は減少した。この用量の拒絶は＋８日目に開始し、生存率は一貫して降下し、＋２２日目までに２０％に達した。最低用量のＮ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステル（３ｍｇ／ｋｇ）は、移植片拒絶に全く防御をもたらさなかった。用量３ｍｇ／ｋｇでの拒絶は＋７日目に開始し、＋１０日目までに完了する。このパターンの加速した拒絶は、ビヒクル対照である０．９％食塩水と有意差がない。
Figure 2007531735
Figure 2007531735
Figure 2007531735
個別の刊行物、特許、または特許出願のそれぞれが、その全体で参照により組み込まれていると具体的かつ個別に示されていたかの如く、それと同程度に、上記刊行物、特許、および特許出願のすべては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
本発明を詳細にその具体的な実施形態を参照して記載したが、その精神および範囲を逸脱せずに様々な変更および修正を加えることができることは、当業者に明白であろう。
クローン病試験において患者に与えられたときのナタリズマブに対する応答のグラフを示す図である。 クローン病試験において患者に与えられたときのナタリズマブに対する応答の寛解のレベルのグラフを示す図である。 種々の個体群：治療意図個体群（ＩＴＴ）、高Ｃ反応性タンパク質個体群（ＣＲＰ）、免疫抑制剤に対して無応答性または不耐性の個体群（Ｉｍｍｕｎｏ ＵＩ）およびステロイドに無応答性、不耐性または依存性の個体群（Ｓｔｅｒｏｉｄ ＵＩＤ）におけるクローン病試験において患者に与えられたときのナタリズマブに対する応答の寛解のレベルのグラフを示す図である。これらの分類は、患者のこれら薬物のそれまでの使用の履歴に基づいた。

Claims (56)

  1. 炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、移植片対宿主病、宿主対移植片病、脊椎関節症およびその組合せからなる群から選択される疾患を有する対象におけるステロイド療法に対する必要性を減少および／または排除するために、ステロイド節約剤を使用して前記対象を治療するための薬剤を調製するステロイド節約剤の使用方法であって、
    ステロイドの節約に有効な量のステロイド節約剤を、該ステロイド節約剤を必要とする前記対象に投与する工程を含むことを特徴とするステロイド節約剤の使用方法。
  2. 前記ステロイド節約剤が、化学式Ｉの化合物：
    Figure 2007531735
     式中、
    Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
    Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ１２に結合している窒素原子およびＲ１３に結合している炭素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
    Ｒ１４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
    Ｒ１５は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６が、それらが結合している窒素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
    Ｒ１６は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６が、それらが結合している窒素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
    Ｙは、−Ｏ−および−ＮＲ１００からなる群から選択され、ただし、Ｒ１００は、水素またはアルキルである、および
    医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  3. 前記ステロイド節約剤が、化学式Ｉａの化合物：
    Figure 2007531735
     式中、Ｒｘは、ヒドロキシまたはＣ１〜５アルコキシである、および
    医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項２に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  4. 前記ステロイド節約化合物が、化学式ＩＩの化合物：
    Figure 2007531735
     式中、
    Ａｒ３１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ３２およびＲ３３は、Ｒ３２に結合している窒素原子およびＲ３３に結合している炭素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
    Ｒ３４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
    Ｒ３７は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アラルコキシ、置換アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシである、および
    医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  5. 前記ステロイド節約化合物が、化学式ＩＩＩａまたは化学式ＩＩＩｂの化合物：
    Figure 2007531735
     式中、
    Ｒ３およびＲ３’は、独立に、水素、イソプロピル、−ＣＨ２Ｚ（ただし、Ｚは、水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択され、または
    Ｒ３およびＲ３’は、つながりあって＝ＣＨＺ（ただし、Ｚは、Ｚがヒドロキシルまたはチオールではないという条件で、上で定義したものである）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環からなる群から選択された置換基を形成しており；
    Ｘは、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケノキシ、置換アルケノキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、置換シクロアルケノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、および−ＮＲ”Ｒ”（ただし、各Ｒ”は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択され；
    Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＮＲ４−からなる群から選択され；
    環Ａおよび環Ｂは、独立に、ヘテロアリール環中に２個の窒素原子を有するヘテロアリールまたは置換へテロアリール基を形成しており；
    Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
    Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−ＳＯ２Ｒ１０（ただし、Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；
    あるいは場合によって、Ｒ４と環Ａ、Ｒ４とＲ５、Ｒ４とＲ６、またはＲ５とＲ６の１組が、それらが結合している原子と共につながりあって複素環または置換複素環を形成していてもよく；
    ただし、環Ｂは、６−アミノまたは置換アミノピリミジン−４−イル基を形成していないことを条件とする、および
    その鏡像異性体、ジアステレオマーならびに医薬品として許容される塩であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  6. 前記ステロイド節約化合物が、化学式ＩＶａ、化学式ＩＶｂ、化学式ＩＶｃまたは化学式ＩＶｄの化合物：
    Figure 2007531735
     式中、
    Ｒ３およびＲ３’は、独立に、水素、イソプロピル、−ＣＨ２Ｚ（ただし、Ｚは、水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択され、または
    Ｒ３およびＲ３’は、つながりあって＝ＣＨＺ（ただし、Ｚは、Ｚがヒドロキシルまたはチオールではないという条件で、上で定義したものである）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環からなる群から選択された置換基を形成しており；
    Ｘは、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケノキシ、置換アルケノキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、置換シクロアルケノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、および−ＮＲ”Ｒ”（ただし、各Ｒ”は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択され；
    Ｒ４’は、水素およびアルキルからなる群から選択され、あるいは場合によって、Ｒ４’とＲ５、Ｒ４’とＲ６、Ｒ５とＲ６、Ｒ５とＲ８またはＲ６とＲ８の１組が、それらが結合している原子と共につながりあって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択された１個から３個のさらなるヘテロ環原子を場合によって含有する複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換へテロアリール基を形成しており；
    Ｒ４”は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−ＳＯ２Ｒ１０（ただし、Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；
    Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
    Ｒ１６およびＲ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
    Ｒ１８は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
    Ｒ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ２１は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される、および
    その鏡像異性体、ジアステレオマーならびに医薬品として許容される塩であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  7. 前記ステロイド節約化合物が、化学式Ｖａ、化学式Ｖｂ、化学式Ｖｃまたは化学式Ｖｄの化合物：
    Figure 2007531735
     式中、
    Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃｙ、およびＣｙ−Ｃ１〜１０アルキル（ただし、アルキルは、Ｒａから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されており、Ｃｙは、Ｒｂから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
    Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃｙ、Ｃｙ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃｙ−Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣｙ−Ｃ２〜１０アルキニル（ただし、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、フェニルおよびＲｘから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されており、Ｃｙは、Ｒｙから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
    またはＲ１３、Ｒ１４およびそれらが結合している原子は、共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する単環もしくは二環を形成しており；
    Ｒ１５は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、アリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル（ただし、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒｘから選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｙから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
    またはＲ１４、Ｒ１５およびそれらが結合している炭素は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環もしくは二環を形成しており；
    Ｒａは、ＣｙおよびＲｘから選択される基からなる群（ただし、Ｃｙは、Ｒｃから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）から選択され；
    Ｒｂは、Ｒａ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル（ただし、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒｃから独立に選択された基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
    Ｒｃは、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ＮＲｆＲｇ、ＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇおよびＣＮからなる群から選択され；
    ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１〜１０アルキル（ただし、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒｃから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）から独立に選択され；
    またはＲｄおよびＲｅは、それらが結合している原子と共に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択された０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する５から７員の複素環を形成しており；
    ＲｆおよびＲｇは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１〜１０アルキル（ただし、Ｃｙは、Ｃ１〜１０アルキルで場合により置換されている）から独立に選択され、またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している炭素と共に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択された０〜２個のヘテロ原子を含有する５から７員の複素環を形成しており；
    Ｒｈは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シアノ、アリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキルおよび−ＳＯ２Ｒｉ（ただし、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａから独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択された１個から４個の置換基でそれぞれ場合によって置換されている）からなる群から選択され；
    Ｒｉは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニルおよびアリール（ただし、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、Ｒｃから独立に選択された１個から４個の置換基でそれぞれ場合によって置換されている）からなる群から選択され；
    Ｒｘは、−ＯＲｄ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、ＣＦ３、オキソ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＳＯ２Ｒｉ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄおよび−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｄ）２からなる群から選択され；
    Ｒｙは、Ｒｘ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル、シクロアルキル、複素環（ただし、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、Ｒｘから独立に選択された１個から４個の置換基でそれぞれ場合によって置換されている）からなる群から選択され；
    Ｃｙは、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；
    ｍは、１から２の整数であり；
    ｎは、１から１０の整数であり；
    Ｘ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｄ）（ＯＲｅ）、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｈおよび−５−テトラゾリルからなる群から選択され；
    Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−ＳＯ２Ｒ１０（ただし、Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；
    Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
    Ｒ１６およびＲ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
    Ｒ１８は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
    Ｒ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ２１は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される、および
    その鏡像異性体、ジアステレオマーならびに医薬品として許容される塩であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  8. 前記ステロイド節約化合物が、化学式ＶＩａ、化学式ＶＩｂ、化学式ＶＩｃまたは化学式ＶＩｄの化合物：
    Figure 2007531735
     式中、
    Ｒ２３は、水素、Ｒａ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されているＣ１〜１０アルキルおよびＲｂ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されているＣｙからなる群から選択され；
    Ｒ２４は、Ａｒ１−Ａｒ２−Ｃ１〜１０アルキル、Ａｒ１−Ａｒ２−Ｃ２〜１０アルケニル、Ａｒ１−Ａｒ２−Ｃ２〜１０アルキニル（Ａｒ１およびＡｒ２は、独立に、そのそれぞれがＲｂ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
    Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１〜１０アルキル（ただし、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され；
    Ｒａ’は、Ｃｙ、−ＯＲｄ’、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ’、−ＳＲｄ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ’、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＮＲｄ’Ｒｅ’、−Ｏ（ＣＲｆ’Ｒｇ’）ｎＮＲｄ’Ｒｅ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＯ２Ｒｄ’、−ＣＯ２（ＣＲｆ’Ｒｇ’）ｎＣＯＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＮＲｄ’Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＮＲｄ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ’、−ＮＲｄ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｅ’、−ＣＲｄ’（Ｎ−ＯＲｅ’）、ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
    ただし、Ｃｙは、Ｒｃ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒｂ’は、Ｒａ’、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
    ただし、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒｃ’から独立に選択された基で場合によって置換されており；
    Ｒｃ’は、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ３およびアリールオキシからなる群から選択され；
    Ｒｄ’およびＲｅ’は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙＣ１〜１０アルキル（ただし、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒｃ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合により置換されている）から独立に選択され、またはＲｄ’およびＲｅ’は、それらが結合している原子と共に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択された０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する５から７員の複素環を形成しており；
    Ｒｆ’およびＲｇ’は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１〜１０アルキルから独立に選択され、またはＲｆ’およびＲｇ’は、それらが結合している炭素と共に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択された０〜２個のヘテロ原子を含有する５から７員の複素環を形成しており；
    Ｒｈ’は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シアノ、アリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキルまたは−ＳＯ２Ｒｉ’からなる群から選択され；
    ただし、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒａ’から独立に選択された１個から４個の置換基で場合によって置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂ’から独立に選択された１個から４個の置換基でそれぞれ場合によって置換されており；
    Ｒｉ’は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニルおよびアリールからなる群から選択され；
    ただし、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、Ｒｃ’から独立に選択された１個から４個の置換基でそれぞれ場合によって置換されており；
    Ｃｙは、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｘ”は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ’）（ＯＲｅ’）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｄ’）（ＯＲｅ’）、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｄ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｈ’および−５−テトラゾリルからなる群から選択され；
    ｍは、１から２の整数であり；
    ｎは、１から１０の整数であり；
    Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−ＳＯ２Ｒ１０（ただし、Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；
    Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
    Ｒ１６およびＲ１７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
    Ｒ１８は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
    Ｒ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ２１は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される、および
    その鏡像異性体、ジアステレオマーならびに医薬品として許容される塩であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  9. 前記ステロイド節約化合物が、化学式ＶＩＩの化合物：
    Figure 2007531735
     式中、各Ｘは、独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
    ｐは、０から３の整数であり；
    Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、２，５−ジヒドロピロール−１−イル、ピペリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルを形成しており；
    Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される、および
    医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  10. 前記ステロイド節約化合物が、化学式ＩＸの化合物：
    Figure 2007531735
     式中、各Ｘは、独立に、フルオロまたはクロロであり；
    ｎは、ゼロまたは１であり；
    Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｒ’（ただし、Ｒ’は、水素、メチルまたは−ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択される）であり；
    Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成している、および
    医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  11. 前記ステロイド節約化合物が、化学式Ｘの化合物：
    Figure 2007531735
     式中、各Ｘは、独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
    ｐは、０から３の整数であり；
    Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、２，５−ジヒドロピロール−１−イル、ピペリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルを形成しており；
    Ｒ２は、低級アルキニルである、および
    医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  12. 前記ステロイド節約化合物が、化学式ＸＩＩＩまたは化学式ＸＩＶの化合物：
    Figure 2007531735
    Figure 2007531735
     であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  13. 前記ステロイド節約化合物が、化学式ＸＶの化合物：
    Figure 2007531735
     式中、各Ｘは、独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
    ｐは、０または１〜３の整数であり；
    Ｒ１は、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される、および
    医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  14. 前記ステロイド節約化合物が、化学式ＸＶＩＩＩの化合物：
    Figure 2007531735
     式中、各Ｘは、独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
    ｐは、０または１〜３の整数であり；
    Ｒ１は、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、低級アルキニルである、および
    医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  15. 前記ステロイド節約化合物が、化学式ＸＸＩの化合物：
    Figure 2007531735
     式中、
    Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１からなる群から選択され；
    Ｒ２は、アルキレン鎖中に、２個から４個の炭素原子を有する前記アルキレン、アルキレン鎖中に、２個から４個の炭素原子を有する置換前記アルキレン、ヘテロアルキレン鎖中に１個から３個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択された１個から２個のヘテロ原子を含有し、２個から４個の原子を有す前記ヘテロアルキレン、ならびにヘテロアルキレン鎖中に１個から３個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択された１個から２個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロアルキレン鎖中に２個から４個の原子を有する置換前記ヘテロアルキレンからなる群から選択され；
    Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、またはＲ３は、Ｒ２と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル複素環または置換複素環の縮合環を形成することができ；
    Ｒ４は、イソプロピル、−ＣＨ２−Ｘおよび＝ＣＨ−Ｘからなる群から選択され、ただし、Ｘは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アシルアミノ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル−置換へテロアリール、カルボキシ複素環、カルボキシ−置換複素環およびヒドロキシル（ただし、Ｒ４が、＝ＣＨ−Ｘであるときは（Ｈ）は前記式から除去されてＸはヒドロキシルではない）からなる群から選択され；
    Ｗは、酸素または硫黄である、および
    医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  16. 前記ステロイド節約化合物が、化学式ＸＸＩａの化合物：
    Figure 2007531735
     式中、
    Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１からなる群から選択され；
    Ｒ２は、アルキレン鎖中に、２個から４個の炭素原子を有する前記アルキレン、アルキレン鎖中に、２個から４個の炭素原子を有する置換前記アルキレン、ヘテロアルキレン鎖中に１個から３個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択された１個から２個のヘテロ原子を含有し、２個から４個の原子を有す前記ヘテロアルキレン、ならびにヘテロアルキレン鎖中に１個から３個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択された１個から２個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロアルキレン鎖中に２個から４個の原子を有する置換前記ヘテロアルキレンからなる群から選択され；
    Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、またはＲ３は、Ｒ２と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル複素環または置換複素環の縮合環を形成することができ；
    Ｒ４は、イソプロピル、−ＣＨ２−Ｘおよび＝ＣＨ−Ｘからなる群から選択され、ただし、Ｘは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アシルアミノ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル−置換へテロアリール、カルボキシ複素環、カルボキシ−置換複素環およびヒドロキシル（ただし、Ｒ４が、＝ＣＨ−Ｘであるときは（Ｈ）は前記式から除去されてＸはヒドロキシルではない）からなる群から選択され；
    Ｒ５は、アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、−ＮＨＯＹ（ただし、Ｙは、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである）および−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯＯＹ’（ただし、Ｙ’は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり、ｐは、１から８の整数である）からなる群から選択され；
    Ｗは、酸素または硫黄である、および
    医薬品として許容されるその塩であり；
    ただし、
    （ａ）Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がベンジルであるとき、Ｒ５は、エチルではなく；
    （ｂ）Ｒ１が３，４−ジクロロベンジルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が４−（フェニルカルボニルアミノ）ベンジルであるとき、Ｒ５は、メチルではなく；
    （ｃ）Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が４−ヒドロキシベンジルであるとき、Ｒ５は、イソプロピルまたはｔ−ブチルではなく；
    （ｄ）Ｒ１が４−フルオロベンジルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５がｔ−ブチルであるとき、Ｒ４は、４−ヒドロキシベンジルまたは４−（４−ニトロフェノキシ−カルボニルオキシ）ベンジルではなく；
    （ｅ）Ｒ１が４−シアノベンジルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が４−ヒドロキシベンジルであるとき、Ｒ５は、ｔ−ブチルではなく；
    （ｆ）Ｒ１がベンジルオキシカルボニルであり、Ｒ２が−ＮＨＣＨ２−であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５がｔ−ブチルであるとき、Ｒ４は、４−ヒドロキシベンジルまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）ベンジルではないことを条件とすることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  17. 前記対象が、ヒトであることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  18. 前記化合物を、非経口的に投与することを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  19. 前記化合物を必要としている前記対象に長期的に投与することを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  20. 前記化合物の長期的投与が、少なくとも１年間にわたって、週１回または月１回であることを特徴とする請求項１９に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  21. 前記化合物を、前記対象の体重１キログラム当り０．５ｍｇから約１００ｍｇの量で静脈内に投与することを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  22. 前記疾患が、炎症性腸疾患であり、前記ステロイドの節約に有効な量によって前記対象をステロイド療法から徐々に遠ざけることが可能であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  23. 前記炎症性腸疾患が、クローン病および潰瘍性大腸炎からなる群から選択されることを特徴とする請求項２２に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  24. 前記化合物が、非経口的に投与されることを特徴とする請求項２２に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  25. 前記対象が、ステロイドに不応答性、不耐性または依存性であることを特徴とする請求項２２に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  26. 前記対象が必要とするステロイドの治療に有効な量が、前記ステロイド節約剤の投与が無い場合に必要とされる量より少ないことを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  27. 炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症、関節リウマチ、移植片対宿主病、宿主対移植片病、脊椎関節症、およびそれらの組合せからなる群から選択される疾患を治療するための併用療法であって、
    ステロイドの節約に有効な量の第１のステロイド節約剤と、
    （ｉ）免疫抑制剤（ただし、前記免疫抑制剤はステロイドではない）と、（ｉｉ）抗ＴＮＦ組成物と、（ｉｉｉ）５−ＡＳＡ組成物と、（ｉｖ）（ｉ）から（ｉｉｉ）の組合せと、からなる群から選択される第２の薬剤と、
    を含むことを特徴とする疾患を治療するための併用療法。
  28. 前記併用療法が、治療に有効な量の第２のステロイド節約剤を更に含むことを特徴とする請求項２７に記載の疾患を治療するための併用療法。
  29. 前記第２のステロイド節約剤が、抗体またはその免疫活性フラグメントであることを特徴とする請求項２７に記載の疾患を治療するための併用療法。
  30. 前記第２のステロイド節約剤が、α４β１インテグリンおよび／またはα４β７インテグリンに結合する抗体またはその免疫活性フラグメントであることを特徴とする請求項２９に記載の疾患を治療するための併用療法。
  31. 前記第２のステロイド節約剤が、ナタリズマブであることを特徴とする請求項３０に記載の疾患を治療するための併用療法。
  32. 前記免疫抑制剤が、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトレキサートおよびミコフェノール酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項２７に記載の疾患を治療するための併用療法。
  33. 前記抗ＴＮＦ組成物が、インフリキシマブであることを特徴とする請求項２７に記載の疾患を治療するための併用療法。
  34. 前記５−ＡＳＡ剤が、メサラジンおよびオサラジンからなる群から選択されることを特徴とする請求項２７に記載の疾患を治療するための併用療法。
  35. 前記疾患が、多発性硬化症であり、前記ステロイドの節約に有効な量によって前記対象をステロイド療法から徐々に遠ざけることが可能であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  36. 前記ステロイド節約剤が、化学式Ｉの化合物：
    Figure 2007531735
     式中、
    Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
    Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ１２に結合している窒素原子およびＲ１３に結合している炭素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
    Ｒ１４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
    Ｒ１５は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、または
    Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合している窒素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
    Ｒ１６は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６が、それらが結合している窒素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
    Ｙは、−Ｏ−および−ＮＲ１００からなる群から選択され、ただし、Ｒ１００は、水素またはアルキルである、および
    医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項３５に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  37. 前記対象が必要とするステロイドの治療に有効な量は、前記化合物の投与が無い場合に必要とされる量より少ないことを特徴とする請求項３５に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  38. 前記対象が、ステロイドに不応答性、不耐性または依存性であることを特徴とする請求項３５に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  39. 前記疾患が、関節リウマチであり、前記ステロイドの節約に有効な量によって前記対象をステロイド療法から徐々に遠ざけることが可能であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  40. 前記ステロイド節約化合物が、化学式ＶＩＩの化合物：
    Figure 2007531735
     式中、各Ｘは、独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
    ｐは、０から３の整数であり；
    Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、２，５−ジヒドロピロール−１−イル、ピペリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルを形成しており；
    Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される、および
    医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項３９に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  41. 前記ステロイド節約化合物が、化学式ＸＶの化合物：
    Figure 2007531735
     式中、各Ｘは、独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
    ｐは、０または１〜３の整数であり；
    Ｒ１は、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される、および
    医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項３９に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  42. 前記対象が必要とするステロイドの治療に有効な量が、前記化合物の投与が無い場合に必要とされる量より少ないことを特徴とする請求項３９に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  43. 前記対象が、ステロイドに不応答性、不耐性または依存性であることを特徴とする請求項３９に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  44. 前記疾患が、宿主対移植片病または移植片対宿主病であり、前記ステロイドの節約に有効な量によって対象をステロイド療法から徐々に遠ざけることが可能であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  45. 前記対象が必要とするステロイドの治療に有効な量は、前記化合物の投与が無い場合に必要とされる量より少ないことを特徴とする請求項４４に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  46. 前記対象が、ステロイドに不応答性、不耐性または依存性であることを特徴とする請求項４４に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  47. 前記疾患が、喘息であり、前記ステロイドの節約に有効な量によって前記対象をステロイド療法から徐々に遠ざけることが可能であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  48. 前記ステロイド節約剤が、化学式Ｉの化合物：
    Figure 2007531735
     式中、
    Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
    Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ１２に結合している窒素原子およびＲ１３に結合している炭素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
    Ｒ１４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
    Ｒ１５は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６が、それらが結合している窒素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
    Ｒ１６は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６が、それらが結合している窒素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
    Ｙは、−Ｏ−および−ＮＲ１００からなる群から選択され、ただし、Ｒ１００は、水素またはアルキルである、および
    医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項４７に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  49. 前記ステロイド節約化合物が、化学式ＩＩの化合物：
    Figure 2007531735
     式中、
    Ａｒ３１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ３２およびＲ３３は、Ｒ３２に結合している窒素原子およびＲ３３に結合している炭素原子と共に複素環または置換複素環基を形成しており；
    Ｒ３４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
    Ｒ３７は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アラルコキシ、置換アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシである、および
    医薬品として許容されるその塩であることを特徴とする請求項４７に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  50. 前記ステロイド節約化合物が、化学式ＩＩＩａまたは化学式ＩＩＩｂの化合物：
    Figure 2007531735
     式中、
    Ｒ３およびＲ３’は、独立に、水素、イソプロピル、−ＣＨ２Ｚ（ただし、Ｚは、水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択され、または
    Ｒ３およびＲ３’は、つながりあって＝ＣＨＺ（ただし、Ｚは、Ｚがヒドロキシルまたはチオールではないという条件で、上で定義したものである）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環からなる群から選択された置換基を形成しており；
    Ｘは、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケノキシ、置換アルケノキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、置換シクロアルケノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環オキシ、置換複素環オキシ、および−ＮＲ”Ｒ”（ただし、各Ｒ”は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択され；
    Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＮＲ４−からなる群から選択され；
    環Ａおよび環Ｂは、独立に、ヘテロアリール環中に２個の窒素原子を有するヘテロアリールまたは置換へテロアリール基を形成しており；
    Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
    Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールおよび−ＳＯ２Ｒ１０（ただし、Ｒ１０は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；
    あるいは場合によって、Ｒ４と環Ａ、Ｒ４とＲ５、Ｒ４とＲ６、またはＲ５とＲ６の１組が、それらが結合している原子と共につながりあって複素環または置換複素環を形成していてもよく；
    ただし、環Ｂは、６−アミノまたは置換アミノピリミジン−４−イル基を形成していないことを条件とする、および
    その鏡像異性体、ジアステレオマーならびに医薬品として許容される塩であることを特徴とする請求項４７に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  51. 前記対象が必要とするステロイドの治療に有効な量は、前記化合物の投与が無い場合に必要とされる量より少ないことを特徴とする請求項４７に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  52. 前記対象が、ステロイドに不応答性、不耐性または依存性であることを特徴とする請求項４７に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  53. 前記疾患が、脊椎関節症であり、前記ステロイドの節約に有効な量によって前記対象をステロイド療法から徐々に遠ざけることが可能であることを特徴とする請求項１に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  54. 前記対象が必要とするステロイドの治療に有効な量は、前記化合物の投与が無い場合に必要とされる量より少ないことを特徴とする請求項５３に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  55. 前記脊椎関節症が、硬直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、炎症性腸疾患の脊椎炎、未分化脊椎関節症および若年性脊椎関節症からなる群から選択されることを特徴とする請求項５３に記載のステロイド節約剤の使用方法。
  56. 前記対象が、ステロイドに不応答性、不耐性または依存性であることを特徴とする請求項５３に記載のステロイド節約剤の使用方法。
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