ES2329327B1 - Combinaciones sinergicas de 5'-metiltioadenosina. - Google Patents
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Abstract
Combinaciones sinérgicas de
5'-metiltioadenosina.
La presente invención se refiere a combinaciones
de 5'-metiltioadenosina y acetato de glatirámer, y
a su utilización en el tratamiento de la esclerosis múltiple. En
una realización particular, la presente invención se refiere a un
producto que comprende 5'-metiltioadenosina y
acetato de glatirámer como una preparación combinada para su uso
simultáneo, por separado o secuencial contra la esclerosis
múltiple.
Description
Combinaciones sinérgicas de
5'-metiltioadenosina.
La presente invención se refiere a combinaciones
de 5'-metiltioadenosina y acetato de glatirámer, y
a su utilización en el tratamiento de la esclerosis múltiple. En
una realización particular, la presente invención se refiere a un
producto que comprende 5'-metiltioadenosina y
acetato de glatirámer como una preparación combinada para su uso
simultáneo, por separado o secuencial contra la esclerosis
múltiple.
La esclerosis múltiple (MS) es una enfermedad
autoinmune que afecta a dos millones de persona en todo el mundo,
principalmente en países muy desarrollados, con un importante
componente inflamatorio.
Actualmente, se han aprobado seis medicamentos
para el tratamiento de formas reincidentes de MS, incluyendo: tres
preparaciones de interferón-\beta [Avonex (Biogen
Idec, Cambridge, Massachusetts, Estados Unidos),
Betaserón/Betaferón (Berlex, Montville, New Jersey, Estados
Unidos), y Rebif (Serono, Ginebra, Suiza)]; acetato de glatirámer
(GA) (Copaxone®; Teva, Nordani, Israel); mitoxantrona (Novantrone;
Serono, Geneva, Suiza); y natalizumab (Tysabri; Biogen Idec)
[Jacobs et al. Ann Neurol 1996; 39:285-294.
Neurology 1993; 43:655-661. Lancet 1998;
352:1498-1504. Johnson et al. Neurology 1995;
45:1268-1276. Hartung et al. Lancet 2002;
360:2018-2025. Polman et al. N Engl J Med
2006; 354:899-910], Los
interferones-\beta y el acetato de glatirámer
actúan como agentes de primera línea y se ha utilizado de forma
rutinaria durante aproximadamente una década. Estos fármacos
anti-MS aprobados tienen la desventaja de que
necesitan administrarse subcutáneamente
(Interferón-beta o GA), intramuscularmente (Avonex)
o intravenosamente (Natalizumab).
La patofisiología de MS tiene muchas facetas y
puede ser necesario combinar diferentes fármacos con mecanismos de
acción complementarios para ejercer el máximo beneficio clínico en
pacientes que no responden a monoterapias convencionales. El
fundamento clínico principal para utilizar combinaciones de
fármacos es la obtención de efectos terapéuticos aditivos o incluso
sinérgicos [Reid. J. Hum Hypertens 1995; 9 (Suppl
4):S19-S23]. Existen dos bases farmacológicas para
utilizar una combinación de dos o más fármacos: las terapias de
combinación de la clase 1 incluyen dos (o más fármacos) que se
consideran independientes entre sí y se dirigen a diferentes
aspectos de los mecanismos perjudiciales subyacentes a la
enfermedad [Toews et al. Proc Am Thorac Soc 2005;
2:282-289]. En el caso de la MS, por ejemplo, un
fármaco puede dirigirse al tráfico de células en el SNC, mientras
que otro fármaco puede afectar a la activación celular. Las
combinaciones de fármacos de la clase 2 incluyen dos o más agentes
farmacológicos que tienen diferentes dianas moleculares en un único
tipo de célula o un único mecanismo de respuesta en ese tipo de
célula [Toews et al. Proc Am Thorac Soc 2005;
2:282-289].
El acetato de glatirámer, también conocido como
Copolímero 1, Cop 1, copaxona o GA, es un copolímero aleatorio
sintético no patogénico compuesto de los cuatro aminoácidos:
L-Glu, L-Lys, L-Ala
y L-Tyr. Se ha descrito que debido a sus diferentes
mecanismos de acción, el acetato de glatirámer puede representar el
candidato ideal para acompañar a otros agentes para conseguir
efectos terapéuticos complementarios y potencialmente sinérgicos
(Costello et al. Curr Op Neurology 2007,
20:281-285). Boggild y colaboradores [Boggild. J
Neurol 2006; 253 (Suppl 6):VI/45-VI/51. Ramtahal
et al. J Neurol 2006; 253:1160-1164]
utilizaron mitoxantrona como terapia de inducción seguida de
terapia de mantenimiento con acetato de glatirámer en una serie de
casos observacionales incontrolados no aleatorios, y observaron una
reducción del 90% en la tasa de recaída entre pacientes.
WO2005009333 describe que heteropolímeros o péptidos relacionados
con el Copolímero 1 en combinación con otros fármacos
inmunosupresores inducen a un efecto sinérgico inesperado y, de
este modo, mejoran la eficacia de las pautas inmunosupresoras
actuales.
Desafortunadamente, la terapia con acetato de
glatirámer presenta algunos inconvenientes que derivan de su dosis
fija requerida y el hecho de que la respuesta es muy sensible a una
pauta específica de administración, requiriendo dosis diarias para
conseguir su eficacia. Además, debido a su diseño de vacuna, las
respuestas inmunes individuales después de la inmunización con GA
difieren entre individuos dependiendo de la base genética u otros
factores inmunológicos, conduciendo a un rango de diferentes grados
de respondedores. De hecho, la eficacia actual del GA en la
prevención de nuevas reincidencias en la MS no es superior a una
eficacia del 25%. Esta eficacia limitada evitó su uso generalizado
en varios países y frecuentemente se prescribe para pacientes con
una enfermedad leve, pero los pacientes con una enfermedad más
grave no se tratan frecuentemente con GA. Como tal, el GA sólo está
aprobado hoy en día para una enfermedad
reincidente-remitente.
La 5'metiltioadenosina (MTA) es un nucleósido de
adenonina lipofílico que contiene azufre producido a partir de
S-adenosilmetionina (SAM), durante la síntesis de
las poliaminas, espermina y espermidina. La MTA es capaz de
prevenir la Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE) aguda y
mejora la EAE de Reincidencia Crónica (RR-EAE), dos
modelos diferentes de Esclerosis Múltiple (MS), mediante la
modulación de la activación de células T, la disminución de la
inflamación y la desmielinación en el sistema nervioso central
(Moreno et al. Ann Neurol. 2006 Sep; 60(3):323.334).
La MTA ha mostrado un efecto dosis-respuesta con un
amplio rango de dosis sin efectos secundarios. Además, la MTA es un
fármaco adecuado para formulaciones orales debido a su pequeño
tamaño y carácter hidrofílico. EP 352609 describe el uso de
derivados de adenosina, en particular MTA, en la preparación de
composiciones farmacéuticas que poseen actividad inmunoestimulante.
WO2006097547 describe además la MTA para el uso en la prevención
y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunes, tales como la
esclerosis múltiple (MS) y en la prevención y/o el tratamiento del
rechazo en transplantes.
Los mecanismos de acción a través de los cuales
la MTA ejerce su actividad inmunomoduladora es compleja
(Williams-Ashman et al. Biochem Pharmacol.
1982; 31:277-288). No obstante, se puede afirmar
que la MTA modula específicamente las respuestas inmunes
dependientes de la activación de células CD4+ a través de la
modulación química de los mecanismos de señalización.
EL acetato de glatirámer ha demostrado una
actividad competitiva para la unión del receptor de células T
específico para la Proteína Básica de Mielina. El GA se puede
considerar como una vacuna para inducir tolerancia inmune contra
auto-antígenos del cerebro. Se ha observado que la
terapia con GA induce a un desplazamiento hacia respuestas Th2 y la
activación de células T reguladoras que suprimen la respuesta
inmune. Debido a su mecanismo de acción de tipo vacuna, con el fin
de que sea eficaz, el GA necesita inducir una respuesta inmune
contra GA mediada por CD4+. Dado que la MTA suprime la activación
de CD4+, que es necesaria para la generación de respuestas de
células T específicas de GA, se puede anticipar que la combinación
de MTA y GA podría ser neutra o incluso perjudicial.
En un intento por evaluar si la MTA puede tener
sinergia, suprimir o permanecer inactiva a la actividad
inmunomoduladora de GA, se ha hallado sorprendentemente que la
administración combinada de ambos fármacos en un modelo animal de
MS, dio lugar a una actividad inmunomoduladora más potente en
comparación con la administración de cada uno de los fármacos por
separado. Como tal, la administración combinada de MTA y GA ha
demostrado ser útil en la disminución de los efectos dañinos de MS
y, por tanto, es una terapia válida en la prevención y el
tratamiento de la MS.
Además, la combinación de MTA y GA presenta
diferentes ventajas, ya que puede superar la eficacia individual y
limitada de GA. La combinación de MTA y GA permite además un pauta
de dosificación flexible, lo cual aumentará las oportunidades para
tener un buen control de la enfermedad y la expansión de su
indicación para un grupo más amplio de pacientes, permitiendo una
terapia individualizada mediante el ajuste de pautas de
dosificación a las necesidades específicas de un paciente
determinado. Además, dado que la MTA se puede administrar
oralmente, la terapia de combinación de GA y MTA es claramente
beneficiosa en la mejora de la calidad de vida del paciente
mediante la disminución de la cantidad de inyecciones
administrar.
La presente invención se refiere a una
combinación que comprende 5'-metiltioadenosina y/o
sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de
glatirámer.
La presente invención se refiere además a un
producto que comprende 5'-metiltioadenosina y/o
sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de
glatirámer, como una preparación combinada para su uso simultáneo,
por separado, o secuencial contra cualquier forma de esclerosis
múltiple.
La combinación o producto referido anteriormente
en la presente invención son particularmente útiles en la
prevención y/o el tratamiento de una forma recurrente de esclerosis
múltiple, más particularmente, una forma
remitente-recurrente de esclerosis múltiple, incluso
más particularmente, una forma remitente-recurrente
de esclerosis múltiple con presencia de una o más brotes después
de ser tratada con acetato de glatirámer solo durante al menos 6
meses.
La figura 1 muestra la puntuación cronológica de
la gravedad de la enfermedad de EAE desarrollada por ratones
C57/b16 tratados diariamente con placebo, MTA, GA o MTA + GA.
El término "y/o" se refiere a un "o"
no exclusivo, es decir, "A y/o B" incluye tanto "A y B"
como "A o B". Como tal, la frase
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, se refiere a
5'-metiltioadenosina sola, así como a una sal
farmacéuticamente aceptable de
5'-metiltioadenosina.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" significa una cantidad de un compuesto o combinación de
compuestos que trata una enfermedad; mejora, atenúa o elimina uno o
más síntomas de una enfermedad concreta; o previene o retrasa la
aparición de uno o más síntomas de una enfermedad.
El término "farmacéuticamente aceptable"
significa que un compuesto o combinación de compuestos debe ser
compatible con los otros ingredientes de una formulación y no
perjudicial para el paciente.
Para el uso terapéutico, las sales de
5'-metiltioadenosina son aquellas en las que el
concentración es farmacéuticamente aceptable.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables, tal y como se han mencionado anteriormente, se entiende
que comprenden las formas de sales de adición de ácido no tóxicas
terapéuticamente activas que la 5'-metiltioadenosina
es capaz de formar. Las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente
mediante el tratamiento de la forma básica de MTA con dicho ácido
apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos
inorgánicos, tales como hidrácidos, por ejemplo ácido clorhídrico o
bromhídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos
similares; u ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, acético,
propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir,
etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico),
maleico, fumárico, manco (es decir, ácido hidroxibutanodioico),
tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico,
bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico,
salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos
similares. En cambio, dichas formas de sales se pueden convertir
mediante tratamiento con una base adecuada en la forma de base
libre.
El término "prevenir" se refiere a evitar
que pase, ocurra, o alternativamente, se retrase la aparición o
reaparición de una enfermedad, trastorno o condición a la que se
aplica dicho término, o de uno o más síntomas asociados con una
enfermedad, trastorno o condición. El término "prevención" se
refiere al acto de prevenir, ya que "prevenir" se ha definido
anteriormente.
El término "tratar", tal y como se utiliza
en la presente invención, se refiere a invertir, aliviar o inhibir
el progreso del trastorno o condición al que se aplica dicho
término, o uno o más síntomas de dichos trastornos o condición. El
término "tratamiento" se refiere al acto de tratar, ya que
"tratar" se ha definido anteriormente.
El término "sujeto" significa animales, en
particular mamíferos, tales como perros, gatos, vacas, caballos,
ovejas, gansos y humanos. Los pacientes particularmente preferidos
son mamíferos, incluyendo humanos de ambos sexos.
Una esclerosis es un endurecimiento progresivo,
o endurecimiento, y se refiere especialmente al endurecimiento de
un tejido debido a inflamación, y a la mayor formación de tejido
conectivo y en enfermedades de la sustancia intersticial. El
término "esclerosis" se utiliza principalmente para dicho
endurecimiento del sistema nervioso debido a la deposición de
tejido fibrótico, o para señalar el endurecimiento de los vasos
sanguíneos. La esclerosis múltiple (MS) es una enfermedad en la que
existen focos de desmielinización de varios tamaños a través de la
materia blanca del sistema nervioso central, extendiéndose algunas
veces a la materia gris, dando lugar a debilidad, descoordinación,
parestesias, alteraciones del habla y dolencias visuales. La
esclerosis múltiple es una enfermedad de etiología desconocida con
una evolución prolongada que implica muchas remisiones y
reincidencias.
El término "esclerosis múltiple" pretende
incluir la esclerosis múltiple benigna, la esclerosis múltiple
remitente-recurrente (RRMS), la esclerosis múltiple
secundaria progresiva (SPMS), la esclerosis múltiple primaria
progresiva (PPMS), y la esclerosis múltiple
progresiva-recurrente (PRMS). Estos subtipos o
formas de la enfermedad se pueden diferencias entre sí en base a la
evolución de la enfermedad, del tipo de inflamación implicada y a
través de la utilización de imágenes por resonancia magnética
(MRI).
La esclerosis múltiple crónica progresiva es un
término utilizado para referirse colectivamente a SPMS, PPMS y
PRMS. Las formas recurrente de esclerosis múltiple son SPMS con las
recurrencias superpuestas, RRMS y PRMS.
MTA, también referido en la presente invención
como 50'-metiltioadenosina, es un producto comercial
que puede ser proporcionado por la compañía Sigma.
Alternativamente, este compuesto se puede obtener mediante
procedimientos conocidos, por ejemplo, a partir de
S-adenosil-metionina (SAM) según el
procedimiento descrito por Schienk F. et al., Arch. Biochem.
Biophys., 1964, 106:95-100. El número de registro
CAS de MTA es 2457-80-9 y su
fórmula estructural es:
Copaxone® es el nombre comercial para una
formulación que contiene acetato de glatirámer como principio
activo. El acetato de glatirámer está aprobado para reducir la
frecuencia de las recurrencias en la esclerosis múltiple
remitente-recurrente El acetato de glatirámer
consiste en las sales de acetato de polipéptidos sintéticos que
contienen cuatro aminoácidos naturales: ácido
L-glutámico, L-alanina,
L-tirosina y L-lisina con una
fracción mola promedio en COPAXONE® de 0,141, 0,427, 0,095 y 0,338,
respectivamente. En Copaxone®, el peso molecular promedio del
acetato de glatirámer es de 4.700-11.000 Daltons.
Químicamente, el acetato de glatirámer se designa como acetato
(sal) de ácido L-glutámico, polímero de
L-alanina, L-lisina y
L-tirosina. Su fórmula estructural es:
(Glu, Ala, Lys,
Tyr)_{x}.CH_{3}COOH
(C_{5}H_{9}NO_{4}.C_{3}H_{7}NO_{2}.C_{6}H_{14}N_{2}O_{2}.C_{9}H_{11}NO_{3})_{x}\cdotC_{2}H_{4}O_{2}
Número de Registro CAS:
147245-92-9
El acetato de glatirámer está disponible
comercialmente en Advanced Technology, Finechemie & Pharma, ACC
Corp Product, Accurate Chemical And Scientific, Aceto, o China
Hallochem Pharma Co., Ltd.
Una realización de la presente invención se
refiere a una combinación que comprende 5'- metiltioadenosina y/o
sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de
glatirámer.
La combinación de la presente invención es
particularmente adecuada para la prevención y/o el tratamiento de
la esclerosis múltiple. Por consiguiente, la combinación según la
presente invención se puede utilizar como medicamento. En una
realización, la presente invención proporciona el uso de la
combinación que comprende 5'-metiltioadenosina y/o
sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de
glatirámer en la fabricación de un medicamento para prevenir y/o
tratar la esclerosis múltiple. En otras palabras, la presente
invención proporciona la combinación que comprende
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, y acetato de glatirámer para su uso en la
prevención y/o el tratamiento de la esclerosis múltiple. En términos
equivalentes, la presente invención proporciona un procedimiento de
prevención y/o tratamiento de la esclerosis múltiple que comprende
la administración a un sujeto con necesidad de dicha prevención y/o
tratamiento de una cantidad eficaz de una combinación que
comprende 5'-metiltioadenosina y/o sales
farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de
glatirámer.
En una realización de la presente invención, la
combinación que comprende 5'-metiltioadenosina y/o
sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de
glatirámer se utiliza para la prevención y/o el tratamiento de
cualquier forma de esclerosis múltiple, es decir, la esclerosis
múltiple benigna, la esclerosis múltiple
remitente-recurrente (RRMS), la esclerosis múltiple
secundaria progresiva (SPMS), la esclerosis múltiple primaria
progresiva (PPMS), y la esclerosis múltiple
progresiva-recurrente (PRMS). En una realización
preferida de la presente invención, la combinación que comprende
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, y acetato de glatirámer es útil en la
prevención y/o el tratamiento de formas reincidentes de esclerosis
múltiple, es decir, RRMS y PRMS. En una realización más preferida
de la presente invención, la combinación que comprende
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, y acetato de glatirámer es útil en la
prevención y/o el tratamiento de formas
remitente-recurrente de esclerosis múltiple, en
particular RRMS. En una realización más preferida de la presente
invención, la combinación que comprende
5'-metiltioadenosina y acetato de glatirámer es
útil en la prevención y/o el tratamiento de sujetos con MS
remitente-recurrente con presencia de una o más
brotes después de ser tratados con GA solo durante al menos 1 mes,
2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9
meses, 10 meses, 11 meses o 12 meses. En otra realización
preferida, la combinación que comprende
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, y acetato de glatirámer es útil en la
prevención y/o el tratamiento de sujetos que han finalizado una
terapia de mitoxantrona con GA.
La cantidad de
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, cuando se toman solas, y la cantidad de
acetato de glatirámer cuando se toma solo, es normalmente eficaz
para aliviar los síntomas de cualquiera de las formas de esclerosis
múltiple. Alternativamente, o la cantidad de
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma cuando se toman solas, o la cantidad de
acetato de glatirámer cuando se toma solo, o cada una de dichas
cantidades cuando se toman solas no son eficaces para aliviar los
síntomas de cualquiera de las formas de esclerosis múltiple.
La dosis a administrar de las sustancias activas
de la presente invención, es decir
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, y acetato de glatirámer, depende del caso
individual y, como es habitual, debe adaptarse a las condiciones
del caso individual para un efecto óptimo. Por lo tanto, depende
naturalmente de la frecuencia de administración y de la potencia y
la duración de acción de los compuestos utilizados en cada caso
para la terapia o la profilaxis, 1pero también de la naturaleza y la
gravedad de la enfermedad y los síntomas, y del sexo, la edad, el
peso, la comedicación y la sensibilidad individual del ser humano
o animal a tratar y si la terapia es aguda o profiláctica.
La cantidad terapéuticamente eficaz de
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma puede estar en el intervalo de 0,01 mg a 50
g por día, de 0,02 mg a 40 g por día, de 0,05 mg a 30 g por día,
de 0,1 mg a 20 g por día, de 0,2 mg a 10 g por día, de 0,5 mg a 5 g
por día, de 1 mg a 3 g por día, de 2 mg a 2 g por día, de 5 mg a 1,5
g por día, de 10 mg a 1 g por día, de 10 mg a 500 mg por día.
La cantidad terapéuticamente eficaz de acetato
de glatirámer puede variar de 10 a 80 mg, de 12 a 70 mg, de 14 a
60 mg, de 16 a 50 mg, de 18 a 40 mg, de 20 a 30 mg, o es de
aproximadamente 20 mg. Alternativamente, la cantidad de acetato de
glatirámer puede estar en el intervalo de 10 a 600 mg/semana, de
100 a 550 mg/semana, de 150 a 500 mg/semana, de 200 a 450
mg/semana, de 250 a 400 mg/semana, de 300 a 350 mg/semana, o es de
300 mg/semana. En otra realización, la cantidad de acetato de
glatirámer puede estar en el intervalo de 50 a 150 mg/día, de 60 a
140 mg/día, de 70 a 130 mg/día, de 80 a 120 mg/día, de 90 a 110
mg/día, o es de 100 mg/día. Alternativamente, la cantidad de
acetato de glatirámer puede estar en el intervalo de 10 a 80
mg/día, de 12 a 70 mg/día, de 14 a 60 mg/día, de 16 a 50 mg/día, de
18 a 40 mg/día, de 19 a 30 mg/día, o es de aproximadamente 20
mg/día.
La administración de acetato de glatirámer se
realiza en una base de pauta diaria, alternativamente en una pautas
de dos veces diarias con una cantidad una mitad. En una realización
adicional, la administración periódica de acetato de glatirámer se
realiza una vez cada 3 a 11 días, una vez cada 5 a 9 días, una vez
cada 7 días, o una vez cada 24 horas.
Para cada pauta de administración de acetato de
glatirámer, la 5'-metiltioadenosina y/o sales
farmacéuticamente aceptables de la misma, se pueden administrar una
vez cada 6 a 24 horas, una vez cada 7 a 22 horas, una vez cada 8 a
20 horas, una vez cada 9 a 18 horas, una vez cada 10 a 16 horas,
una vez cada 11 a 14 horas, o una vez cada 12 horas.
La 5'-metiltioadenosina y/o
sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de
glatirámer se pueden administrar juntos como formulaciones
farmacéuticas separadas o como parte de la misma forma de
dosificación unitaria. Alternativamente, la
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, y acetato de glatirámer se pueden
administrar por separado, pero como parte de la misma pauta
terapéutica. Los dos componentes, si se administran por separado, no
necesitan administrarse necesariamente esencialmente a la vez,
aunque se puede hacer si así se desea. De este modo, la
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, y acetato de glatirámer se pueden
administrar como dosis o formas de dosificación separadas, pero a
la vez. Opcionalmente, la administración separada de
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, y acetato de glatirámer se puede realizar a
diferentes tiempos y en cualquier orden.
En una realización adicional de la presente
invención, la administración del acetato de glatirámer precede
sustancialmente a la administración de la
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma. Alternativamente, la administración de
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, precede sustancialmente la administración
del acetato de glatirámer.
En una realización de la presente invención, el
acetato de glatirámer y la 5'-metiltioadenosina se
pueden administrar durante un periodo de tiempo de al menos 4
días. En una realización adicional, el periodo de tiempo puede ser
de 5 días a 5 años, de 10 días a 3 años, de 2 semanas a 1 año, de 1
mes a 6 meses, o de 3 meses a 4 meses. En otra realización, el
acetato de glatirámer y la 5'-metiltioadenosina se
pueden administrar durante el tiempo de vida del sujeto.
La administración de la
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, o acetato de glatirámer, puede ser cada
una, independientemente, oral, nasal, pulmonar, parenteral,
intravenosa, intraarticular, transdérmica, intradérmica,
subcutánea, tópica, intramuscular, rectal, intratecal, intraocular,
bucal o mediante sonda. Preferiblemente, la ruta de administración
para la 5'-metiltioadenosina y/o sales
farmacéuticamente aceptables de la misma, es oral o mediante sonda.
La ruta de administración preferida para el acetato de glatirámer
es subcutánea u oral. Un experto en la materia reconocería que
dosis en el extremo más elevado del intervalo puede ser necesaria
para la administración oral.
En una realización, la administración del
acetato de glatirámer puede ser subcutánea, intraperitoneal,
intravenosa, intramuscular, intraocular u oral, y la administración
de la 5'-metiltioadenosina y/o sales
farmacéuticamente aceptables de la misma, puede ser oral. En otra
realización, la administración del acetato de glatirámer puede ser
subcutánea y la administración de la
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, puede ser oral.
En una realización adicional de la presente
invención, se proporciona una formulación farmacéutica que
comprende una cantidad eficaz de la combinación que comprende el
acetato de glatirámer y la 5'-metiltioadenosina y/o
sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
En una realización de la presente invención,
cada una de las cantidades de acetato de glatirámer, cuando se
toma solo, y la cantidad de 5'-metiltioadenosina y/o
sales farmacéuticamente aceptables de la misma, cuando se toma
sola, en la formulación farmacéutica, es eficaz para aliviar los
síntomas de la esclerosis múltiple. Alternativamente, la cantidad
de acetato de glatirámer, cuando se toma sola, o la cantidad de
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, cuando se toma sola, o cada una de dichas
cantidades cuando se toman solas no son eficaces para aliviar los
síntomas de la esclerosis múltiple.
La cantidad de acetato de glatirámer en la
formulación farmacéutica referida en los párrafos anteriores puede
estar en el intervalo de 10 a 600 mg, de 100 a 550 mg, de 150 a 500
mg, de 200 a 450 mg, de 250 a 400 mg, de 300 a 350 mg, o es de
aproximadamente 300 mg. Alternativamente, la cantidad acetato de
glatirámer en la formulación farmacéutica referida anteriormente en
la presente invención puede estar en el intervalo de 10 a 80 mg,
de 12 a 70 mg, de 14 a 60 mg, de 16 a 50 mg, de 18 a 40 mg, de 19 a
30 mg, o es de aproximadamente 20 mg. Además, la cantidad de
acetato de glatirámer en la formulación farmacéutica puede estar en
el intervalo de 50 a 150 mg, de 60 a 140 mg, de 70 a 130 mg, de 80 a
120 mg, de 90 a 110 mg, o es de aproximadamente 100 mg.
Para cada cantidad de acetato de glatirámer en
la formulación farmacéutica, la cantidad de
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma en la formulación farmacéutica puede estar
en el intervalo de 0,01 mg a 50 g por día, de 0,02 mg a 40 g por
día, de 0,05 mg a 30 g por día, de 0,1 mg a 20 g por día, de 0,2 mg
a 10 g por día, de 0,5 mg a 5 g por día, de 1 mg a 3 g por día, de
2 mg a 2 g por día, de 5 mg a 1,5 g por día, de 10 mg a 1 g por
día, de 10 mg a 500 mg por día.
En una realización preferida de la presente
invención, la formulación farmacéutica que comprende una cantidad
eficaz de la combinación que comprende acetato de glatirámer y
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, y un excipiente farmacéuticamente aceptable,
está destinada a la administración subcutánea, intraperitoneal,
intravenosa, intramuscular o intraocular.
En una realización de la presente invención, se
proporciona un producto que comprende
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, y acetato de glatirámer como una
preparación combinada para su uso simultáneo, por separado o
secuencial contra la esclerosis múltiple. En una realización
adicional, se proporciona un producto que contiene
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, y acetato de glatirámer como una
preparación combinada para su uso simultáneo, por separado o
secuencial contra la esclerosis múltiple.
Como tal, la presente invención se refiere
además a la combinación de formulaciones farmacéuticas separadas
en forma de kit. Por ejemplo, un kit puede comprender dos
formulaciones farmacéuticas separadas que comprenden: 1)
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma; y 2) acetato de glatirámer. El kit también
comprende un recipiente para las formulaciones separadas, tal como
una botella compartimentada o un paquete laminado compartimentado.
Entre los ejemplos adicionales de recipientes se incluyen jeringas,
cajas, bolsas y similares. Habitualmente, un kit comprende
indicaciones para la administración de los componentes separados.
La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes
separados se administran preferiblemente en formas de dosificación
diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), se administran a
intervalos de dosificación diferentes, o cuando el médico
solicitante desea el ajuste de la dosis de los componentes
individuales de la combinación.
El producto o kit de la presente invención es
particularmente adecuado para la prevención y/o el tratamiento de
la esclerosis múltiple. En una realización de la presente
invención, el producto o kit que comprende
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, y acetato de glatirámer se utiliza para la
prevención y/o el tratamiento de cualquier forma de esclerosis
múltiple, es decir, la esclerosis múltiple benigna, la esclerosis
múltiple remitente-recurrente (RRMS), la esclerosis
múltiple secundaria progresiva (SPMS), la esclerosis múltiple
primaria progresiva (PPMS), y la esclerosis múltiple
progresiva-reincidente (PRMS). En una realización
preferida de la presente invención, el producto o kit que comprende
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, y acetato de glatirámer es útil en la
prevención y/o el tratamiento de formas reincidentes de esclerosis
múltiple, es decir, RRMS y PRMS. En una realización más preferida
de la presente invención, el producto o kit que comprende
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, y acetato de glatirámer es útil en la
prevención y/o el tratamiento de formas
reincidentes-remitentes de esclerosis múltiple, en
particular RRMS. En una realización más preferida de la presente
invención, el producto o kit que comprende
5'-metiltioadenosina y acetato de glatirámer es
útil en la prevención y/o el tratamiento de sujetos con MS
remitente-recurrentecon presencia de una o más
reincidencias después del tratamiento con GA solo durante por los
menos 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses,
8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses o 12 meses. En otra
realización preferida, el producto o kit que comprende
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, y acetato de glatirámer es útil en la
prevención y/o el tratamiento de sujetos que han finalizado una
terapia de mitoxantrona con GA.
Un ejemplo de un kit es un blister. Los blisters
son bien conocidos en la industria del envasado y se utilizan
ampliamente para el envasado de formas de dosificación unitarias
farmacéuticas (comprimidos, cápsulas, jeringas, polvos estériles y
similares). Los blisters consisten generalmente en una lámina de un
material relativamente rígido recubierto de una película de un
material plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso
de envasado se forman huecos o cavidades en la película de
plástico. Los huecos tienen el tamaño y la forma de los comprimidos
o cápsulas a envasar. Alternativamente, los huecos o las cavidades
del blister se fabrican convenientemente para que contengan el
medicamento inyectable fluido o el polvo estéril a
reconstituir.
Puede ser deseable proporcionar una ayuda de
memoria en el kit, por ejemplo, en forma de números junto a los
comprimidos, cápsulas, o fluido inyectable, mediante la cual, los
números corresponden con los días de la pauta de los comprimidos o
cápsulas especificados que deben ingerirse. Otro ejemplo de dicha
ayuda de memoria es un calendario impreso en la tarjeta, por
ejemplo, tal como se indica "Primera semana, Lunes, Martes, etc.,
Segunda Semana, Lunes, Martes," etc. Otras variaciones de ayudas
de memoria serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria"
puede ser un único comprimido, cápsula o fluido inyectable, o
varias pastillas, cápsulas o fluidos inyectables a tomar en un
determinado día. Además, una dosis diaria de
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma puede consistir en varios comprimidos o
cápsulas, mientras que una dosis diaria del acetato de glatirámer
puede consistir en un único fluido inyectable y viceversa. La ayuda
de memoria debería reflejar esto y ayudar en la correcta
administración de los agentes activos.
En otra realización de la presente invención, se
proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis
diarias una cada vez en el orden de su uso previsto.
Preferiblemente, el dispensador está equipado con una ayuda de
memoria para facilitar adicionalmente el cumplimiento de la pauta
de dosificación. Un ejemplo de dicha ayuda de memoria es un
contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han
dispensado. Otro ejemplo de dicha ayuda de memoria es un microchip
de memoria alimentado con batería acoplado con un dispositivo de
lectura de cristal líquido, o una señal audible de recordatorio, por
ejemplo, que lee la fecha de la última dosis diaria que se ha
tomado y/o recuerda cuando debe tomarse la siguiente dosis.
En una realización de la presente invención, en
el kit o el producto que combinan formulaciones farmacéuticas
separadas de 5'-metiltioadenosina y/o sales
farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer,
la cantidad de acetato de glatirámer puede estar en el intervalo de
10 a 600 mg, de 100 a 550 mg, de 150 a 500 mg, de 200 a 450 mg, de
250 a 400 mg, de 300 a 350 mg, o es aproximadamente de 300 mg.
En otra realización de la presente invención, en
el kit o producto que combina formulaciones farmacéuticas
separadas de 5'-metiltioadenosina y/o sales
farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer,
la cantidad de acetato de glatirámer puede estar en el intervalo de
10 a 80 mg, de 12 a 70 mg, de 14 a 60 mg, de 16 a 50 mg, de 18 a 40
mg, de 19 a 30 mg, o es aproximadamente de 20 mg.
Alternativamente, la cantidad de acetato de
glatirámer en el kit o producto puede estar en el intervalo de 50 a
150 mg, de 60 a 140 mg, de 70 a 130 mg, de 80 a 120 mg, de 90 a 110
mg, o es aproximadamente de 100 mg.
Para cada cantidad de acetato de glutirámer en
el kit o producto, la cantidad de
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, en el mismo kit o producto puede ser de
0,01 mg a 50 g por día, de 0,02 mg a 40 g por día, de 0,05 mg a 30
g por día, de 0,1 mg a 20 g por día, de 0,2 mg a 10 g por día, de
0,5 mg a 5 g por día, de 1 mg a 3 g por día, de 2 mg a 2 g por día,
de 5 mg a 1, 5 g por día, de 10 mg a 1 g por día, de 10 mg a 500 mg
por día.
La 5'-metiltioadenosina y/o
sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y el acetato de
glatirámer, se pueden administrar a un sujeto de forma oral, rectal,
parenteral (por ejemplo, de forma intravenosa, intramuscular o
subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal,
intravesical, local (por ejemplo, polvos, ungüentos o gotas), o
como pulverizador bucal o nasal.
En una realización adicional de la presente
invención, la combinación que comprende
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, y acetato de glatirámer, puede comprender
adicionalmente uno o más compuestos útiles en el tratamiento de la
esclerosis múltiple, tales como interferón-\beta,
betaserón/betaferón, rebif, mitoxantrona o natalizumab.
La formulaciones adecuadas para la inyección
parenteral puede comprende soluciones, dispersiones, suspensiones o
emulsiones, acuosas o no acuosas, estériles fisiológicamente
aceptables, o pueden comprender polvos estériles para la
reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles.
Entre los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o
vehículos acuosos o no acuosos adecuados se incluyen agua, etanol,
polioles (polipropilenglicol, polietilenglicol, glicerol y
similares), mezclas adecuadas de las mismos, triglicéridos,
incluyendo aceites vegetales, tal como el aceite de oliva, o
ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo.
Las formulaciones farmacéuticas, particularmente
aquellas que comprenden acetato de glatirámer, también pueden
incluir adyuvantes o portadores humanos conocidos por los expertos
en la materia. Entre dichos adyuvantes se incluyen el adyuvante
completo de Freund y el adyuvante incompleto de Freund. Las
formulaciones también pueden comprender agentes humectantes,
agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes,
colorantes, agentes perfumantes y conservantes. La prevención de la
contaminación por microorganismos de las formulaciones se puede
realizar mediante la adición de varios agentes antibacterianos y
antifúngicos, por ejemplo, parabens, clorobutanol, fenol, ácido
sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes
isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico, y similares. La
absorción prolongada de formulaciones farmacéuticas inyectables
puede provocarse mediante la utilización de agentes capaces de
retrasar la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y/o
gelatina.
El acetato de glatirámer se puede formular en
composiciones farmacéuticas con portadores farmacéuticamente
aceptables, tales como agua, solución salina y se pueden formular
en gotas de ojos. El acetato de glatirámer también se puede
formular en sistemas de liberación, tales como sistemas de
matrices.
Las formas de dosificación sólidas para la
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos y
gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto
activo se mezcla con al menos un excipiente (o portador) habitual
inerte, tal como citrato sódico o fosfato dicálcico o (a) rellenos
o extensores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa,
manitol o ácido silícico; (b) aglutinantes, como por ejemplo,
carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina,
polivinil-pirrolidona, sacarosa o acacia; (c)
humectantes, como por ejemplo, glicerol; (d) agentes
desintegrantes, como por ejemplo, agar-agar,
carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico,
ciertos silicatos complejos, o carbonato sódico; (e) retardadores
de solución, como por ejemplo, parafina; (f) aceleradores de la
absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g)
agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico o
monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, como por ejemplo,
caolín o bentonita; y/o (i) lubricantes, como por ejemplo, talco,
estearato cálcico, estearato magnésico, polietilenglicoles sólidos,
lauril sulfato sódico, o mezclas de los mismos. En el caso de
cápsulas y comprimidos, las formas de dosificación también pueden
comprender agentes tamponantes.
Las formulaciones sólidas de un tipo similar
también se puede utilizar como rellenos en cápsulas de gelatina
rellenas blandas o duras utilizando excipientes tales como lactosa
o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de peso molecular
elevado, y similares.
Las formas de dosificación sólidas, tales como
grageas, cápsulas y gránulos se pueden preparar con recubrimientos
o envolturas, tales como recubrimientos entéricos y otros conocidos
en la técnica. También pueden contener agentes opacificantes y
pueden tener tal formulación que liberan el compuesto o compuestos
activos de manera retardada. Los ejemplos de formulaciones de
impregnación ("embedding") que se pueden utilizar son
sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos pueden estar
en forma microencapsulada, si es adecuado, con uno o más de los
excipientes mencionados anteriormente.
Entre las formas de dosificación líquidas para
la administración oral se incluyen emulsiones, soluciones,
suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables.
Además de los compuestos activos, la forma de dosificación líquida
puede contener diluyentes inertes utilizados habitualmente en la
técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes
solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, alcohol etílico,
alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol
bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilengicol, dimetilformamida, aceites, en
particular, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete,
aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite
de semilla de sésamo, Miglyol®, glicerol, alcohol
tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, ésteres de ácido graso
de sorbitano, o mezclas de estas sustancias y similares. Además de
dichos diluyentes inertes, la formulación también puede incluir
adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y
de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes
perfumantes.
Las suspensiones, además del compuesto o
compuestos activos, puede contener agentes de suspensión, como por
ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados,
polioxietilensorbitol o ésteres de sorbitano, celulosa
microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita,
agar-agar, o tragacanto, o mezclas de estas
sustancias, y similares.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la
presente invención y no limitar la misma.
El objetivo del estudio fue evaluar si la MTA
podía tener un efecto sinérgico con la actividad inmunomoduladora
del Acetato de Glatirámer (Copaxone®) en un modelo animal de
MS.
Los estudios fueron aprobados por el Comité de
Atención Animal de la Universidad de Navarra. Se dispusieron
ratones hembra C57/b16 de Charles River (6-8
semanas de vida; 20 g de peso corporal) en jaulas de plástico y se
les proporcionó gránulos de comida comercial y agua ad
libitum. Los ratones se inmunizaron en la base de ambas patas
traseras con 100 \mul de una emulsión de un volumen igual de
solución salina y Adyuvante Incompleto de Freund (IFA) que contiene
300 \mug de ratón recombinante M0G35-55 de Sigma
y suplementado con 5 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis
(cepa H37Ra de Difco, Detroit, MI). La toxina Pertussis de Sigma
(500 mg) se administró intraperitonealmente (i.p.) a las 24 y 72
horas después de la inmunización. Se utilizaron ratones C57/b16
para el modelo de EAE aguda. Los animales se pesaron y fueron
inspeccionados diariamente para signos clínicos de enfermedad por
un observador ciego. La gravedad de la enfermedad de EAE se evaluó
según la siguiente escala: 0 = normal; 0,5 = cola flácida leve; 1 =
cola flácida; 2 = parapesis leve de las patas traseras, locomoción
inestable; 3 = parapesis moderada, aún son posible movimientos
voluntarios; 4 = paraplegia o tetraparesis; 5 estado moribundo.
La MTA fue preparado por Enanita Inc (Barcelona,
España) y se purificó siguiendo un procedimiento descrito
previamente. Los animales se trataron con MTA (96 mmol/kg de peso
corporal = 27,84 mg de MTA/kg de peso corporal) o placebo (tampón
Tris 100 mM, pH 7,0) a través una inyección i.p. diaria empezando
después de la inmunización. El acetato de glatirámer se obtuvo de
Teva Pharmaceutical Industries (Petah Tiqva, Israel) y el
tratamiento se aplicó a través de una inyección i.p. diaria de 100
\mul de 0,5 mg/ml (0,1 mg/ratón/día).
Al final del estudio las ratas se anestesiaron y
se procedió a una perfusión intracardiaca con paraformaldehído al
4% en 0,1 M de tampón fosfato (pH 7,6). Se diseccionaron los
cerebros y segmentos de médula espinal cervical, torácica y lumbar
y se fijaron durante toda la noche. Después de la incubación en
sacarosa al 5% durante toda la noche a 4ºC, el tejido se insertó en
parafina para la histopatología e inmunohistoquímica.
Los análisis estadísticos se realizaron con el
test de Mann-Whitney de dos colas para comparar las
puntuaciones de EAE, el test de \chi^{2} para comparar la
incidencia de la enfermedad, las curvas de Kaplan Meier para las
diferencias en el día de la aparición de la EAE aguda o diferencias
en la aparición de la segunda reincidencia en la EAE de
reincidencia crónica. Los valores ^{\text{*}}P < 0,05 se
consideraron que indicaban una diferencia significativa. La
evaluación estadística se llevó a cabo utilizando el programa
estadístico SPSS 11.0.
Empezando el mismo día de la inducción de EAE,
se asignaron aleatoriamente ratones C57B6 a tratamiento con
placebo, MTA, GA o MTA + GA de manera diaria y se evaluó a ciegas.
Los animales tratados con placebo (n = 6) desarrollaron síntomas
neurológicos de EAE crónica que consistía en una pérdida de peso
progresiva, cola flácida, y una parapesis de leve a moderada. En
cambio, los ratones tratados con MTA (n = 5) y GA (n = 5) mostraron
una evolución de la enfermedad de intensidad intermedia.
Finalmente, los animales tratados con GA y MTA (n = 5) sufrieron la
práctica supresión de la enfermedad (ver la figura 1).
Además de la actividad inmunomoduladora que la
MTA tiene sola, los resultados presentados indican que la MTA
tiene un efecto sinérgico con GA para suprimir la autoinmunidad del
cerebro en el modelo de EAE. Estos resultados indican que la
terapia de combinación de GA y MTA produce un mayor beneficio para
pacientes que padecen MS en comparación con terapias actuales con
GA solo.
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Claims (18)
1. Combinación que comprende
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, y acetato de glatirámer.
2. Combinación según la reivindicación 1 para su
uso como medicamento.
3. Producto que comprende
5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, y acetato de glatirámer como una
preparación combinada para su uso simultáneo, por separado o
secuencial contra cualquier forma de esclerosis múltiple.
4. Producto según la reivindicación 3, en el que
la forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma
recurrente de esclerosis múltiple.
5. Producto según la reivindicación 3, en el que
la forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma
remitente-recurrente de esclerosis múltiple.
6. Producto según la reivindicación 3, en el que
la forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma
remitente-recurrente de esclerosis múltiple con
presencia de una o más brotes después de ser tratada con acetato de
glatirámer solo durante por lo menos 6 meses.
7. Producto según la reivindicación 3, en el que
los sujetos a prevenir y/o tratar contra cualquier forma de
esclerosis múltiple son aquellos que han finalizado una terapia de
mitoxantrona con acetato de glatirámer.
8. Uso de la combinación según la reivindicación
1 en la fabricación de un medicamento para prevenir y/o tratar
cualquier forma de esclerosis múltiple.
9. Uso según la reivindicación 8, en el que la
forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma
recurrente de esclerosis múltiple.
10. Uso según la reivindicación 8, en el que la
forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma
remitente-recurrente de esclerosis múltiple.
11. Uso según la reivindicación 8, en el que la
forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma
remitente-recurrente de esclerosis múltiple con
presencia de una o más brotes después de ser tratada con acetato de
glatirámer solo durante por lo menos 6 meses.
12. Uso según la reivindicación 8, en el que los
sujetos a prevenir y/o tratar contra cualquier forma de esclerosis
múltiple son aquellos que han finalizado una terapia de
mitoxantrona con acetato de glatirámer.
13. Combinación según la reivindicación 1 para
su uso en la prevención y/o el tratamiento de cualquier forma de
esclerosis múltiple.
14. Combinación según la reivindicación 13, en
la que la forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es
una forma recurrente de esclerosis múltiple.
15. Combinación según la reivindicación 13, en
la que la forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es
una forma remitente-recurrente de esclerosis
múltiple.
16. Combinación según la reivindicación 13, en
la que la forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una
forma remitente-recurrente de esclerosis múltiple
con presencia de una o más brotes después de ser tratada con
acetato de glatirámer solo durante por lo menos 6 meses.
17. Combinación según la reivindicación 13, en
la que los sujetos a prevenir y/o tratar contra cualquier forma de
esclerosis múltiple son aquellos que han finalizado una terapia de
mitoxantrona con acetato de glatirámer.
18. Formulación farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz de la combinación según la reivindicación 1 y un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
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