KR20080104343A - 나탈리주마브로 염증 및 자가면역 질환을 치료하는 방법 - Google Patents

나탈리주마브로 염증 및 자가면역 질환을 치료하는 방법 Download PDF

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KR20080104343A
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테오도르 에이. 예드낙
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엘란 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

나탈리주마브는 다발성 경화증, 크론병, 및 류마티스 관절염과 같은 염증 및 자가면역 질환의 치료에 안전하고 효과적이다. 나탈리주마브와 IgG4 분자들 사이의 사슬 교환 (chain swapping)은 나탈리주마브의 투여에 수반하여 나타나는 이가 나탈리주마브의 수준을 감소시키고, 그로 인해 환자 내 나탈리주마브의 활성을 저하시키는 작용을 한다. 시간의 경과하면서 환자들간 또는 단일 환자에서 IgG4 수준의 차이는 나탈리주마브의 약물동력학 프로파일을 변화시킬 수 있을 것이다. 낮은 수준의 IgG4를 갖는 환자들은 투여 기간 동안에 나탈리주마브의 보다 높은 최하 수준을 경험할 수 있을 것이다. IgG4 및/또는 이가 나탈리주마브 수준을 관찰하고, 그 관찰을 기초로 투여량 및 투여 기간을 결정하는 것이 나탈리주마브 요법의 안정성 및/또는 효과를 향상시킬 수 있을 것이다.
나탈리주마브, 사슬 교환, 자가 면역

Description

나탈리주마브로 염증 및 자가면역 질환을 치료하는 방법{Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with natalizumab}
본 발명은 재조합 항체로 염증 및 자가면역 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 환자 내 IgG4 항체를 기준으로 투여량을 조절함으로써 치료의 안정성을 향상시킨다.
본 출원은, 그 전체로 본원에 참고로서 포함되는, 2006년 3월 3일자로 출원된 미국 가출원 제 60/779,190 호의 이익을 청구한다.
혈액 뇌 장벽을 가로지르는 말초 혈액으로부터 림프구의 이동이 여러 중추신경계 (CNS) 염증 질환의 발병을 개시시키는 것으로 보고되었다. CNS 내로의 림프구 유입은 세포 부착 분자들에 의해 매개된다 (O'Neill 등, Immunology 72:520-525 (1991); Raine 등, Lab . Invest . 63:476-489 (1990); Yednock 등, Nature 356:63-66 (1992); Baron 등, Exp . Med. 177:57-68 (1993); Steffen 등, Am . J. Path . 145:189-201 (1994); Christensen 등, J. Immunol. 154:5293-5301 (1995)).
세포 표면에 존재하는 세포 부착 분자는 한 세포의 다른 세포에의 직접적인 결합을 매개한다 (Long 등, Exp . Hematol . 20:288-301 (1992)). 부착 분자의 인테그린 및 면역글로불린 유전자 초거대집단은 CNS 내로의 림프구 이동을 조절한다 (Hemler 등, Annu . Rev . Immunol . 8:365-400 (1990); Springer 등, Cell 76:301-314 (1994); Issekutz 등, Curr . Opin . Immunol . 4:287-293 (1992)). 부착 분자는 염증 및 자가면역 질환, 예를 들면, 천식, 알츠하이머병, 죽상동맹경화증, AIDS 치매, 당뇨병, 염증성 창자병, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 조직 이식 거부반응, 및 종양 전이를 매개하는 것으로 광범위하게 보고되었다.
인테그린은 비-공유적으로 연결된 α 및 β 사슬의 이질이합체이다 (Hemler 등, Annu . Rev . Immunol . 8:365-400 (1990)). α4β1 (초후기 활성 항체-4 VLA-4로도 불림) 및 α4β7 인테그린은 대부분 유형의 백혈구의 표면에 존재하는데, 여기서 이들은 내피세포 표면 상에서 이들의 동족 수용체인 혈관세포 부착 분자-1 (VCAM-1) 및 점막 지정 세포 부착 분자 (mucosal addressin cellular adhesion molecule-1, MAdCAM-1)와 상호작용함으로써 내피세포에의 백혈구 결합을 매개한다. 인테그린(Integrins)은 혈관에서 내피세포 층에의 면역세포 부착에 중요한 작용을 하여, 그들의 염증성 조직 내로의 후속된 이동을 용이하게 하는 것으로 생각된다. 여러 연구는 CNS 염증에서 VLA-4 및, 특히 α4 인테그린 아단위를 밀접하게 결합시킨다 (Yednock 등, Nature 356:63-66 (1992); Baron 등, J. Exp . Med . 177:57-68 (1993); Steffen 등, Am. J. Path . 145:189-201 (1994); Christensen 등, J. Immunol. 154:5293-5301 (1995). VCAM-1 발현이 정상 뇌 조직에 비하여 염증성 뇌 조직에서 상승되는 것으로 또한 보고되었다 (Cannella 및 Raine, Ann . Neurol . 37:424-435 (1995); Washington 등, Ann . Neurol . 35:89-97 (1994); Dore-Duffy 등, Frontiers in Cerebral Vascular Biology : Transport and Its Regulation, 243-248 (Eds. Drewes & Betz, Plenum, N. Y. 1993)).
α4β1 및 그의 표적 사이의 상호작용은 다발성 경화증 (MS) 환자의 CNS에서 일어나는 염증의 구성성분이다. 정상 조건 하에서, VCAM-1는 뇌 실질에서 발현되지 않는다. 그러나, 전염증 사이토카인의 존재 시에는, VCAM-1는 염증 부위 근처의 내피세포 및 미세아교세포에서 상향-조절된다 (Elices 등, Cell 60:577-584 (1990); Lobb and Hemler, J. Clin . Invest . 94:1722-1728 (1994); Peterson 등, J. Neuropathy Exp . Neurol . 61:539- 546 (2002)). 또한, 전염증 사이토카인의 많은 특성을 나타내는, 오스테오폰틴 (osteopontin)이 또한 MS 병변에서 상향-조절된다 (Chabas 등, Science 294:1731-1735 (2001)).
MS는 인생의 삼십대에 최고 시기를 갖는, 청소년들의 심각하고 손상된 염증 및 자가면역 질환이다. 대부분의 개인들은 이 질환의 재발성-이장성 (relapsing-remitting) 형태를 나타내고 반복적인 발작을 경험하는데, 이는, 장시간에 걸쳐, 영구적인 신체적 불구 및 인지 저하를 축적하는 결과를 가져온다. 이들 개인들의 약 70% 는 결국엔 중첩된 재발을 갖거나 갖지 않는, 진행성 신경계 저하 (이차 진행성 MS) 기로 들어갈 것이다. 현재 치료는 이차 진행성 MS에 최소한으로 효과적이다. 대부분의 환자들은 영구적인 신경계 기능저하로 고통받고, 평균적으로, 질환의 발병 후 6 내지 7 년의 기대 수명을 갖는다.
현재, 4 종의 치료법이 MS 재발형의 치료를 위해 미국에서 허가되었다. 인터페론, 베타스테론 (Betaseron)®(인터페론 β-1b SC (피하)), 아보넥스 (AVONEX) ®(인터페론 β-1a IM (근육내)), 및 레비프 (Rebif)®(인터페론 β-1a SC)는 항바이러스, 항증식성, 및 면역조절 활성을 갖는 사이토카인이다. 코팍손 (Copaxone)®(글라티라머 아세테이트 [glitarimer acetate])은 거의 규명되지 않은 작용 기작을 갖는 합성 폴리펩타이드들의 혼합물이다. β-인터페론은 심각한 부작용을 야기할 수 있고 코팍손은 효과가 없다 (Munari, 등, The Cochrane Library, Issue 1, Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. (2004)).
β-인터페론의 심각한 부작용 결과는 과민 반응, 우울증 및 자살, 감소된 말초 혈구수, 간 손상, 심근병증, 및 다양한 자가면역 질환의 드문 보고를 포함한다 (베타세론 약제사용설명서 [Package Insert], 2003; 레비프 약제사용설명서, 2004; 아보넥스® 약제사용설명서, 2005). 인터페론에 대한 중화 항체의 개발은 효과의 상실과 연관되어 있다. β-인터페론에 대해 개발된 항체는 다른 인터페론과 교차-반응하여 이러한 환자들에게서 전체 종류의 효과의 상실을 가져온다 (IFNB MS Study Group, Neurology 47:889-894 (1996); PRISMS Study Group, Neurology 56:1628-1636 (2001); Kappos 등, Neurology 65:40-47 (2005)). 그 결과, 미국에서만, 이전에 치료를 받았던 50,000명 이상의 환자들이 더 이상 치료를 받고 있지 않다. 따라서, 현재 어떠한 허가된 치료도 받지 않는 활성 MS 환자의 광범위한 그룹이 존재한다.
치료를 받고 있는 그런 환자들 중에서, 상당한 숫자는 임상적으로, 그리고 자기공명영상 (MRI)에 의해 관찰되는 바와 같이, 질환 활성을 계속 경험하고 있다. 다양한 치료 요법들이 치료하는 동안 돌발 질환을 다루기 위해 임상 실험에서 현재 사용되고 있다고 하더라도 (예컨대, 전환 요법 [switching therapy], 인터페론의 변경된 투여량 및 횟수, 병용 요법), 돌발 환자에서 이들 요법들 중의 하나의 효과를 입증하는 이용가능한 약물처치들 사이의 유사한 효과 및 임상 결과의 결여는 대부분 경험적으로 이들 환자들에게 무엇을 해야할지를 결정하게 만든다. 부분적으로 효과적으로 입증된 약물처치들의 각각은 약 30% 감소된 재발율 및 장애 진행에 대한 제한적인 효과를 가져온다 (IFNB MS Study Group, Neurology 43:655-661 (1993); Jacobs 등, Ann . Neurol . 39:285-289 (1996); PRISMS Study Group, Lancet 352:1498-1504 (1998)); Johnson 등, Neurology 45:1268-1276 (1995)). MS에서 β-인터페론의 3기 임상에서 얻은 데이터는 62% 내지 75%의 환자들이 인터페론 치료에도 불구하고 2 년의 임상 기간 동안에 1회 이상 재발을 경험하였음을 나타낸다 (IFNB MS Study Group, Neurology 43:655-661 (1993); Jacobs 등, Ann . Neurol. 39:285-289 (1996); PRISMS Study Group, Lancet 352:1498-1504 (1998)). 유사하게, 글라티라머 아세테이트의 3기 MS 임상에서 66%의 환자들이 2 년의 기간 동안에 1 회 이상의 재발을 경험하였는데, 이 비율은 위약 (placebo)과 크게 다르지 않았다 (Johnson 등, Neurology 45:1268-1276 (1995)).
진행성 다발초점성 백질뇌병증 (PML)은 신경세포를 보호하는 마이엘린 피막을 파괴하는 심각하고, 신속하게 진행되는 질환이다. PML은 심각한 면역억제 환자들에게서만 거의 유일하게 야기되고, 예컨대 AIDS, 호지킨병, 만성 림프성 백혈병, 사코이드증, 결핵, 전신홍반루프스, 및 장기 이식과 같은 림프세포증식성 및 다른 만성 질환과 주로 관련되어 있다. JC 바이러스 (JCV)는 PML의 병인학 제제이고 잠재 바이러스의 일차 감염 또는 후속하는 재활성화의 결과일 수 있다.
α4-인테그린 길항제인 나탈리주마브 (natalizumab)는 예를 들어, MS, 크론병, 및 류마티스 관절염의 염증 및/또는 자가면역 성분을 갖는 질환을 치료하는데 성공적으로 사용되고 있다. 나탈리주마브는 α4-인테그린 α4β1 및 α4β7에 대해 작용하는 인간화 IgG4κ 단일클론 항체이다. 나탈리주마브 및 다른 IgG4 분자들 사이의 사슬 교환은 나탈리주마브의 약물동력학에 영향을 미칠 수 있다. 장시간에 걸쳐 환자들간에 또는 환자 내에서 IgG4의 농도에 있어서의 차이는 투여 기간에 걸쳐 전달된 이가 나탈리주마브의 농도에 있어서의 차이를 야기한다. 이는 연속적인 투여 기간에 걸쳐 환자들 사이에서 혹은 환자 내에서 안정성 및/또는 효과에 있어서의 다양성을 야기할 수 있다.
IgG4 수준에의 다양성은 또한 소정의 환자에서 과량의 나탈리주마브 활성을 야기할 수 있다. 이는 그러한 환자들에서 감염의 증가된 위험성을 야기할 수 있다. 예를 들어, 나탈리주마브의 투여 동안 또는 그 후에 야기되는 PML의 3건의 공지된 사례가 있는데, 2건은 치명적으로 판명되었고, 1명의 환자는 회복되었다. 3건의 사례 모두는 면역억제에 기여할 수 있었던 동시 투약 시에 야기되었다.
따라서, IgG4 수준과 나탈리주마브 약물동력학 사이의 관계를 결정하고, 나탈리주마브 치료의 안정성 및/또는 효과를 향상시키기 위해, 이러한 정보를 고려하여 소정의 환자에서 나탈리주마브의 투여량 및 투여 간격을 조절하는 것이 당해 분야에 요구되고 있다.
기술적 과제
본 발명은 염증 및 자가면역 질환을 갖는 환자를 치료하기 위하여 나탈리주마브를 이용한 안전한 방법을 제공한다.
제 1 태양에서, 본 발명은 제 1 투여 기간 동안에 나탈리주마브의 투여량을 투여하고; 제 1 투여 기간 동안에 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양을 관찰하고; 관찰된 이가 나탈리주마브의 수준을 기준으로 나탈리주마브의 제 2 투여량을 결정하고; 제 2 투여 기간 동안에 나탈리주마브의 제 2 투여량을 투여함으로써 나탈리주마브로 염증 또는 자가면역 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법으로; 상기 제 2 투여량이 제 2 투여 기간 동안에 치료의 안정성 및/또는 효과를 향상시키는 방법을 제공한다. 상기 방법의 일 실시형태에서, 관찰은 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양이 제 1 투여 기간 동안에 미리-결정된 수준 이상으로 잔존하는 것을 관찰하고, 제 2 투여 기간에 걸쳐 투여되는 나탈리주마브의 수정된 투여량이 제 2 투여 기간의 적어도 일부분 동안에 미리-결정된 수준 이하로 제 2 투여 기간 동안에 나탈리주마브 수준의 감소를 달성하도록 고안된다. 일 실시형태에서, 제 2 투여량은 제 1 투여량 이하이다. 일 실시형태에서, 제 2 투여량 투여 기간은 제 1 투여량 투여 기간 이상이다. 일 실시형태에서, 수정된 투여량이 제 1 투여량 이하이고, 상기 제 2 투여 기간이 제 1 투여 기간 이상이다. 일 실시형태에서, 제 1 투여량은 IV 주입에 의해 투여되는 300 mg이고 제 1 투여 기간은 4주이다. 일 실시형태에서, 미리-결정된 수준은 약 1 μg/ml이고, 상기 제 2 투여량은 IV 주입에 의해 투여되는 300 mg 이하이고 제 2 투여 기간은 4 주 이상이다. 일 실시형태에서, 미리-결정된 수준은 약 0.5 μg/ml이고, 상기 제 2 투여량은 IV 주입에 의해 투여되는 300 mg 이하이고 제 2 투여 기간은 4 주 이상이다. 일 실시형태에서, 미리-결정된 수준은 약 0.1 μg/ml이고, 제 2 투여량은 IV 주입에 의해 투여되는 300 mg 이하이고 제 2 투여 기간은 4 주 이상이다.
본 발명은 또한, 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양이 제 1 투여량 투여 후 미리-결정된 시간 이내에 제 1 투여 기간 동안에 미리-결정된 수준 이하로 저하되고, 제 2 투여 기간에 걸쳐 투여된 나탈리주마브의 제 2 투여량이 미리-결정된 수준 이상으로 나탈리주마브 수준을 유지하도록 고안되는, 나탈리주마브로 염증 또는 자가면역 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 방법의 일 실시형태에서, 질환은 다발성 경화증이다. 일 실시형태에서, 다발성 경화증은 재발성 이장성, 이차 진행성, 일차 진행성, 및 만성 진행성 다발성 경화증으로부터 선택된다. 본 방법의 일 실시형태에서, 질환은 염증성 창자병 또는 류마티스 관절염이다. 일 실시형태에서, 염증성 창자병은 크론병이다.
일 실시형태에서, 본 방법은 심각한 감염의 표시자에 대하여 환자를 관찰하고/하거나 심각한 감염의 발병 위험을 감소시키도록 고안된 예방제로 환자를 치료하는 것을 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 본 방법은 진행성 다발초점성 백질뇌병증의 표시자에 대하여 환자를 관찰하는 것을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 관찰은 환자의 소변, 혈액, 및/또는 뇌척수액 내 JCV를 검출한다. 일 실시형태에서, 관찰은 환자 혈액 시료를 연속적으로 채취하고, 시료 내 JCV에 대한 항체의 양을 측정하고, 시료 내 항체의 양을 비교하는 것을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 관찰은 시료 내 JCV에 대한 IgM 항체의 양을 측정하고, 시료 내 IgM 및 IgG 항체의 양을 비교하는 것을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 관찰은 환자의 소변 및/또는 혈액 내 혈청전환 및/또는 JCV의 증가하는 역가를 검출하고, 연속된 소변 및/또는 혈액 시료들의 비교를 혈청전환 및/또는 JCV의 증가하는 역가를 검출할 때 환자의 뇌척수액의 시료를 채취하고; JCV의 존재에 대해 뇌척수액을 조사하는 것을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 관찰은 진행성 다발초점성 백질뇌병증의 임상적 및/또는 방사선적 증상에 대해 조사하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 임상 증후군에 대한 조사는 새롭거나 악화되는 신경계 증상에 대한 검사를 포함한다. 일 실시형태에서, 신경계 증상은 하나 이상의 중추시각소실, 정신혼란, 인격변조, 및 운동이상증을 포함한다. 일 실시형태에서, 방사선적 증후군에 대한 조사는 Gd-조영증강 자기공명영상 주사를 수행하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 방법은, 진행성 다발초점성 백질뇌병증의 표시자의 존재 시에, 정맥내 면역글로불린 요법, 혈장교환법, 및 항바이러스 요법으로부터 선택되는 적어도 하나의 치료를 제공하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 항바이러스 요법은 사이토신 아라비노사이드 (시트라빈), 시도포비르, 및 세로토닌 길항제로부터 선택되는 항바이러스제의 적어도 하나의 치료학적으로 효과적인 투여량의 투여를 포함한다. 일 실시형태에서, 세포토닌 길항제는 5HT2a 길항제이다.
본 방법의 일 실시형태에서, 환자는 나탈리주마브 및 면역억제제 또는 항신생물제로 동시에 치료되지 않는다. 일 실시형태에서, 면역억제제 또는 항신생물제는 클로람부실, 멜팔란, 6-머캅토퓨린, 티오테파, 이포스파미드, 다카르바진, 프로카르바진, 테모졸로마이드, 헥사메틸멜라민, 독소루비신, 다우나루비신, 이다루비신, 에피루비신, 이리노테칸, 메토트렉세이트, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 시트라빈, 부설판, 아모니피드, 5-플루오로우라실, 토포데칸, 무스타르젠, 블레오마이신, 로무스틴, 세무스틴, 마이토마이신 C, 무타마이신, 시스플라스틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 트라이메트렉세이트, 랄티트렉세드, 플루오로데옥시우리딘, 카페시타빈, 푸토라푸르, 5-에티닐우라실, 6-티오구아닌, 클라드리빈, 펜토스타틴, 테니포시드, 마이토크산트론, 로소크산트론, 악티노마이신 D, 빈데신, 도세탁솔, 아미포스틴, 인터페론 알파, 타목세펜, 메드록시프로제스테론, 메제스트롤, 랄록시펜, 레트로졸, 아나스트라졸, 플루타미드, 비칼루타미드, 레티노산, 삼산화비소, 리툭시마브, 캠패스-I, 마일로타그, 마이코페놀산, 타크롤리무스, 글루코코르티코이드, 설파살라진, 글라티라머, 푸마레이트, 라퀴니모드, FTY-720, 인터페론 타우, 다클리주마브, 인플릭시마브, IL1O, 항-IL2 수용체 항체, 항-IL-12 항체, 항-IL6 수용체 항체, CDP-571, 아달리무마브, 엔타네라셉트, 레플루노미드, 항-인터페론 감마 항체, 아바타셉트, 플루다라빈, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 사이클로스포린, 정맥내 면역글로불린, 5-AS A (메살라민), 및 β-인터페론으로부터 하나 이상이 선택된다.
다른 태양에서, 본 발명은 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양을 결정하고; 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양을 기준으로 나탈리주마브의 투여량 및 투여 기간을 결정하고; 투여 기간에 걸쳐 환자에게 나탈리주마브의 투여량을 투여하여 나탈리주마브로 염증 또는 자가면역 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법으로; 그 투여량 및 투여 기간이 나탈리주마브의 표준 투여량 및 투여 기간에 의해 제공되는 안정성 및/또는 효과에 비하여 치료의 안정성 및/또는 효과를 향상시키는 방법을 제공한다. 본 방법의 일 실시형태에서, 표준 투여량은 IV 주입에 의한 300 mg이고 표준 투여 기간은 매 4 주이다. 일 실시형태에서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양은 200 μg/ml 이하이고 나탈리주마브의 결정된 투여량은 IV 주입에 의한 300 mg 이하이다. 일 실시형태에서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양은 200 μg/ml 이하이고 결정된 투여 기간은 4 주 이상이다. 일 실시형태에서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양은 200 μg/ml 이하이고, 나탈리주마브의 결정된 투여량은 IV 주입에 의한 300 mg 이하이고, 결정된 투여 기간은 4 주 이상이다. 일 실시형태에서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양은 100 μg/ml 이하이고 나탈리주마브의 결정된 양은 IV 주입에 의한 300 mg 이하이다. 일 실시형태에서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양은 100 μg/ml 이하이고 결정된 투여 기간은 4 주 이상이다. 일 실시형태에서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양은 100 μg/ml 이하이고, 나탈리주마브의 결정된 투여량은 IV 주입에 의한 300 mg 이하이고, 결정된 투여 기간은 4 주 이상이다. 일 실시형태에서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양은 15 μg/ml 이하이고 나탈리주마브의 결정된 투여량은 IV 주입에 의한 300 mg 이하이다. 일 실시형태에서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양은 15 μg/ml 이하이고 결정된 투여 기간은 4 주 이상이다. 일 실시형태에서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양은 15 μg/ml 이하이고, 나탈리주마브의 결정된 투여량은 IV 주입에 의한 300 mg 이하이고, 결정된 투여 기간은 4 주 이상이다. 일 실시형태에서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양은 200 μg/ml 이하이고, 나탈리주마브의 결정된 투여량은 IV 주입에 의한 300 mg 이하이고, 결정된 투여 기간은 4 주 이하이다. 일 실시형태에서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양은 100 μg/ml 이하이고, 나탈리주마브의 결정된 투여량은 IV 주입에 의한 300 mg 이하이고, 결정된 투여 기간은 4주 이하이다. 일 실시형태에서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양은 15 μg/ml 이하이고, 나탈리주마브의 결정된 투여량은 IV 주입에 의한 300 mg 이하이고, 결정된 투여 기간은 4주 이하이다.
본 방법의 일 실시형태에서, 질환은 다발성 경화증이다. 일 실시형태에서, 다발성 경화증은 재발성 이장성, 이차 진행성, 일차 진행성, 및 만성 진행성 다발성 경화증으로부터 선택된다. 본 방법의 일 실시형태에서, 질환은 염증성 창자병 또는 류마티스 관절염이다. 일 실시형태에서, 염증성 창자병은 크론병이다.
일 실시형태에서, 본 방법은 심각한 감염의 표시자에 대하여 환자를 관찰하고/하거나 심각한 감염의 발병 위험을 감소시키도록 고안된 예방제로 환자를 치료하는 것을 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 본 방법은 진행성 다발초점성 백질뇌병증의 표시자에 대하여 환자를 관찰하는 것을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 관찰은 환자의 소변, 혈액, 및/또는 뇌척수액 내 JCV를 검출한다. 일 실시형태에서, 관찰은 환자 혈액 시료를 연속적으로 채취하고, 시료 내 JCV에 대한 항체의 양을 측정하고, 시료 내 항체의 양을 비교하는 것을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 관찰은 시료 내 JCV에 대한 IgM 항체의 양을 측정하고, 시료 내 IgM 및 IgG 항체의 양을 비교하는 것을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 관찰은 환자의 소변 및/또는 혈액 내 혈청전환 및/또는 JCV의 증가하는 역가를 검출하고, 연속된 소변 및/또는 혈액 시료들의 비교를 혈청전환 및/또는 JCV의 증가하는 역가를 검출할 때 환자의 뇌척수액의 시료를 채취하고; JCV의 존재에 대해 뇌척수액을 조사하는 것을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 관찰은 진행성 다발초점성 백질뇌병증의 임상적 및/또는 방사선적 증상에 대해 조사하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 임상 증후군에 대한 조사는 새롭거나 악화되는 신경계 증상에 대한 검사를 포함한다. 일 실시형태에서, 신경계 증상은 하나 이상의 중추시각소실, 정신혼란, 인격변조, 및 운동이상증을 포함한다. 일 실시형태에서, 방사선적 증후군에 대한 조사는 Gd-조영증강 자기공명영상 주사를 수행하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 방법은, 진행성 다발초점성 백질뇌병증의 표시자의 존재 시에, 정맥내 면역글로불린 요법, 혈장교환법, 및 항바이러스 요법으로부터 선택되는 적어도 하나의 치료를 제공하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 항바이러스 요법은 사이토신 아라비노사이드 (시트라빈), 시도포비르, 및 세로토닌 길항제로부터 선택되는 항바이러스제의 적어도 하나의 치료학적으로 효과적인 투여량의 투여를 포함한다. 일 실시형태에서, 세포토닌 길항제는 5HT2a 길항제이다.
본 방법의 일 실시형태에서, 환자는 나탈리주마브 및 면역억제제 또는 항신생물제로 동시에 치료되지 않는다. 일 실시형태에서, 면역억제제 또는 항신생물제는 하나 이상의 클로람부실, 멜팔란, 6-머캅토퓨린, 티오테파, 이포스파미드, 다카르바진, 프로카르바진, 테모졸로마이드, 헥사메틸멜라민, 독소루비신, 다우나루비신, 이다루비신, 에피루비신, 이리노테칸, 메토트렉세이트, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 시트라빈, 부설판, 아모니피드, 5-플루오로우라실, 토포데칸, 무스타르젠, 블레오마이신, 로무스틴, 세무스틴, 마이토마이신 C, 무타마이신, 시스플라스틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 트라이메트렉세이트, 랄티트렉세드, 플루오로데옥시우리딘, 카페시타빈, 푸토라푸르, 5-에티닐우라실, 6-티오구아닌, 클라드리빈, 펜토스타틴, 테니포시드, 마이토크산트론, 로소크산트론, 악티노마이신 D, 빈데신, 도세탁솔, 아미포스틴, 인터페론 알파, 타목세펜, 메드록시프로제스테론, 메제스트롤, 랄록시펜, 레트로졸, 아나스트라졸, 플루타미드, 비칼루타미드, 레티노산, 삼산화비소, 리툭시마브, 캠패스-I, 마일로타그, 마이코페놀산, 타크롤리무스, 글루코코르티코이드, 설파살라진, 글라티라머, 푸마레이트, 라퀴니모드, FTY-720, 인터페론 타우, 다클리주마브, 인플릭시마브, IL1O, 항-IL2 수용체 항체, 항-IL-12 항체, 항-IL6 수용체 항체, CDP-571, 아달리무마브, 엔타네라셉트, 레플루노미드, 항-인터페론 감마 항체, 아바타셉트, 플루다라빈, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 사이클로스포린, 정맥내 면역글로불린, 5-AS A (메살라민), 및 β-인터페론으로부터 선택된다.
다른 태양에서, 본 발명은 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양을 결정하고; 제 1 투여 기간 동안에 나탈리주마브의 투여량을 투여하고; 제 1 투여 기간 동안에 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 수준을 관찰하고; 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양 및 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 수준을 기준으로 나탈리주마브의 제 2 투여량 및 투여 기간을 결정하고; 제 2 투여 기간 동안 나탈리주마브의 제 2 투여량을 투여하여 염증 또는 자가면역 질환을 갖는 환자를 치료하기 위하여 나탈리주마브를 이용하는 방법으로; 제 2 투여량 및 투여 기간이 치료의 안정성 및/또는 효과를 향상시키는 방법을 제공한다. 본 방법의 일 실시형태에서, 관찰은 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양을 제 1 투여 기간 동안에 미리-결정된 수준 이상으로 존재하는 것을 나타내고, 제 2 투여 기간에 걸쳐 투여된 나탈리주마브의 제2 투여량이 제 2 투여 기간의 적어도 일부분 동안에 미리-결정된 수준 이하로 제 2 투여 기간 동안에 나탈리주마브의 감소를 달성하도록 고안된다. 일 실시형태에서, 나탈리주마브의 제 1 투여량은 4주간의 제 1 투여 기간 동안에 IV 주입에 의해 투여되는 300 mg이다. 일 실시형태에서, 미리-결정된 수준은 약 1 μg/ml이다. 일 실시형태에서, 미리-결정된 수준은 약 0.5 μg/ml이다. 일 실시형태에서, 미리-결정된 수준은 약 0.1 μg/ml이다. 일 실시형태에서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양은 200 μg/ml 이하이고 나탈리주마브의 결정된 투여량은 IV 주입에 의한 300 mg 이하이다. 일 실시형태에서, 환자의 혈액은 200 μg/ml 이하이고 결정된 투여 기간은 4 주 이상이다. 일 실시형태에서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양은 200 μg/ml 이하이고, 나탈리주마브의 결정된 투여량은 IV 주입에 의한 300 mg 이하이고, 결정된 투여 기간은 4 주 이상이다. 일 실시형태에서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양은 100 μg/ml 이하이고 나탈리주마브의 결정된 투여량은 IV 주입에 의한 300 mg 이하이다. 일 실시형태에서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양은 100 μg/ml 이하이고 결정된 투여 기간은 4주 이상이다. 일 실시형태에서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양은 100 μg/ml 이하이고, 나탈리주마브의 결정된 투여량은 IV 주입에 의한 300 mg 이하이고, 결정된 투여 기간은 4주 이상이다. 일 실시형태에서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양은 15 μg/ml 이하이고 나탈리주마브의 결정된 투여량은 IV 주입에 의한 300 mg 이하이다. 일 실시형태에서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양은 15 μg/ml 이하이고 결정된 투여 기간은 4주 이상이다. 일 실시형태에서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양은 15 μg/ml 이하이고, 나탈리주마브의 결정된 투여량은 IV 주입에 의한 300 mg 이하이고, 결정된 투여 기간은 4주 이상이다. 일 실시형태에서, 나탈리주마브의 표준 투여량은 300 mg IV 주입이고 표준 투여 기간은 4주이다.
본 방법의 다른 실시형태에서, 수정된 투여량은 제 1 투여량 이하이고, 또는 제 2 투여 기간은 제 1 투여 기간 이상이고, 또는 수정된 투여량은 제 1 투여량 이하이고 제 2 투여 기간은 제 1 투여 기간 이상이다. 일 실시형태에서, 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양은 제 1 투여량의 투여 후 미리-결정된 시간 이내에 제 1 투여 기간 동안에 미리-결정된 수준 이하로 감소하고, 제 2 투여 기간에 걸쳐 투여된 타날리주마브의 제 2 투여량은 제 2 투여 기간 동안에 제 2 투여량의 투여 후에 적어도 미리-결정된 시간까지 미리-결정된 수준 이상으로 나탈리주마브 수준을 유지하도록 고안된다.
다른 실시형태에서, 본 방법은 심각한 감염의 표시자에 대해 환자를 관찰하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 심각한 감염은 진행성 다발초점성 백질뇌병증이다. 일 실시형태에서, 본 방법은 심각한 감염의 발병 위험을 감소시키도록 고안된 예방제로 환자를 치료하는 것을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 심각한 감염은 진행성 다발초점성 백질뇌병증이다.
다른 태양에서, 본 발명은 치료 개시 전에 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양을 결정하고; 결과적으로 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양을 미리-정의된 문턱값 이상이 되면 나탈리주마브를 이용한 환자의 치료를 개시하고; 그 결과로 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양이 미리-정의된 문턱값이 되거나 또는 그 이하가 되면 진행성 다발초점성 백질뇌병증 및/또는 기회 감염의 표시자들에 대한 증가된 관찰로 나탈리주마브를 이용한 환자의 치료를 개시하는 것을 포함하고; 치료의 안정성 및/또는 효과를 향상시키는 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양을 결정하는, 염증 또는 자가면역 질환을 갖는 환자를 치료하기 위해 나탈리주마브를 사용하는 방법을 제공한다. 본 방법의 일 실시형태에서, 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양은 미리-정의된 제 2 문턱값이거나 또는 그 이하이고, 치료는 개시되지 않는다. 일 실시형태에서, 만약 환자의 혈액 내 IgG4의 양이 약 200 μg/ml 이상이라면 치료가 개시된다. 일 실시형태에서, 만약 환자의 혈액 내 IgG4의 양이 약 100 μg/ml 이상이라면 치료가 개시된다. 일 실시형태에서, 만약 환자의 혈액 내 IgG4의 양이 약 15 μg/ml 이상이라면 치료가 개시된다.
일 실시형태에서, 본 방법은 치료 동안에 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양을 결정하고; 그 결과로 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양이 미리-정의된 문턱값 이하이면 치료를 종료하는 것을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 만약 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양이 약 200 μg/ml 이하이면 치료가 종료된다. 일 실시형태에서, 만약 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양이 약 100 μg/ml 이하이면 치료가 종료된다. 일 실시형태에서, 만약 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양이 약 15 μg/ml 이하이면 치료가 종료된다.
일 실시형태에서, 본 방법은 치료 동안에 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양을 관찰하고; 이가 나탈리주마브의 양이 미리-정의된 문턱값 이상이 되면 치료를 종료하는 것을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 만약 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양이 약 1 μg/ml 이상이면 치료가 종료된다. 일 실시형태에서, 만약 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양이 약 0.5 μg/ml 이상이면 치료가 종료된다. 일 실시형태에서, 만약 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양이 약 0.1μg/ml 이상이면 치료가 종료된다.
일 실시형태에서, 본 방법은 치료 동안에 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양을 관찰하고; 이가 나탈리주마브의 양이 미리-정의된 문턱값 이상이 되면 치료를 종료하는 것을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 만약 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양이 약 1 μg/ml 이상이라면 치료가 종료된다. 일 실시형태에서, 만약 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양이 약 0.5 μg/ml 이상이라면 치료가 종료된다. 일 실시형태에서, 만약 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양이 약 0.1 μg/ml 이상이라면 치료가 종료된다. 일 실시형태에서, 정맥내 면역글로불린은 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 수준을 감소시키기 위해 환자에게 투여된다. 일 실시형태에서, 혈장교환 요법은 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 수준을 감소시키기 위해 환자에게 투여된다. 다른 태양에서, 본 발명은 제 1 투여 기간 동안에 나탈리주마브의 투여량을 투여하고; 제 1 투여 기간 동안에 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양을 관찰하고; 관찰된 이가 나탈리주마브의 수준을 기준으로 나탈리주마브의 제 2 투여량을 결정하고; 제 2 투여 기간 동안에 나탈리주마브의 제 2 투여량을 투여하고; 하나 이상의 연속된 제 2 투여 기간 동안에 나탈리주마브의 제 2 투여량을 투여하여 나탈리주마브로 염증 또는 자가면역 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법으로; 제 2 투여량이 제 2 투여 기간 동안에 치효의 안정성 및/또는 효과를 향상시키는 방법을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양을 결정하고; 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양을 기준으로 나탈리주마브의 투여량 및 투여 기간을 결정하고; 투여 기간에 걸쳐 환자에게 나탈리주마브의 투여량을 투여하고; 하나 이상의 연속된 투여 기간에 걸쳐 환자에게 나탈리주마브의 투여량을 투여하여 나탈리주마브로 염증 또는 자가면역 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법으로; 투여량 및 투여 기간은 나탈리주마브의 표준 투여량 및 투여 기간에 의해 제공되는 안정성 및/또는 효과에 비하여 치료의 안정성 및/또는 효과를 향상시키는 방법을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양을 결정하고; 제 1 투여 기간 동안에 나탈리주마브의 투여량을 투여하고; 제 1 투여 기간 동안에 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 수준을 관찰하고; 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양 및 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 수준을 기준으로 나탈리주마브의 제 2 투여량 및 투여 기간을 결정하고; 제 2 투여 기간 동안에 나탈리주마브의 제 2 투여량을 투여하고; 하나 이상의 연속된 제 2 투여 기간 동안에 나탈리주마브의 제 2 투여량을 투여하여 염증 또는 자가면역 질환을 갖는 환자를 치료하기 위해 나탈리주마브를 이용하는 방법으로; 제 2 투여량 및 투여 기간
이 치료의 안정성 및/또는 효과를 향상시키는 방법을 제공한다.
발명의 실시를 위한 최선의 형태
본 명세서에 사용된 용어는 하기에 기술된 바와 같이, 그들의 통상적인 의미를 갖고, 명세서의 문맥 내에서 추가로 이해될 수 있다.
본 명세서에서 호환적으로 사용되는, "환자" 또는 "대상"은 달리 지시되지 않는 한 인간이다.
"치료"는 질환을 위한 치료의 임의의 투여 또는 적용을 의미하고, 예를 들면, 퇴화를 야기하고, 또는 손실, 결손 또는 결실 기능을 복구하거나 회복함으로써, 또는 비효율적인 과정을 촉진함으로써, 질환을 억제하고, 그의 발병을 저지하고, 질환을 완화시키는 것을 포함한다.
"종료"는 일시적이거나 영구적인 중단을 의미한다.
"투여량"은 환자에게 투여되는 나탈리주마브의 양을 의미한다.
"투여 기간"은 투여량의 투여와 그 이후에 연속되는 투여량의 투여 사이의 기간을 의미한다. 투여 기간은 하나 이상의 추가적인 연속된 투여량 또는 투여량들로 변경될 수 있고, 또는 일정하게 유지될 수 있다.
"나탈리주마브" 또는 "나탈리주마브®"는 그의 전체로서 본 명세세에 참고로 포함되는, 미국 특허 제 5,840,299 호 및 제 6,033,665 호에 기술된 바와 같은 VLA-4에 대한 인간화 항체이다. 또한 본 명세서에는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 미국 특허 제 6,602,503 호 및 제 6,551,593 호, 및 렐톤 (Relton) 등에 의한 공개된 미국 특허 출원 제 20,020,197,233 호에 기술된 면역글로불린을 포함하는, VLA-4에 특이적인 다른 항체들이 의도된다. 이들 항체는 이들 문헌에 기술된 방법들에 의해, 포유동물 세포 발현 시스템에 의해, 그리고 형질전환 동물 발현 시스템에 의해, 예를 들면, 형질전환 염소에 의해 제조될 수 있다.
호환적으로 사용되는, "약학적으로 유효한 양" 또는 "치료학적으로 유효한 양"은 질환의 증상 및/또는 질환의 합병증을 치료하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양이다.
"세로토닌 길항제"는 세로토닌의 하나 이상의 효과를 감소시키는 임의의 성분이다.
"혈청전환"은 항체의 발생을 나타내는, 음성에서 양성으로의 혈청 검사의 변화이다.
"역가"는 용액 중의 항체 농도이다.
IgG4 항체
항체는 세균 및 바이러스와 같은 외래 대상을 규명하고 중화시키기 위해 면역체계에 의해 사용되는 단백질이다. 각각의 항체는 그의 표적에 독특한 특이적인 항체를 인식한다. 면역글로불린은 항체로 기능하는 면역글로불린 거대집단 내 당단백질이다. 이들은 면역체계의 B 세포로부터 유래되는 형질세포에 의해 합성되고 분비된다. B 세포는 그들의 특이적 항원에 결합할 때 활성화되고 형질세포로 분화한다. 일부 경우에, T 보조세포와 B 세포의 상호작용이 또한 요구된다.
면역글로불린은 종종 N-말단 (모든 항체) 및 선택적으로 C-말단 (IgA1 및 IgD) 아미노산 잔기 상에 당쇄가 부가되어 있는, 중혈장단백질이다. 각 항체의 기본 단위는 단량체이다. 항체는 단량체성, 이량체성, 삼량체성, 사량체성, 오량체성, 등일 수 있다. 단량체는 이황화 결합으로 연결된 두 개의 동일한 중쇄 및 두 개의 동일한 경쇄로 구성된 "Y"-모양 분자이다.
5 가지 유형의 중쇄가 있다: γ, δ, α, μ 및 ε. 이들은 면역글로불린의 종류를 정의한다. 중쇄 α 및 γ는 약 450개의 아미노산을 갖는 반면, μ 및 ε은 약 550개의 아미노산을 갖는다. 각각의 중 쇄는 동일한 종류의 모든 면역글로불린에서 동일한, 불변 영역과, 서로 다른 B 세포의 면역글로불린 사이에서는 다르지만, 동일한 B 세포에 의해 생산된 모든 면역글로불린에 대해서는 동일한, 가변 영역을 갖는다. 중쇄 γ, α 및 δ는 3개의 도메인으로 구성된 불변 영역을 갖지만 경첩 영역을 갖고; 중쇄 μ 및 ε의 불변 영역은 4개의 도메인으로 구성된다. 임의의 중쇄의 가변 영역은 1개의 도메인으로 구성된다. 이들 도메인은 약 110개 아미노산 길이다. 불변 도메인들 사이에 일부 아미노산이 존재한다. 단 2개 유형의 경쇄가 존재한다: λ 및 κ. 인간에서, 이들은 유사하지만, 단 하나의 유형이 각 항체에 존재한다. 각각의 경쇄는 2개의 연속된 도메인을 갖는다: 1개의 불변 및 1개의 가변 도메인. 경쇄의 대략적인 길이는 211개 내지 217개 아미노산이다.
단량체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 구성된다. 이들은 함께 6개 내지 9개의 불변 도메인 및 4개의 가변 도메인을 제공한다. 파파인으로의 효소적 절단은 2개의 Fab (항원 결합 부위) 절편 및 Fc (결정 조각) 절편을 생성하는 반면, 펩신은 경첩 영역 이하를 절단하여 f(ab)2 절편 및 fc 절편을 형성한다. 따라서, "Y"-모양 단량체의 갈라진 말단의 각 절반은 Fab 절편으로 불린다. 이는 중쇄 및 경쇄 각각의 1개의 불변 및 1개의 가변 도메인으로 구성되는데, 이는 함께 단량체의 아미노 말단에서 항원 결합 부위를 형성한다. 2개의 가변 도메인들은 그에 특이적이고 그들의 생산을 유도하는 항원에 결합한다.
Fc 절편은 각각 2개 내지 3개의 불변 도메인에 기여하는 2개의 중쇄로 구성된다 (항체의 종류에 따라). 이는 다양한 세포 수용체 및 보체 단백질에 결합한다. 이런 방식으로, 이는 항체의 다른 생리학적 효과 (옵소닌화, 세포 용해, 비만세포, 호염기 및 호산구 탈과립 및 다른 과정들)를 매개한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 단쇄 가변 절편 (scFv)을 형성하기 위해 함께 융합될 수 있는데, 이는 부모 면역글로불린의 본래 특이성을 유지한다.
면역글로불린은 중쇄 불변 도메인 내 차이를 근거로, 5개의 종류, 또는 아형으로 나누어진다: IgG, IgA, IgM, IgD, 및 IgE. (아형은 또한 경쇄로 정의된다.) 다른 면역세포는 그의 표면에서 발현할 수 있는 IgG, IgA, IgM, IgD, 및 IgE 불변 결합 도메인 수용체에 따라 병원체를 제거하기 위하여 항체들과 짝을 이룬다.
단일 B 림프구를 생산하는 항체는 그들의 중쇄가 다를 수 있고 B 세포는 주로 동시에 다른 종류의 항체들을 발현한다. 그러나, 이들은 그들의 가변 영역에 의해 부여되는, 항원에 대한 그들의 특이성이 동일하다. 많은 다른 항원에 대해 스스로 보호할 필요가 있는 신체는 다수의 특이성을 획득하기 위하여, 무수히 많은 B 림프구를 생산해야만 한다.
IgG는 단량체성 면역글로불린으로, 2개의 중쇄 γ 및 2개의 경쇄로 구성된다. 각각의 분자는 2개의 항원 결합 부위를 갖는다. 이들은 가장 풍부한 면역글로불린으로 혈액 및 조직액 내에 대략 고르게 분포되어 있다. 이들은 태반을 통과하여 본인의 면역체계가 발달되기 전의 인생의 첫 번째 주에 태아에게 보호를 제공할 수 있는 유일한 아형이다. 이는 많은 종류의 변원체, 예를 들면, 바이러스, 세균 및 곰팡이에 결합할 수 있고, 보체 활성화 (고전적 경로), 포식작용을 위한 옵소닌화 및 그들의 독소에 대한 중화작용에 의해 이들에 대해 신체를 보호한다. 4개의 아강이 존재한다: IgG1 (66%), IgG2 (23%), IgG3 (7%) 및 IgG4 (4%). IgG1, IgG3 및 IgG4는 초기에 태반을 횡단한다. IgG3은 가장 효과적인 보체 활성인자이고, 이어서 IgG1이고 그 이후에는 IgG2이다. IgG4는 보체를 활성화시키지 않는다. IgG1 및 IgG3은 포식세포 상의 Fc 수용체에 높은 친화력으로 결합한다. IgG4는 중간 정도의 친화력을 갖고 IgG2 친화력은 매우 낮다.
면역글로불린 G4 (IgG4) 항체는 잠시 동안 기능적으로 일가가 되는 것으로 알려져 있다. 최근에, 이러한 일가성 (monovalency)에 대한 구조적 기초가 규명되었다: IgG4 중의 IgG 반-분자의 in vivo 교환 (1개의 H-쇄 더하기 1개의 L-쇄). 이 과정은 모든 상황에서 기능적으로 단가 항체로 작용하게 될 이중특이성 항체를 생성한다. IgG4의 비정상적 행동에 대한 구조적 기초는 대부분 인간 IgG1에 관련된 단일 아미노산 변화, 즉 IgG1의 핵심 경첩 내 프롤린의 세린으로의 변화의 결과인 것으로 보인다. 이는 IgG4에 대해 H-사슬 사이의 공유 상호작용의 25 - 75% 부재를 가져오는 쇄간 이황화 결합 및 쇄내 이황화 결합 사이의 평형에 있어 현저한 이동을 가져온다. CH3 도메인들 (가능하게는 또는 CH1 도메인 및 트랜스-CH2 도메인 사이) 사이의 강력한 비-공유 상호작용때문에, IgG4는 안정한 4-쇄 분자이고 in vitro에서 표준 생리학적 조건 하에서 용이하게 반-분자를 교환하지 않는다. 교환은 내피세포에서 엔도좀 경로에서 IgG4의 전이 동안에 단백질 이황화 이성화효소 (PDI) 및/또는 FcRn (주조직적합복합체 (MHC)-관련 Fc 수용체)에 의해, 또는 비공지된 기작에 의해 in vivo에서 촉매될 수 있다. IgG4는 만성 항원 노출의 조건 하에서 현저하게 발현되기 때문에, 반-분자들의 이러한 교환의 생물학적 관련성은 거대한 면역 복합체를 형성할 수 없고 따라서 면역 염증을 유도하기에 낮은 가능성을 갖는 항체를 생성한다는 것이다. 일가 면역글로불린 절편과는 달리, 이들 스크램블(scrambled) 면역글로불린은 정상적인 반감기를 갖는다. 이는 높은 IgG4 반응이 동시에 신체 내에서 존재하는 것이 발현된 두 개의 관계없는 항원들에 대해 발견되는 그런 상황 하에서만 관련되어 질 것이기 때문에 그 후의 이중 특이성의 중요성은 추가의 평가를 요구한다. 이러한 전후관계에서 IgG4 자가반응의 중요성은 재-평가되어야만 할 것이다. 그러나 IgG4의 주된 기능은 아마도 보체 결합 항체에 의해, 또는, 연충 감염 또는 알러지의 경우에는, IgE 항체에 의해 유도된 면역 염증을 방해하는 것이다.
대부분의 단일클론 항체는 1개 유형의 L- 및 H-쇄로 구성되고, 각각의 단일클론 항체 분자를 이가로 만드는, 2개의 동일한 결합 부위를 갖는다. 그러나 IgG4의 경우에, in vivo에서 반-분자 교환은 이중 특이적으로 단가인 항체를 생성한다. in vivo에서 IgG4 구조의 이러한 관점을 지지하는 실험적 증거는 다클론 IgG4 항체가 2개의 항원과 교차결합하지 않는, 즉 기능적으로 단가이고; 다클론 IgG4 항체와는 반대로, 단일클론 (키메라) IgG4 항체는 2개의 항원과 교차결합하고; IgG4 (단일클론 및 다클론 모두)의 실질적인 기능은 중쇄들 사이의 공유 상호작용이 결여되지만, 비-공유결합을 통해 단독으로 4-쇄 구조로 유지되고; 독점적이지 않다면, 대부분의 IgG4 유형에서 이중 특이적 항체가 혈장 내에서 발견될 수 있다는 관찰을 포함한다. 정량적으로, 이중 특이적 반응의 수준은 항원-특이적 IgG4 항체의 수준으로부터 가늠할 수 있다.
나탈리주마브
나탈리주마브는 α4-인테그린인 α4β1 및 α4β7에 대해 지정된 재조합 인간화 IgG4 κ 단일클론 항체이다. 나탈리주마브는 인간 기본틀 부위 및 α4-인테그린과 결합하는 생쥐 항체의 상보성-결정 부위를 포함한다. 나탈리주마브의 분자량은 149 킬로달톤이다.
예드녹 (Yednock) 및 그의 동료들에 의한 연구는 MS의 동물 모델인, 실험적 알레르기성 뇌척수염 (EAE)에서 α4-인테그린 차단의 임상적 효과를 보여주었다 (Yednock 등, Nature 1992; 356:63-66 (1992); Baron 등, J. Exp . Med . 177:57-68 (1993); Kent 등, J. Neuroimmunol . 58:1-10 (1995); Brocke 등, Proc . Natl . Acad. Sci . 96:6896-6901 (1999)). 이러한 결과는 결합 항체에 의한 α4-인테그린 차단이 뇌로의 백혈구 이동을 차단하여 MS 치료법의 표적이라는 가설을 뒷받침할 수 있음을 입증하였다. 또한, 이러한 관찰은 뇌에서 백혈구 축적을 차단하는 것이 MS 병변 특성을 나타내는, 마이엘린, 절연성 신경초 섬유, 및 뉴런의 국소 파괴를 예방할 것이라는 가설을 뒷받침한다. 나탈리주마브는 이 표적에 대해 첫 번째로 지정된 항체로서 임상 결과는 이 치료 전략의 적절성을 입증한다.
나탈리주마브는 선택적 부착 분자 (Selective Adhesion Molecule, SAM) 억제제로서 알려진 새로운 종류의 제제의 일원이다. α4β1 (VLA-4로도 불림) 및 α4β7 인테그린에 결합하는 나탈리주마브는 각각 내피세포, VCAM-1 및 MAdCAM-1 상의 동족의 인테그린 수용체와 이들의 분자 상호작용을 억제한다. 이러한 분자 상호작용을 억제함으로써, 나탈리주마브는 염증 부위 내로 백혈구의 동원 및 배출을 방지한다. 나탈리주마브 작용의 추가적인 기작은 세포외 기질 내 (오스테오폰틴 및 피브로넥틴) 및 미세아교세포 (VCAM-1)와 같은, 실질세포 상에서 다른 리간드와 α4-발현 백혈구의 상호작용을 억제함으로써 질환이 있는 조직에서 진행 중인 염증 작용을 억제하는 것일 수 있다. 그 결과, 나탈리주마브는 질환 부위에서 진행 중인 염증 활성을 억제하고 염증성 조직 내로 면역세포의 추가적인 동원을 억제할 수 있다. 따라서, 나탈리주마브로 MS 환자를 치료하는 것은 CNS 내로의 단핵 백혈구의 침투를 차단하고 말이집탈락 및 축삭 손상을 가져오는 염증 과정을 지연시키고 임상적 재발 및 운동, 시력, 및 인지 기능을 포함하는, 임상적 재발 횟수 및 장애의 진행을 감소시킴으로써 궁극적으로 임상적 이득을 제공할 수 있다.
나탈리주마브의 약물동력학
300 mg 투여량의 나탈리주마브를 다발성 경화증 환자에게 반복적으로 정맥내 투여한 후, 관찰된 평균 최대 혈청 농도는 98±34 μg/mL이었다. 투여 기간에 걸친 평균 항정상태의 나탈리주마브 농도는 약 30 μg/mL이었다. 11±4일의 평균 반감기는 16±5 mL/시간의 소실율을 갖는 것으로 관찰되었다. 5.7±1.9 L의 분포 용적은 혈장 용적과 일치하였다.
in vitro 수용체 포화 분석에서 측정되는 바와 같이, 바이알로부터 바로 분리된, 나탈리주마브는 0.3 내지 1 ug/ml에서 전혈 내 백혈구를 포화시킨다. 이 결과는 엄격 부착이 1 ug/ml의 나탈리주마브를 요구하는 세포 부착에 대한 관찰과 일치한다. 그러나 환자의 혈청 시료에서 나탈리주마브를 검사하기 위한 동일한 분석을 이용하여, 수용체 포화는 10 ug/ml 이상을 요구하는 것으로 보였다. 이러한 효과는 in vivo에서 혈청 내 다른 IgG4 항체와 그의 IgG4 팔들 중의 하나를 교환하여 항원-항체 결합력 및 역가의 손실을 가져오는 나탈리주마브로부터 나온다. 다른 단쇄 항체와의 작용을 근거로, 이러한 변화는 용이하게 역가에 100-배 정도 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 혈액 내 임의의 유의미한 나탈리주마브 활성은 대부분 내인성 IgG4로 평형이 달성된 후 순환계 내 잔존하는 이가 분자들로부터 나올 것이다. 결과는 이러한 과정이 상대적으로 단기간의 시간 (수 시간 내지 수 일)에 걸쳐 화학량론적 방식으로 야기되는 것처럼 보이는 것을 나타낸다. 따라서, 수 시간 내지 수 일 이내에, 이가 나탈리주마브의 수준은 내인성 IgG4의 출발 수준에 따라 다르게 존재한다.
내인성 IgG4의 전형적인 범위는 인간에서 약 200 내지 1000 ug/ml이다. 화확량론의 계산을 근거로, 나탈리주마브가 10 ug/ml (4주의 투여 기간에 걸쳐 IV로 300 mg 투여 후의 전형적인 최하 혈액 수준)로 존재할 때, 이가 나탈리주마브의 수준은 최저 수준에서 0.02 내지 0.24 ug/ml의 범위이다 (평균적으로 0.12 ug/ml). 이러한 값들은 최저 수준에서 환자 시료 내 나탈리주마브로 관찰된 70 - 85% 수용체 포화 수준과 매우 잘 맞는다. 이가 나탈리주마브로의 기능적 포화는 1 ug/ml에서 야기된다. 그러나 이가 나탈리주마브의 수준은 보다 낮은 수준의 내인성 IgG4와 더불어 현저히 증가한다. 예를 들어, 나탈리주마브의 최저 수준을 10 ug/ml으로 가정하면, 50 ug/ml의 내인성 IgG4를 갖는 환자에서 이가 나탈리주마브의 수준은 ~ 1 ug/ml (또는 포화)일 것이다. 예를 들어, 약 50 ug/ml 이하의 내인성 IgG4 수준을 갖는 그런 환자는 투여 기간 내내 나탈리주마브의 수준을 만성적으로 포화시킬 수 있다. 약 15 ug/ml의 IgG4 농도에서, 최저 농도에서 완전히 기능성인, 이가 나탈리주마브의 수준은 상기 수용체 포화에서와 같이 2.5 ug/ml일 것이다. 만약 개인의 IgG4가 완전히 결핍되면, 나탈리주마브의 기능적 수준은 측정된 최저 수준과 동일하거나, 또는 4주간의 투여 기간에 걸쳐 IV 주입에 의해 300 mg 투여량으로 투여된 환자에서는 약 10 ug/ml일 것이다.
상기에서 실험적 계산이 명백한 바와 같이, 소정 수준과 동일하거나 그 이하인, 예컨대 약 200 ug/ml, 약 100 ug/ml, 약 50 ug/ml, 약 15 ug/ml, 또는 약 제로의 내인성 IgG4의 수준을 갖는 환자는 내인성 IgG4의 정상 수준 (약 1 ug/ml 기능성 항체 이상 vs 0.12 ug/ml)을 갖는 환자보다 나탈리주마브를 이용한 매우 다른 임상 프로파일을 갖는 것처럼 보일 것이다.
이러한 계산은 또한 4주간에 걸친 IV 주입에 의한 300 mg의 표준 투여량을 투여 받은, 전형적인 환자에서 매달 1주 또는 2주간 농도가 완전히 점유기간 이하로 저하된다 하더라도 나탈리주마브가 강력한 효과를 발휘함을 증명한다. 이러한 관찰은 전형적인 환자의 CNS 내로 이동하는 세포가 각 투여 기간의 일부분 동안에 단지 부분적으로 억제됨을 제시한다. 그러나, 대부분의 환자들에서는, 특히 낮은 수준의 내인성 IgG4를 갖는 환자들에서는, 이가 나탈리주마브의 보다 높은 최저 수준이 나탈리주마브로의 연장된 수용체 포화를 가져와, 투여 기간 동안에 α4-인테그린 α4β1 및 α4β7의 완벽한 억제 및 보다 심한 세포 이동 억제를 야기할 수 있다. 이 조건의 한 결과가 그러한 환자들이 나탈리주마브로 치료되는 동안에 심각한 감염의 보다 높은 위험에 노출된다는 것이다.
투여 간격 동안에 총 나탈리주마브의 최저 수준을 변경하는 임의의 인자는 또한 이가의, 완전히 활성인 나탈리주마브 항체의 최저 수준에 영향을 미칠 것이다. 예를 들어, 100 ug/ml의 내인성 IgG4를 갖는 환자에서, 만약 최저 나탈리주마브 수준이 10 ug/ml에서 20 ug/ml으로 두배가 된다면, 이어서 이가 항체의 수준은 세배가 되어, 0.5 ug/ml (포화 이하)에서 1.8 ug/ml (포화 이상)으로 증가한다. IgG4 수준에 더하여, 투여 기간 동안에 존재하는 이가, 완전히 활성인 나탈리주마브 항체의 수준에 영향을 미칠 수 있는 요인들에는 체중, 동시 약물처치, 및 치료 기간이다. 일정 투여량의 나탈리주마브를 사용할 때, 체중의 차이는 3배까지, 예컨대 3 vs. 9 ug/ml 또는 6 vs. 16 ug/ml으로 나탈리주마브 수준에 영향을 미칠 수 있다.
약물동력학에 대한 아보넥스®의 효과가 논쟁이 되고 있다고 하더라도, 소집단의 환자들로부터 얻은 결과는 나탈리주마브의 최저 수준이 나탈리주마브 단독인 경우에는 12 ug/ml이고 (이는 다른 모든 연구들과 일치함) 나탈리주마브와 아보넥스®가 동시 투여된 경우에는 25 ug/ml임을 나타낸다. 이는 다시 말해 이가 나탈리주마브 분자의 수준이 세배가 될 수 있는 차이이다. 비록 이러한 효과가 거대 집단에 대해서는 통계학적으로 유의미하지 않더라도, 만약 아보넥스®가 소수의 개인에 대해서조차 나탈리주마브의 범위 또는 최저 농도의 상한에 영향을 미친다면, 이는 환자들의 전체 집단에 걸쳐서 위험도 프로파일 내 현저한 변화를 야기할 수 있다.
나탈리주마브는 예컨대 4주의 간격으로 반복적으로 투여될 수 있다. 나탈리주마브의 이전 투여 횟수는 각각의 연속된 투여 간격 동안에 경험되는 최저 수준에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 농도 수준은 투여 횟수 2회 전에는 5 ug/ml vs. 투여 횟수 15회에 대해서는 12 ug/ml을 반복 투여함에 의해 증가되는 것으로 보인다. 따라서, 나탈리주마브 (Tysabri)는 반복된 투여로 인해 축적될 수 있다.
치료 방법
나탈리주마브의 약학적 조성물은 정맥내로 투여될 것이다. 투여되는 나탈리주마브의 투여량 및 투여 기간은 모든 또는 한 부류의 환자들에 걸쳐 일정할 수 있고, 또는 환자 체중을 기준으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 나탈리주마브는 체중 1 kg 당 1 내지 5 mg의 투여량으로 투여된다. 대안적으로, 일정 투여량의 나탈리주마브가 환자의 체중과 관계없이 모든 환자들 또는 한 부류의 환자들에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 나탈리주마브는 IV 주입에 의해 300 mg의 투여량으로 투여된다.
일 실시형태에서, 체중-기준이든 일정하든, 투여량은 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양 및/또는 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양을 기준으로 결정되거나 조절될 수 있다.
일 실시형태에서, 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양 및/또는 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양은 투여 기간 동안에 결정된다. 이가 나탈리주마브의 양은 직접적으로 결정될 수 있거나 간접적으로, 예컨대 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4 및/또는 총 나탈리주마브의 양을 측정하고 그러한 측정값을 기준으로 이가 나탈리주마브의 양을 계산하거나 평가함으로써, 결정되거나 평가될 수 있다.
일 실시형태에서, 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양은 치료의 개시 전에 및/또는 그 후에, 나탈리주마브의 투여에 적합한 투여량 및 투여 기간을 결정하는데 사용될 수 있다. 만약 환자의 혈액 내 IgG4의 양이 200 μg/ml 이하, 100 ug/ml 이하, 15 ug/ml 이하, 또는 그 이하, 예컨대 검출불가능한 수준이라면, 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양을 기준으로 결정된 나탈리주마브의 투여량은 표준 투여량보다 낮거나 환자에게 이전에 제공된 투여량보다 낮을 수 있다. 또한, 결정된 투여 기간은 표준 투여 기간보다 길거나, 또는 하나 이상의 이전에 계획된 투여 기간보다 길 수 있다. 예를 들어, 결정된 투여량은 IV 주입으로 300 mg 이하이고, 결정된 투여 기간은 4주 이상일 수 있고, 또는 결정된 투여량은 IV 주입으로 300 mg 이하이고 결정된 투여 기간은 4주 이상일 수 있다.
일 실시형태에서, 제 1 투여 기간 동안에 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양은 제 2 투여 기간 동안에 투여를 위한 나탈리주마브의 제 2 투여량을 결정하는데 사용될 수 있을 것이다. 예를 들어, 만약 관찰 결과 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양이 제 1 투여 기간 동안에 미리-결정된 수준 이상으로 남아있다고 나타난다면, 제 2 투여 기간에 걸쳐 투여되는 나탈리주마브의 수정된 투여량은 제 2 투여 기간의 적어도 일부분 동안에 미리-결정된 수준 이하로 제2 투여 기간 동안에 나탈리주마브 수준의 감소를 달성하기 위해 고안될 수 있다. 이는, 예를 들면, 제 1 투여 기간보다 긴 제 2 투여 기간 동안에 제 1 투여량보다 낮은 제 2 투여량을 투여함으로써, 또는 제 1 투여 기간보다 긴 제 2 투여 기간 동안에 제 1 투여량보다 낮은 제 2 투여량을 투여함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 미리-결정된 수준은 약 1 ug/ml, 약 0.5 ug/ml, 또는 약 0.1 ug/ml일 수 있다. 나탈리주마브의 제 2 투여량은 표준 투여량 이하일 수 있고/있거나 결정된 투여 기간은 표준 투여 기간보다 길 수 있다. 예를 들어, 결정된 투여량은 IV 주입에 의해 300 mg 이하일 수 있고, 결정된 투여 기간은 4주 이상일 수 있고, 또는 결정된 투여량은 IV 주입에 의해 300 mg 이하일 수 있고 결정된 투여 기간은 4주 이상일 수 있다.
총 및 이가 나탈리주마브에 대한 ELISA 분석
용액, 예를 들어 혈장 또는 혈청과 같은 생물학적 유액 내 총 나탈리주마브의 양은 효소-연관 면역흡착 분석 (ELISA)을 이용하여 측정될 수 있다. 본 발명은 단가 및 이가 나탈리주마브 모두를 측정하는 ELISA 분석을 제공한다. 구체적으로, 총 나탈리주마브의 농도 및 이가 나탈리주마브의 농도를 측정하기 위하여 고체상 샌드위치 ELISA 분석이 제공된다. 일반적으로, 본 명세서에 기술된 ELISA 분석은 나탈리주마브에 특이적인 항이디오타입 (antiidiotype) 항체 및 IgG4 항체의 Fc 영역에 대한 효소-연관 항체를 이용한다.
총 나탈리주마브 및 이가 나탈리주마브의 ELISA 분석 모두에서, 항이디오타입 항체는 고체 표면에 결합한다. 나탈리주마브에 특이적인 임의의 항이디오타입 항체가 ELISA에 사용하기에 적합하다. 항체 12C4는 나탈리주마브 가변 영역에 특이적인 임의의 항이디오타입 항체의 예시로서 이 분석에 사용하기에 적합하다. 적합한 고체 표면은 당해 분야에 잘 알려져 있고 미세역가 플레이트를 포함한다.
총 나탈리주마브에 대한 ELISA 분석에서, 항이디오타입 항체는 고밀도로 표면에 결합한다. 일 실시형태에서, 12C4는 대략 2 ug/ml의 밀도로 결합한다. 미지량의 나탈리주마브를 포함하는 유동액이 첨가되고 항이디오타입 항체에 결합하기 위해 용액 내 나탈리주마브에 충분한 조건 하에서 상기 표면에 결합된 항이디오타입 항체와 상호작용하도록 허용된다. 용액의 비결합 부분은 표면의 세척에 의해 제거된다. 항이디오타입 항체에 결합한 나탈리주마브는 이어서 IgG4 항체의 Fc 영역에 특이적인 항체를 이용하여 검출되고, 직접적으로 또는 간접적으로, 효소에 접합된다. 표면을 다시 세척하여 비결합 효소-접합 IgG4를 제거한다. 효소에 대한 기질을 첨가하고 반응 생성물을 측정한다. 반응 생성물의 양은 용액 내 나탈리주마브의 양과 서로 관련이 있다. 적합한 효소, 기질, 및 측정 장치는 당해 분야에 잘 알려져 있다. 일 실시형태에서, 알칼리성 포스파타제에 접합된 IgG4에 대한 상업적으로 이용가능한 항체가 결합된 나탈리주마브를 검출하기 위해 사용된다.
이가 나탈리주마브의 양이 또한 본 명세서에 제공되는 방법을 이용한 고체상 샌드위치 ELISA에 의해 측정될 수 있다. 항이디오타입 항체는 저밀도로 고체 표면에 결합한다. 일 실시형태에서, 12C4는 대략 0.3 ug/ml의 밀도로 표면에 결합한다. 미지량의 나탈리주마브를 포함하는 용액은 총 나탈리주마브 ELISA에 대해 상기에 기술된 바와 같이 상호작용하도록 허용된다. 나탈리주마브는 이어서 이가 나탈리주마브에 특이적인 항이디오타입 항체로 검출되는데, 이 항체는 용액 내 나탈리주마브 단량체 또는 내인성 IgG4와 IgG4 중쇄가 교환되고 내인성 IgG4에 결합된 상태로 남아있는 나탈리주마브 단량체를 인식하지 못한다. 검출 단계에서 사용된 항이디오타입 항체는 검출가능한 효소에 접합된다. 항이디오타입 항체 12C4가 고체상 결합 항체 및/또는 검출 항체로서 모두 이가 나탈리주마브 분석에 적합하다. 검출 항체로 사용될 때, 12C4는 검출가능 효소에 접합된다.
매우 다양한 효소 검출 시스템이 당해 분야에 알려져 있다. 이들은 알칼리성 포스파타제 접합체, 아비딘 및 스트렙타비딘 접합체, 양고추냉이 퍼옥시다제 접합체, 베타-갈락토시다제 접합체 등을 포함한다. 매우 다양한 기질이 당해 분야에 알려져 있고 4-니트로페닐벤조에이트, 2-니트로페닐-b-D-갈락토피라노사이드, 2,2'-아지노-다이-[3-에틸벤즈티아졸린 설포네이트]를 포함한다.
나탈리주마브로 치료된 원숭이의 혈청 내 총 및 이가 나탈리주마브 모두의 농도를 본 발명의 ELISA 분석을 이용하여 결정하였다. 나탈리주마브를 3 mg/kg으로 투여하고 4, 24, 및 72시간 후에 측정하였다. 4시간 및 24시간의 측정 결과를 표 1에 나타내었다. 약어 "blq"는 결과가 정량 한계 이하였음을 나타내는 것으로 사용된다. 10 ug/ml의 나탈리주마브가 투여된 혈청을 양성 대조군으로 사용하였다.
총 및 이가 혈청 나탈리주마브 수준
Figure 112008067489961-PCT00001
나탈리주마브의 안정성
나탈리주마브의 안정성은 수년간 나탈리주마브에 노출된 5,505명의 환자에서, MS, 크론병 및 류마티스 관절염에 대한 임상 시험에서 나탈리주마브로 3,919명의 환자를 치료한 결과에 근거하여, 본 발명에서 입증된다. 나탈리주마브를 이용한 치료는 일반적으로 내성이 잘 생겼다. 전체 나탈리주마브 프로그램에서 18명의 치료-응급 사망이 야기되었다. 보통 및 심각한 수준 모두, 임상에서 접하게 되는 부작용은 나탈리주마브-처리된 환자 및 대조군에서 비슷하였디. 나탈리주마브의 중지를 야기하는 부작용은 나탈리주마브-처리된 MS 환자에서는 5.8%로, 위약-처리된 MS 환자에서는 4.8%로 야기되었는데, 나탈리주마브-처리된 환자에서 중지의 가장 주된 요인은 두드러기이다 (1.2%).
자가면역 질환을 치료하기 위해 사용되는 다른 고활성 약물과 같이, 나탈리주마브는 위험성이 없지 않다. 불행히도, 나탈리주마브와 같은 면역조절제의 임상 효과는 현저한 기작-기반 부작용의 위험성을 동반한다. 심각한 만성 질환을 치료하기 위하여 면역 기능을 조절하는 약물처치의 위험성은 지난 수년간에 걸쳐 잘 인식되어 왔다. TNFα 길항체 (예컨대, 인플릭시마브, 아달리무마브, 및 에타네르셉트)와 같은 약제는 면역 기능의 강력한 조절자로서 류마티스 관절염, 크론병, 건선, 건선 관절염, 및 강직성 척추염과 같은 수많은 심각한 자가면역 질환에 대해 승인된다. 매우 효과적임에도 불구하고, 이들 제제는 심각한 부작용, 특히 현저한 이환률 및 사망률과 관련되어 있는 감염과 연관되어 있다.
본 발명은 상세한 안정성 분석을 통해, 드물지만, 심각한, 나탈리주마브 치료의 위험성으로서, PML의 규명을 제공한다. 또한, 심각한 비-PML 기회 감염이 나탈리주마브-처리된 환자들, 대부분 동시 면역억제제 사용 또는 다른 상당한 동시-이환과 관련하여 크론병 환자들에서 관찰되었다. 또한, 본 발명자들은 유익-유해 프로파일이 보다 덜 정의된 그런 환자 집단을 규명하였다. 이러한 감염의 발생은 작합한 사용 조건 및 평가에 촛점을 둔 후-마케팅 조절에서 상당한 위기 관리 프로그램 및 PML 및 다른 심각한 기회 감염의 위험성의 최소화에 대한 필요성을 강조하고 있다.
사망
임상 시험 동안에 발생한 18 명의 사망 중에서, 나탈리주마브가 투여된 환자들 중에서 2 명과 위약이 투여된 환자들 중에서 3 명을 포함하여, 5 명이 위약-조절된 MS 시험에서 야기되었다. 나탈리주마브가 투여된 환자들은 알코올 중독 및 전이 악성흑생종으로 사망하였다. 위약이 투여된 환자들은 심장 정지, 호흡 정지, 및 발작 동반 흉막 암종증으로 사망하였다. 호흡 곤란, PML, 자살, 및 MS로 인한 발작으로 인해, 4 명의 사망이 개방-표지 MS 시험에서 야기되었다.
나탈리주마브-처리된 크론병 환자들 중에서 6 명 사망이 검사 중에 관찰되었다. 나탈리주마브에의 노출은 대략 위약에의 노출보다 이 검사에서 3 배 높았다. 사망 원인은 급성 심근경색중, 급성 신부전증, 이산화탄소 질식, PML, 주폐포자충 페렴, 및 기관지 폐 아스페르길루스증이었다.
나탈리주마브-처리된 환자들 중에서 2명 및 위약으로 처리된 환자들 중에서 1명, 총 3명의 사망이 류마티스 관절염 검사에서 야기되었다. 나탈리주마브-처리된 환자들은 호흡 부전을 동반한 객혈 및 말기 류마티스성 폐 질환으로 사망하였다. 위약-처리된 환자는 순환 및 호흡 기능부족으로 사명하였다.
MS 연구에서는, PML과는 관계없이, 어떠한 다른 안정성 징후도 사망 연구로부터 명백하지 않았다. 크론병 연구에서는, 1명의 환자가 PML로 사명하였다. 크론병에서 2명의 추가적인 사망이 기회 감염, 즉, 기관지 폐 아스페르길루스증 및 주폐포자층 폐렴과 연관되었다. 이들 환자들은 이러한 감염의 발병에 기여할 수 있는, 상당한 동시-이환율을 가지고 있었다.
부작용
하나 이상의 심각한 유해 사례가 위약-조절 시험에서 1,617 명의 나탈리주마브-처리된 MS 환자들 중의 251 명 (15.5%)에서, 그리고 1,135 명의 위약-처리된 환자의 214 명 (18.9%)에서 확인되었다. 기관 계통으로 구분된, 가장 일반적으로 심각한 유해 사례는 신경계 장애이다 (5.9% 나탈리주마브, 10.2% 위약). MS 재발은 이러한 발생에 상당히 기여하였다 (4.7% 나탈리주마브, 9.0% 위약). 두 번째로 가장 일반적으로 심각한 유해 사례는, 가장 일반적으로 충수염 및 요로 감염 (두 그룹 모두에서 <1%)을 동반한, 감염 및 침습이었다 (2.4% 나탈리주마브, 2.2% 위약).
치료 단백질의 치료 결과로 예상되는 사례인, 과민반응의 발생율은 1% 미만의 발생율로 야기되는 심각한 전신반응을 동반하면서 대략 4%였다. 이들 반응은 치료 과정의 초기에 야기되는 경향이 있지만, 주입 과정 내내 관찰되었다. 이 반응들의 특이적 기작이 결정되지 않았다고 하더라도, 임상적으로, 이 반응들은 전형적인 IgE- 또는 IgG-매개 즉시-유형 과민반응인 것으로 보였다. 모든 환자들은 후유증 없이 회복되었다.
나탈리주마브 치료 동안에 악성종양의 발생은 드물었다. 악성종양의 발생율은 나탈리주마브 투여군과 대조군 사이에서 균형을 이루었다. 나탈리주마브 치료 동안에 관찰된 악성종양의 비율은 국립 암 연구소 (National Cancer Institute)의 SEER (Surveillance Epidemiology and End Results)과 같은, 현존하는 암 등록부와의 비교에 따르면 예측된 비율 이내였다.
PML 사례의 평가
PML의 확정된 3건이 확인되었는데, 이들 중 2건은 치명적이었다. 2건은 MS 환자에서 야기되었고 1건은 크론병 환자에게서 야기되었다. MS 환자 모두는 아보넥스®에 더하여 2년에 걸쳐 나탈리주마브를 투여받았다. 크론병 환자는 18개월의 기간에 걸쳐 8회 투여량의 나탈리주마브를 투여받았고 지속적인 림프구감소증에 의해 명백해지는 바와 같이 만성적인 아자티오프린 사용으로 인해 면역기능이 저하되어 있었다. 3 명의 PML 환자들 모두는 환자 자신 또는 그들의 가족들에 의해 주의되었던 그들의 질환 진행의 초기에 적합한 임상적 변화를 나타내었다.
PML의 치명적 사례에 해당하는 첫 번째 환자는 그녀의 신경과의사에게 우측 감각이상 및 감각장애, 그리고 우상지 둔함을 나타내는 MS 질환을 갖는 46세의 여성이었다. MRI 뇌 스캔은 대뇌 부챗살에서 양쪽으로 4개의 비-증강 T2-고강도 병변 (hyperintense resions)를 입증하였다. 6주 후, 그녀는 그녀의 우측 눈에서 새로운 시력의 흐려짐을 나타내었다. 시력은 좌측 눈에서 20/15이었고 우측 눈에서 20/100이었다. 척수액 분석은 한 개의 백혈구 세포, 정상적인 단백질 및 당을 나타내었고 올리고클론 밴드는 나타내지 않았다. 이어진 MRI 뇌 스캔은 FLAIR 영상에서는 고강도였고, T1에서는 저강도였던 우측 마루 부위에서 두 개의 새로운 병변를 나타내었다.
아보넥스® 치료가 개시되었지만, 그녀는 이어서 3회의 재발로 고통 받았고, 가장 최근의 재발은 복부 주위에 밴드-유사 고통, 하지 허약, 및 메틸프레드니손으로의 치료를 요구하는 경직을 포함하였다. 하기에 더욱 상세히 기술되는 바와 같은, 위약-조절 MS 연구에 참가하기 전에 그녀의 종합장애척도 (Expanded Disability Status Scale, EDSS) 점수는 2.5였다. 그녀는 개방-표지 연장 연구에 돌입하기 전에 30회의 나탈리주마브 주입을 받았고 추가로 7회의 주입을 받았다. 그녀는 위약-조절 연구에서 그녀에게 주어진 시간 동안에 어떠한 악화 또는 의심되는 재발도 없었다. 그녀는 위약-조절 연구의 최초 1년 동안에는 5개, 그리고 2년 차 동안에는 1개의 새롭거나 확장된 T2-고강도 병변를 발달시켰다. 그녀는 항-나탈리주마브 항체에 대해 음성이였고 그녀의 나탈리주마브 혈청 농도는 그녀의 참가기간 내내 연구 집단의 평균과 유사하였다.
2004년 11월에, 그녀는 운동 기능장애, 인식 및 언어 장애를 경험하기 시작했는데, 이는 다음 달에 우측 반부전장애로 진행되었다. 2004년 12월에 수행된 MRI 뇌 스캔은 Gd-증강 없이 난형중심 및 대뇌부챗살 내로의 확대를 동반하는 좌측 이마 T2-고강도 및 T1-저감도를 나타내었다. 그녀는 이후의 4개월에 걸쳐 2회 과정의 고용량 스테로이드를 투여 받았지만, 저하가 지속되었다. 그녀는 2005년 1월 18일에 마지막 투여량의 나탈리주마브를 투여 받았다. 그녀는 악화된 임상 상태로 2005년 2월 12일에 병원에 재입원하였다. 2005년 2월의 반복적인 MRI 뇌 스캔은 이전에 보였던 병변의 확장을 나타내었다. 그 다음주에 걸친 광범위한 작업은 CSF에서 JC 바이러스 DNA를 검출하였는데, 이는 PML의 진단을 나타내는 것이다. 그녀는 2005년 2월 24일에 사망하였다. 검시는 기회 감염의 증거 없이 정상적인 장기를 나타내었다. 뇌 조사는 확장된, 다염색성 핵을 갖는 반응성 별아교세포를 나타내는, PML의 전형적인 두 반구 모두의 백색질 도처에서 다발성 비-공동성, 타원형 영역 뿐만 아니라, 좌측 반구에서 광범위하고, 중증의 심각한 공동화를 나타내었다 (Kleinschmidt-DeMasters 및 Tyler, N. Engl . J. Med . 353:369-374 (2005)).
두 번째 환자는 1983년에 재발성/이장성 MS의 첫 번째 증상을 경험한 46세 남성이다. 그의 과거 병력은 심방 포진, 람세-헌트 증후군, 및 흑색종에 대해 심각하다. 그의 가족력은 MS를 앓는 여자 형제에 대해 주목할만하다. 그는 1998년 이후 아보넥스®로 치료되고 있으며, 그 기간 동안에 그는 어떠한 재발 또는 진행의 증거도 경험하지 않았고, 위약-조절 MS 연구에 참여하기 전 해에는 3회의 재발을 경험하였다. 그는 항-나탈리주마브 항체에 대해 음성이었고 그의 나탈리주마브 혈청 농도는 그의 참여 기간 내내 연구 집단의 평균과 유사하였다.
2004년 10월에, 그의 MRI 스캔은 우측에 작은 뇌실주위 Gd-증강 병변 및 작은 우측 이마, 피질밀, 비-증강성, T2-고강도 병변을 나타내었다. 2004년 11월에, 그는 행동 변화에 이어 반부전마비 및 인지 장애를 나타내었다. 그의 나탈리주마브 마지막 투여는 2004년 12월이었다. 2005년 2월에, 고용량 정맥내 메틸프레드니손으로의 치료에도 불구하고, 그는 악화가 지속되었다. 2005년 2월의 뇌 MRI 스캔은 이전에 확인된 병변의 확장을 증명하였다. 그는 CSF 분석 및 뇌 생검을 포함하는 광범위한 정밀검사를 받았고, 그 결과 PML을 진단받았다. 시도포비어 치료가 임상적 효과 없이 개시되었다. JC 바이러스 부하가 이후 몇 개월에 걸쳐 그의 혈장 및 CSF에서 감소되었다. 이는 그의 임상 과정에서 추가적인 악화와 MRI에서의 Gd-증강 병변의 발달에 해당하였는데, 이는 면역 재구성 염증 증후군과 일치하였다. 그는 시도비어 치료를 계속 받았고, 시트라빈이 추가되었다. 나탈리주마브를 중지하고 대략 3개월 후, 그는 나아지기 시작하였다. 그는 또한 대화를 나눌 수 있고 대략 그의 의료 과정 및 치료 동안에 고수준의 대화를 유지할 수는 있었지만, 좌측 반부전마비 및 조화운동불능을 동반한 심각한 잔류 인지 장애를 나타내었다 (Langer-Gould 등, N. Eng . J. Med . 353:375-381(2005)).
마지막 환자는 28년간의 크론병 병력이 있는 60세의 남성이었다. 그가 질환에 걸린 기간 동안에, 그는 아자티오프린, 경구 부데소니드, 코르티코스테로이드, 및 4회 투여의 인플릭시마브로 치료되었다. 그는 1996년 이후에 손상된 조혈, 두드러진 림프구감소증 및 빈혈증의 선재성 징후를 나타내었고, 1999년에 아자티오프린을 투여받기 시작하였다. 그는 2002년 3월에 활성 크론병을 앓는 환자들을 대상으로 한 나탈리주마브의 3기 연구에 등록되었고 3기 지속 연구에서 위약을 무작위로 투여 받기 전에 3회 투여량의 아자티오프린을 동시에 투여받았다. 그는 난치성 범혈구감소증으로 인해 아자티오프린이 중지된 2002년 11월까지 아자티오프린 및 위약을 계속 투여 받았다. 2003년 2월에, 그는 나탈리주마브로 개방-표지 치료를 시작하였다. 그는 항-나탈리주마브 항체에 대해 음성이었고 그의 나탈리주마브 혈청 농도는 그의 참여 기간 내내 연구 집단의 평균과 유사하였다.
2003년 7월에, 그의 5회차 투여량의 나탈리주마브를 투여하고 1개월 후, 그는 1주일 병력의 인지 감소를 나타내었다. 뇌 MRI 스캔은 우측 전두엽에서 거대한 T2-고강도 병변, 및 가돌리늄 (Gd)으로 증강되지 않는 좌측 전두엽 및 측두엽에서 추가적인 고강도 병변을 증명하였다. 그는 병변의 부분적인 절제를 받았는데, 그의 병리학은 그 당시에 역형성별세포종, WHO 등급 III으로 판명되었다. 그는 코르티코스테로이드 및 항경련제로 치료를 받았으나, 방사선 요법을 하기에는 너무 허약하였다. 수술하고 6주 후의 추적검사 MRI는 종양 확장을 나타내었다. 그는 임상적으로 악화되었고 2003년 12월에 사망하였다. 이 사례는 최종 병리학 보고서를 근거로, 악성 별아교세포종으로 주치의에 의해 보고되었다. 2월에, 상기에 기술된 PML의 1건의 확정 및 1건의 추정 사례의 결과로서, 그의 사례는 PML 전문가와 2명의 개별적인 신경병리학자들의 자문에 따라 재평가되어 PML로 결정되었다 (Van Assche 등, N. Engl . J. Med . 353:362-368 (2005)).
나탈리주마브에 노출된 임상 시험 환자들은 초기 PML 또는 임의의 다른 기회 감염의 증거에 대해 체계적으로 평가되었다. 환자들은 그들이 PML을 진단에서 배제할 수 없는 임의의 활성 신경학적 악화를 갖는지, PML을 배제할 수 없는 MRI 이상을 나타내는지, 또는 그들의 CSF가 검출가능한 JCV DNA 역가를 갖는지에 대해 평가되었다.
PML의 진단을 위한 신경방사선학적 증거 및 실험실 분석에 대한 예상되는 기준들이 확립되었다. "확인된 PML"의 진단은 진행성 임상 질환, PML의 전형적인 MRI 징후, CSF 내 JCV DNA의 검출, 또는 병리학적 확증의 존재에 의해 정의되었다. PML을 배제하기에 충분한 증거가 진행성 신경학적 질환, PML의 전형적이지 않은 MRI 병변 또는 장시간에 걸친 안정성, 또는 MRI가 의심스러운 경우 CSF내 비검출가능한 JCV DNA의 결여로 정의되었다. PML의 임상적 또는 MRI 의심 및 임상적 정밀 검사, MRI가 없거나, CSF 결과를 얻을 수 없는 경우, 이러한 사례는 "불확실"로 간주되었다.
총 3,826 명의 적합한 연구 참가자들 (2,248 명은 MS 환자, 그리고 1,578 명은 크론병/류마티스 관절염 환자)은 평가를 위하여 그들의 주치의/조사자에게 보고하도록 통보되었다. 조사자들은 의료 병력, 신경학적 조사, 뇌 MRI, 및 CSF 채집을 포함하는 평가 과정을 수행하도록 요청되었다. 탐색 보조로 JCV DNA의 PCR 분석을 위해 혈액 시료를 또한 채집하였다. MRI 스캔은 최초의 3기 MS 연구를 위한 2곳의 센트럴 리더 센터 (Central Reader Center)를 포함하여, 신경학적 장애에 전문가들이 있는 센트럴 리더 센터에 의해 평가되었다. MS 백색질 이상을 PML의 것과 구분하는 것을 돕기 위하여 기준을 표준화하도록 예상되는 공통 가이드라인이 개발되었다.
MS, 크론병, 또는 류마티스 관절염을 갖는 3,389 명 (89%)의 연구 환자들은 모두 그들의 주치의에 의해 평가되었고, 이들 중 3,116 명은 나탈리주마브를 투여 받았다. 나머지 273 명의 환자들은 임상 시험의 일부로서 위약을 투여 받았고 대조군으로 포함되었다. 평가되지 않은 437 명 중에, 60 명 (22 명은 MS 환자, 38 명은 크론병/류마티스 관절염 환자)은 정밀 검사의 영향을 받지 않았다. 참가한 3,389 명의 환자들 중에서, 2,046 명은 MS 연구 환자였고, 이들 중에서 97% 이상은 그들의 마지막 나탈리주마브 투여량의 3개월 이내에 나타났다. 6 명의 MS 환자들이 추가의 평가에 회부되었다. 이들 임상 시험 환자들 중에서, 5 명은 신경학적 악화로 인해 회부되었고, 1 명은 MRI 결과를 근거로 가능한 PML로 인해 회부되었다. MRI 스캔 재검토는 임상적 고려를 근거로 회부된 5 명의 환자에서 PML의 진단을 효과적으로 배제하였다. 반복적인 MRI 및 CSF 분석은 MRI 결과를 근거로 회부된 사례에서 PML을 배제하였다.
안정성 평가에 참여한 1,349 명의 크론병/류마티스 관절염 환자들 중에서, 21%는 그들의 마지막 투여의 3개월 이내에 나타났고, 91%는 6개월 이내에 나타났다. 임상적 또는 신경학적 증상으로 인한 1 명, MRI 상의 의심스러운 변화에 근거한 32명, 고혈장 JCV 복제수로 인한 1 명, 및 정상 신경학적 검사를 갖는 환자에서 MRI가 불가능한 1명을 포함하여, 35 명의 환자들이 평가되었다. MS와 비교하여 크론병의 보다 높은 비율의 검사가 크론병 집단에서 비교를 위한 기저 MRI 스캔의 결여로 인해 주도적으로 야기되었다. 대부분의 사례들은 신경학적 검사, MRI 및, 가능하다면, CDF 검사의 분석을 근거로 PML이 아닌 것으로 간주되었다. 여전히 남아있는 것으로 간주된 10건의 사례에 대해서, 반복적인 MRI 평가를 수행하였고 모두 임상적 진행의 결여, 평가를 위해 이송 (referral)을 야기하는 초기 MRI에 이어 2개월에 걸친 MRI 진행의 결여, 그리고 일부 사례에서, CSF 검사의 결과에 근거하여 "PML이 아닌" 것으로 진단되었다.
Gd-증강 및 FLAIR 서열의 부재 및 존재를 갖는 뇌의 MRI 스캔은 때로 MS 사례에서 PML의 진단을 배제시키는데 유용한 도구였다. 처리-전 및 처리-중 MRI 스캔의 존재는 유의성을 증가시켰고, 특히 환자의 신경학적 조건이 악화되는 조건에서, 다양한 시점에서 얻어진 정밀 MRI 스캔의 해석을 도와주었다. 안정성 평가 과정 동안에, 이전 스캔과의 비교가 PML이 명백하게 배제되지 않을 수 있는 병변의 존재로 인해 MS 사례들의 대략 35%에서 요구되었다. 이전 스캔과의 비교 후, 신경방사선학자는 MS 사례들의 99% 이상에서 PML을 배제시킬 수 없었다.
CSF는 나탈리주마브로 MS 또는 크론병을 위해 치료되었던 396명의 환자들의 치료에 유용하였다. JCV는, 임상 또는 MRI 기준을 근거로 평가된 19명 환자들을 포함하여, 이들 사례들의 어떠한 경우에서도 검출되지 않았다. MS 및 다른 신경학적 장애를 갖는 411명의 환자들로부터 얻은 시료를 CSF로 제공하였고 혈장 대조군을 캐롤린스카 협회 및 국립 보건 협회 (Karolinska Institute and the National Institutes of Health)와 협력하여 평가하였다 (Yousry 등, N. Engl . J. Med . scheduled for publication March 2, 2006). 이들 CSF 시료에서는 어떠한 검출가능한 JCV도 발견되지 않았는데, 이는 PML의 활성 사례들에 대해서만 CSF 분석의 특이성을 확인시키는 것이다. PML로 확인된 3 명의 환자들 각각은 검출가능한 JCV DNA를 갖는다. 이전 연구는 조사된 121 명의 MS 환자들의 생물학적 표본의 11%에서 발견되었음을 나타내었다 (Ferrante 등, Multiple Sclerosis 4:49-54 (1998)).
실험적 측정으로서 JCV DNA의 존재에 대해서 혈장을 조사하였다. 전체 동의 연구 집단 (2,370명 환자들)을 DNA 추출 및 PCR 분석의 고-성능 자동화 시스템을 이용하여 평가하였다. 또한, 시료의 무작위 아집단을 수동 저-성능 방법을 이용하여 평가하였다. 수동 방법이 고-성능 시스템보다 더 민감한 중요성의 순서인 것으로 입증되었다고 하더라도, 포함된 기술 하에서는, 이 방법을 이용한 검사는 전체 집단의 대략 20%에서만이 가능하였다 (209명의 환자). JC 바이러스혈증에 대해 조사된 안정성 평가로부터 2,370 명의 환자들 중에서, 단 5명의 환자들 (0.2%)이 검출가능한 JCV DNA를 가지고 있고, 이들 중 3 명은 나탈리주마브를 투여 받은 적이 없다. 또한, JCV DNA는 치료 경험이 없는 환자들 및 다른 신경학적 질환을 갖는 환자들로부터 얻은 411개의 시료 어디에서도 검출되지 않았다. 이러한 결과는 수동 추출 방법을 이용하여 확인되었다. 또한, 수동 방법으로 검사된 209 명의 환자들의 무작위 아집단 중에서, 추가의 5개 (2.4%) 시료들이 검출가능한 JCV DNA를 가지고 있다. 어느 한쪽의 방법에 의해 그들의 혈장에서 검출가능한 JCV DNA가 검출된 환자들의 누구도 PML을 암시하는 임상적 특징 또는 MRI 소견을 가지고 있지 않다.
혈청 시료는 진단 전 및 후 모두에서 얻어진 확정 PML을 갖는 3명의 환자들로부터 이용가능하였다. 단 1 명의 환자, 크론병을 갖는 환자가 그의 증상의 개시 전에 혈청 내에 검출가능한 JCV DNA를 가지고 있다. 다른 2 명의 환자들은 그 질환에 대해 임상적으로 증상을 나타내고 뇌 MRI 스캔 상에서 변화를 나타내었음에도 불구하고 어떠한 검출가능한 JCV DNA를 가지고 있지 않았다. 이러한 그룹의 환자들에서 관찰은 문헌으로부터 얻은 결과와 일치하는데, 이는 혈장 내 JCV DNA의 단순한 존재가 PML의 예측이 되지도 진단이 되지도 못함을 입증한다.
요약하면, 포괄적인 안정성 평가가 조사된 300 명 이상의 환자들에서 어떠한 PML의 추가로 확정된 사례가 없는 것으로 밝혀진 나탈리주마브-처리 환자들에서 하기의 PML 동정을 수행하였다. 최근에 MS, 크론병, 및 류마티스 관절염 연구에서 나탈리주마브를 투여 받은 거의 모든 환자들은 PML의 어떠한 사례도 누락되지 않도록, 평가 동안에 관찰되었다. 최초에 기술된 바와 같이, PML의 발생은 2건의 MS 사례 및 1건의 크론병 사례로 제한되었다. 따라서 MS 및 크론병 임상 시험에서 나탈리주마브로 치료된 환자들에서 PML의 발생수는 0.2 내지 2.8/1,000 범위의 95% 신뢰 구간을 갖는 대략 1/1,000이다. PML의 예측도 진단도 아닌 것으로 확인된 혈장 검사는 공개된 문헌과 일치한다 (Kitamura 등, J. Infect . Dis . 161:1128-1133 (1990); Tomatore 등, Ann . Neurol . 31:454-462 (1992); Dorries 등, Virology 198:59-70 (1994); Agostini 등, J. Clin . Microbiol . 34:159-164 (1996); Dubois 등, AIDS 10:353-358 (1996); Knowles 등, J. Med . Virol . 59:474-479 (1999); Dorries 등, J. Neurovirol . 9 (Suppl 1):81-87 (2003)). 임상적 및 MRI 장애는 JCV DNA가 혈장 내에서 검출되기 전에 PML을 갖는 3 명의 환자들 중 2 명에서 존재하였다. 또한, JCV DNA는 결코 나탈리주마브를 투여 받은 적이 없는 3 명을 포함하여, 어떠한 PML의 임상적 또는 방사선적 징후를 갖지 않는 연구 내 수 명의 대상들의 혈장에서 검출되었다. 이러한 결과는 혈장 JCV의 결정된 한 정적 수준이 무증상 환자 내 PML의 가능성을 예측하는데 유용하지 않음을 제시한다. 의사 및 환자는 PML의 징후 및 증상에 대해 신중하게 계속 지켜봐야만 하고 새로운 신경학적 저하를 갖는 나탈리주마브-처치된 환자들에서 치료를 중지하고 적합한 진단적 정밀검사 (MRI, CSF 분석)를 개시하도록 낮은 문턱값을 갖는다.
요법 중지의 결과
나탈리주마브 요법 중지의 결과는 무작위로 위약, 3 mg/kg 나탈리주마브, 또는 6 mg/kg 나탈리주마브의 주입을 6개월간 투여 받은 213 명의 환자들을 포함하는, 2기 연구에서 신중하게 평가되었다. 환자들은 마지막 주입 후 7개월간 추적되었다. 그 시간 동안, 재발 및 다른 유해 사례들이 기록되었고, MRI 스캔이 나탈리주마브의 마지막 투여 후 4개월째 및 7개월째에 수행되었다. 위약 그룹과 2개의 나탈리주마브 투여 그룹 사이에서 비교가 이루어졌다. 예상된 바와 같이, 재발의 빈도 뿐만 아니라, 재발을 경험한 환자의 비율은 연구 약물의 중지 후 위약 그룹에서의 비율에 상응하는 수준으로 나탈리주마브 그룹에서 상승하였다. 더욱이, 요법의 중지 후 위약 그룹의 비율에 상응한 수준으로 나탈리주마브 그룹에서 활성 MRI 스캔의 비율에서 점진적인 상승이 있었다. 따라서, 나탈리주마브 치료의 중지는 효과의 손실을 가져왔지만, 나탈리주마브로 치료된 적이 없는 것으로 예측되었던 것 이상으로 질환 활성에 있어서의 증가의 어떠한 증거도 없었는데, 즉 어떠한 반동 효과도 관찰되지 않았다. 따라서, 나탈리주마브 요법이 중지된 MS 환자는 질환 활성에 있어 두드러진 증가에 대한 증가된 위험성을 가지고 있지 않다.
약물 상호작용
위약-조절 MS 연구에서, 아보넥스®의 투여는 집중 약물동력한 시료 채취가 수행된 작은 계획연구 (cohort study)에서 나탈리주마브의 혈청 농도에 있어 증가와 관련되어 있는 것으로 보였다. 그러나, 집단 악물동력학 분석으로부터 얻은 평균 후-비절 (post-hoc) 매개변수 측정값의 비교에 근거하면, 항정상태 소거 및 반감기 값은, 단지 대략 5%였지만, 아보넥스® 및 나탈리주마브 단일요법을 동시에 받은 환자들 사이에서 달랐고, 임상적으로 유의미한 것으로 간주되지 않았다. 또한, 나탈리주마브는 120주까지 동안에 아보넥스®와 병용하여 589 명의 환자들에 투여될 때 충분히 내성이 생겼다. MS 데이터베이스에서 2건의 PML 보고가 동시의 아보넥스®를 투여 받은 환자에서 야기되었음이 주목된다. 따라서, 이것이 단독 기회로 인해 병용 용법 시 두 명의 환자에게서 야기될 수 있다고 하더라도 (p=0.23), 나탈리주마브 치료에의 PML 위험성은 인터페론 β와의 동시 치료에 의해 증가될 수도 있다.
글라티라머 아세테이트와의 병용 시 나탈리주마브의 안정성은 20 mg의 글라티라머 아세테이트를 매일 투여 받기를 지속한 환자들에게 6개월 이상 나탈리주마브를 투여함으로써 평가되었다. 글라티라머 아세테이트와 나탈리주마브 약물동력학 또는 그의 α4-인테그린 수용체 포화 사이에는 어떠한 상호작용도 없다. 그러나, 이 연구는 이 집단에서 장기간에 걸친 안정성 또는 효과를 확립하는데 크기 또는 기간이 불충분하였다.
나탈리주마브의 효과
다발성 경화증
MS는 뇌 및 척수의 만성 질환이다. 미국과 같은 잠재 지역에서, MS의 발생수는 1년에 대략 1 내지 5/100,000으로 (미국 국립 MS 협회; NMSS), 350,000 명 내지 400,000 명에서 측정된 US 유병율을 갖는다. MS는 20세와 40세 사이의 연령에서 질병 개시가 전형적으로 야기되는, 주로 여성의, 청소년의 질환이다. MS의 첫 번째 임상적 소견은 일반적으로 시각 신경 (시각 신경염), 척수 (횡단성 척수염), 또는 뇌줄기/소뇌에 영향을 미치는 임상적으로 독립된 증상의 형태를 취한다 (Runmarker 및 Anderson, Brain 116:117-134 (1993)). 결국에는 매우 광범위하게 MS가 발병하도록 진행되는 환자 수의 추정값, 그러나, 시각 신경염의 경우에는, 발병 당시에 MRI 상의 MS-유사 병변의 존재가 80 이상을 나타낸다 (Sailer 등, Neurology 52:599-606 (1999)).
말이집탈락 및 신경섬유 횡절단은 활성 T 림프구가 혈액뇌장벽을 횡단할 때 야기되고 내피세포의 활성화, 추가적인 림프구 및 단핵구의 동원, 및 전-염증 사이토카인의 방출을 야기하는 일련의 사건들을 개시하는 것으로 생각된다. MS 병변은 전형적으로 면역세포, 탈수초 축삭, 희소돌기아교세포 시도 재말이집형성, 증식성 별아교세포, 및 다양한 정도의 축삭성 횡절단으로 구성된다. 종양 괴사인자-알파 (TNF-α) 및 인터페론 감마 (IFN-γ)와 같은 사이토카인은 면역세포와 상호작용하여, 이 과정을 증폭시킨다. 염증 연쇄반응의 개시 사건은 알려지지 않았다; 그러나, 혈류로부터 혈액뇌장벽을 횡단하여 중추신경계 (CNS)로의 염증 세포의 부착 및 경유-내피 (trans-epithelial) 이동은 이 과정에서 초기의 결정적인 단계인 것으로 생각된다.
최근의 결과는 불가역적인 축삭 손실이 MS의 과정에서 초기에 야기됨을 입증한다. 가로로 절개된 축삭은 CNS에서 재형성될 수 없기 때문에, MS 병변 형성을 억제하는 것을 목적으로 하는 초기의 효과적인 치료는 매우 중요하다. 질환 발병이 이른만큼, 축삭은 활성 염증을 갖는 병변 내에서 가로로 절단된다 (Trapp 등, N. Engl . J. Med . 338:278-285 (1998); Bjartmar 및 Trapp, Curr . Opin . Neurol . 14:271-278 (2001); Ferguson 등. Brain 120 (Pt 3):393-399 (1997)). 말이집탈락의 정도는 비-염증 매개자 뿐만 아니라, 염증의 정도 및 탈수초 축삭의 염증 환경에의 노출과 관련이 있다 (Trapp 등, N. Engl . J. Med .; 338:278-285 (1998); Kornek 등. Am . J. Pathol . 157:267-276 (2000); Bitsch 등, Brain 123:1174-1183 (2000)). 또한 말이집탈락 병변에서 손상된 재말이집형성을 갖는 희소돌기아교세포의 파괴가 있다 (Peterson 등, J. Neuropathy Exp . Neurol . 61 :539-546 (2002); Chang 등, J. Neurovirol . 8:447-451 (2002)). 희소돌기아교세포의 손실은 재말이집형성 능력에 있어서의 감소를 야기하고 신경세포 및 축삭을 지지하는 영양 인자의 손실을 가져올 수 있다 (Bjartmar 등, J. Neurocytol . 28:383-395 (1999)).
MS의 전형적인 염증 병변은 CNS 도처에서 야기될 수 있지만, 시각 신경, 뇌줄기, 척수, 및 대뇌의 뇌실주위 영역과 같은, 특정 부위가 특히 취약한 것처럼 보인다. 이는 손상된 신경세포 전도 및 허약, 감각 상실, 시각 상실, 겹시, 및 불균형과 같은 증상을 야기하는 이러한 지역 내 말이집 및 신경섬유의 손실 결과이다. 재발성 이장성 MS에서, 이러한 말이집탈락 삽화는 전형적으로 부분적인 또는 완전한 회복에 수반되는 수 주간의 신경학적 기능장애를 야기한다. 그러나, 보다 심각한 발작은 영구 결핍을 야기할 수 있다. 장시간에 걸친 재발성 발작은 신체적 장애 및 인지 저하의 축적을 야기한다.
임상적 측정, MRI 스캔에 근거한 것들, 및 삶의 질에 근거한 것들을 포함하여, 수많은 측정이 MS를 치료하기 위한 생성물의 효과를 평가하는데 사용될 수 있다. 종합장애척도 (EDSS)는 MS에서 장애의 과정을 추적하기 위하여 광범위하게 사용되는 도구이다. 이는 가장 일반적인 MS-관련 신경학적 장애를, 질환의 악화를 기술하는 각각의 연속된 단계를 갖는, 0 내지 10의 범위의 장애 수준으로 구분한다. 보다 낮은 범위의 EDSS 척도에서, 질환 진행은 신경학적 검사 동안에 측정된 특정 기능 계통에 있어서 증가하는 장애에 의해 주로 정의된다. 1.0부터 3.5까지의 점수는 기능 계통에서 경증 내지 중등도의 장애를 나타낸다. 4.0 이상 범위의 보다 높은 점수는 지팡이 (6.0의 EDSS), 보행기 (6.5의 EDSS), 또는 휠체어 (7.0의 EDSS)와 같은 보조 장치의 필요를 포함하는, 보행에 영향을 미치는 증가된 심각한 장애를 나타낸다. 7.0 이상의 점수는 앓아 누워 있는 환자를 구분한다.
MS 기능성 복합체 (MSFC)(Whitaker 등, Multiple Sclerosis 1 :37-47 (1995))가 또한 효과를 평가하기 위해 사용된다. 표준 신경학적 검사로부터 유래된 전통적인 MS 임상 결과와는 달리, MSFC는 EDSS의 측정 시 확장하고 이 척도에 의해 잘 포착되지 않는 임상 차원에서의 효과를 평가하는 다리 기능/보행 (Timed 25-Foot Walk), 팔 기능 (Nine-Hole Peg Test), 및 인지 기능 (Paced Auditory Serial Addition Test, PASAT 3)의 정성적 검사에 근거한다.
MRI는 MS를 치료하는데 있어서의 효과를 평가하기 위한 또 다른 도구로서 단독으로 또는 재발 및 장애 종말점에 대한 치료학적 효과를 평가하기 위한 임상적 결과를 지지하기 위해 사용될 수 있다. MRI는 질환 활성을 관찰하고, 재발성 이장성 MS 및 속발성 진행성 MS 환자들 모두에서 임상적으로 보이는 것보다 심각한 질병 활성을 대략 5회 내지 10회 검출하기 위한 민감한 도구이다 (Isaac 등, Neurology 38:1511-1515 (1988); Willoughby 등, Ann . Neurol . 25:43-44 (1989); Khoury 등, Neurology 44:2120-2124 (1994); Thompson 등, Ann . Neurol . 9:53-62 (1991); Thompson 등, Neurology 42:60-63 (1992)). MS 환자에서 T2-강조 결과는 말이집탈락 및 신경아교증의 보다 만성적 영역 뿐만 아니라, 급성 말이집탈락의 새로운 영역을 검출한다. 이러한 이유로, T2-강조 MRI는 활성 병변의 개수 또는 이러한 병변의 총 부피에 있어서의 변화로서, 장시간에 걸쳐 병변의 축적을 관찰하는데 우수한 기술이다.
T1-강조 결과의 획득 동안에 가돌리늄-다이에틸렌트라이아민 펜타아세트산 (Gd-DPTA)의 주입은 급성 MS 병변의 염증 특성에 버금가는 혈액뇌장벽 파괴의 가시화를 허용한다. 현재까지의 증거는 가돌리늄 (Gd)-증강이 임상적 재발과 관련이 있는 질환 활성의 유용한 마커임을 제시한다 (Molyneux 등, Ann . Neurol . 43:332-339 (1998); Kappos 등, Lancet 353:964-969 (1999); McFarland 등, Multiple Sclerosis 8:40-51 (2002)).
MS 환자에서 T1-강조 결과 상의 새로운 저강도 병변은 염증 Gd-증강 병변 (부종, 말이집탈락, 축삭 손실, 또는 이러한 병리의 혼합을 포함함)(Bruck 등, Ann. Neurol . 42:783-793 (1997))에 상당하거나 또는 상당한 축삭 손상을 갖는 만성 병변으로서 부합한다. MRI 상의 T1 저강도의 대략 절반은, 장애 진행과 관련이 있는, 만성 "T1 블랙 홀"로 발달할 것이다 (Simon 등, Neurology 55:185-192 (2000)).
실시예 1에서 더욱 상세히 기술된 바와 같이, 2군의 3기 연구가 2년간의 나탈리주마브 치료의 효과를 조사하기 위하여 수행되었다. 한 연구는 나탈리주마브를 단독으로 사용하였고 (단일요법 연구) 다른 연구는 아보넥스®와 병용하여 나탈리주마브를 사용하였다 (부가요법 연구). 이들 3기 연구들은 모두 2 세트의 1차 및 2차 종말점을 갖도록 고안되었다. 1차 및 2차 종말점은 각각의 연구에서 1년의 정밀검사의 평균 후 질환의 염증에 관련된 나탈리주마브의 효과를 측정하기 위해 선택되었다 (단일요법 연구에서 관찰 시 900 환자-년 (patient-years); 부가요법 연구에서 1,200 환자-년).
이들 연구의 1차 종말점은 임상적 재발의 연간 비율이었다. 2개의 2차 종말점은 염증 질환 활성의 2개의 지지 MRI 측정값, 즉 중요성의 순서로 분류된 바와 같이, 새롭거나 새롭게 확장하는 T2-고강도 병변의 평균 개수 (장시간에 걸친 병변 축적의 측정) 및 Gd-증강 병변의 평균 개수였다. 무-재발로 남아있는 환자의 비율은 세번째 3차 종말점을 제공하였다.
다른 일련의 종말점이 2년간의 나탈리주마브 치료 후에 각 연구를 마치면서 평가되었다. 이 최종 연구의 종말점은 MS 질환 진행과 관련된 측정값에 대한 나탈리주마브의 효과를 결정하기 위해 선택되었다. 2년째의 1차 종말점은 EDSS 점수에 있어서의 변화로 측정되는 바와 같이, 장애의 지연된 진행의 개시 전까지의 시간이었다. 1-년 분석과 유사하게, 1차 종말점은 1차 분석을 지지할 수 있는 부가적인 MRI 및 임상적 측정값이었다. 중요성의 순서로 분류된, 2년째에 2차 종말점은 MS 재발 비율 (1-년 재발 관찰을 확정하기 위함), T2-고강도 병변의 평균 부피 (전반적인 MS 질환 부하의 측정값), T1-저강도 병변의 평균 개수 (축삭 손실의 측정값), 및 MSFC에서의 변화로 결정되는 바와 같은 장애의 진행 (EDSS에 의해 측정되는 바와 같은 장애 효과를 확정하고 부연하기 위함)이었다.
다른 2개의 시점에서 2개의 1차 종말점이 주어지면 (1년에 연간 재발 비율, 2년에 장애 진행까지의 시간), 다중 비교를 위한 호크버그 (Hochberg) 절차(Hochberg, Biometrika 75:800-802 (1988))가 1차 종말점을 평가하기 위해 사용되었다. 각 세트의 2차 종말점은 상기에 기술된 바와 같은, 중요성의 순서로 우선 순위를 매겼다. 만약 통계적 유의성이 한 세트 내에서 종말점에 대해 달성되지 않았다면, 그 세트에서 보다 낮은 등급의 모든 종말점(들)이 통계학적으로 유의한 것으로 간주되지 않도록, 폐쇄 검사 절차가 각 세트에 대해 사용되었다. 3차 종말점의 분석은 다중 분석에 대한 조정을 포함하지 않았다.
나탈리주마브를 이용한 단일요법
단일요법 연구의 이러한 결과는 나탈리주마브가 재발성 이장성 MS에 대한 단일요법으로서 효과적인 치료임을 나타내었다. 나탈리주마브 치료는 재발 비율, 장애 진행, 및 모든 MRI 측정값, 이 연구의 1차 및 2차 종말점에 대해 현저한 효과를 가져왔다. 카플란-메이어 (Kaplan-Meier) 곡선 분석은 재발 비율 및 장애 진행에 대한 영향력은 치료 개시 후 초기에 명백하였고, 최종 시점에서 분기가 지속되는 환자 그룹을 이용한 치료 기간 내내 유지되었음을 나타낸다. 또한, 이러한 발견은 하위 집단에 걸쳐서 일관되었다. 부가적인 긍정적 효과는 재발 중증도의 측정값 및 삶의 질에 대해 나타났다.
나탈리주마브 단독으로 치료된 MS 환자들은 2년째에 이 연구의 1차 종말점인, EDSS 상의 변화에 의해 측정되는 바와 같이, 위약과 비교하여 그들의 장애 진행의 42% 더 낮은 위험성을 가지고 있다 (p<O.OO1). 진행성으로 평가된 환자의 비율은 나탈리주마브 및 위약이 각각 17% 및 29%였다. EDSS에 더하여, 나탈리주마브는 위약 상에서 41%의 환자에 비하여, 무-재발로 남아있는 67%의 나탈리주마브-치료된 환자를 갖는, 위약에 비교하여 연간 재발 비율에 있어서 68% 감소를 포함하는, 2년에 걸쳐 연구된 모든 재발 종말점들에 현저한 효과를 나타내었다. MRI 스캔은 이러한 임상적으로-관찰된 효과를 지지하였다. 또한, SF-36의 신체적 및 정신적 요소에 의해 측정되는 바와 같이, 나탈리주마브 치료는 환자의 삶의 질을 향상시켰다. 모든 이러한 효과들은 기저 인구학 및 질환 활성에 의해 정의된 하위 집단에 걸쳐 일관되었고 유의미하였다.
나탈리주마브 및 아보넥스®의 병용 요법
현재 허가된 요법을 받은 상당한 수의 환자들은 모두 임상적으로 그리고 MRI에 의해 측정된 바와 같이, 질환 활성을 계속 경험한다. 이는 이들 부분적으로 효과적인 것으로 승인된 약물처치의 예상된 결과로, 이들 각각은 재발 비율의 대략 30%% 감소를 야기한다 (IFNB MS Study Group, Neurology 43:655-661 (1993); Jacobs 등, Ann . Neurol . 39:285-289 (1996); PRISMS Study Group, Lancet 352:1498-1504 (1998); Johnson 등, Neurology 45:1268-1276 (1995)). MS 치료를 위한 β-인터페론의 3기 임상으로부터 얻은 결과는 62% 내지 75%의 환자들이 인터페론 처리에도 불구하고, 이러한 2-년의 임상 동안에 1회 이상의 재발을 경험함을 나타낸다 (IFNB MS Study Group, Neurology 43:655-661 (1993); Jacobs 등, Ann . Neurol. 39:285-289 (1996); PRISMS Study Group, Lancet 352:1498-1504 (1998)). 유사하게, 글라티라머 아세테이트의 3기 임상에서 66%의 대상자들이 2-년의 기간 동안에 1회 이상의 재발을 경험하였는데, 이 수치는 위약과는 상당히 다른 것이었다 (Johnson 등, Neurology 45:1268-1276 (1995)). 다양한 치료 전략들이 현재 치료 중에 돌발 질환을 관리하기 위한 임상 실습에서 사용되고 있다고 하더라도 (예컨대, 교환(switching) 요법, 인터페론의 변경 투여량 및 빈도, 병용 용법), 이들 접근법의 효과를 평가하기 위한 무작위화한, 조절 검사가 없기 때문에, 이러한 실습들은 주로 경험적이다.
부가요법 연구는 아보넥스® 단일요법을 통한 환자 파괴의 활성 조절에 대해 나탈리주마브의 효과를 평가하도록 고안되었다. β-인터페론의 선택은 이용가능한 약물 작용의 제안된 기작에 대한 이용가능한 결과에 의해 지지되었다. 상기에 논의된 바와 같이, 나탈리주마브는 매우 잘 규명된 작용 기작, 구체적으로 α4-인테그린을 통한 세포 부착 및 경유-내피 이동을 표적하는 작용 기작을 갖는다. MS에 인터페론-β가 발휘하는 효과에 의한 정확한 기작이 규명되지 않았다고 하더라도, 인터페론-β는 사이토카인 분비 및 세포 형질 변형에 관여하는 수많은 세포 과정을 유발한다. 인터페론-β는 인터페론-γ 유도된 MHC 클래스 II 분자 생산을 하향 조절하고, TH1 전-염증 사이토카인 (TNF-α, IL-2 및 인터페론-γ)의 분비를 감소시키고 TH2 항-염증 사이토카인 (IL-4 및 IL-10)의 분비를 증가시킨다 (Rep 등, J. Neuroimmunol. 67:111-118 (1996); Kozovska 등, Neurology 53:1692-1697 (1999); Rudick 등, Neurology 50:1266-1272 (1998)). 또한, 인터페론-β는 그들의 수용체 CCR5 뿐만 아니라, 케모카인 RANTES 및 MIP-1α의 억제를 통한 백혈구 통행에 영향을 미칠 수 있다 (Zang 등, J. Neuroimmunol . 112:174-180 (2001)). 따라서, 인터페론-β에 첨가될 때, 나탈리주마브에 의한 α4-인테그린의 차단이 인터페론-β 단독으로 첨가될 때 추가적이거나 상승적인 효과를 가질 수도 있음을 기대할 수 있는 과학적으로 합리적인 근거가 있다.
나탈리주마브는 또한 아보넥스®를 이용한 치료를 동시에 받은 환자를 치료하는데 사용될 때 효과적인 것으로 입증되었다. 나탈리주마브를 투여받기 전에, 이들 환자들은 유효 치료에도 불구하고 질환 활성을 경험하고 있었다. 따라서, 아보넥스®는 활성 대조군으로 사용되었다. 이 연구는 아보넥스®에 첨가될 때, 나탈리주마브가 EDSS (p=0.024) 상에서의 변화에 의해 측정된 바와 같이, 장애 진행의 위험성에의 24% 감소 결과를 가져옴을 입증하였다. 진행된 것으로 평가된 환자의 백분율은 아보넥스® 단독 시 29%와 비교하여 아보넥스®와 나탈리주마브의 병용 시는 23%였다.
나탈리주마브는, 2년에 걸친 아보넥스®와 비교할 때, 아보넥스® 환자의 32%에 비교하여 54%의 나탈리주마브-처리 환자 무-재발과 함께, 연간 재발 비율의 55% 감소를 포함하는, 조사된 모든 재발 종말점에 상당한 효과를 나타내었다. MRI 스캔은 이러한 임상적으로 관찰된 효과를 지지한다. 또한, 아보넥스® 요법 단독과 비교할 때, 나탈리주마브는 정신적 요소에 대한 경향을 포함하여, SF-36의 신체적 요소에 의해 측정되는 바와 같이, 환자의 삶의 질을 향상시켰다. 모든 이러한 효과는 기준 인구학 및 질환 활성에 의해 정의된 하위 집단에 걸쳐 일관되고 현저하였다.
진행성 다발초점성 백질뇌병증
PML은 희소돌기아교세포의 JCV 감염에 의해 야기되는 중추신경계의 감염 질환이다. JCV는 어릴 때 대다수의 건강한 개인들을 감염시키는 것으로 생각되는 인간 폴리오마 바이러스이다. 건강한 개인에서 항-JCV 항체의 혈청유병율 (seroprevalence)은 검사 방법에 따라 20% 내지 80%의 범위로 평가되었다 (Knowles 등, J. Med . Virol . 71:115 (2003); Knowles 및 Sasnauskas, J. Virol . Methods . 109:47-54 (2003)).
PML은 백만명 당 3.3명의 PML (1994년)로 인해 연령-표준화 사망율을 갖는 면역저하 개인들에서 주도적으로 야기되는데, 이들의 89%는 ADIS 환자들이었다 (Holman 등, Neuroepidemiol . 17:303-309 (1998)). 그러나, 희귀 PML은 또한 면역억제 요법을 받은 자가면역 장애를 갖는 환자들에게서 보고되었는데; 이들 중에서, 3명의 환자는 류마티스 관절염을 앓고 있었고 (Sponzilli 등, Neurology 25:664-668 (1975); Rankin 등, J. Rheumatol . 22:777-79 (1995); Durez 등, Arthritis Rheum. 46 (9S):536 (2002)), 이들 중 1명은 종양괴사인자 (TNF) 길항제로 처리되었다 (Durez 등, Arthritis Rheum . 46 (9S):536 (2002)). 크론병 환자에서 PML의 보고가 또한 있었지만, 동시 치료는 특정되지 않았다 (Garrels 등, Am . J. Neuroradiol. 17:597-600 (1996)).
PML의 병리학은 특이하고 극소 병변부터 수 센티미터의 영역까지 다양한 크기의 말이집탈락의 다발성 병소를 포함한다. 병변은 어디에서도 야기될 수 있지만 일반적으로는 대뇌 반구에서, 덜 빈번하게는 소뇌 및 뇌줄기에서, 그리고 희박하게는 척수에서 야기된다. 말이집탈락 영역 주변의 주변 구역 내 희소돌기아교세포는 대체로 비정상적이다. 비정상적 희소돌기아교세포의 핵은 JC 비리온으로 채워져 있다. 전형적으로, PML은 정신적 기능의 장애 및 언어 및 시각 교란을 동반하면서, 서서히 진행한다. 운동 능력이 또한 영향받을 수 있다. 그 후에 이 질환은 신속하게 진행하고 환자는 심각하게 불구가 되어, 결국에는 치매, 실명, 및 마비가 되고; 혼수 및 사망에 이른다.
PML 환자와 건강한, 면역적격 개인의 혈액 및 소변 내 JCV의 존재가 기술되었다 (Kitamura 등, J. Infect . Dis . 161:1128-1133 (1990); Tornatore 등, Ann . Neurol. 31:454-462 (1992); Domes 등, Virology 198:59-70 (1994); Sundsfjord 등, J. Infect . Dis . 169:485-490 (1994); Agostini 등, J. Clin . Microbiol . 34:159-164 (1996); Dubois 등, AIDS 10:353-358 (1996); Knowles 등, J. Med . Virol. 59:474-479 (1999); Domes 등, J. Neurovirol . 9(Suppl l):81-87 (2003)). 이러한 발견은 이들 환자에서 PML의 예측적이지도 진단적이지도 않으며; 따라서 PML에의 혈액 또는 소변의 바이러스 부하의 관계는 명확하지 않다.
PML의 임상적 표출은 바이러스 감염, 말이집탈락, 및 신경아교세포 용해의 결과로서 나타나는 백색질 병변의 크기 및 분포에 크게 의존한다. 그러나, 이 표출의 임상적 특징은 이를 MS 관련 말이집탈락과 구별하는 것을 도와준다. MS와는 달리, 척수 또는 시신경의 PML 병발은 드물다. 대신, 환자의 약 1/3은 변경된 정신 또는 행동 변화를 동반한 다른 제 3의 표출을 갖는 시야 손실 또는 피질시각 상실을 나타낼 것이다 (Dworkin 등, Curr . Clin . Top . Infect . Dis . 22:181-195 (2002)). 또한, MS와 달리, 반부전마비는 일반적으로 표출되는 증상이다. 이러한 증상은 발병 시에는 전형적으로 아급성이다가 서서히 진행성 단계를 수반한다. 종종, 환자들 및 그들의 가족은 비록 신경학적 검사 상의 변화를 동반한 표출 이전이라도, 일상 생활의 평범한 활동을 수행하는 능력에 있어서의 변화를 통해 PML의 발병을 최초로 인지할 수 있다.
MRI는 비록 특이성이 부족할지라도, 임성적 징후 또는 증상의 환경에서 PML 병변의 검출에 민감한 도구이다. 전형적인 MS 병변, 다른 원인 (예컨대, 뇌척수염, HIV 뇌병증)에 의한 말이집탈락, 신경아교증, 및 부종이 종종 초기 PML 병변과 유사한 모양을 가질 수 있다. 그러나, 표 2에 나타난 바와 같이, 다른 병인론으로부터 이들을 감별하는데 도움이 되는 PML 병변의 특징이 있다 (Post 등, Am . J. Neuroradiol. 20:1896-1906 (1999); Yousry 등 N. Engl . J. Med . in press (2006); (Berger 등, Ann . Neurol . 44:341-349 (1998); Hoffmann 등, J. Neurol . Neurosurg. Psychiatry 74:1142-1144 (2003); Langer-Gould 등, N. Engl . J. Med . 353:375-381 (2005)).
MS 및 PML의 감별 진단
Figure 112008067489961-PCT00002
MRI 분석은 나탈리주마브를 투여 받은 환자에서 MS 및 PML의 감별 진단을 제공할 수 있다. PML이 의심되는 환자들은 MRI에 의한 다발국소, 비대칭, 말이집탈락의 백색질 병변 반사성의 존재가 입증된다. T2-증강 및 액체-감약 반전 회복 (fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR) MRI는 천막상 피질밑 백색질 전체에 고강도 변병을 나타낸다 (Post 등, Am . J. Neuroradiol . 20:1896-1906 (1999)). PML의 백색질 병변은 전형적으로 부종에 의해 둘러싸이지 않고, 질량 효과 (mass effect)를 양산하지 않으며, 가돌리늄 조영 물질의 존재 하에서 증가하지 않는다 (Post 등, Am . J. Neuroradiol . 20:1896-1906 (1999)). 그러나, 고강도 T2-증강 및 FLAIR 영상은 말이집탈락에 특이적이지 않고 신경아교증 또는 부종을 나타낼 수 있다. MS, 바이러스 후의 뇌염, HIV 뇌병증 및 감염과 같은, 다른 탈말이집화, 뇌병증성 또는 허혈성 과정이 유사한 비-특이적 영상 특징을 나타낼 수 있다 (Olsen 등, Radiology 169:445-448 (1988), Hurley 등, J. Neuropsychiatry Clin . Neurosci. 15:1-6 (2003)). 병변의 위치 및 그들의 형태학적 특성, T1-증강 영상에서 가돌리늄 증강의 부재 또는 비정형 존재, 및 자기화 전달 MRI의 이행이 또한 다른 탈말이집화 과정, 부종 또는 신경아교증으로부터 말이집탈락의 감별을 도와줄 수 있다 (Ernst 등, Radiology 210:439-543 (1999); Hurley 등, J. Neuropsychiatry Clin . Neurosci . 15:1-6 (2003)).
PML의 임상 진단은 뇌 생검에 의해 또는 사후에 얻어진 뇌 조직의 병리학적 및 바이러스학적 검사에 의해 확정된다. 생검이 수행되기 전에, 혈청 및 CSF 모두 JCV에 대한 항체에 대해 수행되어야 한다. 양성 결과는 PML을 확정하지 않을 것이지만, 음성 결과는 PML의 진단을 매우 가망이 없게 만든다. CSF에서 JCV에 대한 항체를 검출하는 것은 거의 드물고, 이들이 검출될 때, 이는 CNS 내 JCV의 활성 증식을 암시하는 것이다. 뇌 생검 또는 부검 재료는 전자 현미경 또는 면역병리학적 전자 현미경으로 검사될 수 있다. 표본은 또한 면역형광 또는 면역퍼옥시다제 염색으로 JCV 항원에 대해 직접적으로 검사될 수 있다. JCV의 바이러스 분리는 어려운 것으로 보고되었지만, 아마 원발성 인간 태아 신경아교세포부터 시도될 수 있을 것이다. 배양액 내 바이러스의 존재는 전자 현미경, 면역형광, 또는 적혈구응집에 의해 확인된다.
JC 바이러스 DNA에 대한 CSF의 PCR 분석은 PML의 진단을 위한 민감하고 특이적인 검사이다. 이 검사의 특이성은 60% 내지 90% 범위의 민감성을 가지면서, 100%에 근접한다 (Henson 등, Neurology 41:1697-1671 (1991); Gibson 등, J. Med . Virol. 39:278-281 (1993); Weber 등, AIDS 8:49-57 (1994a); Weber 등 J. Infect . Dis. 169:1138-1141 (1994b); Vago 등, J. Acquir . Imm . Defic . Syndr . Hum . Retroviral. 12:139-146 (1996)). PML 및 음성 CSF 결과의 고 임상적 혐의를 갖는 사례에서, 반복 검사는 종종 JC 바이러스 DNA의 검출을 야기한다. 그 결과, JC 바이러스 DNA에 대한 CSF의 PCR 분석은 PML의 진단을 확정하기 위한 바람직한 방법이 되고 있다.
비처리된, PML 환자는 초기 3개월 동안에 30% 내지 50%의 사망율을 갖는다 (Koralnik, Curr . Opt . Neurol . 17:365-370 (2004)). HIV에 대한 고활성 항레트로바이러스 치료 (HAART)의 도입 전에, PML 환자의 약 10%가 1년 이상 생존하였다. 그러나, HAART 출현 이후, PML 환자의 약 50%는 면역 재구성 염증 증상의 결과로서 증가된 CD4 계수만큼 면역 기능의 복원으로 인해 1년 이상 동안 생존한다 (Geschwind 등, J. Neurovirol . 7:353-357 (2001); Berger 등, Ann . Neurol . 44:341-349 (1998); Clifford 등, Neurology 52:623-625 (1999); Tantisiriwat 등, Clin. Infect . Dis . 28:1152-1154 (1999)).
현재, PML에 대해 확립된 약물 치료는 없다. 아시클로버, 이독수리딘, 비다라빈, 아만타딘, 아데닌 아리비노스, 시토신 아라비노스 (시트라빈), 시도포비어, 인터페론-α, 인터루킨-2 (IL-2), 지도부딘, 캄토테신, 및 토포데칸을 포함하는, 다양한 약물 치료가 검사되었다 (Koralnik, Curr . Opt . Neurol . 17:365-370 (2004); Dworkin 등, Curr . Clin . Top . Infect . Dis . 22:181-195 (2002); Seth 등, J. Neurovirol . 9:236-246 (2003); Collazos, CNS Drugs 17:869-887 (2003); Mamidi 등, J. Neurovirol . 8:158-167 (2002); Przepiorka 등, Bone Marrow Transplant; 20:983-987 (1997); Redington 등, Arch . Neurol . 59:712-718 (2002); Padgett 등, Prog . Clin . Biol . Res . 105:107-117 (1983)). 그러나, PML 환자의 생존은 면역 재구성과 가장 많이 관련되어 있는 것으로 보인다. PML 이식 환자에서, 초기 투여량 감소 또는/및 면역억제제 요법의 중지는 PML 진단 후 유리한 임상 결과와 관련되어 있었다 (Crowder 등, Am . J. Transplant 5:1151-1158 (2005); Shitrit 등, Transpl . Int . 17:658-665 (2005)).
JC 바이러스 (JCV)
JCV는 인간 폴리오마바이러스 종류의 한 일원으로서, 닫힌, 원형 이중 가닥 DNA 게놈을 갖는, 소, 비외피보유 (nonenveloped) 바이러스의 파포바비리데 (Papovaviridae) 패밀리에 속한다. 폴리오마바이러스는 그들의 보다 작은 비리온 크기 및 다른 게놈 크기 및 조직화에 의해 파필로마바이러스로부터 구분될 수 있다. 폴리오마바이러스는 자연계에 편재해 있고 많은 종으로부터 분리될 수 있다. JCV는 진행성 다발초점성 백질뇌병증 (PML) 환자의 뇌 조직으로부터 최초로 분리되었다. JCV는 수술후 요관 협착이 발병한 신장 이식 환자의 소변으로부터 분리된, BK 인간 폴리오마바이러스 (BKV)와 75% 뉴클레오티드 서열 상동성을 공유한다. BKV 및 JCV 각각은 SV40와 70% 상동성을 공유한다. 이들 둘은 혈청학적으로 교차-반응성이지 않고 항체에 대한 혈청학적 검사는 BKV 및 JCV 사이를 감별할 수 있다 (Demeter, in Mandell 등, eds., Mandell, Douglas and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 4th edition, Vol. 2, New York, NY: Churchill Livingstone; 1995:1400-1406).
JCV 감염은 일반적으로 무증상이고, 대체로 보편적이며, 유년기에 야기되고, 평생 지속된다. 유럽과 미국에서는 성인의 60 - 80%가 JCV에 대한 항체를 가지고 있고 30 - 39세의 연령 범위의 청년의 50%가 JCV에 감염되어 있는 것으로 평가된다. JCV 및 BKV는 개별적으로 순환하는 것으로 생각된다. JCV는 1차 감염 후 신장 및/또는 CNS에서 잠복 감염을 확립한다 (Demeter, in Mandell 등, eds., Mandell, Douglas and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 4th edition, Vol. 2, New York, NY: Churchill Livingstone; 1995:1400-1406). 면역억제 동안, 잠복 JCV가 신장에서 재활성화되어 바이러스뇨증을 야기할 수 있는 것으로 추정되었다. 바이러스뇨증이 PML에 대하 약간의 추정치를 가질 수 있다고는 해도, 이것이 대부분의 PML 사례에서 야기되지 않기 때문에, 소변에서 단독으로 바이러스뇨증을 검사하는 것으로 JCV를 진단하는 것은 충분하지 않다.
JCV가 혈류를 따라 뇌로 이동할 때, JCV는 말이집-생산 세포를 공격할 수 있다. 그 결과 뇌 감염은 조화운동불능, 인지 기능의 상실, 시각 상실, 평형 및 조화에 있어서의 변화, 및 감각 상실을 포함할 수 있는 신경학적 증상을 나타낸다. 진단 후 2년 이내에 일반적으로 사망이 야기된다.
JCV에 대해 효과적인 것으로 입증된 특이적인 항바이러스 요법은 없으며, 면역약화 환자의 현재 치료는 주로 지지요법이고 면역억제를 감소시키도록 의도된다. 시도포비어는 이식 환자에 대한 치료 선택사양으로서 현재 연구되고 있으며, 시트라빈은 그의 효과에 대해 현재 상충하는 결과들이 있다고 하더라도, PML의 치료에 사용되고 있다 (Demeter, in Mandell 등, eds., Mandell, Douglas and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 4th edition, Vol. 2. New York, NY: Churchill Livingstone; 1995:1400-1406; Salmaggi, Neurol . Sci . 22:17-20 (2001)).
JCV에 대한 세포 수용체는 세로토닌 5HT2(A) 수용체인 것으로 보고되었다 (Elphick 등, Science 306:1380-1383 (2004)). 생체 외에서, 항정신병성 약물인 클로르프로마진 (chlorpromazine) 및 클로자핀 (clozapine)은 세로토닌 5HT2(A) 수용체를 차단하고 JCV 세포 유입을 차단하는 것으로 나타났다. 그러나, 불행히도, 클로르프로마진 및 클로자핀은 예컨대, 추체외로 (extrapyramidal) 증상 및 골수 혈액질환의 가능성과 같이 임상적으로 사용하기에는 문제가 될 수 있는 그런 심각한 부작용을 갖는다. 본 발명은 - 기존의 항정신병제보다 순한 부작용 및 독성 프로파일을 갖는 약제들인 - 지스프라시돈 (zisprasidone), 리스페리돈 (risperidone), 및 올란자핀 (olanzapine)과 같은 보다 새로운 비정형 항정신병제들이 클로르프로마진 및 클로자핀보다 생체 외에서 보다 더욱 강력한 5HT2(A) 수용체 길항제이다.
예컨대, 보체-결합 (CFT), 적혈구응집-억제 (HAI), 효소-연계 면역분석 (EIA), 방사선면역분석 (RIA), 입자 응집, 면역형광 (IF), 단일 방사 용혈, 및 웨스턴 블롯과 같은, 매우 다양한 혈청학적 검사들이 JCV를 검출하는데 이용가능하다. 민감성 및 특이성은 별개의 기술들 사이에서 크게 달라진다. 대부분의 기술들은 모든 종류의 항체를 검출할 것인 반면, 일부 분석, 예컨대 RIA, EIA, 및 IF는 하나의 특이적 종류, 예를 들면, IgM, IgG, 또는 IgA를 검출하도록 고안될 수 있다.
안정성 및 효과에 근거한 환자 선택
적합한 환자 선택은 나탈리주마브의 유익-유해 프로파일을 최대화시키는데 일조한다. 나탈리주마브는 최근의 임상적 질환 활성 (예를 들면, 연구 참여 전에 1년에 1회 재발)으로 경증 내지 중등도 장애 (EDSS 0 내지 5.0)를 갖는 치료-경험이 없는 환자에게서 효과가 입증되었다. 또한 β-인터페론으로의 치료에도 불구하고 (예를 들면, 아보넥스®를 투여 받는 동안에 연구 참여 전에 1년에 1회 재발) 지속적인 질환 활성을 갖는 경증 내지 중등도 장애를 갖는 환자에게서도 효과가 입증되었다.
유익-유해 비율은 특정한 다른 환자 집단에서는 달라진다. 상대적으로 "양성 (benign)" 불활성 질환을 갖거나, 또는 MS의 만성 진행성 형태를 갖는 그런 환자들과 같이, 재발 질환의 증거가 없는, 즉, 임상적으로 또는 MRI에 의한 염증 활성의 증거가 없는 환자들은 3기 임상으로부터 제외되었고, 따라서, 나탈리주마브는 이들 계획연구 (cohort study)에서는 완벽하게 평가되지 않았다. 유익-유해 비율 역시 MS의 암시적인 특징이 없는 단일 임상 사례를 갖는 환자들에게서 달라진다.
현재 요법에 대해 임상적으로 안정한 환자들은 또한 변경된 유해-유익 비율을 갖는다. 만약 안정성 또는 내약성 (tolerability) 염려가 현재 치료에 존재하거나, 또는 영상 연구가 활성 염증 아-임상 질환을 나타낸다면, 나탈리주마브 치료가 적합할 것이다. 유익-유해 비율을 고려할 때, 환자가 이전에 과민 반응을 겪었거나 또는 나탈리주마브에 대해 지속적인 항체를 발현하였는지가 고려되어야만 한다. 과민 반응 후의 나탈리주마브의 재-투여는 3기 임상에서는 평가되지 않았다. 나탈리주마브에 대한 지속적인 항체는 효과의 손실과 주입-관련 부작용의 증가를 야기한다. 면역억제 약물의 사용을 포함하는, 임의의 원인으로 인해 면역약화된 환자들은 PML 및 다른 기회 감염에 대해 개별적인 위험 인자를 가지고 있어 나탈리주마브를 투여받지 말아야 한다.
환자 선택의 다른 기준은 PML의 초기 검출을 용이하게 하고 나탈리주마브의 부적당한 사용을 최소화하기 위하여 주입 간호사에 의해 사용되는 전-주입 대조표 (pre-infusion checklist)이다. 이 대조표는 수일에 걸쳐 지속되는 계속 악화되는 신경학적 증상, 예컨대, 사고, 시력, 평형, 또는 힘에 있어서의 새롭거나 갑작스런 저하를 환자에게 문의하도록 간호사에게 요구된다. 만약 상기 대조표에 의해 기재된 임의의 증상을 갖는 환자가 보고된다면, 간호사는 나탈리주마브를 투여하지 않고 그 또는 그의 주치의에게 환자를 진료하도록 요구된다.
이 대조표는 또한 환자가 재발성 MS의 치료를 위해 나탈리주마브를 투여받게 될 것이고, PML로 진단 받은 적이 없고, 수 일간에 걸쳐 지속되는 임의의 지속적으로 악화하는 증상을 현재 경험하고 있지 않는다는 것을 또한 확인한다. 이는 나아가 환자가 HIV 또는 혈액암으로부터 고통받는다고 알려지지 않고 장기 이식을 받지 않는다는 것을 확인한다. 이는 환자가 항-종양, 면역조절, 또는 면역억제 제제를 이용한 치료를 현재 받고 있지 않고 환자가 나탈리주마브 환자 정보 설명서를 읽고 이해했음을 확인한다.
본 발명의 추가적인 목적 및 이점이 하기 설명에 부분적으로 개시될 것이고, 부분적으로 이 설명으로부터 자명할 것이고, 또는 발명의 실행에 의해 습득될 수 있다. 발명의 목적 및 이점은 첨부된 청구범위에 구체적으로 지적된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다. 또한, 명세서의 본문에 기술된 이점은, 만약 청구범위에 포함되지 않는다면, 그 자체로는 청구된 발명에 대한 한정이 아니다.
전술한 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명 모두 단지 예시적이고 설명적이며, 청구된 바와 같이, 발명을 제한하지 않는 것으로 이해된다. 더욱이, 본 발명은 기술된 특정 실시형태로 제한되지 않으며, 그 결과, 당연히 달라질 수 있다. 또한, 특정 실시형태를 기술하기 위해 사용된 용어는 본 발명의 범위가 그의 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문에 제한되도록 의도되지 않는다. 청구범위는 공공 재산 (public domain) 내 실시형태를 포함하지 않는다.
수치의 범위와 관련하여, 본 발명은 전후 관계가 명확히 다르게 지시하지 않는 한, 적어도 하한의 십분의 1 단위로 범위의 상한 및 하한 사이에서 각각의 중간 수치를 포함한다. 또한, 본 발명은 임의의 다른 언급된 중간 수치를 포함한다. 더욱이, 본 발명은 언급된 범위로부터 특이적으로 배제되지 않는 한, 그 범위의 하한 및 상한 각각 또는 모두를 배제하는 범위를 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어의 의미는 이 발명이 속한 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 일반적으로 이해된다. 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자는 또한 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 발명을 실행하거나 검사하기 위해 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 명세서는 본 명세서에 인용된 참고문헌에 비추어 가장 완전히 이해된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a" "or" 및 "the"는 본 발명은 전후 관계가 명확히 다르게 지시하지 않는 한, 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "대상 폴리펩티드"에 대한 언급은 복수개의 이러한 폴리펩티드들을 포함하고 "제제"에 대한 언급은 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 하나 이상의 제제들 및 이들의 등가물을 포함하는 등등이다.
또한, 명세서 및 청구범위 내에 사용된, 성분들의 양, 반응 조건, % 순도, 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드 길이, 등등을 표현하는 모든 숫자는 달리 지시되지 않는 한, "약"이라는 용어에 의해 변경된다. 따라서, 명세서 및 청구범위에 개시된 수적 매개변수는 본 발명의 기술된 특징에 따라 달라질 수 있는 근사값이다. 얼마간이라도, 그리고 등가물의 원리의 적용을 청구범위의 범주로 한정하는 것으로 의도되지 않는 바와 같이, 각 수적 매개변수는 적어도 보통 순회하는 기술을 적용하여, 보고된 중요한 숫자의 개수에 비추어 해석되어야만 한다. 그럼에도 불구하고, 특정 실시예에 개시된 수치 값은 가능하면 정확하게 보고된다. 그러나, 임의의 수치 값은 그의 실험적 측정의 표준 편차로부터 일정한 오류를 선천적으로 포함한다.
실시예
발명의 온전한 예시인 것으로 의도되고 따라서 어떠한 경우로도 발명을 제한하는 것으로 고려되지 않아야 하는, 실시예가 또한 상기에 기술된 발명의 관점 및 실시형태를 상세히 기술한다. 실시예는 하기의 실험이 수행된 모든 또는 유일한 실험들임을 나타내는 것으로 의도되지 않는다. 사용된 숫자 (예를 들어, 양, 온도, 등)와 관련하여 정확성을 확보하기 위한 노력이 이루어지지만, 일부 실험적 오류 및 편차가 고려되어야만 한다.
달리 지시되지 않는 한, 부 (parts)는 중량부 (parts by weight)이고, 분자량은 중량평균분자량이고, 온도는 섭씨 도이고, 압력은 대기에서 또는 그 근처의 압력이다.
실시예 1: 나탈리주마브의 효과
2년의 기간에 걸친 나탈리주마브의 효과는 2군의 3기 임상에서 입증되었다 (Polman 등, N. Engl . J. Med . in press (2006); Rudick 등 N. Engl . J. Med . in press (2006)). 한 연구에서는, 나탈리주마브를 치료-경험이 없는 환자에게 단일요법으로서 제공하였고 그의 효과를 위약과 비교하였다. 다른 연구에서는, 나탈리주마브를 동시 아보넥스® 요법에도 불구하고 재발을 경험한 환자에게 투여하였고 그의 효과를 아보넥스 (인터페론 β-1a)와 위약의 효과와 비교하였다. 2년 내내의 결과는 1년째에 가속된 승인을 이끄는 유익함을 확인하였다. 이러한 결과는 위약 및 활성 아보넥스® 대조군 그룹 모두와 비교하여, 나탈리주마브가 장애의 지속된 진행의 발병까지의 시간을 지연시키고, 연간 재발 비율을 감소시키고, MRI 병변을 지연시키고, 환자의 삶의 질을 향상시키는데 매우 효과적이다.
두 3기 연구 모두는 유사한 설계를 갖고있다. 단일요법에서, 942명의 비연관된 재발성 이장성 MS 환자들이 2 : 1 배분을 이용하여 12주 (30 주입) 동안 나탈리주마브 또는 위약을 투여 받도록 무작위화 되었다. 부가요법에서, 30 μg 아보넥스®의 근육내 주사를 매주 투여 받았지만, 이 치료에도 불구하고 재발되었던 1,171명의 환자들이 그들의 처방계획에 나탈리주마브 또는 위약을 첨가하도록 1 : 1 배분을 이용해 12주 동안 무작위화 되었다.
효과 매개변수는 EDSS 점수, MS 재발, 뇌 MRI 스캔, MSFC 점수, 시각 기능 검사, 및 삶의 질을 포함한다. EDSS 및 MSFC는 매 12주마다 측정되었고, 뇌 MRI 스캔 및 삶의 질은 매년 기준선에서 질문을 하였고, MS는 진행 기준 상으로 복귀한다.
치료-경험이 없는 환자들에게서 단일요법으로서 나탈리주마브를 이용한 치료 는, 표 2에 나타난 바와 같이, 장애에 있어 지속 된 진행의 발병까지의 시간, 연간 재발 비율 및 2개의 일차 종말 점에 지대한 효과를 나타내었다. 이렇게 현저한 효과는 아보넥스® 단독과 비교하여 확인되었다.
3기 연구에서 나탈리주마브의 효과
Figure 112008067489961-PCT00003
두 3기 연구에서 환자 집단은 다발성 경화증의 진단에 대한 국제 위원회 (International Panel)의 기준에 따르는 재발성 MS 환자이다 (McDonald 등, Ann . Neurol. 50: 121-127 (2001)). 이는 넓은 범위의 연령 및 질환 중증도를 포함하고 있고, 승인된 지시에 부합하여, 현재 활성 질환을 갖는 재발성 MS 집단을 나타내었다. 1차- 또는 2차-진행성 MS를 갖는 환자들은 제외되었다.
두 연구를 목적으로 하는 환자 집단은 서로 달랐다. 단일요법 연구에서 환자들은 MS에 대한 면역조절 약물을 이용한 치료에 필수적으로 경험이 없다. 구체적으로, 환자들은 6개월 이상의 기간 동안 그리고 연구 개시의 6개월 이내가 아닌 기간 동안에 임의의 면역조절제 (β-인터페론 또는 글라티라머 아세테이트)로의 치료를 받지 않았을 수 있다. 그 결과로 중등도의 기준 질환 활성을 갖는 젊은, 대부분 여성인, MS 집단 (전형적인 일반 MS 집단)이었는데, 이들 중에서 연구 참여 전에 다른 면역조절제가 시도된 환자는 거의 없었다.
부가요법 연구에서 환자들은 전년도에 아보넥스®를 투여받았고 아보넥스®로 치료하면서 그 시간 동안에 재발을 갖는 것으로 요구되었다. 이는 보다 긴 질환 기간을 갖는, 단일요법 연구에서 보다 다소 나이가 많은 집단을 야기하였다. 그러나, 부가요법 연구에서 환자들은 아보넥스® 치료에도 불구하고, 단일요법 연구에서 그런 것처럼 유사한 수준의 질환 활성을 가지고있다.

Claims (63)

  1. (a) 제 1 투여 기간 동안 투여량의 나탈리주마브를 투여하고;
    (b) 제 1 투여 기간 동안에 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양을 관찰하고;
    (c) 나탈리주마브 관찰된 이가 나탈리주마브의 수준을 기준으로 나탈리주마브의 제 2 투여량을 결정하고; 그리고
    (d) 제 2 투여 기간 동안에 제 2 투여량의 나탈리주마브를 투여하고; 제 2 투여량이 제 2 투여 기간 동안에 치료의 안정성 및/또는 효과를 향상시키는 것을 포함하는, 나탈리주마브로 염증 또는 자가면역 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 만약 관찰이 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양이 제 1 투여 기간 동안에 미리-결정된 수준 이상으로 존재한다면, 제 2 투여 기간에 걸쳐 투여되는 나탈리주마브의 수정된 투여량이 제 2 투여 기간 동안에 나탈리주마브 수준의 감소를 제 2 투여 기간의 적어도 일부 기간 동안에 미리-결정된 수준 이하로 달성하도록 고안되는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 제 2 투여량이 제 1 투여량 이하인 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 제 2 투여 기간이 제 1 투여 기간 이상인 방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 수정된 투여량이 제 1 투여량 이하이고, 제 2 투여 기간이 제 1 투여 기간 이상인 방법.
  6. 제 2 항에 있어서, 제 1 투여량이 IV 주입에 의해 투여되는 300 mg이고, 제 1 투여 기간이 4주인 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 미리-결정된 수준이 약 1 μg/ml이고, 제 2 투여량이 IV 주입에 의해 투여되는 300 mg 이하이고 제 2 투여 기간이 4주 이상인 방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 미리-결정된 수준이 약 0.5 μg/ml이고, 제 2 투여량이 IV 주입에 의해 투여되는 300 mg 이하이고 제 2 투여 기간이 4주 이상인 방법.
  9. 제 6 항에 있어서, 미리-결정된 수준이 약 0.1 μg/ml이고, 제 2 투여량이 IV 주입에 의해 투여되는 300 mg 이하이고 제 2 투여 기간이 4주 이상인 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양이 제 1 투여량의 투여 후 미리-결정된 시간 이내에 제 1 투여 기간 동안에 미리-결정된 수준 이하로 저하되고, 제 2 투여 기간에 걸쳐 투여된 나탈리주마브의 제 2 투여량이 미리-결정된 수준 이상으로 나탈리주마브 수준을 유지하도록 고안되는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 질환이 다발성 경화증인 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 질환이 염증성 창자병 또는 류마티스 관절염인 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 심각한 감염의 표시자에 대해 환자를 관찰하고/하거나 심각한 감염의 발병 위험을 감소시키도록 고안된 예방제를 그 환자에게 처리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 진행성 다발초점성 백질뇌병증의 표시자에 대해 환자를 관찰하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 관찰이 환자의 소변, 혈액, 및/또는 뇌척수액 내 JCV를 검출하는 방법.
  16. 제 14 항에 있어서, 관찰이 진행성 다발초점성 백질뇌병증의 임상적 및/또는 방사선적 증후군에 대해 조사하는 것을 포함하는 방법.
  17. 제 14 항에 있어서, 진행성 다발초점성 백질뇌병증의 표시자의 존재 시, 정맥내 면역글로불린 요법, 혈장교환법, 및 항바이러스 요법으로부터 선택되는 적어 도 하나의 치료를 제공하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  18. 제 14 항에 있어서, 환자가 나탈리주마브 및 면역억제제 또는 항신생물제로 동시에 치료되지 않는 방법.
  19. (a) 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양을 결정하고;
    (b) 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양을 기준으로 나탈리주마브의 투여량 및 투여 기간을 결정하고;
    (c) 투여 기간에 걸쳐 환자에게 투여량의 나탈리주마브를 투여하는 것을 포함하고, 상기 투여량 및 투여 기간이 나탈리주마브의 표준 투여량 및 투여 기간에 의해 제공되는 안정성 및/또는 효과에 비하여 치료의 안정성 및/또는 효과를 향상시키는, 나탈리주마브로 염증 또는 자가면역 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 표준 투여량이 IV 주입에 의한 300 mg이고 표준 투여 기간이 매 4주인 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양이 200 μg/ml 이하이고 나탈리주마브의 결정된 투여량이 IV 주입에 의한 300 mg 이하인 방법.
  22. 제 20 항에 있어서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양이 200 μg/ml 이하이고, 결정 된 투여 기간이 4주 이상인 방법.
  23. 제 20 항에 있어서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양이 200 μg/ml 이하이고, 나탈리주마브의 결정된 투여량이 IV 주입에 의한 300 mg 이하이고, 결정된 투여 기간이 4주 이상인 방법.
  24. 제 20 항에 있어서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양이 100 μg/ml 이하이고 나탈리주마브의 결정된 투여량이 IV 주입에 의한 300 mg 이하인 방법.
  25. 제 20 항에 있어서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양이 100 μg/ml 이하이고 결정된 투여 기간이 4주 이상인 방법.
  26. 제 20 항에 있어서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양이 100 μg/ml 이하이고, 나탈리주마브의 결정된 투여량이 IV 주입에 의한 300 mg 이하이고, 결정된 투여 기간이 4주 이상인 방법.
  27. 제 19 항에 있어서, 질환이 다발성 경화증인 방법.
  28. 제 19 항에 있어서, 질환이 염증성 창자병 또는 류마티스 관절염인 방법.
  29. 제 19 항에 있어서, 심각한 감염의 표시자에 대해 환자를 관찰하고/하거나 심각한 감염의 발병 위험을 감소시키도록 고안된 예방제를 그 환자에게 처리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  30. 제 19 항에 있어서, 진행성 다발초점성 백질뇌병증의 표시자에 대해 환자를 관찰하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 관찰이 환자의 소변, 혈액, 및/또는 뇌척수액 내 JCV를 검출하는 방법.
  32. 제 30 항에 있어서, 관찰이 진행성 다발초점성 백질뇌병증의 임상적 및/또는 방사선적 증후군에 대해 조사하는 것을 포함하는 방법.
  33. 제 30 항에 있어서, 진행성 다발초점성 백질뇌병증의 표시자의 존재 시, 정맥내 면역글로불린 요법, 혈장교환법, 및 항바이러스 요법으로부터 선택되는 적어도 하나의 치료를 제공하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  34. 제 30 항에 있어서, 환자가 나탈리주마브 및 면역억제제 또는 항신생물제로 동시에 치료되지 않는 방법.
  35. (a) 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양을 결정하고;
    (b) 제 1 투여 기간 동안에 나탈리주마브의 투여량을 투여하고;
    (c) 제 1 투여 기간 동안에 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 수준을 관찰하고;
    (d) 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양을 기준으로 나탈리주마브의 제 2 투여량 및 투여 기간과 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 수준을 결정하고;
    (e) 제 2 투여 기간 동안에 나탈리주마브의 제 2 투여량을 투여하는 것을 포함하고, 제 2 투여량 및 투여 기간이 치료의 안정성 및/또는 효과를 향상시키는, 염증 또는 자가면역 질환을 갖는 환자를 치료하기 위해 나탈리주마브를 사용하는 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 만약 관찰이 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양이 제 1 투여 기간 동안에 미리-결정된 수준 이상으로 존재한다면, 제 2 투여 기간에 걸쳐 투여되는 나탈리주마브의 수정된 투여량이 제 2 투여 기간 동안에 나탈리주마브 수준의 감소를 제 2 투여 기간의 적어도 일부 기간 동안에 미리-결정된 수준 이하로 달성하도록 고안되는 방법..
  37. 제 36 항에 있어서, 나탈리주마브의 제 1 투여량이 4주간의 제 1 투여 기간 동안에 IV 주입에 의해 투여되는 300 mg인 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 미리-결정된 수준이 약 1 μg/ml인 방법.
  39. 제 37 항에 있어서, 미리-결정된 수준이 약 0.5 μg/ml인 방법.
  40. 제 37 항에 있어서, 미리-결정된 수준이 약 0.1 μg/ml인 방법.
  41. 제 37 항에 있어서, 수정된 투여량이 제1 투여량 이하이고, 또는 제 2 투여 기간이 제 1 투여 기간보다 길고, 또는 수정된 투여량이 제 1 투여량 이하이고 제 2 투여 기간이 제 1 투여 기간 이상인 방법.
  42. 제 35 항에 있어서, 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양이 제1 투여량의 투여 후 미리-결정된 시간 이내에 제 1 투여 기간 동안에 미리-결정된 수준 이하로 저하되고, 제 2 투여 기간에 걸쳐 투여된 나탈리주마브의 제2 투여량이 제 2 투여 기간 동안에 제 2 투여량의 투여 후 적어도 미리-결정된 시간까지 미리-결정된 수준 이상으로 나탈리주마브 수준을 유지하도록 고안되는 방법.
  43. 제 36 항에 있어서, 심각한 감염의 표시자에 대해 환자를 관찰하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, 심각한 감염이 진행성 다발초점성 백질뇌병증인 방법.
  45. 제 36 항에 있어서, 심각한 감염이 발병할 위험을 감소시키도록 고안된 예방제를 환자에게 처리하는 것을 포함하는 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, 심각한 감염이 진행성 다발초점성 백질뇌병증인 방법.
  47. 제 37 항에 있어서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양이 200 μg/ml 이하이고 나탈리주마브의 결정된 투여량이 IV 주입에 의한 300 mg 이하인 방법.
  48. 제 37 항에 있어서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양이 200 μg/ml 이하이고 결정된 투여 기간이 4주 이상인 방법.
  49. 제 37 항에 있어서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양이 200 μg/ml 이하이고, 나탈리주마브의 결정된 투여량이 IV 주입에 의한 300 mg 이하이고, 결정된 투여 기간이 4주 이상인 방법.
  50. 제 37 항에 있어서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양이 100 μg/ml 이하이고 나탈리주마브의 결정된 투여량이 IV 주입에 의한 300 mg 이하인 방법.
  51. 제 37 항에 있어서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양이 100 μg/ml 이하이고 결정된 투여 기간이 4주 이상인 방법.
  52. 제 37 항에 있어서, 환자의 혈액 내 IgG4의 양이 100 μg/ml 이하이고, 나탈리주마브의 결정된 투여량이 IV 주입에 의한 300 mg 이하이고, 결정된 투여 기간이 4주 이상인 방법.
  53. 제 37 항에 있어서, 나탈리주마브의 표준 투여량이 300 mg IV 주입이고 표준 투여 기간이 4주인 방법.
  54. (a) 치료 개시 전에 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양을 결정하고;
    (b) 결과적으로 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양을 미리-정의된 문턱값 이상이 되면 나탈리주마브를 이용한 환자의 치료를 개시하고;
    (c) 결과적으로 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양이 미리-정의된 문턱값이 또는 그 이하가 되면 진행성 다발초점성 백질뇌병증 및/또는 기회 감염의 표시자들에 대한 증가된 관찰로 나탈리주마브를 이용한 환자의 치료를 개시하는 것을 포함하고; 치료의 안정성 및/또는 효과를 향상시키는 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양을 결정하는, 염증 또는 자가면역 질환을 갖는 환자를 치료하기 위해 나탈리주마브를 사용하는 방법.
  55. 제 54 항에 있어서, 결과적으로 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양이 미리 정의된 제 2 문턱값이거나 또는 그 이하가 되면, 치료가 개시되지 않는 방법.
  56. 제 54 항에 있어서, 만약 환자의 혈액 내 IgG4의 양이 약 200 μg/ml 이상이라면, 치료가 개시되는 방법.
  57. 제 54 항에 있어서, 만약 환자의 혈액 내 IgG4의 양이 약 100 μg/ml 이상이라면, 치료가 개시되는 방법.
  58. 제 54 항에 있어서,
    (d) 치료 동안에 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양을 결정하고;
    (e) 결과적으로 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양이 미리-정의된 문턱값 이하가 되면 치료를 중지하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  59. 제 54 항에 있어서,
    (d) 치료 동안에 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양을 관찰하고;
    (e) 이가 나탈리주마브의 양이 미리-정의된 문턱값 이상이 되면 치료를 중지하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  60. 제 58 항에 있어서,
    (f) 치료 동안에 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양을 관찰하고;
    (g) 이가 나탈리주마브의 양이 미리-정의된 문턱값 이상이 되면 치료를 중지하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  61. (a) 제 1 투여 기간 동안에 나탈리주마브의 투여량을 투여하고;
    (b) 제 1 투여 기간 동안에 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 양을 관찰하고;
    (c) 관찰된 이가 나탈리주마브의 수준을 기준으로 나탈리주마브의 제 2 투여량을 결정하고;
    (d) 제 2 투여 기간 동안에 나탈리주마브의 제 2 투여량을 투여하고;
    (e) 하나 이상의 연속된 투여 기간 동안에 나탈리주마브의 제 2 투여량을 투여하는 것을 포함하고; 제 2 투여량이 제 2 투여 기간 동안에 치료의 안정성 및/또는 효과를 향상시키는, 나탈리주마브로 염증 또는 자가면역 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법.
  62. (a) 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양을 결정하고;
    (b) 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양을 기준으로 나탈리주마브의 투여량 및 투여 기간을 결정하고;
    (c) 투여 기간에 걸쳐 환자에게 나탈리주마브의 투여량을 투여하고;
    (d) 하나 이상의 연속된 투여 기간 동안에 나탈리주마브의 제 2 투여량을 투여하는 것을 포함하고; 제 2 투여량이 제 2 투여 기간 동안에 치료의 안정성 및/또는 효과를 향상시키는, 나탈리주마브로 염증 또는 자가면역 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법.
  63. (a) 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양을 결정하고;
    (b) 제 1 투여 기간 동안에 나탈리주마브의 투여량을 투여하고;
    (c) 제 1 투여 기간 동안에 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 수준을 관찰하고;
    (d) 환자의 혈장 또는 혈청 내 IgG4의 양 및 환자의 혈장 또는 혈청 내 이가 나탈리주마브의 수준을 기준으로 나탈리주마브의 제 2 투여량 및 투여 기간을 결정하고;
    (e) 제 2 투여 기간 동안에 나탈리주마브의 제 2 투여량을 투여하고;
    (f) 하나 이상의 연속된 투여 기간 동안에 나탈리주마브의 제 2 투여량을 투여하는 것을 포함하고; 제 2 투여량 및 투여 기간이 치료의 안정성 및/또는 효과를 향상시키는, 염증 또는 자가면역 질환을 갖는 환자를 치료하기 위하여 나탈리주마브를 이용하는 방법.
KR1020087023464A 2006-03-03 2007-03-02 나탈리주마브로 염증 및 자가면역 질환을 치료하는 방법 KR20080104343A (ko)

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ZA (1) ZA200807346B (ko)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2645106T3 (en) 2005-04-04 2017-10-02 Biogen Ma Inc Methods for Evaluating an Immune Response to a Therapeutic Agent
EP2007392A4 (en) 2006-02-28 2010-04-07 Elan Pharm Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY AND AUTOIMMUNE DISEASES WITH ALPHA-4-INHIBITABLE COMPOUNDS
DK2676967T3 (da) 2006-02-28 2019-09-16 Biogen Ma Inc Fremgangsmåder til behandling af inflammatoriske og autoimmune sygdomme med natalizumab
MX2008011176A (es) 2006-03-03 2008-09-10 Elan Pharm Inc Metodos para tratar padecimientos inflamatorios y autoinmunes con natalizumab.
US9212230B2 (en) 2007-03-29 2015-12-15 Genmab A/S Bispecific antibodies and methods for production thereof
EP3025714B9 (en) * 2007-09-14 2020-11-18 Biogen MA Inc. Compositions and methods for the treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy (pml)
EP2226392A1 (en) * 2009-03-03 2010-09-08 Assistance Publique - Hôpitaux de Paris Method for detecting JCV infection
EP2442651B1 (en) * 2009-06-19 2015-07-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of multiple sclerosis with laquinimod
ME02414B (me) * 2009-07-30 2016-09-20 Teva Pharma Tretman kronove bolesti lakvinimodom
SI2467372T1 (sl) 2009-08-10 2016-09-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zdravljenje motenj, povezanih z BDNF, z uporabo lakvinimoda
CA2776756A1 (en) * 2009-10-11 2011-04-14 Biogen Idec Ma Inc. Anti-vla-4 related assays
US11287423B2 (en) 2010-01-11 2022-03-29 Biogen Ma Inc. Assay for JC virus antibodies
DK3339865T5 (da) 2010-01-11 2023-03-20 Biogen Ma Inc Assay for jc-virus-antistoffer
US8889661B2 (en) 2010-03-03 2014-11-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Treatment of lupus nephritis using laquinimod
AU2011223697B2 (en) * 2010-03-03 2016-07-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of rheumatoid arthritis with a combination of laquinimod and methotrexate
PE20130496A1 (es) * 2010-03-03 2013-05-08 Teva Pharma Tratamiento de artritis por lupus usando laquinimod
EA201201435A1 (ru) 2010-04-20 2013-04-30 Генмаб А/С ГЕТЕРОДИМЕРНЫЕ АНТИТЕЛО-Fc-СОДЕРЖАЩИЕ БЕЛКИ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
EP2632492B1 (en) 2010-10-25 2017-10-04 Biogen MA Inc. METHODS FOR DETERMINING DIFFERENCES IN ALPHA-4 INTEGRIN ACTIVITY BY CORRELATING DIFFERENCES IN sVCAM AND/OR sMAdCAM LEVELS
CA2837331A1 (en) * 2011-05-30 2012-12-06 String Therapeutics Inc. Methods and compositions for therapeutic drug monitoring and dosing by point-of-care pharmacokinetic profiling
MX2014004420A (es) 2011-10-12 2014-07-09 Teva Pharma Tratamiento de esclerosis multiple con combinacion de laquinimod y fingolimod.
LT2771364T (lt) 2011-10-27 2019-09-10 Genmab A/S Heterodimerinių baltymų gamyba
JP2015505564A (ja) 2012-02-03 2015-02-23 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 第一選択の抗ＴＮＥα療法に失敗したクローン病患者を治療するためのラキニモドの使用
TW201400117A (zh) 2012-06-05 2014-01-01 Teva Pharma 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病
EP3004334A4 (en) 2013-05-28 2016-12-21 Biogen Ma Inc METHODS OF EVALUATION RISK OF DEVELOPMENT OF PML
DK3233907T3 (da) 2014-12-19 2021-06-07 Genmab As Bispecifikke heterodimeriske proteiner hos gnavere
CN104865389B (zh) * 2015-05-28 2017-06-06 卫生部北京医院 一种检测人血清杂合轻链抗体的方法及试剂盒
MY196175A (en) 2016-01-11 2023-03-20 Univ Leland Stanford Junior Chimeric Proteins And Methods Of Regulating Gene Expression
MY194127A (en) 2016-01-11 2022-11-14 Univ Leland Stanford Junior Chimeric proteins and methods of immunotherapy
US20190108912A1 (en) * 2017-10-05 2019-04-11 Iquity, Inc. Methods for predicting or detecting disease
US11200986B2 (en) * 2017-11-10 2021-12-14 Reliant Immune Diagnostics, Inc. Database and machine learning in response to parallel serial dual microfluidic chip
US20210215691A1 (en) * 2017-12-13 2021-07-15 Brian William Della Valle Biomarkers for multiple sclerosis
CN110297093B (zh) * 2019-03-18 2022-04-22 山西瑞豪生物科技有限公司 一种检测人免疫球蛋白g4的方法和试剂盒

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL154598B (nl) 1970-11-10 1977-09-15 Organon Nv Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking.
US3817837A (en) 1971-05-14 1974-06-18 Syva Corp Enzyme amplification assay
US3939350A (en) 1974-04-29 1976-02-17 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Fluorescent immunoassay employing total reflection for activation
US3996345A (en) 1974-08-12 1976-12-07 Syva Company Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays
US4275149A (en) 1978-11-24 1981-06-23 Syva Company Macromolecular environment control in specific receptor assays
US4277437A (en) 1978-04-05 1981-07-07 Syva Company Kit for carrying out chemically induced fluorescence immunoassay
US4235601A (en) 1979-01-12 1980-11-25 Thyroid Diagnostics, Inc. Test device and method for its use
US4391904A (en) 1979-12-26 1983-07-05 Syva Company Test strip kits in immunoassays and compositions therein
US4376110A (en) 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
US4366241A (en) 1980-08-07 1982-12-28 Syva Company Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays
US4517288A (en) 1981-01-23 1985-05-14 American Hospital Supply Corp. Solid phase system for ligand assay
US4703017C1 (en) 1984-02-14 2001-12-04 Becton Dickinson Co Solid phase assay with visual readout
CA1291031C (en) 1985-12-23 1991-10-22 Nikolaas C.J. De Jaeger Method for the detection of specific binding agents and their correspondingbindable substances
US5763262A (en) 1986-09-18 1998-06-09 Quidel Corporation Immunodiagnostic device
DE560410T1 (de) 1987-04-27 2001-12-20 Unilever Nv Testgerät zur Durchführung von spezifischen Bindungsprüfungen.
US4943522A (en) 1987-06-01 1990-07-24 Quidel Lateral flow, non-bibulous membrane assay protocols
US5120643A (en) 1987-07-13 1992-06-09 Abbott Laboratories Process for immunochromatography with colloidal particles
US4818677A (en) 1987-12-03 1989-04-04 Monoclonal Antibodies, Inc. Membrane assay using focused sample application
AU2684488A (en) 1988-06-27 1990-01-04 Carter-Wallace, Inc. Test device and method for colored particle immunoassay
US5221616A (en) 1988-07-15 1993-06-22 Quidel Corporation Prevention of spontaneous complement activation in mammalian biological fluids
US5118630A (en) 1988-11-04 1992-06-02 Quidel Corporation Method for determining periodic infertility in females
US6352862B1 (en) 1989-02-17 2002-03-05 Unilever Patent Holdings B.V. Analytical test device for imuno assays and methods of using same
US6033665A (en) 1989-09-27 2000-03-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating leukocyte adhesion to brain endothelial cells
US5084828A (en) 1989-09-29 1992-01-28 Healthtech Services Corp. Interactive medication delivery system
US5252496A (en) 1989-12-18 1993-10-12 Princeton Biomeditech Corporation Carbon black immunochemical label
US5096837A (en) 1990-02-08 1992-03-17 Pacific Biotech, Inc. Immunochromatographic assay and method of using same
US5223220A (en) 1990-03-27 1993-06-29 Pacific Biotech, Inc. Solid phase immunoassay device and method of making same
US5118428A (en) 1990-11-13 1992-06-02 Quidel Method to remove red blood cells from whole blood samples
DE4139840B4 (de) 1990-12-04 2005-06-02 Quidel Corp., San Diego Antigen-Zubereitung zum Nachweis von H. pylori
DE69229334T2 (de) 1991-01-11 1999-12-16 Quidel Corp Einstufiges querfluss analysenverfahren und ein darin verwendeter nichtsaugfähiger träger
US5213796A (en) 1991-05-06 1993-05-25 Dana Farber Cancer Institute Assay for polyomavirus in humans and uses thereof
US5225328A (en) 1991-05-30 1993-07-06 Quidel Corporation Stable alkaline phosphatase compositions with color enhancement and their use in assays
US5686315A (en) 1991-06-14 1997-11-11 Quidel Corporation Assay device for one step detection of analyte
EP0646179A4 (en) 1992-02-04 1996-10-02 Quidel Corp PROCESS FOR SIMPLIFIED EXTRACTION OF BACTERIAL ANTIGENS USING DEHYDRATE REAGENTS.
US5541069A (en) 1992-02-28 1996-07-30 Quidel Corporation Assay having improved dose response curve
ES2151902T3 (es) 1992-03-10 2001-01-16 Quidel Corp Medio de separacion de globulos rojos para dosificarlos mediante union especifica.
WO1994016094A2 (en) * 1993-01-12 1994-07-21 Biogen, Inc. Recombinant anti-vla4 antibody molecules
US5415994A (en) 1993-08-02 1995-05-16 Quidel Corporation Lateral flow medical diagnostic assay device with sample extraction means
US5840299A (en) 1994-01-25 1998-11-24 Athena Neurosciences, Inc. Humanized antibodies against leukocyte adhesion molecule VLA-4
US5434057A (en) 1994-02-02 1995-07-18 Quidel Corporation Sperm motility assay and devices
US5521102A (en) 1994-08-08 1996-05-28 Quidel Corporation Controlled sensitivity immunochromatographic assay
US5845255A (en) 1994-10-28 1998-12-01 Advanced Health Med-E-Systems Corporation Prescription management system
US6551593B1 (en) 1995-02-10 2003-04-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Inflammatory bowel disease by inhibiting binding and/or signalling through α 4 β 7 and its ligands and madcam
US5712172A (en) 1995-05-18 1998-01-27 Wyntek Diagnostics, Inc. One step immunochromatographic device and method of use
US5804452A (en) 1995-04-27 1998-09-08 Quidel Corporation One step urine creatinine assays
US5786220A (en) 1995-04-28 1998-07-28 Quidel Corporation Assays and devices for distinguishing between normal and abnormal pregnancy
US20010051350A1 (en) 1995-05-02 2001-12-13 Albert Nazareth Diagnostic detection device and method
US5773234A (en) 1995-08-07 1998-06-30 Quidel Corporation Method and device for chlamydia detection
DE19543553B4 (de) 1995-11-22 2009-04-09 Deutsches Primatenzentrum Gmbh VP-Antigene des JC-Virus
US6305377B1 (en) 1996-12-12 2001-10-23 Michael T. Portwood System and method for improving compliance of a medical regimen
US6229011B1 (en) * 1997-08-22 2001-05-08 Hoffman-La Roche Inc. N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
US6306642B1 (en) 1997-11-24 2001-10-23 Quidel Corporation Enzyme substrate delivery and product registration in one step enzyme immunoassays
US6623981B2 (en) 1998-01-27 2003-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Detection of patients at risk for developing integrin antagonist/agonist mediated disease states
US6014631A (en) 1998-04-02 2000-01-11 Merck-Medco Managed Care, Llc Computer implemented patient medication review system and process for the managed care, health care and/or pharmacy industry
US6045501A (en) 1998-08-28 2000-04-04 Celgene Corporation Methods for delivering a drug to a patient while preventing the exposure of a foetus or other contraindicated individual to the drug
US6407066B1 (en) * 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7171371B2 (en) 1999-09-03 2007-01-30 Smg Trust Method and system for providing pre and post operative support and care
SI1232392T1 (en) 1999-10-12 2003-10-31 Connex Gesellschaft Zur Optimierung Von Forschung Und Improved method for the detection of acid resistant bacteria of the genus helicobacter in stool
US6388084B1 (en) * 1999-12-06 2002-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanines
EP2332578A1 (en) * 1999-12-16 2011-06-15 Biogen Idec MA Inc. Methods of treating central nervous system ischemic or hemorrhagic injury using anti alpha4 integrin antagonists
AU4465001A (en) 2000-03-30 2001-10-15 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Method of examining cancer by assaying autoantibody against mdm2 and reagent therefor
US6620626B1 (en) 2000-08-09 2003-09-16 Mission Research Corp. Antigen detection device and method
MY129000A (en) * 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
JP2004511807A (ja) 2000-10-17 2004-04-15 ベッスト−テスト　アンパーツゼルスカブ 体液サンプル中のｒｓウイルスに関連した生物学的細胞の直接的検出のためのアッセイ
US6315720B1 (en) 2000-10-23 2001-11-13 Celgene Corporation Methods for delivering a drug to a patient while avoiding the occurrence of an adverse side effect known or suspected of being caused by the drug
US6485460B2 (en) 2001-01-12 2002-11-26 Bracco Diagnostics, Inc. Tamper evident syringe barrel
WO2003016902A1 (en) 2001-08-20 2003-02-27 Proteome Systems Intellectual Property Pty Ltd Diagnostic testing process and apparatus
EP1419387B1 (en) 2001-08-20 2012-01-04 Proteome Systems Ltd. Diagnostic testing process
US6605602B1 (en) * 2001-09-28 2003-08-12 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Method of treating BK virus nephropathy
WO2003048730A2 (en) 2001-12-03 2003-06-12 Abgenix, Inc. Identification of high affinity molecules by limited dilution screening
BR0307975A (pt) 2002-02-25 2005-01-11 Elan Pharm Inc Métodos para reduzir cronicamente a inflamação patológica em um paciente e para determinar a eficácia de um regime de administração crÈnica para tratar inflamação patológica em um indivìduo, composição e terapia combinada para tratamento crÈnico de inflamação patológica em um paciente e uso de um inibidor de alfa-4-integrina
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
US8478604B2 (en) 2002-06-21 2013-07-02 Mckesson Technologies Inc. Closed loop medication use system and method
US20070275481A1 (en) * 2003-11-24 2007-11-29 Biogen Idec Ma Inc. Methods For Detecting Half-Antibodies Using Chip Based Gel Electophoresis
JP4672263B2 (ja) 2004-01-27 2011-04-20 デンカ生研株式会社 簡便な検出法、検出装置及び検出キットとその製法
US7419666B1 (en) 2004-02-23 2008-09-02 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treatment of ocular disorders
TWI439284B (zh) * 2004-04-09 2014-06-01 Abbvie Biotechnology Ltd 用於治療ＴＮＦα相關失調症之多重可變劑量療法
US20050283385A1 (en) 2004-06-21 2005-12-22 The Permanente Medical Group, Inc. Individualized healthcare management system
KR101273614B1 (ko) * 2004-07-08 2013-06-12 엘란 파마슈티칼스, 인크. 중합체 부분을 포함하는 다가 ｖｌａ―４ 길항제
CA2478458A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-20 Michael Panzara Treatment of pediatric multiple sclerosis
NZ556105A (en) * 2004-12-03 2009-12-24 Biogen Idec Inc Delaying or preventing onset of multiple sclerosis
WO2006112951A2 (en) 2005-03-03 2006-10-26 Seedlings Life Science Ventures, Llc Method of risk management for patients undergoing natalizumab treatment
DK2645106T3 (en) * 2005-04-04 2017-10-02 Biogen Ma Inc Methods for Evaluating an Immune Response to a Therapeutic Agent
AU2006297220B8 (en) * 2005-09-29 2013-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
EP1996559A1 (en) * 2006-02-27 2008-12-03 Elan Pharmaceuticals Inc. Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
DK2676967T3 (da) 2006-02-28 2019-09-16 Biogen Ma Inc Fremgangsmåder til behandling af inflammatoriske og autoimmune sygdomme med natalizumab
EP2007392A4 (en) 2006-02-28 2010-04-07 Elan Pharm Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY AND AUTOIMMUNE DISEASES WITH ALPHA-4-INHIBITABLE COMPOUNDS
MX2008011176A (es) 2006-03-03 2008-09-10 Elan Pharm Inc Metodos para tratar padecimientos inflamatorios y autoinmunes con natalizumab.
US20080233150A1 (en) 2006-11-16 2008-09-25 Gale Smith Respiratory syncytial virus-virus like particle (vlps)
EP1933140B1 (en) 2006-12-11 2011-08-17 AraGen Biotechnology Co. Ltd. Antibody detection method involving an oligonucleotide enhanced collodial gold signal
NZ594973A (en) 2009-02-05 2012-05-25 Biogen Idec Inc Methods for the detection of JC polyomavirus and diagnosis of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)
WO2010096674A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 The Regents Of The University Of California A+ biomarker assays
DK3339865T5 (da) 2010-01-11 2023-03-20 Biogen Ma Inc Assay for jc-virus-antistoffer
RS58967B1 (sr) 2011-05-31 2019-08-30 Biogen Ma Inc Metod evaluacije rizika za pml
EP3004334A4 (en) 2013-05-28 2016-12-21 Biogen Ma Inc METHODS OF EVALUATION RISK OF DEVELOPMENT OF PML

Also Published As

Publication number Publication date
US20200166521A1 (en) 2020-05-28
ES2663377T3 (es) 2018-04-12
JP2013067640A (ja) 2013-04-18
EP1991267A4 (en) 2010-02-10
BRPI0708392A2 (pt) 2011-05-24
AU2007224228A1 (en) 2007-09-13
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