MX2014004420A - Tratamiento de esclerosis multiple con combinacion de laquinimod y fingolimod. - Google Patents

Abstract

Esta invención proporciona un método para tratar un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado que comprende administrar al sujeto laquinimod como una terapia complementaria a o en combinación con fingolimod. Esta invención también proporciona un paquete y una composición farmacéutica que comprende laquinimod y fingolimod para el tratamiento de un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado. Esta invención también proporciona el laquinimod para el uso como una terapia complementaria o en combinación con fingolimod en el tratamiento de un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado. Esta invención proporciona además el uso de laquinimod y fingolimod en la preparación de una combinación para el tratamiento de un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado.

Description

TRATAMIENTO DE ESCLEROSIS MULTIPLE CON COMBINACION DE LAQUINIMOD Y FINGOLIMOD ANTECEDENTES DE LA INVENCION La esclerosis múltiple (MS, por sus siglas en inglés) es una enfermedad neurológica que afecta más de 1 millón de personas en todo el mundo. Es la causa más común de discapacidad neurológica en adultos jóvenes y de edad media y tiene un impacto mayor físico, fisiológico, social y financiero en sujetos y sus familias, amigos y cuerpos responsables para el cuidado de la salud (EMEA Guideline, 2006) .

Se asume en general que la MS es mediada por alguna clase de proceso autoinmunitario posiblemente desencadenado por la infección y superpuesto a una predisposición genética. Es una condición inflamatoria crónica que daña la mielina del Sistema Nervioso Central (CNS, por sus siglas en inglés) . La patogénesis de la MS se caracteriza per la infiltración de células T autoreactivas de la circulación dirigida contra los antígenos de mielina en el CNS (Bjartmar, 2002). Además de la fase inflamatoria en la MS, se presenta la pérdida axonal temprana en el curso de la enfermedad y puede ser extensiva a través del tiempo, conduciendo al desarrollo subsecuente de deterioro progresivo, permanente, neurológico, y frecuentemente, discapacidad grave (Neuhaus, 2003) . Los síntomas asociados con la enfermedad incluyen fatiga, espasticidad, ataxia, debilidad, trastornos de la vejiga e intestino, disfunción sexual, dolor, temblor, manifestaciones paroxisticas, deterioro visual, problemas fisiológicos y disfunción cognitiva (EMEA Guideline, 2006) .

La actividad de la enfermedad . MS se puede supervisar por escaneos craneales, incluyendo formación de imágenes por resonancia magnética (MRI, por sus siglas en inglés) del cerebro, acumulación de discapacidad, asi como tasa y gravedad de recaídas. La diagnosis de la MS clínicamente definida como es determinado por los criterios de Poser (Poser, 1983) requiere por lo menos dos eventos neurológicos que sugieren la desmielinación en el CNS separados en el tiempo y en ubicación. Un síndrome clínicamente aislado (CIS, por sus siglas en inglés) es un ataque monosintomático individual sugestivo de MS, tal como neuritis óptica, síntomas del tronco encefálico, y mielitis parcial. Los pacientes con CIS, que experimentan un segundo ataque clínico son considerados generalmente por tener esclerosis múltiple clínicamente definida (CDMS, por sus siglas en inglés). Más del 80 por ciento de pacientes con una lesión CIS y MRI van a desarrollar MS, mientras que aproximadamente 20 por ciento tienen un proceso autolimitado (Brex, 2002; Frohman, 2003) .

Varias etapas y/o tipos de enfermedad MS se describen en Múltiple Sclerosis Therapeutics (Duntiz, 1999) . Entre ellas, la esclerosis múltiple recidivante-remitente (RRMS, por sus siglas en inglés) es la forma más común en el momento de la diagnosis inicial. Muchos sujetos con RRMS tienen un curso recidivante-remitente inicial por 5-15 años, que luego avanza en el curso de la enfermedad MS progresiva secundaria (SPMS, por sus siglas en inglés). Las recaídas resultan de la inflamación y desmielinación, mientras que la restauración de la conducción y remisión nerviosa se logra por la resolución de la inflamación, redistribución de los canales de sodio en los axones diesmielinados y remielinación (Neuhaus, 2003; Noseworthy, 2000) . .

En Abril 2001, un panel internacional en asociación con la National MS Society of America recomendó criterios de diagnóstico para esclerosis múltiple. Estos criterios se dieron a conocer como los Criterios McDonald: Los Criterios McDonald hacen uso de técnicas MRI y se proponen para reemplazar los Criterios Poser y los Criterios Schumacher más antiguos (McDonald, 2001) . Los Criterios McDonald se revisaron en Marzo de 2005 por un panel internacional (Polman, 2005) y se actualizaron nuevamente en el 2010 (Polman, 2011).

La intervención con terapia modificadora de enfermedad en las etapas recidivantes de la S se sugiere para reducir y/o prevenir la acumulación de neurodegeneración (Hohlfeld, 2000; De Stefano, 1999) . Hay actualmente una variedad de medicamentos modificadores de enfermedad aprobados para el uso en la MS recidivante (RMS), que incluye RRMS y SPMS (The Disease Modifying Drug Brochure, 2006). Estos incluyen interferón beta 1-a (AvonexMR y RebifMR) , interferón beta 1-b (BetaseronMR) , acetato de glatirámero (CopaxoneMR) , mitoxantrona (NovantroneMR) , natalizumab (TysabriMR) y Fingolimod (GilenyaMR) . Se cree que la mayoría de ellos actúan como inmunomoduladores . Se cree que la mitoxantrona y el natalizumab actúan como inmunosupresores . Sin embargo, los mecanismos de acción de cada uno sólo se han dilucidado parcialmente. Los inmunosupresores o agentes citotóxicos se usan en algunos sujetos después del fracaso de las terapias convencionales. Sin embargo, la relación entre los cambios de la respuesta inmunitaria inducida por estos agentes y la eficacia clínica en la MS está lejos de ser resuelta (EMEA Guídeline, 2006) .

Otros procedimientos terapéuticos incluyen tratamiento sintomático que se refiere a todas las terapias aplicadas para mejorar los síntomas provocados por la enfermedad (EMEA Guideline, 2006) y tratamiento de recaídas agudas con corticosteroides . Aunque los esferoides no afectan el curso de la MS a través del tiempo, pueden reducir la duración y gravedad de ataques en algunos sujetos.

Fingolimod El fingolimod (Fingolimod, GilenyaMR) es una nueva clase de fármaco llamado modulador del receptor de esfingosina 1-fosfato (SIP) . Estas medicinas reducen la inflamación y también pueden tener ¦ un efecto benéfico directo en las células en el sistema nervioso central (CNS) . En la administración, el fingolimod se fosforila esfingosina-cinasa para formar el. metabolito activo fingolimod-fosfato-Fingolimod es por lo tanto un profármaco. El fingolimod-fosfato se liga a los receptores de esfingosina 1-fosfato S1PR-1, S1PR3 , S1PR4 y S1PR5 con alta afinidad y bloquea de esta manera la capacidad de los leucocitos a migrar de los nodos linfáticos en la sangre periférica. Estos receptores también son conocidos como receptores EDG, y todos son miembros de la familia GPCR similar a rodospina, la única familia exitosa histórica más grande de objetivos de fármaco (GPCR SARfari: S1PR-1 (aka. EDG1 ) ) . El mecanismo curativo que subyace al efecto terapéutico del fingolimod es desconocido pero puede implicar una migración reducida de linfocitos en el CNS. La estructura química del fingolimod se derivó del metabolito miriocina (ISP-1) del hongo Isaria sínclairii. Es un análogo estructural de la esfingosina y se fosforila por las esfingosinas cinasas en la célula (la esfingosina cinasa 2 másimportante) (Paugh SW 2003; Billich A, 2003; Sánchez, T, 2003). La biología molecular del fosfo-fingolimod se cree que yace en su actividad en uno de los cinco receptores de esfingosina-l-fosfato, S1PR1 (Hla T,2001). Puede secuestrar linfocitos en los nodos linfáticos, evitando que se muevan al sistema nervioso central para las respuestas inmunitarias en esclerosis múltiple y se propuso originalmente como un medicamento anti-rechazo indicado posterior al trasplante. Se ha reportado que estimula el proceso de reparación de las células gliales y las células precursoras después de la lesión (Alejandro Horga, 200.8). El fingolimod también se ha reportado que es un antagonista del receptor de canabinoide (Paugh SW, 2006), un inhibidor de CPLA2 (Payne SG, 2007) y un inhibidor de ceramida-sintasa (Berdyshev EV, 2009) .

IUPAC: 2-amino-2- [2- ( 4-octilfenil ) etil] propano-1, 3-diol El medicamento aprobado Gilenya es una cápsula oral que contiene 0.56mg de la sal de clorhidrato de fingolimod que es equivalente a 0.5mg de fingolimod.

Laquinimod El laquinimod es un compuesto sintético novedoso con alta biodisponibilidad oral que se ha sugerido como una formulación oral para el tratamiento de Esclerosis Múltiple (MS) (Polman, 2005; Sandberg-Wollheim, 2005; Comi et al 2008) . El laquinimod y su forma de sal de sodio se describen, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. No. 6,077,851. El mecanismo de acción de laquinimod no se entiende totalmente.

Estudios animales, muestran que provoca un cambio Thl (célula T auxiliar 1, produce citoquinas pro-inflamatorias) a Th2 (célula T auxiliar 2, produce citoquinas antiinflamatorias) con. un perfil anti-inflamatorio (Yang, 2004; Briick, 201 1) . Otro estudio mostró (principalmente a través de la ruta NFkB) que el laquinimod indujo supresión de genes relacionados con la presentación a antigenos y rutas inflamatorias correspondientes. (Gurevich, 2010) . Otros mecanismos de acción potenciales sugeridos incluyen la activación de la migración de leucocitos en el CNS, incremento de la integridad axonal, modulación de la producción de citoquinas e incremento en los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) (Runstrom, 2006; Briick, 2011) .

El laquinimod mostró una seguridad favorable y perfil de tolerabilidad en dos ensayos de fase III (Results of Phase III BRAVO Trial Reinforce Unique Profile of Laquinimod for esclerosis múltiple Treatment; Teva Pharma, Active Biotech Post Positive Laquinimod Phase 3 ALLEGRO Results) .

Terapia de Combinación .

La administración de dos fármacos para tratar una condición dada, tal como esclerosis múltiple, plantea una variedad de problemas potenciales. Las interacciones in vivo entre los dos fármacos son complejas. Los efectos de cualquier fármaco individual se relacionan con su absorción, distribución y eliminación. Cuando dos fármacos se introducen en el cuerpo, cada fármaco puede afectar la absorción, distribución, y eliminación del otro y por consiguiente, altera los efectos del otro. Por ejemplo, un fármaco puede inhibir, activar o .inducir la producción de enzimas implicadas en una ruta de eliminación metabólica del otro fármaco. (Guidance for Industry, 1999) . En un ejemplo, la administración combinada de fingolimod e interferón (IFN) ha mostrado experimentalmente que anula la efectividad clínica de cualquier terapia. (Brod 2000) En otro experimento, se reportó que la adición de prednisona en la terapia de combinación con IFN-ß antagonizó su efecto regulador de incremento. De esta manera, cuando los dos fármacos se administran para tratar la misma afección, es impredecible si cada uno se complementará, no tiene efecto en, o interfiere con, la actividad terapéutica del otro en un sujeto humano.

No sólo la interacción entre los dos fármacos puede afectar la actividad terapéutica propuesta de cada fármaco, sino la interacción puede incrementar los niveles de metabolitos tóxicos. (Guidance for Industry, 1999) . La interacción también puede aumentar o reducir los efectos secundarios de cada fármaco. Por consiguiente, en la administración de dos fármacos para tratar una enfermedad, es impredecible que se presentará un cambio en el perfil secundario negativo de cada fármaco. En un ejemplo, la combinación de natalizumab e interferón ß-la se observó que incrementa el riesgo de efectos secundarios no anticipados. (Vollmer, 2008; Rudick 2006; Kleinschmidt-DeMasters , 2005; Langer-Gould 2005) .

Adicionalmente, es difícil predeci con precisión cuando los efectos de la interacción entre los dos fármacos se manifestarán. Por ejemplo, las interacciones metabólicas entre los fármacos pueden ser evidentes en la administración inicial del segundo fármaco, después de que los dos han alcanzado una concentración de estado permanente o en la descontinuación de uno de los fármacos (Guidance for Industry, 1999) .

Por lo tanto, el estado de la técnica en el momento de la presentación es que los efectos de la terapia de combinación de dos fármacos, en particular laquinimod. "y fingolimod, no se pueden predecir hasta que los resultados de un estudio de combinación sean disponibles.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un método para tratar un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado que comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad de laquinimod, y una cantidad de fingolimod, en donde las cantidades cuando se toman conjuntamente son efectivas para tratar al sujeto.

Esta invención también proporciona un método para tratar un paciente humano afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado que comprende administrar periódicamente al paciente una cantidad de laquinimod y una . cantidad de fingolimod, en donde las cantidades cuando se toman conjuntamente son más efectivas para tratar al paciente humano que cuando cada agente se administra solo.

Esta invención también proporciona un método para tratar a un paciente humano afectado con una enfermedad inmunitaria, que comprende administrar periódicamente al paciente una cantidad de laquinimod y una cantidad de fingolimod, en donde las cantidades cuando se toman conjuntamente son efectivas para tratar al paciente humano, y en donde la enfermedad inmunitaria es una enfermedad autoinmunitaria, una afección artrítica, una enfermedad desmielinizante, una enfermedad inflamatoria, esclerosis múltiple, esclerosis múltiple recidivante-remitente, diabetes mellitus, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad . inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, o lupus eritematoso sistémico.

Esta invención también proporciona un paquete que comprende: a) una primer composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod y un portador farmacéuticamente aceptable; b) una sequnda composición farmacéutica que comprende una cantidad de fingolimod y un portador farmacéuticamente aceptable; y c) instrucciones para el usos de la primera y segunda composiciones farmacéuticas juntas para tratar a un sujeto . afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado.

Esta invención también proporciona laquinimod para el uso como una terapia complementaria o en combinación con fingolimod en tratar ' un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod y una cantidad de fingolimod para el uso en el tratamiento de un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado, en donde la laquinimod y el fingolimod se administran simultánea, contemporánea o concomitantemente .

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod y una cantidad de fingolimod para ei uso en el tratamiento de un paciente humano afectado con una enfermedad inmunitaria, en donde la laquinimod y el fingolimod se administran simultánea, contemporánea, o concomitantemente y en donde la enfermedad inmunitaria es. una enfermedad autoinmunitaria, una afección artrítica, una enfermedad desmielinizante, una enfermedad inflamatoria, esclerosis múltiple, esclerosis múltiple recidivante-remitente, diabetes mellitus, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, o lupus eritematoso sistémico.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod y una cantidad de fingolimod.

Esta invención también proporciona el uso de una cantidad de laquinimod y una cantidad de fingolimod en la preparación de una combinación para tratar un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado en donde la laquinimod y el fingolimod se administran simultánea, contemporánea o concomitantemente.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod para el uso en ei tratamiento de un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado como una terapia complementaria o en combinación con fingolimod al administrar periódicamente la composición farmacéutica y el fingolimod al sujeto.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de fingolimod para el uso en el tratamiento de un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado como una terapia complementaria o en combinación con laquinimod al administrar periódicamente la composición farmacéutica y el laquinimod al sujeto.

Esta invención también proporciona un paquete terapéutico para despachar a, o para el uso en despachar a, un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado, que comprende: a) una o más dosis unitarias, cada dosis unitaria que comprende: i) una cantidad de laquinimod y ii) una cantidad de fingolimod en donde las cantidades respectivas de laquinimod y el fingolimod en la dosis unitaria son efectivas, en la administración concomitante al sujeto, para tratar al sujeto, y b) un recipiente farmacéutico terminado del mismo, el recipiente que contiene la dosis unitaria o dosis unitarias, el recipiente que contiene o que comprende adicionalmente etiquetado que indica el uso del paquete en el tratamiento del sujeto.

Esta invención proporciona además una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria, útil en el tratamiento de un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado, que comprende: a) una cantidad de laquinimod; b)' una cantidad de fingolimod, en donde las cantidades respectivas de y fingolimod en la composición son efectivas, en la administración concomitante al sujeto de una o más de las formas de dosificación unitarias de la composición, para tratar al sujeto.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una representación gráfica de los resultados experimentales del Ejemplo 1. La gráfica muestra el registro clínico para los roedores EAE en cada grupo (en el eje y) contra los días después de la inducción de la enfermedad (en el eje x) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un método para tratar un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado que comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad de laquinimod y una cantidad de fingolimod, en donde las cantidades cuando se toman juntas son efectivas para tratar al sujeto.

Esta invención también proporciona un método para tratar un paciente humano afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado que comprende administrar periódicamente al paciente una cantidad de laquinimod y una cantidad de fingolimod, en donde las cantidades cuando se toman conjuntamente son más efectivas para tratar al paciente humano que cuando cada agente se administra solo.

Esta invención también proporciona un método para tratar un paciente humano afectado con una enfermedad inmunitaria, que comprende administrar periódicamente al paciente una cantidad de laquinimod y una cantidad de fingolimod, en donde las cantidades cuando se toman juntas son efectivas para tratar al paciente humano, y en donde la enfermedad inmunitaria es una enfermedad autoinmunitaria, una afección artrítica, una enfermedad desmielinizante, una enfermedad inflamatoria, esclerosis múltiple, esclerosis múltiple recidivante-remitente, diabetes mellitus, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Grohn, o lupus eritematoso sistémico.

En una modalidad, la cantidad de laquinimod y la cantidad de fingolimod cuando se administran juntos es más efectiva para tratar al sujeto que cuando cada agente en la misma cantidad se administra solo.

En una modalidad, la esclerosis múltiple es esclerosis múltiple recidivante. En otra modalidad, la esclerosis múltiple recidivante es esclerosis múltiple recidivante-remitente .

En una modalidad, la cantidad de laguinimod y la cantidad de fingolimod cuando se toman juntos es efectiva para reducir un síntoma de esclerosis múltiple en el sujeto. En una modalidad, el síntoma es una actividad de la enfermedad de esclerosis múltiple supervisada por MRI, tasa de recaída, acumulación de discapacidad física, frecuencia de recaídas, tiempo disminuido al progreso de la enfermedad confirmada, tiempo disminuido a la recaída confirmada, frecuencia de exacerbación clínica, atrofia cerebral, disfunción neuronal, lesión neuronal, degeneración, neuronal, apoptosis neuronal, riesgo de progresión confirmada, deterioro de la función visual, fatiga, movilidad deteriorada, deterioro cognitivo, reducción del volumen del cerebro, anormalidades observadas en el histograma MTR de Cerebro completo, deterioro en el estado de salud general, estado funcional, calidad de vida y/o gravedad del síntoma en el trabajo.

En una modalidad, la cantidad de laguinimod y la cantidad de fingolimod cuando se toman juntos es efectiva para disminuir o inhibir la reducción del volumen del cerebro. En otra modalidad, el volumen del cerebro se mide por el porcentaje del cambio del volumen del cerebro (PBVC).

En una modalidad, la cantidad de laquinimod y la cantidad de fingolimod cuando se toman juntos es efectiva para incrementar el tiempo a la progresión de la enfermedad confirmada. En otra modalidad, el tiempo a la progresión de la enfermedad confirmada se incrementa por 20-60%. En otra modalidad, el tiempo a la progresión de la enfermedad confirmada se incrementa por al menos 50%.

En una modalidad, la cantidad de laquinimod y la cantidad de fingolimod cuando se toman juntos es efectiva para reducir las anormalidades observadas en el histograma MTR de Cerebro completo. En otra modalidad, la acumulación de discapacidad física se mide por el registro de Escala de Estado de Discapacidad. Expandido de Kurtzke (EDSS) . En otra modalidad, la acumulación de la discapacidad física se evalúa por el tiempo a la progresión de la enfermedad confirmada como es medido por el registro de Escala de Estado de Discapacidad Expandido de Kurtzke (EDSS) .

En una modalidad, el sujeto tiene un registro EDSS de 0-5.5 en el valor de referencia. En otra modalidad, el sujeto tiene un registro EDSS de 1.5-4.5 en el valor de referencia.

En otra modalidad, el sujeto tuvo un registro EDSS de 5.5 o mayor en el valor' de referencia. En otra modalidad, la progresión a la enfermedad confirmada es en un incremento de 1 punto del registro EDSS. En otra modalidad, la progresión de la enfermedad confirmada es un . incremento de 0.5 puntos del registro EDSS.

En una modalidad, la movilidad deteriorada se valúa por la caminata cronometrada de 7.62 mts (.25 Pies).. En otra modalidad, la movilidad deteriorada se evalúa por el cuestionario de autoreporte de Escala de Caminata de esclerosis múltiple de 12 Artículos (MSWS-12) . En otra modalidad, la movilidad deteriorada se evalúa por el índice de Deambulación (AI) . En otra modalidad, la movilidad deteriorada se evalúa por la prueba de caminata de seis minutos (6MW) . En otra modalidad, la movilidad deteriorada se evalúa por la Prueba Muscular Manual de las Extremidades Inferiores (LEMMT) .

En una modalidad, la cantidad de laquinimod y la cantidad de fingolimod cuando se toman juntos es efectiva para reducir el deterioro cognitivo. En otra modalidad, el deterioro cognitivo se evalúa por el registro de Prueba de Modalidades de Simbolo-Digito (SDMT) .

En una modalidad, el estado de salud general se evalúa por el cuestionario EuroQoL (EQ5D),. Impresión Global del Sujeto (SGI) o Impresión Global del Médico del Cambio (CGIC) . En otra modalidad, el estado funcional se mide por el registro de Cuestionario Reportado del sujeto de encuesta de salud general de Forma Abreviada del Sujeto (SF-36) . En otra modalidad, la calidad de vida se evalúa por SF-36, EQ5D, Impresión Global del Sujeto (SGI) o Impresión Global del Médico del Cambio (CGIC) . En otra modalidad, el registro de resumen del componente mental SF-36 (MSC) se mejora. En otra modalidad, se mejora el registro del resumen de componente físico SF-36 (PSC) . En otra modalidad, la fatiga se evalúa por el EQ5D, el registro de la Escala de Impacto de Fatiga Modificada del Sujeto (MFIS) o las versiones válida francesa del registro de Escala de Impacto de Fatiga (EMIF-SEP) . En otra modalidad, la gravedad del síntoma en el trabajo se mide por el cuestionario de Salud General de deterioro de productividad y actividades en el trabajo (WPAI-GH) .

En una modalidad, .el laquinimod es laquinimod sódico. En otra modalidad, el laquinimod es clorhidrato de fingolimod.

En una modalidad, el laquinimod y/o el fingolimod se administran a través de administración oral. En otra modalidad, laquinimod y/o el fingolimod se administra diariamente. En otra modalidad, el laquinimod y/o el fingolimod se administran más frecuentemente que una vez al día. En otra modalidad, el laquinimod y/o el fingolimod se administran menos frecuentemente que una vez al día.

En una modalidad, .la cantidad de laquinimod administrado es menor que 0.6 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrado es 0.1-40.0 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrado es 0.1-2.5 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrado es 0.25-2.0 mg/dia.. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrado es 0.5-1.2 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrado es 0.25 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrado es 0.3 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrado es 0.5 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrado es 0.6 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrado es 1.0 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrado es 1.2 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrado es 1.5 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrado es 2.0 mg/dia.

En una modalidad, la cantidad del fingolimod administrado es menor que 0.5 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad del fingolimod administrado es 0.01-2.5 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad del fingolimod administrado es 2.5 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad del fingolimod administrado es 0.01-1 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad del fingolimod administrado es 0.1 mg/día. En otra modalidad, la cantidad el fingolimod administrado es 0.25 mg/día. En otra modalidad, la cantidad del fingolimod administrado es 0.5 mg/día .

En una modalidad, . la cantidad de laquinimod y la cantidad del fingolimod cuando se toman conjuntamente es efectiva para aliviar un síntoma de esclerosis múltiple en el sujeto. En otra modalidad, el síntoma es una actividad de enfermedad de esclerosis múltiple supervisada por MRI, tasa de recaída, acumulación de discapacidad física, frecuencia de recaídas, frecuencia de exacerbación clínica, atrofia cerebral, riesgo para progresión confirmada, o tiempo a progresión de la enfermedad confirmada.

En una modalidad, una dosis cargada de una cantidad de forma diferente de la dosis propuesta se administra durante un período de tiempo en el inicio de. la administración periódica. En otra modalidad, la dosis de carga es doble de la cantidad de la dosis propuesta.

En una modalidad, el sujeto está recibiendo terapia de laquinimod antes del inicio de la terapia del fingolimod. En otra modalidad, la administración de laquinimod precede sustancialmente la administración de fingolimod.

En una modalidad, el sujeto está recibiendo terapia de fingolimod antes del inicio de la terapia de laquinimod. En otra modalidad, la administración de fingolimod precede sustancialmente la administración de laquinimod. En otra modalidad, el sujeto está recibiendo terapia de fingolimod durante por lo menos 24 semanas antes del inicio de la terapia de laquinimod, En otra modalidad, el sujeto está recibiendo terapia de fingolimod durante por lo menos 28 semanas antes del inicio de la terapia de laquinimod. En otra modalidad, el sujeto está recibiendo terapia de fingolimod durante por lo menos 48 semanas antes del inicio de la terapia de laquinimod. En todavía otra modalidad, el sujeto está recibiendo terapia de fingolimod durante por lo menos 52 semanas antes del inicio de la terapia de laquinimod.

En una modalidad, el método comprende además la administración de fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAIDs), salicilatos, . fármacos de acción lenta, compuestos de oro, hidroxicloroquina, sulfazaiacina, combinaciones de fármacos de acción lenta, cortico esferoides, fármacos citotóxicos, fármacos y/o anticuerpos inmunosupresores.

En una modalidad, la administración periódica de laquinimod y fingolimod continúa durante por lo menos 3 días. En otra modalidad, la administración periódica de laquinimod y fingolimod continúa por más de 30 días. En otra modalidad, la administración periódica de laquinimod y fingolimod continúa por más de 42 días. En otra modalidad, la administración periódica de laquinimod y fingolimod continúa durante 8 semanas o más. En otra modalidad, la administración periódica de laquinimod y fingolimod continúa durante por lo menos 12 semanas. En otra modalidad, la administración periódica de laquinimod y fingolimod continúa por lo menos durante 24 semanas. En otra modalidad, la administración periódica de laquinimod y fingolimod continúa por más de 24 semanas. En otra modalidad, la administración periódica de laquinimod y fingolimod continua durante 6 meses o más.

En una modalidad, la administración de laquinimod y fingolimod inhibe un síntoma de esclerosis múltiple recidivante por al menos 20%. En otra modalidad, la administración de laquinimod y fingolimod inhiben síntomas de esclerosis múltiple recidivante por al menos 30%. En otra modalidad, la administración de laquinimod y fingolimod inhibe síntomas de esclerosis múltiple recidivante por al menos 50%. En otra modalidad, la administración de laquinimod y fingolimod o inhibe un síntoma de esclerosis múltiple recidivante por al menos 70%. En otra modalidad, la administración de laquinimod y fingolimod inhibe un síntoma de esclerosis múltiple recidivante por más de 100%. En otra modalidad, la administración de laquinimod y fingolimod inhibe un síntoma de esclerosis múltiple recidivante por más de 300%. En otra modalidad, la administración de laquinimod y fingolimod inhibe un síntoma de esclerosis múltiple recidivante por más de 4000%.

En una modalidad, cada uno de la cantidad de laquinimod cuando se toma solo, y la cantidad del fingolimod o cuando se toma solo es efectivo para tratar al sujeto. En otra modalidad, ya sea la cantidad de laquinimod cuando se toma solo, la cantidad del fingolimod cuando se toma solo, o cada tal cantidad cuando se toma sola no es efectiva para tratar al sujeto. En todavía otra modalidad, el sujeto es un paciente humano.

Esta invención también proporciona un paquete que comprende: a) una primera composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod y un portador farmacéuticamente aceptable; b) una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad de fingolimod y un portador farmacéuticamente aceptable; y c) instrucciones para el uso de la primera y segunda composiciones farmacéuticas juntas para tratar un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado.

En una modalidad, la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica, o tanto la primera como la segunda composición farmacéutica están en aerosol, en polvo inhalable, un líquido inyectable, un sólido, una capsula, o una forma de tableta. En una modalidad, la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica, o tanto la primera como la segunda composición farmacéutica están en forma liquida. En otra modalidad, la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica, o tanto la primera como la segunda composición farmacéutica están en forma sólida. En otra modalidad, la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica, o tanto la primera como la segunda composición farmacéutica están en forma de capsula. En otra modalidad, la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica, o tanto la primera como la segunda composición farmacéutica están en forma de comprimido. En otra modalidad, los comprimidos se recubren con un recubrimiento que inhibe que el oxigeno entre en contacto con el núcleo. En otra modalidad, el recubrimiento comprende un polímero celulósico, un agente eliminador de adhesión, un potenciador de brillo o pigmento.

En una modalidad, la primera composición farmacéutica comprende además manitol. En otra modalidad, la primera composición farmacéutica que comprende además un agente alcalinizante . En otra modalidad, el agente alcalinizante es meglumina.

En una modalidad, la primera composición farmacéutica comprende además un agente reductor de oxidación. En otra modalidad, la primera composición farmacéutica es estable y libre de un agente alcalinizante o un agente reductor de oxidación. En otra modalidad, la primera composición farmacéutica está libre de un agente alcalinizante y libre de un agente reductor de oxidación. En otra modalidad, la primera composición farmacéutica es estable y libre de desintegrante.

En una modalidad, la primera composición farmacéutica comprende además un lubricante. En otra modalidad, el lubricante esta presenta en la' composición como partícula sólida. En otra modalidad, el lubricante es un fumarato de estearilo de sodio o estearato de magnesio.

En una modalidad, la primera composición farmacéutica comprende además un rellenador. En otra modalidad, el rellenador está presente en la composición como partícula sólida. En otra modalidad, el rellenador es lactosa, monohidrato de lactosa, almidón, isomalta, manitol, gluconato de almidón de sodio,, sorbitol, rocío de lactosa seco, lactosa anhidra, o una combinación de los mismos. En todavía otra modalidad, el rellenador es manitol. o monohidrato de lactosa.

En una modalidad, · el paquete comprende además un desecante. En otra modalidad, el desecante es gel de sílice.

En una modalidad, la primera composición farmacéutica es estable y tiene un contenido de humedad de no más que 4%. En otra modalidad, el laquinimod está presente en la composición como partículas sólidas. En otra modalidad, el paquete es un paquete sellado que tiene una permeabilidad a la humedad de no más que 15 mg/día por litro. En otra modalidad, el paquete sellado es un paquete en láminas al vacío en el cual la permeabilidad a la humedad máxima no es más que 0.005 mg/día. En otra modalidad, el paquete sellado es una botella. En otra modalidad, la botella se cierra con un revestimiento por inducción de calor. En otra modalidad, el paquete sellado comprende una botella de HDPE. En otra modalidad, el paquete sellado comprende un agente de absorción de oxígeno. En todavía otra modalidad, el agente de absorción de oxígeno es hierro.

En una modalidad de la presente invención, la cantidad de laquinimod en la primera composición es menor que 0.6 mg . En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.1-40.0 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.1-2.5 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.25-2.0 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.5-1.2 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.25 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.3 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.5 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la primera composición . es 0.6 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la primera composición es 1.0 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la primera composición es 1.2 mg. En otra modalidad, la cantidad de laguinimod en la primera composición es 1.5 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la primera composición es 2.0 mg.

En una modalidad de la presente invención, la cantidad de fingolimod en la segunda composición es menor que 0.5 mg. En otra modalidad de la presente invención, la cantidad de fingolimod en la segunda composición es 0.01-2.5 mg. En otra modalidad, la cantidad de fingolimod en la segunda composición es 2.5 mg. En otra modalidad, la cantidad de fingolimod en la segunda composición es 0.01-1 mg. En otra modalidad, la cantidad de fingolimod en la segunda composición es 0.1 mg. En otra modalidad, la cantidad de fingolimod en la segunda composición es 0.25 mg. En otra modalidad, la cantidad de fingolimod en la segunda composición es 0.5 mg.

Esta invención también proporciona laquinimod para el uso como una terapia complementaria o en una combinación con fingolimod o en el tratamiento de un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod y una cantidad del finqolimod para el uso en el tratamiento de un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado, en donde el laquinimod y el fingolimod se administran simultáneamente, contemporáneamente, o concomitantemente .

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod y una cantidad de fingolimod para el uso y tratamiento de un paciente humano afectado con una enfermedad inmunitaria, en donde la laquinimod y el fingolimod se administran simultáneamente, contemporáneamente, o concomitantemente y en donde la enfermedad inmunitaria es una enfermedad autoinmunitaria, una afección artrítica, una enfermedad desmielinizante, una enfermedad inflamatoria, esclerosis múltiple, esclerosis múltiple recidivante-remitente, diabetes mellitus, psoriasis, · artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Cron, o lupus eritematoso sistémico.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod y una cantidad de fingolimod.

En una modalidad, el laquinimod es laquinimod sódico. En otra modalidad, el fingolimod es clorhidrato de fingolimod.

En una modalidad, la composición está en un aerosol, un polvo inhalable, un inyectable, un liquido, un sólido, una capsula o una forma de comprimido. En otra modalidad, la composición esta en forma liquida. En otra modalidad, la composición esta en forma sólida. En otra modalidad, la composición esta en forma de capsula. En otra modalidad, la composición esta en forma' de comprimido.

En una modalidad, los comprimidos se recubren con un recubrimiento que inhibe que el oxigeno haga contacto con el núcleo. En otra modalidad, el recubrimiento comprende un polímero celulósico, un agente eliminador de adherencia, un potenciador de brillo o pigmento.

En una modalidad, la composición farmacéutica comprende además manitol . En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende además un agente alcalinizante . En otra modalidad, el agente alcalinizante es meglumina. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende un agente reductor de oxidación.

En una modalidad, la composición farmacéutica está libre de un agente alcalinizante o un agente reductor de oxidación. En otra modalidad, la composición farmacéutica está libre de un agente alcalinizante y libre de un agente reductor de oxidación.

En una modalidad, la composición farmacéutica es estable y libre de desintegrante. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende además un lubricante. En otra modalidad, el lubricante está presente en la composición como partículas sólidas. En otra modalidad, el lubricante es fumarato de estearilo de sodio o estearato de magnesio.

En una modalidad, la . composición farmacéutica comprende además un rellenador. En una modalidad, el rellenador está presente en la composición como partícula sólida. En otra modalidad, el rellenador es lactosa, monohidrato de lactosa, almidón, isomalta, manitol, glicolato de almidón de sodio, sorbitol, rocío de lactosa seco, lactosa anhidra, o una combinación de los mismos. En otra modalidad, el rellenador es manitol o monohidrato de lactosa.

En una modalidad, la cantidad de laquinimod en la composición es menor que 0.6 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en. la composición es 0.1-40.0 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la composición es 0.1-2.5 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la composición es 0.25-2.0 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la composición es 0.1-2.5 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la composición es 0.25 mg. En otra modalidad, la .cantidad de laquinimod en la composición es 0.3 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la composición es 0.5 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la composición es 0.6 mg. En otra modalidad, la cantidad 'de laquinimod en la composición es 1.0 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la composición es 1.2 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la composición es 1.5 mg. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod en la composición es 2.0 mg.

En una modalidad, la cantidad de fingolimod en la composición es menor que 0.5 mg. En otra modalidad, la cantidad de fingolimod en la composición es 0.01-2.5 mg. En otra modalidad, la cantidad de fingolimod en la composición es 2.5 mg. En otra modalidad, la cantidad de fingolimod en la composición es 0.01-1 mg. En otra modalidad, la cantidad de fingolimod en la composición es 0.1 mg. En otra modalidad, la cantidad de fingolimod en la composición es 0.25 mg. En otra modalidad, la cantidad de fingolimod en la composición es 0.5 mg .

Esta invención también proporciona el uso de una cantidad de laquinimod y una cantidad de fingolimod en la preparación de una combinación para tratar un sujeto afectado con esclerosis múltiple que presenta un síndrome clínicamente aislado en donde la laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el fingolimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran simultánea, contemporánea, o concomitantemente .

En una modalidad, la esclerosis múltiple es esclerosis múltiple recidivante. En otra modalidad, la esclerosis múltiple recidivante es esclerosis múltiple recidivante-remitente.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod para el uso en el tratamiento de un- sujeto afectado con esclerosis múltiple que presenta un síndrome clínicamente aislado como una terapia complementaria o en combinación con fingolimod al administrar periódicamente la composición farmacéutica y el fingolimod al sujeto.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de fingolimod para el uso en el tratamiento de un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado como una terapia complementaria o en combinación con laquinimod al administrar periódicamente la composición farmacéutica y el laquinimod al sujeto.

Esta invención también proporciona un paquete terapéutico para dispensar a, o para el uso en la dispensación a, un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado, que comprende : a) una o más dosis unitarias, cada tal dosis unitaria que comprende: i) una cantidad de laquinimod y ii) una cantidad de fingolimod en donde, las cantidades respectivas de laquinimod y el fingolimod en la dosis unitaria son efectivas, en la administración concomitante al sujeto, para tratar al sujeto, y b) un recipiente farmacéutico terminado del mismo, el recipiente que contiene la dosis unitaria o dosis unitarias, el recipiente que contiene o que comprende además etiquetado que indica el uso del paquete en el tratamiento del sujeto. En una modalidad, las cantidades respectivas de laquinimod y el fingolimod en la dosis unitaria cuando se toma conjuntamente es más efectiva para, tratar al sujeto que cuando se compara con la administración de laquinimod en ausencia del fingolimod o la administración de fingolimod en ausencia de laquinimod.

Esta invención proporciona además una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria, útil en el tratamiento de un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado, que comprende: a) una cantidad de laquinimod; b) una cantidad de fingolimod, en donde las cantidades respectivas de laquinimod y el fingolimod en la composición son efectivas, en la administración concomitante al sujeto en una o más de las formas de dosificación unitarias de la composición, para tratar al sujeto. En una modalidad, las cantidades respectivas de laquinimod y el fingolimod en la dosis unitaria cuando se toman conjuntamente son más efectivas para tratar al sujeto cuando se comparan con administración de laquinimod en ausencia del fingolimod o la administración de fingolimod en ausencia.de laquinimod.

Para las modalidades anteriores, cada modalidad dada a conocer en la presente se contempla por ser aplicable a cada una de las otras modalidades dadas a conocer.

Fingolimod Mezclas de fingolimod, composiciones, el proceso para la fabricación de las ' mismas, el uso de las mismas para el tratamiento de varias afecciones, y las dosificaciones y regímenes correspondientes se describen, en, por ejemplo, Publicaciones de Solicitud de Patente de E.U.A. Nos. 2012-0184617, 2009-0176744, 2009-0082347, y 201 1-0152380, Patente de E.U.A. No. 5,719,176, Pelletier y Hafler (2012) "Fingolimod for Múltiple Sclerosis" New England Journal of Medicine, 366 (4 ): 339-347, cada una de las cuales se incorpora por la presente a manera de referencia en sus totalidades en esta solicitud.

Laquinimod Mezclas de laquinimod, composiciones, el proceso para la fabricación de las mismas se describen en, por ejemplo, Patente de E.U.A. No'. 6,077, 851, Patente de E.U.A. No. 7,884,208, Patente de E.U.A. No. 7,989,473, Patente de E.U.A. No. 8,178,127, Publicación de Solicitud de E.U.A. No. 2010-0055072, Publicación de Solicitud de E.U.A. No. 2012-0010238, y Publicación de Solicitud de E.U.A. No. 2012-0010239, cada una de las cuales se incorpora por la presente a manera de referencia en sus totalidades en esta solicitud.

El uso de laquinimod para el tratamiento de varias afecciones, y las ¦ dosificaciones y regímenes correspondientes, se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,077,851 (esclerosis múltiple, diabetes mellitus dependiente de insulina, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, trastorno inflamatorio respiratorio, arterosclerosis , apoplejía, y enfermedad de Alzheimer) , Publicación de Solicitud de E.U.A. No. 2011-0027219 (enfermedad de Crohn) , Publicación de Solicitud de E.U.A. No. 2010-0322900 (esclerosis múltiple Recidivante-remitente) , Publicación de Solicitud de E.U.A. ' No. 2011-0034508 (enfermedades relacionadas con el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) ) , Publicación de Solicitud de E.U.A. No. 2011-0218179 (nefritis lúpica activa) , Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2011-0218203 (artritis reumatoide ) , Publicación de Solicitud de E.U.A. No. 2011-0217295 (artritis lúpica activa), y Publicación de Solicitud de E.U.A. No. 2012-0142730 (reducción de fatiga, mejora de la calidad de vida, y provisión de neuroproteceión en pacientes con MS) , cada una de las cuales se incorpora por la presente a manera de referencia en sus totalidades en esta solicitud.

Una sal farmacéuticamente aceptable de laquinimod como se usa en esta solicitud incluye litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, manganeso, cobre, zinc, aluminio y hierro. Las formulaciones de sal de laquinimod y el proceso para preparar las mismas se describen, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. No. 7,589,208 y Publicación de Solicitud Internacional PCT No. WO '2005/074899, que se incorpora en la presente a manera de referencia en esta solicitud.

El laquinimod se puede administrar en mezcla con diluyentes, extendedores, excipientes, o portadores farmacéuticos adecuados (colectivamente referidos en la presente como un portador farmacéuticamente aceptable) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma propuesta de administración y como es consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales. La unidad puede estar en una forma adecuada para la administración oral. El laquinimod se puede administrar solo pero se mezcla generalmente con un portador farmacéuticamente aceptable, y se co-administra en la forma de un comprimido o capsula, liposoma, o con un polvo aglomerado. Ejemplos de portadores sólidos adecuados incluyen lactosa, sacarosa, gelatina y agar. La . capsula o comprimidos se pueden formular fácilmente y se pueden fabricar fácilmente para deglución o masticación; otras formas sólidas incluyen gránulos, y polvos a granel.

Los comprimidos pueden contener aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores de flujo y agentes de fusión. Por ejemplo, para la administración oral en la forma unitaria de dosificación de un comprimido o capsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un portador inerte, farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral tal como lactosa, gelatina, agar, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, fosfato de di-calcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol, celulosa micro cristalina y similares. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azucares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, almidón de maiz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, povidona, carboximetilcelulosa, polietilen glicol, ceras, y similares. Los -lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, ácido esteárico, fumarato de estearilo de sodio, talco y similares. Los desintegrados incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón de sodio y similares.

Ejemplos específicos de las técnicas, portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para fórmulas de dosificación orales de la presente invención se describen, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. No. 7,589,208, Publicaciones de Solicitud Internacional PCT Nos. WO 2005/074899, WO 2007/047863, y 2007/146248.

Técnicas generales y composiciones para la fabricación de formas de dosificación útiles en la presente invención se describen en las siguientes referencias: Modern Pharmaceutics , Capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman y colaboradores, 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2a edición (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa . , 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed. , 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds) ; Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds) . Estas referencias en sus totalidades se incorporan en la presente a manera de referencia en esta, solicitud.

Se da a conocer un método para tratar a un sujeto, por ejemplo, paciente humano, afectado con esclerosis múltiple recidivante o que presenta un CIS usando laquinimod con fingolimod que proporciona un tratamiento más eficaz que cada agente solo. El uso de laquinimod para la esclerosis múltiple recidivante se ha sugerido previamente en, por ejemplo, Patente de E.U.A. No. '6, 077, 851. Sin embargo, los inventores han descubierto sorprendentemente que la combinación de laquinimod y fingolimod es particularmente efectiva para el tratamiento de un suje.to afectado con MS o que presenta un CIS como es comparado con cada agente solo.

Términos Como se usa en . la presente, y a menos que se establezca de otra manera, cada uno de los siguientes términos tendrá la definición expuesta a continuación.

Como se usa en la presente, "laquinimod" signi ica ácido de laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Como se usa en la presente, "fingolimod" significa ácido de fingolimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Como se usa en la presente, una "cantidad" o "dosis" de laquinimod o fingolimod como es medido en miligramos se refiere a los miligramos de ácido de laquinimod o fingolimod presente en una preparación, sin considerar la forma de la preparación. Una "dosis de 0.6 mg de laquinimod" significa que la cantidad de ácido significa que la cantidad de ácido de laquinimod en una preparación en de 0.6 mg, sin considerar la forma de la preparación. De esta manera, cuando está en la forma de una sal, por ejemplo, una sal de sodio de laquinimod, el peso de la forma de sal necesario para proporcionar una dosis de 0.6 mg de laquinimod seria mayor que 0.6 mg (por ejemplo, 0.64 mg) debido a la presencia del ion de sal adicional. Similarmente, cuando está en la forma de una sal, por ejemplo clorhidrato de fingolimod, el peso de la forma de sal necesario para proporcionar una dosis de 0.5 mg de fingolimod seria mayor que 0.5 mg (por ejemplo, 0.56 mg) debido a la presencia del ion de sal adicional.

Como se usa en la presente, "una dosis unitaria", "dosis unitarias" y "formas de dosificación unitaria" significan una entidad/entidades de administración de fármaco individual.

Como se usa en la presente "aproximadamente" en el contexto de un valor o intervalo numérico significa ±10% del valor o intervalo numérico citado o reclamado.

Como se usa en la presente, una composición que esta "libre" de una entidad química significa que la composición contiene, o nada en lo absoluto, una cantidad de la entidad química que no se puede evitar aunque la entidad química no sea parte de la formulación y no se agregó afirmativamente durante cualquier parte- del proceso de fabricación. Por ejemplo, una composición que esta "libre" de un agente alcalinizante significa que el agente alcalinizante, si está presente en lo absoluto, es un componente minoritario de la composición en peso. De manera preferente, cuando una composición está "libre" de un componente, la composición comprende menor que 0.1% en peso, 0.05% en peso, 0.02% en peso, o 0.01% en peso del componente.

Como se usa en la presente, "agente alcalinizante" se usa intercambiablemente con el término "componente de reacción alcalina" o "agente alcalino" y se refiere a cualquier excipiente . farmacéuticamente aceptable que neutraliza protones en, y eleva el pH de, la composición farmacéutica en la cual se usa.

Como se usa en la presente, "agente reductor de oxidación" se refiere a un grupo de químicos que incluye un "antioxidante", un "agente de reducción" y "agente quelante".

Como se usa en la. presente, "antioxidante" se refiere a una composición seleccionada de grupo que consiste de tocoferol, metionina, glutationa, tocotrienol, glicina de dimetilo, betaína, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, turmerina, vitamina E, palmitato de ascorbilo, tocoferol, mesilato de deteroxima, metil parabeno, etil parabeno, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, galato de propilo, metabisulfito de sodio o potasio, sulfito de sodio o potasio, alfa tocoferol o derivados de los mismos, ascorbato de sodio, edentato de di-sodio, BHA (hidroxianisol butilado), una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los compuestos mencionados, y mezclas de los mismos.

El término "antioxidante" como se usa en la presente también se refiere a flavonoides tales como aquellos seleccionados de grupo de quercetina, morina, naringenina y hesperetina, taxifolina, afzelina, quercitrina, miricitrina, genisteina, apigenina y biocanina A, flavona, flavopiridol , isoflavonoides tales como isóflavonoide de soya, genisteina, catequinas tales como la catequina de té, galato de epigalocatequina, flavonol, epicatequina, hesperetina, crisina, diosmina, hesperidina, luteolina, y rutina.

Como se usa en la presente, "agente de reducción" se refiere a un compuesto seleccionado de grupo que consiste de compuesto que contiene tiol, tioglicerol, mercaptoetanol , tioglicol, tiodiglicol, cisteina, tioglucosa, ditiotreitol ( DT ) , ditio-bis-maleimidoetano (DT E) , 2 , 6-di-tert-butil- -metilfenol (BHT) , ditionito de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio de formamidina, y bisulfito de amonio.

Como se usa en la presente, "agente quelante" se refiere a un compuesto seleccionado de grupo que consiste de penicilamina, trientina, N, N ' -dietilditiocarbamato (DDC) , 2, 3, 2 ' -tetraamina ( 2 , 3 , 2 ' -tet ) , neocuproina, ?,?,?',?'-tetraquis (2-piridilmetil) etilendiamina (TPEN) , 1,10-fenantrolina (PHE) , tetraetilenpentamina, trietilentetraamina y tris (2-carboxietil) fosfina (TCEP) , errioxamina, CP94, EDTA, deferoxamina B (DFO) como la sal de metanesulfonato (también conocida como mesilato de desferrioxanilina B (DFOM) } , desferal de Novartis (previamente Ciba-Giegi) , y apoferritina .

Como se usa en la .presente, una composición farmacéutica es "estable" cuando la composición preserva la estabilidad/estabilidad física y/o estabilidad/integridad química del ingrediente farmacéutico activo durante el almacenamiento. Adicionalmente "composición farmacéutica estable" se caracteriza por su nivel de productos de degradación que no exceden 5% a 40°C/75% de RH después de 6 meses o 3% a 55°C/75% de RH después de dos semanas, comparado con su nivel en tiempo cero.

Como se usa en- la presente, "combinación" significa un ensamblaje de reactivos para el uso en la terapia ya sea por administración simultánea o contemporánea. La administración simultánea se refiere a la administración de una mezcla (ya sea una mezcla verdadera, una suspensión, una emulsión u otra combinación física) de l.aquinimod y el fingolimod. En este caso, la combinación puede ser la mezcla o recipientees separados de laquinimo'd y fingolimod que se combinan justo antes de la administración. La administración contemporánea se refiere a la administración separada de laquinimod y fingolimod al mismo tiempo, o en tiempos suficientemente cercanos que se observa una actividad sinérgica relativa con la actividad de ya sea el laquinimod o el fingolimod solo.

Como se usa en la presente, "administración concomitante" o administrar "concomitantemente" significa la administración de dos agentes administrados en cercanía suficiente próximamente temporal para . permitir que se traslapen los efectos terapéuticos individuales de cada agente .

Como se usa en la presente "complementario" o "terapia complementaria" significa un ensamblaje de reactivos para el uso en la terapia, en donde el sujeto que recibe la terapia comienza a un primer régimen, del tratamiento de uno o más reactivos antes del inicio de un segundo régimen del tratamiento de uno o más reactivos diferentes además del primer régimen del tratamiento, de modo que todos los reactivos usados en la terapia se inicial al mismo tiempo. Por ejemplo, adicionar terapia de laquinimod a un paciente que ya recibe la terapia de fingolimod.

Como se usa en la presente "efectiva" cuando se refiere a una cantidad de laquinimod y/o fingolimod se refiere a la cantidad de laquinimod y/o fingolimod que es suficiente para producir una respuesta terapéutica deseada sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación, o respuesta alérgica) acorde con una relación de beneficio/riesgo razonable cuando se usa en la manera de esta invención.

"Administrar al sujeto" o "administrar al paciente (humano)" significa la administración de, dispensación de, o aplicación de medicinas, fármacos, o remedios a un sujeto/paciente para aliviar, curar, o reducir los síntomas asociados con una condición, por ejemplo, una condición patológica .

"Tratar" como se usa en la presente abarca, por ejemplo, inducir la inhibición, regresión, o estasis de una enfermedad o trastorno, por ejemplo, R S, o aliviar, reducir, suprimir, inhibir, reducir la gravedad de, eliminar o eliminar sustancialmente, o mejorar un síntoma de la enfermedad o trastorno; "tratar" como se aplica a pacientes que presentan CIS puede significar retardar el inicio de la esclerosis múltiple clínicamente definida (CDMS), retardar la progresión a CDMS, reducir el riesgo de conversión de CDMS, o reducir la frecuencia de recaída en un paciente que experimentó un primer episodio clínico consistente con esclerosis múltiple y quien tiene un alto riesgo de desarrollar CDMS.

"Inhibición" de la progresión de la enfermedad o complicación de la enfermedad en un sujeto significa prevenir o reducir la progresión de la enfermedad y/o complicación de la enfermedad en el sujeto.

Un "síntoma" asociado con RMS incluye cualquier manifestación clínica o de laboratorio asociada con RMS y no se limita a lo que el sujeto puede sentir u observar.

Como se usa en la présente "un sujeto afectado con esclerosis múltiple" o "un sujeto afectado con esclerosis múltiple recidivante" significa un sujeto quien ha sido diagnosticado clínicamente por tener esclerosis múltiple o esclerosis múltiple recidivante (RMS) , que incluye esclerosis múltiple recidivante-remitente (RRMS) y esclerosis múltiple Progresiva Secundaria . (SPMS) .

Como se usa en. la presente,, un sujeto en "valor de referencia" es un sujeto antes de la administración de laquinimod.

Un "paciente en riesgo de desarrollar MS" (es decir, MS clínicamente definida) como se usa en la presente es un paciente que presenta .cualquiera de los factores de riesgo conocidos para MS . Los factores de riesgo conocidos para MS incluyen cualquiera de un síndrome clínicamente aislado (CIS) , un ataque individual sugestivo de MS sin una lesión, la presencia de una lesión (en cualquiera del CNS, PNS, o la capa de mielina) sin un ataque clínico, factores ambientales (ubicación geográfica, clima, dieta, toxina, luz solar), genética (variación de genes que codifican HLA-DRB 1, IL7R-alfa y IL2R-alfa) , y componentes inmunológicos (infección viral tal como por virus de Epstein-Barr, células T CD4+ de alta avidez, células T -CD8+, anti-NF-L, anti-CSF 11 (Glc) ) .

"Síndrome clínicamente aislado (CIS)" como se usa en la presente se refiere a 1) un ataque clínico individual (usado intercambiablemente · en la presente con "primer evento clínico" y "primer evento de desmielinación" sugestivo de MS, que, por ejemplo, se presenta como un episodio de neuritis óptica, visión borrosa, diplopía, movimiento involuntario rápido de los ojos, ceguera, pérdida de equilibrio, temblores, ataxia, vértigo, torpeza de una extremidad, falta de coordinación, debilidad de una o más extremidades, tono muscular alterado, rigidez muscular, espasmos, hormigueo, parestesia, sensaciones de ardor, dolores musculares, dolor facial, neuralgia trigémina, dolores punzantes agudos, dolor con hormigueo y ardor, lentitud del habla, arrastrado de palabras, cambios en el ritmo del habla, disfagia, fatiga, problemas de la vejiga (incluyendo urgencia, frecuencia, vaciado incompleto e incontinencias) problemas del intestino (incluyendo constipación y pérdida de control del intestino) , impotencia, excitación sexual . disminuida, pérdida de sensación, sensibilidad al calor, pérdida de memoria a corto plazo, pérdida de concentración, o pérdida de juicio o razonamiento, y 2) una lesión sugestiva de MS . En un ejemplo especifico, la diagnosis de CIS se basaría en un ataque clínico individual y por lo menos 2 lesiones sugestivas de MS que miden 6 mm o más en diámetro.

"Tasa de recaída" es el número de recaídas confirmadas por el tiempo unitario, "tasa de recaída anualizada" es el valor medio del número de recaídas confirmadas de cada paciente multiplicado por 365 y dividido por el número de días que el paciente está en el fármaco del estudio.

"Escala de Estado de Discapacidad Expandida" o "EDSS" es un sistema de clasificación que se usa frecuentemente para clasificar y estandarizar la condición de la persona con esclerosis múltiple. El registro varia de 0.0 que representa un examen neurológico normal a 10.0 que representa la muerte debido a MS. El registro se basa en la prueba y examinación neurológica de los sistemas funcionales (FS), que son áreas del sistema nervioso central que controla las funciones corporales. Los sistemas funcionales son: Piramidal (capacidad de caminar) , Cerebral (coordinación) , Tronco Encefálico (habla y deglución), sensorial (tacto y dolor), funciones del Intestino y vejiga, Visual, Mental, y otros (incluye cualquiera de los otros descubrimientos neurológicos debido al MS) (Kurtzke JF, 1983) .

Una "progresión confirmada" de EDSS, o "progresión de la enfermedad confirmada" como es medida por el registro EDSS se define como un incremento de un punto de la EDSS de valor de referencia si la EDSS de valor de referencia estuvo entre 0 y 5.0, o un incremento de 0.5 puntos si la EDSS de valor de referencia estuvo 5.5. A fin de ser considerada como una progresión confirmada el cambio (ya sea 1 punto o 0.5 puntos) se debe sostener durante por lo menos 3 meses. Además, la confirmación de la progresión no se puede hacer durante una recaída.

"Evento adverso" o "AE" significa cualquier ocurrencia medica adversa en un sujeto de ensayo clínico administrado con un producto medicinal y que no tiene una relación causal con el tratamiento. Un evento adverso por lo tanto puede ser cualquier signo desfavorable y no propuesto incluyendo un descubrimiento de laboratorio normal, síntoma, o enfermedades asociadas temporalmente con el uso de un producto medicinal de investigación, si se considera o no relacionado con el producto medicinal del investigación.

"Lesión aumentada con Gd" se refiere a las lesiones que resultan de un rompimiento de la barrera hematoencefálica , que se presenta en estudios de contraste usando agentes de contraste de gadolinio. El aumento con gadolinio proporciona información en cuanto a la edad de la lesión, como lesiones aumentadas con Gd que se presentan típicamente dentro de un período de seis semanas de la formación de la lesión.

"Formación de Imágenes de Transferencia de Magnetización" o "MTI" se- basa en la interacción de magnetización (a través del intercambio dipolar y/o químico) entre los protones de agua a granel y los protones macromoleculares . Al aplicar un pulso de radiofrecuencia fuera de resonancia a los protones macromoleculares, la saturación de estos protones luego se transfiere a los protones de agua a granel . El resultado es una disminución en la señal (la magnetización neta de los protones visible se reduce), dependiendo de la magnitud de la MT entre las moléculas de tejido y agua a granel. " T" o "Transferencia de Magnetización" se refiere a la transferencia de magnetización longitudinal de los núcleos de hidrógeno del agua gue tienen movimiento restringido a los núcleos de hidrogeno del agua gue se mueve con muchos grados de libertad. Con la MTI, se puede observar la presencia o ausencia de macromoléculas (por ejemplo en las membranas o el tejido cerebral) (Mehta, 1996; Grossman, 1994).

"Espectroscopia de Resonancia de Magnetización" o "MRS" es una técnica especializada asociada con la formación de imágenes de resonancia- magnética (MRI) . La MRS se usa para medir los niveles de diferentes metabolitos en los tejidos corporales. La señal MR produce un espectro de resonancias gue corresponden a arreglos moleculares diferentes del isótopo gue se "excita". Esta firma se usa para diagnosticar ciertos trastornos metabólicos, especialmente aquellos que afectan el cerebro, (Rosen, 2007) asi como para proporcionar información en el metabolismo del tumor (Golder, 2007).

Como se usa en la presente "movilidad" se refiere a cualquier capacidad que se relaciona con la marcha, velocidad de la marcha, modo de andar, resistencia de los músculos de las piernas, función de las piernas y la capacidad de moverse con o sin ayuda. La movilidad se puede valuar por una o más de varias pruebas incluyendo pero no limitado a índice de Ambulación, Marcha cronometrada ' de 7.62 metros (25 pies), Marcha de Seis Minutos (6MW), Prueba Muscular Manual de Extremidades Inferiores (LEMMT) y EDSS. La movilidad también se puede reportar por el sujeto, por ejemplo por cuestionarios, incluyendo pero no limitado a Escala de Marcha de Esclerosis Múltiple de 12 Artículos (MSWS-12) . La Movilidad Deteriorada se refiere a cualquier deterioro, dificultad o discapacidad que se relaciona con la movilidad.

"Imagen MRI potenciada con TI" se refiere a una imagen MR que enfatiza el contraste TI por lo cual las lesiones se pueden visualizar. Las áreas anormales en una imagen MRI potenciada con Ti son "hipo intensas" y se presentan como puntos obscuros. Estos puntos son generalmente lesiones antiguas.

"Imagen MRI potenciada con T2" se refiere a una imagen MR que enfatiza el contraste T2 por lo cual las lesiones se pueden visualizar. . Las lesiones T2 representan nueva actividad inflamatoria.

La "Prueba de. Marcha de Seis Minutos (6M )" es una prueba comúnmente usada desarrollada para evaluar la capacidad de ejercicio en pacientes con COPD (Guyatt, 1985) . Se ha usado también para medir la movilidad en pacientes con esclerosis múltiple. (Clinical Triáis Website) .

La "Marcha Cronometrada de 7.62 metros (25 Pies)" o "T25-FW" es una prueba de desempeño de movilidad cuantitativa y función de las piernas basada en una prueba cronometrada de 7.62 metros (25 pies). El paciente. se dirige a un extremo de un curso de 7.62 metros (25 pies) claramente marcado y se instruye caminar 7.62 metros (25 pies) tan rápidamente como sea posible, pero con seguridad, el tiempo se calcula desde el inicio de la instrucción de comenzar y terminar cuando el paciente ha alcanzado la marca de 7.62 metros (25 pies). La tarea se administra inmediatamente otra vez para hacer que el paciente camine de regreso la misma distancia. Los pacientes pueden usar dispositivos de ayuda cuando están haciendo esta tarea. El registro para la T25-FW es el promedio de los dos ensayos terminados. Este registro se puede usar individualmente o se usa como parte del registro compuesto MSFC (National MS Society Website) .

Uno de los síntomas centrales de esclerosis múltiple es la fatiga. La fatiga se puede medir por varias pruebas incluyendo pero no limitado a disminución de las versiones validad Francesas del Registro de Escala de Impacto de Fatiga (E IF-SEP) , Cuestionario de Calidad de Vida Europeo (EuroQoL) (EQ5D) . Otras pruebas, incluyendo pero no limitado a Impresión Global del Médico del Cambio (CGIC) e Impresión Global del Sujeto (SGI) , así como EQ-5D, se pueden, usar para evaluar el estado de salud general y la calidad de vida de los pacientes con MS. "índice de Deambulación" o "AI" es una escala de clasificación desarrollada por Hauser y colaboradores para ayudar a la movilidad al evaluar el tiempo y grado de asistencia requerida a caminar 7.62 metros (25 pies). Los registros varían de 0 (asintomático¦ y totalmente activo) a 10 (postrado en cama) . Al paciente se le pide caminar un curso de 7.62 metros (25 pies) marcado tan rápidamente y con seguridad como sea posible. El examinador registra el tiempo y el tipo de asistencia (por ejemplo, bastón, caminadora, muletas) necesaria. (Hauser, 1983) "EQ-5D" es un instrumento de cuestionario estandarizado para el uso como una medición del resultado de salud aplicable a un intervalo de condiciones de la salud y tratamientos. Proporciona un perfil descriptivo simple y un valor de indicie individual para el estado de salud que se puede usar en la evaluación clínica y económica del cuidado de la salud así como encuestas de salud de población. El EQ-5D se desarrolló por el Grupo "EuroQoL" que comprende una red de investigadores multidisciplinados, multilingües , internacionales, originalmente de siete centros en Inglaterra, Finlandia, Países Bajos, Noruega o Suecia. El cuestionario EQ-5D está en el dominio público y se puede obtener de EuroQoL.

"SF-36" es una encuesta de salud de forma abreviada, de múltiple propósito con 36 preguntas que producen un perfil de 8 escalas de registros de salud y bienestar funcionales asi como mediciones de resumen de salud física y mental psicométricamente basadas y .un índice de utilidad de salud basado en preferencia. Es una medición genérica, como es opuesta a una que fija como objetivo una edad específica, enfermedad, o grupo de tratamiento. La encuesta se desarrolla por y se puede obtener de QualityMetric, Inc. of Providence, RI.

Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o excipiente que es adecuado para el uso con humanos y/o animales y efectos secundarios adversos indebidos (tal como toxicidad, irritación, y respuesta alérgica) acorde con una relación de beneficio/riesgo razonable. Puede ser un solvente farmacéuticamente aceptable, agente de suspensión o vehículo, para administrar los presentes compuestos al sujeto.

Se entiende que donde se proporciona un intervalo de parámetros, todos los números enteros dentro de ese intervalo, y décimas de los mismos, también se proporcionan por la invención. Por ejemplo, "0.1-2.5mg/día" incluye 0.1 mg/día, 0.2 mg/día, 0.3 mg/día, etcétera hasta 2.5 mg/día.

Esta invención se entenderá mejor por referencia a los detalles experimentales que siguen, pero aquellas personas expertas en el campo apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados son solamente ilustrativos de la invención como se describe más totalmente en las reivindicaciones que siguen después.

Detalles Experimentales EJEMPLO 1: Evaluación de la Eficacia del Laquinimod Solo o en Combinación con Fingolimod. en EAE inducida por MOG En este experimento, ratones con EAE inducida por MOG se trataron con una sub-óptima de laquinimod (10mg/kg) solo o con fingolimod complementario (0.3mg/kg) para evaluar la eficacia de laquinimod o en combinación con fingolimod. La Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE) inducida por MOG en la cepa C57B1 de ratones es un modelo EAE establecido para someter a prueba la eficacia de las moléculas candidato para el tratamiento de MS .

Las dosificaciones se eligieron basado en las cantidades de dosificación efectivas conocidas para laquinimod (0.6 mg/día) y para fingolimod (0.5 mg/día) en humanos (FDA News Reléase, 2010; Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. 2010-0322900). El Instituto Nacional la Salud (NIH) proporciona una tabla de factores de conversión de dosificación de área superficial equivalente a continuación (Tabla 1) que proporciona factores de conversión que toman en cuenta las relaciones de área superficial a peso entre las especies.

Tabla 1: Factores de Conversión de Dosificación de Área Superficial Equivalentes Por consiguiente, los datos de este estudio de ratones son representativos de lo que se puede esperar en pacientes humanos con el tratamiento de laquinimod y fingolimod en las dosificaciones humanas correspondientes.

Procedimiento La enfermedad se indujo a todos los ratones mediante la inyección de la emulsión encefalitogénica (MOG/CFA) e inyección intraperitoneal de toxina de pertussis en el primer día y 48 horas después.

El fingolimod en nivel es de dosis de 0.3 (sub-óptimos) y 1 mg/kg (óptimos) se administró por la dosis oral, una vez al día (QD) .

• El laquinimod en niveles de dosis de 10 (sub- óptima) y 25 mg/kg (óptima) se administró por la vía oral, una vez al día (QD) .

• Tanto el fingolimod como el laquinimod se administraron de manera profiláctica de la inducción de la enfermedad - Día 1 hasta la terminación del estudio.

Inducción de EAE: La EAE se indujo por inyección subcutánea de emulsión encefalitogénica en un volumen de 0.2 ml/ratón en el flanco derecho. En el día de inducción, la toxina de pertussis se inyectó i.p. en una dosis de volumen, de 0.2 ml/ratón. La inyección de la toxina de pertussis se repitió después de 48 horas.

Procedimiento de Prueba: Día 0: Inyección subcutánea de MOG en el flanco derecho, inyección i.p. de toxina de Pertussis, inició del tratamiento de laquinimod diario.

Día 2: inyección i.p. de toxina de . Pertussis .

Día 10: Inicio del registro de los ratones para signos clínicos de EAE.

Día 30: Terminación del .estudio.

Materiales : 1. Fingolimod 2. Laquinimod 3. Tuberculosis micobacteriana (MT) , Difco 4. Toxina de Pertussis, Sigma 5. MOG 35-55, Mnf Novatide 6. Adyuvante de Freund Completo (CFA) , Sigma 7. Solución salina, Mnf-DE O S.A 8. Agua doblemente destilada (DDW) estéril Animales Experimentales: Los ratones hembras no preñadas, nulíparas, sanas de la cepa C57BL/6 se usaron en. el estudio.

Los animales pesaron 18-22 gramos, y fueron aproximadamente de 8 semanas de edad en la recepción.

Los pesos corporales de los animales se registraron en el día del suministro.

Los animales claramente sanos se asignaron a los grupos de estudio arbitrariamente antes de que el tratamiento comenzara.

Los ratones se identificaron individualmente al usar etiquetas para oreja. Una tarjeta de color codificado en cada oreja dio información incluyendo el número de jaula, número del grupo e identificación.

Inducción de EAE: La EAE se indujo al inyectar la mezcla encefalitogénica (emulsión) que consiste de MOG (150.0 µg/ratón) y CFA que contiene M. tuberculosis (2 mg MT /mL CFA).

Un volumen de 0.2 mi de emulsión se inyectó subcutáneamente en los flancos de los ratones.

La toxina de Pertussis en un volumen de dosificación de 0.2 mi se inyectó intraperitonealmente en el día de inducción y 48 horas después (la cantidad total será 0.1 + 0.1 =0.2 ig/ratón) .

Diseño del Estudio: Los ratones se asignaron aleatoriamente en 6 grupos de acuerdo con la Tabla 2 a continuación.

Preparación y administración de la emulsión encefalitogénica : Porción de aceite: 20 mg de MT se agregaron a 20 mi de CFA para producir 1 + 1 = 2 mg/ml MT) .

Porción de líquido: 15mg de MOG o equivalente se diluyeron en 10 mi de Solución Salina Normal para producir 1.5 mg/ml de solución madre MOG.

La emulsión se hizo de partes iguales de porciones de aceite y líquido (1:1) en dos jeringas conectadas entre sí con una conexión Leur lock para producir 0.75 mg/ml y 1 mg/ml de MT . La emulsión se transfirió a una jeringa de insulina y 0.2 mi se inyectó, al flanco derecho de cada ratón. Dosis = 0.15 mg de MOG y 0.2 mg MT/ratón.

Preparación y administración de la toxina de Pertussis: 50 i de toxina de Pertussis (200 µ?/???) se agregaron a 19.95 mi de solución salina para producir 500 ng/ml. La toxina de pertussis se administró intraperitonealmente en el día de la inyección de encefalitógeno y 48 horas después (100.0 ng/0.2ml/ratón) - Total 200 ng/ratón.

Preparación y administración de los artículos de prueba Formulaciones de Fingolimod: El fingolimod se pesó y se agregó DDW estéril para producir 0.03 y 0.1 mg/ml para niveles de dosis de 0.3 y 1.0 mg/kg respectivamente. A los ratones se les administró con las dos concentraciones de fingolimod (0.03 y 0.1 mg/ml) un nivel de dosis de volumen de por la vía oral para niveles de dosis de 0.3 y 1.0 mg/kg respectivamente.

Formulaciones de Laquinimod: Una concentración . de 1.0 y 2.5 mg/ml de laquinimod se preparó en DDW. Las formulaciones de prueba se almacenaron a 2 - 8°C hasta el uso en botellas de color ámbar.

A los ratones se les administró con las dos concentraciones de laquinimod (1.0 y 2.5 mg/ml) un nivel de dosis de volumen . de 200 µ?/ratón por la . vía oral para los niveles de dosis de 10 'y 25 mg/kg respectivamente.

Tanto las formulaciones de fingolimod como laquinimod se administraron desde el Día 1, una vez al día (QD) .

Un intervalo de seis horas se mantuvo diariamente entre la administración de laquinimod y fingolimod.

SIGNOS CLÍNICOS DE LA EAE: Los ratones se observaron diariamente desde el décimo día pos-inducción de EAE (primera inyección de MOG) y los signos clínicos de EAE se registraron de acuerdo con los grados descritos en la tabla presentada a continuación.

Tabla 3: Evaluación de los signos clínicos de EAE Todos los ratones con registro 1 y arriba se consideraron enfermos. Cuando el primer signo clínico se presentó, a todos los ratones se les administró alimento empapado en agua, que se repartió en diferentes lugares en el hecho de las jaulas.

Interpretación de los Resultados Cálculo de la incidencia de la enfermedad (Relación de la enfermedad) • Se resumió en número de animales enfermos en cada grupo .

• La incidencia de la enfermedad se calculó como No. de ratones enfermos en el grupo tratado INCIDENCIA de la ENFER14EDAD - No. de ratones enfermos en el grupo de control Porcentaje de inhibición de acuerdo con la incidencia se calculó como No. de ratones enfermos en el grupo tra tado INHIBICIÓN (%) de la INCIDENCIA xlOO No. de ratones enfermos en el grupo de control Cálculo de la tasa de mortalidad/muerte (relación mortalidad) • Se resumió el número de animales muertos o moribundos cada grupo.

• La mortalidad de .' enfermedad se calculó como de ratones muertos o moribundos el grupo tratado MORTALIDAD de la ENFERMEDAD de ratones muertos o moribundos el grupo de control • El porcentaje de inhibición de acuerdo con la mortalidad se calculó como No. de ratones muertos o moribundos en INHIBICIÓN (%) de la MORTALIDAD ·- el grupo tratado xlOO No. de ratones muertos o moribundos en el grupo de control Cálculo de duración de la enfermedad • La duración medio de la enfermedad se expresada en días se calculó como ? Duración de la enfermedad de cada ratón Duración Media = No. de ratones en el grupo Cálculo del retardo medio en el inicio de la enfermedad • El inicio medio de la enfermedad expresado en dias se calculó como ? Inicio de la enfermedad de cada ratón Inicio Medio = No. de ratones en el grupo • El retardo medio en el inicio de la enfermedad expresado en días "se calculó al restar el inicio medio de la enfermedad en el grupo de control del grupo de prueba.

Cálculo del registro máximo medio y el porcentaje de inhibición • El registro máximo medio (MMS) de cada grupo se calculó como ? Registro Máximo de cada ratón No. de ratones en el grupo porcentaje de inhibición de acuerdo con MMS calculó como INHIBICIÓN (i) de MMS= Cálculo de registro medio del grupo y porcentaje de inhibición Se resumieron os registros diarios de cada ratón en el grupo de prueba y el registro diario medio individual (IMS) se calculó como • El registro del grupo medio (G S) se calculó como ?IMS de cada ratón GMS = No. de ratones en el grupo • El porcentaje de inhibición se calculó como GMS del grupo INHIBICIÓN <%) de GMS= M- tratado x 100 v GMS del grupo de control Resultados Un resumen de la incidencia, mortalidad, Registro Medio del Grupo (GMS) , duración de la enfermedad, inicio de la enfermedad y la actividad de cada grupo comparado con el grupo de control tratado con vehículo se muestra en la Tabla 4 Resumida. El perfil clínico de los grupos de tratamiento se presenta gráficamente en la Figura 1.

En los grupos tratados con fingolimod en niveles de dosis de 0.3 mg/kg (dosis sub-óptima) , y 1 mg/kg (dosis óptima), 56.3 y 81.3% de .actividad, respectivamente, se observó de acuerdo con GMS cuando se comparó con el grupo de control administrado con vehículo.

En los grupos tratados con laquinimod en los niveles de dosis d 10 mg/kg (dosis sub-óptima) , y 25 mg/kg (dosis óptima), 53.1 y 81.1% de actividad, respectivamente, se observó de acuerdo con GMS cuando se comparó con el grupo de control administrado con vehículo.

El bloqueo total de EAE en el grupo tratado con fingolimod en el nivel de dosis sub-óptima de 0.3 mg/kg en combinación con la dosis sub-óptima de laquinimod (10 mg/kg) mostró actividad superior a la dosis óptima del fingolimod (1 mg/kg) solo donde 81.3% de actividad se observó y la dosis óptima de laquinimod (25 mg/kg) solo donde 81.1% de actividad se observó de acuerdo con GMS cuando se comparó con el grupo de control administrado con vehículo.

Tabla 4: Artículo de Prueba: laquinimod y fingolimod solos y en combinación Mortalidad, incidencia, GMS, Duración e Inicio.

Conclusiones · En este estudio, cada compuesto . solo, mostró una inhibición dependiente de dosis de la gravedad de la enfermedad.

Sin embargo, mientras que las dosificaciones más bajas sometidas a prueba (10 mg/kg de laquinimod y 0.3 mg/kg de fingolimod) fueron moderadamente efectivas individualmente, la combinación del fingolimod y laquinimod cuando cada uno se administró en su dosificación más. baja respectiva fue tan potente que anuló completamente la enfermedad. Este resultado inesperado sugiere que dosificaciones más bajas y sub-óptimas de laquinimod y fingolimod se pueden usar en combinación para lograr un mayor resultado terapéutico aditivo, y proporciona evidencia que tal combinación se puede usar para el tratamiento terapéutico de pacientes con MS y CIS humanos.

EJEMPLO 2: Evaluación de la Eficacia de Laquinimod como Terapia Complementaria para el Fingolimod en pacientes con esclerosis múltiple (MS) La administración oral periódica de laquinimod (p.o. 0.6 mg/día o 1.2 mg/día) como una terapia complementaria para un paciente humano afectado con una forma de MS quien ya está recibiendo fingolimod (p.o. 0.5 mg/dia) proporciona una ventaja clínicamente significativa y es más efectiva (proporciona por lo menos un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente que cuando el fingolimod se administra solo (en la misma dosis) .

La administración oral periódica del fingolimod (p.o. 0.5 mg/dia) como una terapia complementaria para un paciente humano afectado con una forma de MS quien ya está recibiendo el laquinimod (p.o. 0.6 mg/día o 1.2 mg/día) proporciona una ventaja clínicamente significativa y es más efectiva (proporciona por lo menos un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente que cuando el laquinimod se administró solo (en la misma dosis) .

Las terapias complementarias también proporcionan eficacia (proporciona por lo menos un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente sin efectos secundarios adversos indebidos o afecta la seguridad del tratamiento. Como es comparado cuando cada agente se administra solo: 1. La terapia complementaria es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en reducir la disminución en el volumen del cerebro (determinado por el porcentaje del cambio de volumen del cerebro (PBVC)), en pacientes con esclerosis múltiple. 2. La terapia complementaria es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en incrementar el tiempo a la progresión de la enfermedad confirmada (CDP) , en pacientes con esclerosis múltiple, donde la CDP se define como un incremento sostenido en la EDSS del punto >1 del valor de referencia durante por lo menos 3 meses. La progresión no se puede confirmar durante una recaída. 3. La terapia complementaria es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en reducir las anormalidades observadas en el histograma MTR de Cerebro completo, en pacientes con esclerosis múltiple. 4. la terapia complementaria es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en reducir el número de recaídas confirmadas y por lo tanto la tasa de recaída, en pacientes con esclerosis múltiple. 5. La terapia complementaria también es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en reducir la acumulación de la discapacidad física en pacientes con esclerosis múltiple, como es medido por el tiempo a la progresión confirmada de EDSS. 6. La terapia complementaria es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en reducir la actividad de la enfermedad supervisadas por MRI en pacientes con esclerosis múltiple, como es medido por el número acumulativo de lesiones aumentadas con Tl-Gd en imágenes potenciadas con TI, el número acumulativo de nuevas lesiones tipo intensas TI, el número acumulativo de nuevas lesiones T2, el número acumulativo de nuevas lesiones hipointensas TI, o imágenes potenciadas con TI (agujeros negros), el número de lesiones activas (nuevas T2 o GdE-Tl) , presencia o ausencia de lesiones GdE, cambio en el volumen total de lesiones aumentadas con TI Gd, cambio en el volumen total de lesiones T2, y/o grosor cortical. 7. La terapia complementaria es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en reducir la atrofia cerebral en pacientes con esclerosis múltiple. 8. La terapia complementaria es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en reducir la frecuencia de recaídas, la frecuencia de exacerbación clínica, y el riesgo de progresión confirmada en pacientes con esclerosis múltiple. 9. La terapia¦ complementaria es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en incrementar el tiempo a la recaída confirmada en pacientes con esclerosis múltiple. 10. La terapia complementaria es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en mejorar el estado de salud general (como es evaluado por el cuestionario EuroQoL (EQ5D) ) , gravedad de síntomas en el trabajo (como es evaluado por el cuestionario de Salud General de deterioro de productividad y actividad en el trabajo (WPAI-GH) ) y calidad de vida, en pacientes con esclerosis múltiple. 11. La terapia complementaria es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en disminuir la disfunción cerebral/deterioro cognitivo (como es evaluado por la Prueba de Modalidades de Símbolo-Dígito (SDMT) ) , en pacientes' con esclerosis múltiple durante el período de estudio doble ciego.

La administración de laquinimod (p.o., 0.6 mg/día y 1.2 mg/día) como una terapia complementaria al fingolimod (p.o., 0.5 mg/día) proporciona una ventaja clínicamente significativa y es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en retardar la conversión a MS clínicamente definida en pacientes que presentan un CIS sugestivo de MS que cuando el fingolimod se administra solo (en la misma dosis) .

La administración ' de laquinimod (p.o., 0.6 mg/día y 1.2 mg/dia) como una terapia complementaria al fingolimod (p.o., 0.5 mg/día) proporciona una ventaja clínicamente significativa y es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en reducir la tasa de desarrollo de MS clínicamente definida, la ocurrencia de nuevas lesiones detectadas por MRI en el cerebro, la acumulación del área de la lesión en el cerebro y atrofia cerebral en personas en alto riesgo en desarrollar MS, y es más efectiva en reducir la. ocurrencia de MS clínicamente definida y previene, el daño cerebral irreversible en estas personas que cuando el fingolimod se administra solo (en la misma dosis ) .

La administración de fingolimod (p.o., 0.5 mg/día) como una terapia complementaria al laquinimod (p.o., 0.6 mg/día y 1.2 mg/día) proporciona una ventaja clínicamente significativa y es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en retardar la conversión a MS clínicamente definida en pacientes que presentan un CIS sugestivo de MS que cuando el laquinimod se administra solo (en la misma dosis) .

La administración de fingolimod (p.o., 0.5 mg/día) como una terapia complementaria al laquinimod (p.o., 0.6 mg/día y 1.2 mg/día) proporciona una ventaja clínicamente significativa y es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto¦ aditivo) en reducir la tasa de desarrollo de MS clínicamente definida, la ocurrencia de nuevas lesiones detectadas por MRI en el cerebro, la acumulación del área de la lesión en el cerebro y atrofia cerebral en personas en alto riesgo de desarrollar MS, y es más efectiva en reducir la ocurrencia de la MS clínicamente definida y previene el daño cerebral irreversible en estas personas que cuando el laquinimod se administra solo (en la misma dosis) .

EJEMPLO 3: Evaluación de la Eficacia de Laquinimod en Combinación con Fingolimod en. Pacientes con Esclerosis Múltiple (MS) La administración oral periódica de laquinimod (0.6 mg/día o 1.2 mg/día) en combinación con fingolimod (p.o., 0.5 mg/día) a un paciente humano afectado con forma recidivante de esclerosis múltiple proporciona eficacia incrementada (proporciona por lo menos un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente que cuando el laquinimod se administró solo o cuando el fingolimod se administra solo (en la misma . dosis) . La terapia de combinación también proporciona eficacia (proporciona por lo menos un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente sin efectos secundarios adversos indebidos o afecta la seguridad del tratamiento.

La terapia de combinación proporciona una ventaja clínicamente significativa y es más efectiva (proporciona por lo menos un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en el tratamiento del paciente que cuando el laquinimod o fingolimod se administra solo (en la misma dosis) de la siguiente manera: 1. La terapia de combinación es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en reducir la diminución en el volumen del cerebro (determinado por el porcentaje del cambio del volumen del cerebro (PBVC)), en pacientes con esclerosis múltiple. 2. La terapia de combinació es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en incrementar el tiempo a la progresión de la enfermedad confirmadas (CDP) , en pacientes con esclerosis múltiple, donde la CDP se define como un incremento sostenido en la EDSS del punto >1 del valor de referencia durante por lo menos 3 meses. La progresión no se puede confirmar durante una recaída. 3. La terapia de combinación es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en reducir anormalidades observadas en el histograma MTR de Cerebro completo, en pacientes con esclerosis múltiple. 4. La terapia ¦ de combinación es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en reducir el número de recaídas confirmadas y por lo tanto la tasa de recaída, en pacientes con esclerosis múltiple. 5. La terapia de combinación también es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en reducir la acumulación de discapacidad física en pacientes con esclerosis múltiple, como es medido por el tiempo a la progresión confirmada de EDSS. 6. La terapia de combinación es más efectiva (proporciona un efecto- aditivo o más que un efecto aditivo) en reducir la actividad de la enfermedad supervisada por MRI en pacientes con esclerosis múltiple, como es medida por el número acumulativo ¦ de lesiones aumentadas con Tl-Gd en imágenes potenciadas con TI, el número acumulativo de nuevas lesiones hipointensas Ti, el número acumulativo de nuevas lesiones T2, el número acumulativo de nuevas lesiones hipointensas TI en imágenes potenciadas con TI (agujeros negros) , el número de lesiones activas (nuevas T2 o GdE-Tl) , presencia o ausencia de lesiones GdE, cambio en el volumen total de lesiones aumentadas con Tl-Gd, cambio en el volumen total de lesiones T2 y/o grosor corticial. 7. La terapia de combinación es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en reducir la atrofia .cerebral pacientes con esclerosis múltiple. 8. La terapia ' de combinación es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en reducir la frecuencia de recaídas, la frecuencia de exacerbación clínica, y el riesgo de progresión confirmada en pacientes con esclerosis múltiple. 9. La terapia de combinación es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en incrementar el tiempo a la recaída confirmada en pacientes con esclerosis múltiple. . 10. La terapia de combinación es más efectiva (proporciona un efecto' aditivo o más que un efecto aditivo) en mejorar el estado de salud general (como es valuado por el cuestionario EuroQoL (EQ5D) ) , la gravedad de síntomas en el trabajo (como es evaluado por el cuestionario de Salud General de deterioro de productividad y actividades en el trabajo ( PAI-GH) ) y calidad de vida, en pacientes con esclerosis múltiple. 11. La terapia de combinación es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en disminuir la disfunción cerebral/deterioro cognitivo (como es evaluado por la Prueba de Modalidades de Símbolo-Dígito (SDMT) ) , en pacientes con esclerosis múltiple durante el período de estudio doble ciego.

La administración de laquinimod (p.o., 0.6 mg/día 1.2 mg/día) en combinación con fingolimod (p.o., 0.5 mg/día) proporciona una ventaja clínicamente significativa y es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en retardar la conversión a MS clínicamente definida en pacientes que presentan una serie CIS sugestiva de MS que cuando el fingolimod se administra solo (en la misma dosis) .

La administración de laquinimod (p.o., 0.6 mg/día y 1.2 mg/día) en combinación con fingolimod (p.o., 0.5 mg/día) proporciona una ventaja clínicamente significativa y es más efectiva (proporciona un efecto aditivo o más que un efecto aditivo) en reducir la tasa de desarrollo de la MS clínicamente definida, la ocurrencia de nuevas lesiones detectadas por MRI en el cerebro, la acumulación de área de lesión en el cerebro y la atrofia cerebral en personas en alto riesgo de desarrollar MS, y es más efectiva en reducir la ocurrencia de MS clínicamente definida y previene el daño cerebral irreversible en estas personas que cuando el fingolimod se administra solo (en la misma dosis).

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Claims (192)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar un sujeto afectado con esclerosis múltiple o 'que presenta un síndrome clínicamente aislado, caracterizado porque comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad de laquinimod y una cantidad de fingolimod, en donde las cantidades cuando se toman conjuntamente son efectivas para tratar al sujeto.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de. laquinimod y la cantidad de fingolimod cuando se administran conjuntamente es más efectiva para tratar al sujeto que cuando cada agente en la misma cantidad se administra solo.

3. El método de 'conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la esclerosis múltiple es esclerosis múltiple recidivante.

4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la esclerosis múltiple recidivante es esclerosis múltiple recidivante-remitente.

5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones .1-4, caracterizado porque la cantidad de laquinimod y la cantidad de fingolimod cuando se toman conjuntamente es efectiva para reducir un síntoma de esclerosis múltiple en el sujeto.

6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el síntomas es una actividad de la enfermedad de la esclerosis múltiple supervisada por MRI, tasa de recaída, acumulación de discapacidad física, frecuencia de recaídas, tiempo disminuido al progreso de la enfermedad confirmada; tiempo disminuido a la recaída confirmada, frecuencia de exacerbación clínica, atrofia cerebral, disfunción neuronal, lesión neuronal, degeneración neuronal, apoptosis neuronal, riesgo a la progresión confirmada, deterioro de la función visual, fatiga, movilidad deteriorada, deterioro cognitivo, reducción del volumen del cerebro, normalidades observadas en el histograma de MTR de Cerebro completo, deterioro en el estado de salud general, estado funcional, calidad, de vida y/o gravedad de síntomas en el trabajo .

7. El método de' conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la cantidad de laquinimod y la cantidad de fingolimod cuando se toman conjuntamente es efectiva para disminuir o inhibir la reducción del volumen del cerebro.

8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el volumen del cerebro se mide por el porcentaje del cambio del volumen del cerebro (PBVC) .

9. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la cantidad de laquinimod y la cantidad de fingolimod cuando se toman conjuntamente es efectiva para incrementar el tiempo a la progresión de la enfermedad confirmada.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el tiempo a la progresión de la enfermedad confirmada se incrementa por 20-60%.

11. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el tiempo a la progresión de la enfermedad confirmada se incrementa por al menos 50%.

12. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la cantidad de laquinimod y la cantidad de fingolimod cuando se toman conjuntamente es efectiva para disminuir anormalidades observadas en el histograma de MTR de Cerebro completo.

13. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la acumulación de la discapacidad física se mide por el Registro de Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS) de Kurtzke.

14. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la acumulación de la discapacidad física se evalúa por el tiempo a la progresión de la enfermedad confirmada como es medida por el Registro de Escala de Estado de Discapacidad Expandida. (EDSS) de Kurtzke.

15. El método de conformidad con las reivindicaciones 13 o 14, caracterizado porque el sujeto tuvo un registro EDSS de 0-5.5 en el valor de referencia.

16. El método de conformidad con las reivindicaciones 13 o 14, caracterizado porque el sujeto tubo un registro EDSS score de 1.5-4.5 en el valor de referencia.

17. El método de conformidad con las reivindicaciones 13 o 14, caracterizado porque el sujeto tuvo un EDSS de 5.5 o mayor en el valor de referencia.

18. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-17, caracterizado porque la progresión de la enfermedad confirmada es un incremento de 1 punto del registro EDSS.

19. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-17, caracterizado porque la progresión de la enfermedad confirmada es un incremento de 0.5 puntos del registro EDSS.

20. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la movilidad deteriorada se evalúa por la prueba de Marcha Cronometrada de 7.62 metros (25 Pies) .

21. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la movilidad deteriorada se valúa por el cuestionario de autoreporte de Escala de Marcha de Esclerosis Múltiple de 12 artículos (MS S-12).

22. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la movilidad deteriorada se valúa por el índice de Ambulación (AI) .

23. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la movilidad deteriorada se valúa por la Prueba de Marcha de Seis Minutos (6MW) .

24. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la movilidad deteriorada se valúa por la Prueba Muscular Manual .de Extremidad Inferior (LEMMT) .

25. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la cantidad de laquinimod y la cantidad de fingolimod cuando se toman conjuntamente es efectiva para reducir el deterioro cognitivo.

26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el deterioro cognitivo se valúa por el Registro de Prueba de Modalidades de Símbolo-Dígito (SDMT) .

27. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el estado de salud general se evalúa por el cuestionario EuroQoL (EQ5D) , la Impresión Global del Sujeto (SGI) o la Impresión Global del Médico del cambio (CGIC) .

28. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el estado · funcional se mide por el registro del cuestionario reportado del sujeto de la encuesta de Salud General de Forma Abreviada del Sujeto (SF-36) .

29. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la calidad de vida se valúa por SF-36, la Impresión, Global del Sujeto EQ5D (SGI) o la Impresión Global del Médico del Cambio (CGIC) .

30. El método de conformidad con las reivindicaciones 28 o 29, caracterizado porque se mejora el registro del resumen del componente mental (MSC) SF-36 del sujeto.

31. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-30, caracterizado porque se mejora el registro del resumen de componente físico (PSC) SF-36 del sujeto.

32. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la fatiga se valúa por el EQ5D, el registro de Escala de Impacto de Fatiga Modificada (MFIS) del sujeto o las versiones válidas Francesas del registro de Escala de Impacto de Fatiga (EMIF-SEP) .

33. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la gravedad del síntoma en el trabajo se mide por el cuestionario . de Salud General de deterioro de productividad y actividades en el trabajo (WPAI-GH) .

34. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-33, caracterizado porque el laquinimod es laquinimod sódico.

35. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34, caracterizado porque el fingolimod es clorhidrato de fingolimod.

36. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-35, caracterizado porque el laquinimod y/o el fingolimod se administra a través de administración oral.

37. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el laquinimod y/o el fingolimod se administra diariamente.

38. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el laquinimod y/o el fingolimod se administra más frecuentemente que una vez al día.

39. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, caracterizado porque el laquinimod y/o el fingolimod se administra menos frecuentemente que una vez al día .

40. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-39, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrado es menor que 0.6 mg/dia.

41. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-40, caracterizado porque la cantidad laquinimod administrado es 0.1-40.0 mg/dia.

42. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la cantidad laquinimod administrado es 0.1-2.5 mg/día .

43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la cantidad laquinimod administrado es 0.25-2.0 mg/dia.

44. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque la cantidad laquinimod administrado es 0.5- 1.2 mg/dia.

45. El método de conformidad con. la reivindicación 41, caracterizado porque la cantidad laquinimod administrado es 0.25 mg/día .

46. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la cantidad laquinimod administrado es 0.3 mg/dia.

47. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la cantidad laquinimod administrado es 0.5 mg/dia.

48. El método de¦ conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque, la cantidad laquinimod administrado es 0.6 mg/dia.

49. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la cantidad laquinimod administrado es 1.0 mg/día .

50. El método desconformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la cantidad laquinimod administrado es 1.2 mg/día.

51. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la cantidad laquinimod administrado es 1.5 mg/día .

52. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la cantidad laquinimod administrado es 2.0 mg/día.

53. 1 método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-52; caracterizado porque la cantidad fingolimod administrado es menor que 0.5 mg/día.

54. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1^53, caracterizado porque la cantidad fingolimod administrado es 0.01-2.5 mg/día.

55. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la cantidad fingolimod administrado es 2.5 mg/día .

56. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la cantidad fingolimod administrado es 0.01-1 mg/día.

57. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque la cantidad fingolimod administrado es 0.1 mg/dia.

58. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque la cantidad fingolimod administrado es 0.25 mg/dia.

59. El método de conformidad con la reivindicación 5.6, caracterizado porque la cantidad fingolimod administrado es 0.5 mg/dia.

60. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-59, caracterizado porque una dosis de carga de una cantidad, diferente de la dosis propuesta se administra durante un periodo de tiempo en el inicio de la administración periódica.

61. El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque la dosis de carga es doble de la cantidad de la dosis propuesta.

62. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-61, caracterizado porque el sujeto está recibiendo terapia de laquinimod antes de iniciar la terapia de fingolimod.

63. El método de . conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque la administración de laquinimod precede sustancialmente la administración de fingolimod.

64. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-61, caracterizado porque el sujeto está recibiendo terapia de fingolimod antes de iniciar la terapia de laquinimod.

65. El método de conformidad con las reivindicaciones 64, caracterizado porque la administración de fingolimod precede sustancialmente la administración de laquinimod.

66. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque el sujeto está recibiendo terapia de fingolimod durante por lo menos 24 semanas antes de iniciar la terapia de laquinimod.

67. El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque el sujeto está recibiendo terapia de fingolimod durante por lo menos 28 semanas antes de iniciar la terapia de laquinimod.

68. El método de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque el sujeto está recibiendo terapia de fingolimod durante por lo menos 48 horas antes de iniciar la terapia de laquinimod.

69. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el sujeto está recibiendo terapia de fingolimod durante por lo menos 52 semanas "antes de iniciar la terapia de laquinimod.

70. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-69, caracterizado porque además comprende la administración de fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) , salicilatos, fármacos de acción lenta, compuestos de oro, hidroxicloroquina, sulfasalazina, combinaciones de fármacos de acción lenta, corticosteroides , fármacos citotóxicos, fármacos inmunosupresores y/o anticuerpos.

71. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-70, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod y fingolimod continúa durante por lo menos 3 días .

72. El método de ' conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod y fingolimod continúa durante más de 3.0 días.

73. El método de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod y fingolimod continúa durante más de 42 días.

74. El método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod y fingolimod continúa durante 8 semanas o más.

75. El método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque ' la administración periódica de laquinimod y fingolimod continúa durante por lo menos 12 semanas .

76. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod y fingolimod continúa durante por lo menos 24 semanas.

77. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod y fingolimod continúa durante más que 24 semanas.

78. El método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod y fingolimod continúa durante 6 meses o más.

79. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-78, caracterizado porque la administración de laquinimod y fingolimod inhibe un síntoma esclerosis múltiple recidivante por al menos 20%.

80. El método de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque la administ ación de laquinimod y fingolimod inhibe un síntoma de esclerosis múltiple recidivante por al menos 30%.

81. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque la administración de laquinimod y fingolimod inhibe un síntoma de esclerosis múltiple recidivante por al menos 50%.

82. El método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque la administración de laquinimod y fingolimod inhibe un síntoma de esclerosis múltiple recidivante por al mentís 70%.

83. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque la administración de laquinimod y fingolimod inhibe un síntoma de esclerosis múltiple recidivante por más de 100%.

84. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque la administración de laquinimod y fingolimod inhibe un síntoma de esclerosis múltiple recidivante por más de 300%.

85. El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque la administración de laquinimod y fingolimod inhibe un síntoma de esclerosis múltiple recidivante por más de 1000%.

86. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-85, caracterizado porque cada uno de la cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo cuando se toma solo, y la cantidad de fingolimod cuando se toma solo es efectiva para tratar al sujeto.

87. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-85, caracterizado porque ya sea la cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo cuando se toma solo, la cantidad de fingolimod cuando se toma solo, o cada tal cantidad cuando se toma sola no es efectiva para tratar al sujeto.

88. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-87, caracterizado porque el sujeto es un paciente humano.

89. Un paquete, caracterizado porque comprende: a) una primera composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod y un portador farmacéuticamente aceptable; b) una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad de fingolimod y un portador farmacéuticamente aceptable; y c) instrucciones para el uso de la primera y segunda composiciones farmacéuticas juntas para tratar a un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado.

90. El paquete de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica, o tanto la primera como la segunda composiciones farmacéuticas están en aerosol, un polvo inhalable, un inyectable, un líquido, un sólido, una cápsula o una forma de comprimido.

91. El paquete de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica, o tanto la primera como la segunda composiciones farmacéutica están en un líquido o una forma sólida.

92. El paquete de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica, o tanto la primera como la segunda composiciones farmacéuticas están en forma de cápsula.

93. El paquete de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica, o tanto la primera como la segunda composiciones farmacéuticas están en forma de comprimido.

94. El paquete de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque los comprimidos se recubren con un recubrimiento que inhibe el oxigeno que haga contacto con el núcleo.

95. El paquete de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado porque el recubrimiento comprende un polímero celulósico, un agente eliminador de adherencia, un potenciador de brillo o pigmento.

96. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 89-95, caracterizado porque la primera composición farmacéutica comprende además manitol.

97. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 89-96, caracterizado porque la primera composición farmacéutica comprende además un agente alcalinizante .

98. El paquete de conformidad con la reivindicación 97, en caracterizado porque el agente- alcalinizante es meglumina.

99. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 89-98, caracterizado porque la primera composición farmacéutica comprende además un agente reductor de oxidación.

100. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 89-96, caracterizado porque la primera composición farmacéutica es estable y libre de un agente alcalinizante o un agente reductor de oxidación.

101. El paquete de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado porque la primera composición farmacéutica está libre de un agente alcalinizante y libre de un agente reductor de oxidación.

102. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 89-101, caracterizado porque la primera composición farmacéutica es estable y libre desintegrante.

103. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 89-102, caracterizado porque la primera composición farmacéutica comprende además un lubricante.

104. El paquete de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el lubricante está presente en la composición como partículas sólidas.

105. El paquete de conformidad con las reivindicaciones 103 o 104, caracterizado porque el lubricante es fumarato estearilo de sodio o estearato de magnesio.

106. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 89-105, caracterizado porque la primera composición farmacéutica comprende además un rellenador.

107. El paquete de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque el rellenador está presente en la composición como partículas sólidas.

108. El paquete de conformidad con las reivindicaciones 106 o 107, caracterizado porque el rellenador es lactosa, monohidrato de lactosa, almidón, isomalta, manitol, glicolato de almidón de sodio, sorbitol, rocío de lactosa seco, lactosa anhidra o una combinación de los mismos.

109. El paquete de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque el rellenador es manitol o monohidrato de lactosa.-

110. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 89-109, caracterizado porque además comprende un desecante.

111. El paquete de conformidad con la reivindicación 110, caracterizado porque el desecante es gel de sílice.

112. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 89-111, caracterizado porque la primera composición farmacéutica es estable y tiene un contenido de humedad de no más de 4%.

113. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 89-112, caracterizado porque el aquinimod está presente en la composición como partículas sólidas.

114. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 89-113, caracterizado porque el paquete es un paquete sellado que tiene una permeabilidad a la humedad de no más que 15 mg/día por litro.

115. El paquete de conformidad con la reivindicación 1 14, caracterizado porque el paquete sellado es un paquete en láminas al vacío en el cual la permeabilidad a la humedad máxima no es más que 0.005 mg/día.

116. El paquete de conformidad con la reivindicación 114, caracterizado porque el paquete sellado es una botella.

117. El paquete de conformidad con la reivindicación 116, caracterizado porque la botella se cierra con un revestimiento por inducción de calor.

118. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 114-117, caracterizado porque el paquete sellado comprende una botella de HDPE.

119. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 114-118, caracterizado porque el paquete sellado comprende un agente de absorción de oxigeno.

120. El paquete de conformidad con la reivindicación 119, caracterizado porque el agente de absorción de oxigeno es hierro.

121. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 89-120, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es menor que 0.6 mg.

122. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 89-121, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.1-40.0 mg.

123. El paquete de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.1-2.5 mg.

124. El paquete de conformidad con la reivindicación 123, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.25-2.0 mg.

125. El paquete de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.5-1.-2 mg.

126. El paquete de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.25 mg .

127. El paquete de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.3 mg.

128. El paquete de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.5 mg.

129. El paquete de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es 0.6 mg..

130. El paquete de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es 1.0 mg.

131. El paquete de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es 1.2 mg.

132. El paquete de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es 1.5 mg.

133. El paquete de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado porque la cantidad de laquinimod en la primera composición es 2.0 mg.

134. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 89-133, caracterizado porque la cantidad de fingolimod en la segunda composición es menor que 0.5 mg.

135. El paquete de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 89-133, caracterizado porque la cantidad de fingolimod en la segunda composición es 0.01-2.5 mg.

136. El paquete de conformidad con la reivindicación 135, caracterizado porque la cantidad de fingolimod en la segunda composición es 2.5 mg.

137. El paquete de conformidad con la reivindicación 135, caracterizado porque la cantidad de fingolimod en la segunda composición es 0.01-1 mg.

138. El paquete de ' conformidad con la reivindicación 137, caracterizado porque la. cantidad de fingolimod en la segunda composición es 0.1 mg.

139. El paquete de conformidad con la reivindicación 137, caracterizado porque la cantidad de fingolimod en la segunda composición es 0.25 mg.

140. El paquete de conformidad con la reivindicación 137, caracterizado porque la cantidad de fingolimod en la segunda composición es 0.5 mg.

141. Un laquinimod, caracterizado porque es para el uso como una terapia complementaria o en combinación con fingolimod en el. tratamiento de un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado .

142. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad de · laquinimod y una cantidad de fingolimod para el uso en el tratamiento de un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado, en donde la laquinimod y el fingolimod se administran simultánea, contemporánea o concomitantemente .

143. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad de laquinimod y una cantidad de fingolimod.

144. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 142 o 143, caracterizada porque laquinimod es laquinimod sódico.

145. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 142-144, caracterizada porque el fingolimod es clorhidrato de fingolimod.

146. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 142-145, caracterizada porque es un aerosol, un polvo inhalable, un inyectable, un líquido, un sólido, una cápsula o una forma de comprimido.

147. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 142-145, caracterizada porque es un líquido o una forma sólida.

148. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 147, caracterizada porque está, en forma de cápsula.

149. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 147, caracterizada porque está en forma de comprimido.

150. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 149, caracterizada porque los comprimidos se recubren con un recubrimiento que inhibe que el oxigeno haga contacto con el núcleo.

151. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 150, caracterizada porque el recubrimiento comprende un polímero celulósico, un agente eliminador de adhesión, un potenciador de brillo o pigmento.

152. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 142-151, caracterizada porque además comprende.

153. La composición, farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 142-152, caracterizada porque además comprende un agente alcalinizante .

154. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 153, caracterizada porque el agente alcalinizante es meglumina.

155. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 142-154, caracterizada porque además comprende un agente reductor de oxidación.

156. La composición' farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 142-152, caracterizada porque está libre de un agente alcalinizante o un agente reductor de oxidación.

157. La composición farmacéutica de conformidad . con la reivindicación 156, caracterizada porque está libre de un agente alcalinizante y libre de un agente reductor de oxidación.

158. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 142-157, caracterizada porque es estable y libre de desintegrantes.

159. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 142-159, caracterizada porque además comprende un lubricante.

160. La composición farmacéutica de conformidad . con la reivindicación 159, caracterizada porque el lubricante está presente en la composición como partículas sólidas.

161. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 159 o 160, caracterizada porque el lubricante es fumarato de estearilo de sodio o estearato de magnesio .

162. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 142-161, caracterizada porque además comprende un rellenador.

163. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 162, caracterizada porque el rellenador está presente en la composición como partículas sólidas.

154. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 162 o 163, caracterizada porque el rellenador es lactosa, monohidrato dé lactosa, almidón, isomalta, manitol, glicolato de almidón de sodio, sorbitol, rocío de lactosa seco, lactosa anhidra o una combinación de los mismos.

165. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 164, caracterizada porque el rellenador es manitol o monohidrato de lactosa.

166. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 142-165, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es menor que 0.6 mg .

167. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 142-166, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es 0.1-40.0 mg.

168. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 167, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es 0.1-2.5 mg.

169. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 168, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es 0.25-2.0 mg.

170. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 169, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es 0.5-1.2 mg.

171. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 167, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es 0.25 mg.

172. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 167, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es 0.3 mg.

173. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 167, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es 0.5 mg.

174. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 167, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es 0.6 mg.

175. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 167, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es 1.0 mg.

176. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 167, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es 1.2 mg.

177. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 167, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es 1.5 mg.

178. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 167, caracterizada porque la cantidad de laquinimod en la composición es 2.0 mg.

179. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 142-178, caracterizada porque la cantidad de fingolimod en la composición es menor que 0.5 mg.

180. La composición' farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 142-179, caracterizada porque la cantidad de fingolimod en la composición es 0.01-2.5 mg.

181. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 180, caracterizada porque la cantidad de fingolimod en la composición es 2.5 mg.

182. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 180, caracterizada porque la cantidad de fingolimod en la composición es 0.01-1 mg.

183. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 182, caracterizada porque la cantidad de fingolimod en la composición es 0.1 mg.

184. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 182, caracterizada porque la cantidad de fingolimod en la composición es 0.25 mg.

185. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 182, caracterizada porque la cantidad de fingolimod en la composición es 0.5 mg.

186. El uso de una cantidad de laquinimod y una cantidad de fingolimod en la -preparación de una combinación para tratar un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado en donde la laquinimod y el fingolimod se administran simultánea, contemporánea o concomitanternente .

187. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad de laquinimod para el uso en el tratamiento de un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado como una terapia complementaria o en combinación con fingolimod al administrar periódicamente la composición farmacéutica y el fingolimod al sujeto.

188. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad de fingolimod para el uso en el tratamiento de un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado como una terapia complementaría o en combinación con laquinimod al administrar periódicamente la composición farmacéutica y el laquinimod ai sujeto.

189. Un paquete terapéutico para dispensar a, o para el uso en la dispensación' a, un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado, caracterizado porque comprende: a) una o más dosis unitarias, cada tal dosis unitaria que comprende: i) una cantidad de laquinimod y ii) una cantidad de fingolimod en donde las cantidades respectivas de laquinimod y el fingolimod en la dosis unitaria son efectivas, en la administración concomitante al sujeto, para tratar al sujeto, y b) un recipiente farmacéutico terminado del mismo, el recipiente que contiene la dosis unitaria o dosis unitarias, el recipiente que contiene además o que comprende un etiquetado que indica el' uso del paquete en el tratamiento del sujeto.

190. El paquete terapéutico de conformidad con la reivindicación 189, caracterizado porque las cantidades respectivas de laquinimod y el fingolimod en la dosis unitaria cuando se toman conjuntamente es más efectiva para tratar al sujeto que. cuando se comparar con la administración de laquinimod en ausencia del fingolimod o la administración de fingolimod en ausencia de laquinimod.

191. Una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria, útil en el tratamiento de un sujeto afectado con esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado, caracterizada porque comprende: a) una cantidad de laquinimod; b) una cantidad de fingolimod, en donde las cantidades respectivas de laquinimod y fingolimod en la composición son efectivas, en la administración concomitante al sujeto de una o más de las formas de dosificación unitarias de la composición, para tratar al sujeto.

192. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 191, caracterizada porque las cantidades respectivas del laquinimod y el fingolimod en la dosis unitaria cuando se toman conjuntamente es más efectiva para tratar al sujeto que cüando se compara con la administración de laquinimod en ausencia del fingolimod o la administración de fingolimod en ausencia de laquinimod.