ES2907838T3 - Nuevo uso de N,N-bis-2-mercaptoetil isoftalamida - Google Patents

Abstract

N,N-bis-2-mercaptoetil isoftalamida (NBMI), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en la prevención de toxicidad por paracetamol.

Description

DESCRIPCIÓN

Nuevo uso de N,N-bis-2-mercaptoetil isoftalamida

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos usos médicos del compuesto N,N-bis-2-mercaptoetil isoftalamida (NBMI) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En particular, la invención se refiere al uso de tales compuestos en la prevención de los efectos de la toxicidad por paracetamol, que puede producirse debido a los efectos tóxicos de una sobredosis de paracetamol. Más particularmente, la invención puede referirse a la prevención de insuficiencia hepática aguda producida como resultado de toxicidad por paracetamol.

Antecedentes de la invención

La enumeración o discusión en la presente memoria descriptiva de un documento publicado que sea aparentemente anterior no ha de tomarse necesariamente como un reconocimiento de que el documento sea parte del estado de la técnica o sea de conocimiento general común.

Los trastornos hepáticos causados por lesiones en el hígado representan afecciones graves y a menudo mortales. La insuficiencia hepática aguda (ALF) se encuentra entre los trastornos hepáticos más críticos, con una incidencia muy elevada de mortalidad entre los que la padecen. Existen numerosas causas potenciales de ALF, incluyendo el progreso de enfermedades hepáticas, tales como hepatitis vírica, enfermedad del hígado alcohólico y enfermedad del hígado graso no alcohólico, y los efectos tóxicos de medicamentos.

Entre los medicamentos que se conoce que son potencialmente causales de daño hepático que conduce a ALF, la toxicidad por paracetamol destaca por ser particularmente peligrosa, no solo debido a su potencial para causar una lesión rápida en el tejido hepático, que a menudo conduce a una lesión irreparable del hígado y de ese modo a insuficiencia hepática irreversible.

El paracetamol (también conocido como acetaminofeno) es un analgésico eficaz y usado ampliamente para dolor de suave a moderado. Sin embargo, dado que es altamente tóxico para dosis solo moderadamente mayores a la dosis terapéutica eficaz, la intoxicación accidental con paracetamol es un riesgo significativo. Además, dado que se conoce habitualmente que tiene efectos perjudiciales cuando se administra en exceso, la intoxicación deliberada con paracetamol mediante una sobredosis se ha usado como medio para autolesionarse en aquellos con tendencias suicidas. Por estas razones, la sobredosis de paracetamol es la forma más común de intoxicación con un medicamento autorizado, que conduce a más de 100.000 visitas a urgencias por año solo en los Estados Unidos de América y la Unión Europea.

Después de su administración, el paracetamol se metaboliza en el hígado al compuesto intermedio tóxico N-acetil-pbenzoquinona imina (NAPQI), que en circunstancias normales se purifica por conjugación con el antioxidante endógeno glutatión y, por consiguiente, se excreta como cisteinil paracetamol no tóxico. Sin embargo, en épocas de estrés, tales como en el caso de una sobredosis de paracetamol, las reservas de glutatión en el hígado se agotan, conduciendo a estrés oxidativo y a la formación de aductos NAPQI-proteína, que a su vez causan un rápido daño hepático. En los casos graves, este efecto tóxico conduce a ALF y, si permanece sin tratamiento, puede dar como resultado la muerte.

El tratamiento convencional para la toxicidad por paracetamol es administrar dosis elevadas de N-acetilcisteína (NAC) durante un período prolongado de tiempo. NAC es un análogo de la cisteína que es un precursor del glutatión y, de ese modo, se piensa que repone las reservas de glutatión en el hígado, lo que conduce a su vez a la restitución de su efecto protector. El tratamiento de la toxicidad por paracetamol con NAC es eficaz cuando se administra en las 8 horas siguientes a la ingestión de una dosis tóxica de paracetamol. Sin embargo, la eficacia del tratamiento con NAC disminuye rápidamente si se administra más de ocho horas después de la ingestión de paracetamol, dado que en ese caso los niveles de glutatión han disminuido demasiado (aproximadamente menos de un 70 % de los niveles normales) y no se pueden unir a la totalidad del metabolito de NAPQI, lo que de ese modo causa una lesión en el hígado. Dado que la propia NAC no se une a NAPQI in vitro, NAC es incapaz de detener una intoxicación in vivo. El documento de Patente WO 2011/006097 describe la administración de prostaglandina E2 (PGE2) en combinación con NAC para el tratamiento de toxicidad por paracetamol.

Por tanto, existe la necesidad clínica insatisfecha significativa del desarrollo de terapias alternativas nuevas y eficaces para el tratamiento y la prevención de daño hepático causado por toxicidad por paracetamol.

La N,N-bis-2-mercaptoetil isoftalamida (NBMI) se desveló por primera vez en una solicitud de patente concedida como el documento de Patente de Estados Unidos con número US 6.586.600 B2. Su uso como suplemento dietético se desvela en el documento de Solicitud de Patente de Estados Unidos 2010/0227812, y también se conoce que es un quelante de metales pesados, tales como mercurio, cadmio y plomo. Se han desvelado análogos de NBMI, entre otros, en el documento de Patente de Estados Unidos concedido US 8.426.368 B2, y los documentos de Solicitud de Patente Internacional WO 2011/038385 y WO 2012/121798.

Sin embargo, no ha habido ninguna enseñanza o sugerencia relativa al uso potencial de NBMI en la prevención de daño hepático causado por toxicidad por paracetamol.

Descripción de la invención

Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que la administración de NBMI después de una sobredosis de paracetamol puede prevenir o reducir el daño hepático, proporcionando de ese modo un medio eficaz para prevenir los efectos de la toxicidad por paracetamol. Por tanto, NBMI se muestra muy prometedor como tratamiento mejorado para toxicidad por paracetamol e insuficiencia hepática aguda relacionada con toxicidad por paracetamol. La invención se define mediante las reivindicaciones anexas.

Nuevos métodos y usos médicos

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona el compuesto N,N-bis-2-mercaptoetil isoftalamida (NBMI), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en la prevención de toxicidad por paracetamol.

A menos que se especifique de otro modo, NBMI y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma pueden denominarse en el presente documento "compuestos de la invención".

En un primer aspecto alternativo de la invención, se proporciona el uso del compuesto N,N-bis-2-mercaptoetil isoftalamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la fabricación de un medicamento para la prevención de toxicidad por paracetamol.

En un primer aspecto alternativo más de la invención, se proporciona el uso de NBMI en un método para la prevención de toxicidad por paracetamol, método que comprende la administración de una cantidad eficaz de N,N-bis-2-mercaptoetil isoftalamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a un paciente que lo necesita (es decir, un paciente de tal prevención).

A menos que se indique de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente el experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invención. Cualquier referencia en la descripción a métodos para la prevención de toxicidad por paracetamol se refiere a los compuestos, kits o formulaciones de la presente invención para su uso en un método para prevenir toxicidad por paracetamol.

Se ha de considerar que las características y realizaciones particulares descritas con respecto a un aspecto dado de la invención, a menos que el contexto lo indique de otro modo, se han desvelado en combinación con todas y cada una de las demás características y realizaciones particulares de ese aspecto de la invención.

Para evitar cualquier duda, el compuesto NBMI, como se describe en el presente documento, también puede denominarse por el nombre comercial Irminix® o por el nombre internacional no registrado (INN) Emeramida. La estructura del compuesto (en forma no salina) se representa a continuación.

Las sales farmacéuticamente aceptables a las que se hace referencia dentro del alcance de la presente invención incluyen sales de adición de ácido y sales de adición de base. Tales sales pueden formarse por medios convencionales; por ejemplo, por reacción de una forma de ácido libre o base libre de un compuesto de la invención con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiado, opcionalmente en un disolvente, o en un medio en el que la sal sea soluble, seguido de la retirada de dicho disolvente, o dicho medio, usando técnicas convencionales (por ejemplo, a presión reducida, por liofilización o por filtración). Las sales también pueden prepararse por intercambio de un contraión de un compuesto de la invención en forma de sal con otro contraión, por ejemplo, usando una resina de intercambio iónico adecuada.

Algunas sales de adición de ácido particulares que pueden mencionarse incluyen sales de carboxilato (por ejemplo, sales de formiato, acetato, trifluoroacetato, propionato, isobutirato, heptanoato, decanoato, caprato, caprilato, estearato, acrilato, caproato, propiolato, ascorbato, citrato, glucuronato, glutamato, glicolato, a-hidroxibutirato, lactato, tartrato, fenilacetato, mandelato, fenilpropionato, fenilbutirato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, dinitrobenzoato, o-acetoxibenzoato, salicilato, nicotinato, isonicotinato, cinamato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, malato, maleato, hidroximaleato, hipurato, ftalato o tereftalato), sales de haluro (por ejemplo, sales de cloruro, bromuro o yoduro), sales de sulfonato (por ejemplo, sales de bencenosulfonato, metil-, bromo- o cloro-bencenosulfonato, xilenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, propanosulfonato, hidroxietanosulfonato, 1- o 2-naftalenosulfonato o 1,5-naftalenodisulfonato) o sales de sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato o nitrato, y similares.

Algunas sales de adición de base particulares que pueden mencionarse incluyen sales formadas con metales alcalinos (tales como sales de Na y K), metales alcalinotérreos (tales como sales de Mg y Ca), bases orgánicas e inorgánicas (tales como hidróxido de aluminio). Más particularmente, las sales de adición de base que pueden mencionarse incluyen sales de Mg, Ca y, lo más particularmente, K y Na.

Algunas sales farmacéuticamente aceptables particulares que pueden mencionarse (en particular, cuando se forman sales de NBMI) incluyen sales de adición de base, tales como las formadas con metales alcalinos (por ejemplo, sales formadas con Na o K).

El experto entenderá que las referencias a derivados farmacéuticamente aceptables de NBMI incluirán compuestos formados por derivatización de NBMI siguiendo procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tales como por modificación de uno o más de los restos -NH- y/o -SH de la misma. Por ejemplo, las referencias a tales derivados pueden incluir la derivatización de restos -NH- por alquilación de los mismos (por ejemplo, para formar un resto -NR1-, en donde R1 representa alquilo C^1-3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos, tal como aquellos en donde R1 representa metilo) y/o derivatización de restos -SH por alquilación de los mismos (por ejemplo, para formar un resto -SR2, en donde R2 representa alquilo C^1-3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos fluoro, tales como aquellos en donde R2 representa metilo) o esterificación de los mismos (por ejemplo, para formar un resto -SC(O)R3, en donde R3 representa alquilo C^1-3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos fluoro, tales como aquellos en donde R3 representa metilo, u otro resto resultante de la reacción de un compuesto farmacéuticamente aceptable capaz de formar tales tioésteres, tales como un ácido carboxílico o éster farmacéuticamente aceptable).

Algunos derivados farmacéuticamente aceptables de NBMI que pueden mencionarse incluyen las adiciones de puentes disulfuro de glutatión, cisteína, ácido alfa-dihidrolipoico, cistamina, tiolfosfato, 5'-tioladenósino, L-homocisteína, coenzima A, 2-mercaptoetanol y ditiotreitol. Tales derivados pueden prepararse de forma análoga a los procedimientos descritos, por ejemplo, en el documento de Solicitud de patente de Estados Unidos 2011/0237776.

Para evitar cualquier duda, las referencias a 'W,N-6/s-2-mercaptoetil isoftalamida (NBMI), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma" indicarán que NBMI puede estar presente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Algunos compuestos particulares de la invención que pueden mencionarse incluyen NBMI y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

Algunos compuestos más particulares de la invención que pueden mencionarse incluyen NBMI.

Para evitar cualquier duda. Los compuestos de la invención pueden existir en forma de sólidos, y de ese modo el alcance de la invención incluye todas las formas amorfas, cristalinas y parcialmente cristalinas de los mismos. Cuando los compuestos de la invención existen en formas cristalinas y parcialmente cristalinas, tales formas pueden incluir solvatos, que se incluyen en el alcance de la invención. Los compuestos de la invención también pueden existir en solución.

La presente invención también incluye compuestos de la invención marcados isotópicamente, que son idénticos salvo por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados con un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico encontrado habitualmente la naturaleza (o el más abundante encontrado en la naturaleza). Todos isótopos de cualquier átomo o elemento particular especificados en el presente documento se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la invención. Por tanto, las referencias a los compuestos de la invención también incluyen compuestos deuterados, es decir, en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados con el isótopo de hidrógeno deuterio.

El experto entenderá que las referencias en el presente documento a la "prevención" de una afección particular (y, del mismo modo, a "prevenir" esa afección) tienen sus significados normales en la técnica. En particular, estos términos pueden referirse a conseguir una reducción en la probabilidad de desarrollar la afección pertinente o síntomas asociados a la afección pertinente (por ejemplo, una reducción de al menos un 10 % cuando se compara con el nivel basal, tal como una reducción de al menos un 20 % o, más particularmente, una reducción de al menos un 30 %). Del mismo modo, el término "prevenir" también puede referirse a la "profilaxis" de la afección pertinente, y viceversa.

Por ejemplo, cuando se usa con respecto a toxicidad por paracetamol, las referencias a "prevención" pueden referirse a reducir la probabilidad de que el paciente experimente los efectos de la toxicidad por paracetamol, tal como daño hepático (incluyendo ALF). Del mismo modo, las referencias a "tratar" pueden referirse a reducir la gravedad de los efectos de la toxicidad por paracetamol, tal como daño hepático (incluyendo ALF).

Como se usa en el presente documento, las referencias a "pacientes" se referirán a sujetos vivos que se tratan, incluyendo pacientes mamíferos (en particular, seres humanos), y tales "pacientes" también pueden denominarse "sujetos", y viceversa. También se ha de considerar que las referencias a "pacientes" (y por lo tanto también a "sujetos") se refieren a individuos que no presentan ningún síntoma de la afección pertinente, para los que los compuestos de la invención pueden usarse como medida preventiva o profiláctica (como se ha definido anteriormente en el presente documento).

Para evitar cualquier duda, las referencias a pacientes también pueden incluir referencias a animales, tales como animales no mamíferos (por ejemplo, pájaros) y, en particular, animales mamíferos (por ejemplo, gatos, perros, conejos, roedores, caballos, ovejas, cerdos, cabras, vacas, primates y similares).

Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" se referirá a una cantidad de un compuesto que confiere el efecto terapéutico deseado al sujeto tratado (es decir, la prevención deseada, como se describe en el presente documento). El efecto puede ser objetivo (es decir, medible mediante cualquier ensayo o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación de y/o siente un efecto).

El experto entenderá que la toxicidad por paracetamol (y, del mismo modo, la intoxicación por paracetamol) se refiere a una afección caracterizada por los efectos clínicos experimentados después de la administración de una dosis tóxica (es decir, una sobredosis) de paracetamol. Como tal, la prevención de la toxicidad por paracetamol también puede denominarse tratamiento de sobredosis de paracetamol (que puede ser deliberada o accidental), abuso de paracetamol (que puede referirse a una sobredosis de paracetamol deliberada), envenenamiento por paracetamol (que puede ser deliberado o accidental) y similar.

En particular, la toxicidad por paracetamol puede estar indicada por niveles en suero de las enzimas hepáticas alanina transaminasa (ALT) y/o aminotransferasa (AST) superiores a 1000 U/l. Puede caracterizarse por necrosis hepatocelular (es decir, daño a las células del hígado), que a su vez puede caracterizarse por el deterioro de la función hepática y, en casos graves, insuficiencia hepática aguda (ALF). Tales efectos pueden caracterizarse inicialmente (es decir, en las primeras 24 horas después de la sobredosis de paracetamol) por síntomas tales como náuseas y vómitos, seguido del inicio de sensibilidad y dolor subcostal derecho, que indica el inicio del daño hepático.

El experto entenderá que la cantidad que constituye una dosis tóxica de paracetamol es altamente variable y puede depender de una diversidad de factores, tales como el peso, edad y estado general de salud del paciente. Las dosis tóxicas de paracetamol pueden producirse a través de una sobredosis aguda (es decir, una sobredosis que se produce como resultado de una cantidad tóxica que se administra en cualquier dosis) o dosis crónicas (es decir, una sobredosis que se produce como resultado del efecto acumulativo de varias dosis). En general, las dosis diarias acumuladas superiores a aproximadamente 10 o 12 g (o aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal) y las dosis individuales de aproximadamente 4,5 a 6 g (o 75 mg/kg de peso corporal) se cree que generalmente es probable que induzcan toxicidad.

Además, el experto entenderá que la toxicidad por paracetamol puede producirse con dosis inferiores en pacientes con mayor susceptibilidad a tal toxicidad, tales como los que experimentan un deterioro de la función hepática (es decir, los que experimentan un deterioro de la función hepática independientemente de los efectos inmediatos de la toxicidad por paracetamol). Tal deterioro de la función hepática puede ser el resultado de malnutrición o ayuno, una afección crónica (tal como una infección vírica, por ejemplo, infección de hepatitis, o daño hepático causado por alcoholismo crónico) o una afección aguda (tal como un deterioro de la función hepática causado por los efectos de una medicación, es decir, una medicación distinta al paracetamol, o el consumo excesivo de alcohol).

En cualquier caso, el experto entenderá que la prevención de la toxicidad por paracetamol puede llevarse a cabo en pacientes que se conoce que (o, en circunstancias en las que se requiere un enfoque cauteloso, sujetos que se piensa que) han recibido (por ejemplo, por ingestión) cualquier cantidad mayor que la dosis terapéutica de paracetamol, con referencia a la dosis terapéutica estándar para cualquier paciente dado conocida por el experto en la materia (por ejemplo, una dosis en adultos de peso saludable de 1 g cada 4 horas con un máximo de 4 g por período de 24 horas).

El experto entenderá que la sobredosis de paracetamol puede producirse como resultado de la administración de paracetamol por sí mismo (por ejemplo, en forma de comprimidos de paracetamol, tales como los formulados habitualmente para administración oral, o a través de una infusión intravenosa) o en forma de una formulación farmacéutica que comprende paracetamol junto con otros ingredientes activos (tales como formulaciones diseñadas para el alivio de los síntomas del resfriado común y la gripe).

El experto entenderá que la prevención de la toxicidad por paracetamol, como se describe en el presente documento, se ha de llevar a cabo idealmente (es decir, se ha de comenzar) tan pronto como sea posible después de la sobredosis de paracetamol, tal como dentro de las 72 horas (o, en particular, dentro de las 24 horas, tal como dentro de las 12 horas o, más particularmente dentro de las 8 horas) después de que se produzca la sobredosis. Sin embargo, el tratamiento con compuestos de la invención también puede ser eficaz en pacientes que no se hayan tratado (para sobredosis de paracetamol) dentro del período inicial (por ejemplo, las 24 horas iniciales o, más particularmente, las 12 horas iniciales, tal como en las 8 horas iniciales) después de la sobredosis, en cuyo caso el tratamiento puede llevarse a cabo en un período entre 168 horas y 12 horas (por ejemplo, entre 72 horas y 12 horas, tal como entre 72 horas y 24 horas) después de la sobredosis de paracetamol. Por ejemplo, el tratamiento con compuestos de la invención puede llevarse a cabo en pacientes que no se hayan tratado (para sobredosis de paracetamol) dentro de las 8 horas iniciales después de la sobredosis.

Como se describe en el presente documento, la toxicidad por paracetamol puede caracterizarse por insuficiencia hepática aguda. De ese modo, la prevención de la toxicidad por paracetamol, como se describe en el presente documento, puede llevarse a cabo en pacientes que han desarrollado, o se encuentran en riesgo de desarrollar (por ejemplo, pacientes en riesgo de desarrollar) insuficiencia hepática aguda.

Además, de acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona el compuesto N,W-6/s-2-mercaptoetil isoftalamida (NBMI), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en la prevención de insuficiencia hepática aguda asociada a toxicidad por paracetamol.

En un segundo aspecto alternativo de la invención, se proporciona el uso del compuesto N,N-6/s-2-mercaptoetil isoftalamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la fabricación de un medicamento para la prevención de insuficiencia hepática aguda asociada a toxicidad por paracetamol.

En un segundo aspecto alternativo más de la invención, se proporciona el uso de NBMI en un método para la prevención de insuficiencia hepática aguda asociada a toxicidad por paracetamol, método que comprende la administración de una cantidad eficaz de N,N-6/s-2-mercaptoetil isoftalamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a un paciente que lo necesita (es decir, necesita tal prevención).

Para evitar cualquier duda, todas las realizaciones y características particulares descritas con respecto al primer aspecto de la invención (y las combinaciones de las mismas) también se aplicarán al segundo aspecto de la invención.

Como se usa en el presente documento, las referencias a "insuficiencia hepática aguda asociada a toxicidad por paracetamol" se entenderá que se refieren a insuficiencia hepática aguda que está desencadenada (o causada) por toxicidad por paracetamol, que puede referirse a la insuficiencia hepática aguda resultante de toxicidad por paracetamol.

El experto entenderá que la insuficiencia hepática aguda puede definirse como el rápido desarrollo de disfunción hepatocelular, caracterizada por el desarrollo de coagulopatía (por lo general con una relación normalizada internacional (INR) mayor que 1,5) y encefalopatía (caracterizada por lo general por cambios del estado mental) en un paciente sin enfermedad hepática anterior (por ejemplo, sin enfermedad hepática anterior conocida). Además, en general se entiende que el daño hepático que conduce a la insuficiencia hepática aguda puede implicar una pérdida de función de aproximadamente un 80 % a aproximadamente un 90 % de las células hepáticas.

El experto entenderá que el deterioro (y, del mismo modo, la reducción o anomalía) de la función hepática se refiere a una función hepática subóptima problemática determinada por un médico usando técnicas conocidas por los expertos en la materia. Por ejemplo, los ensayos habituales para el deterioro de la función hepática (denominados habitualmente ensayos de función hepática (LFT)) incluyen los que miden los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (ALP), gamma glutamiltransferasa (GGT), bilirrubina o albúmina presentes en la sangre del paciente. Del mismo modo, la función hepática subóptima puede identificarse a través de estudios de coagulación (tal como evaluando el tiempo de protrombina (PT) o la relación normalizada internacional (INR)). El facultativo (u otras personas expertas en el campo) conoce bien los resultados pertinentes de estos ensayos que son indicativos de deterioro o anomalía de la función hepática.

El experto entenderá que la prevención de la toxicidad por paracetamol o la insuficiencia hepática aguda asociada a toxicidad por paracetamol pueden combinarse con (es decir, administrarse como parte de la misma intervención médica que) otros tratamientos (es decir, medicaciones y/o métodos terapéuticos) usados para tales fines.

Por ejemplo, en casos de sobredosis resultante de ingestión de paracetamol, prevención de toxicidad por paracetamol o insuficiencia hepática aguda asociada a toxicidad por paracetamol, pueden combinarse con la administración oral de carbón activado o preparaciones similares.

Además, tal prevención puede combinarse con la administración (por ejemplo, administración concomitante o secuencial) de uno o más de otros agentes terapéuticos útiles en el tratamiento o la prevención de toxicidad por paracetamol o insuficiencia hepática aguda asociada a toxicidad por paracetamol, como conocen los expertos en la materia, tales como los descritos posteriormente en el presente documento.

Como se usa en el presente documento, las referencias a "administración secuencial" pueden referirse a administración separada de los agentes terapéuticos como parte de la misma intervención médica (por ejemplo, dentro de cuatro horas, tal como dentro de dos horas o, en particular, dentro de una hora, los unos de los otros). Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden ser particularmente eficaces en la prevención de toxicidad por paracetamol o insuficiencia hepática aguda asociada a toxicidad por paracetamol. De ese modo, la prevención de toxicidad por paracetamol o insuficiencia hepática aguda asociada a toxicidad por paracetamol (como se describe en el primer y segundo aspectos de la invención, respectivamente), puede combinarse con un tratamiento con paracetamol (por ejemplo, el tratamiento de dolor leve a moderado, fiebre u otras afecciones similares, tal como mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de paracetamol a un paciente que lo necesita, tratamiento que puede llevarse a cabo de forma conocida por los expertos en la materia), o viceversa.

Tales combinaciones (es decir, con paracetamol) pueden ser particularmente útiles cuando se administran a pacientes con mayor susceptibilidad a la toxicidad por paracetamol, tales como los descritos en el presente documento, y/o en pacientes que reciben o requieren un tratamiento con mayores dosis de paracetamol que las usadas normalmente (por ejemplo, dosis mayores que 1 g cada 4 horas con un máximo de 4 g por período de 24 horas).

Composiciones farmacéuticas y dosificaciones

El experto entenderá que, cuando se emplean en los usos y métodos descritos en el presente documento, los compuestos de la invención pueden administrarse de forma que permitan una absorción sistémica, absorción que puede producirse a través de una diversidad de rutas posibles; por ejemplo, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral, intravenosa o intraarterial, intramuscular, cutánea, subcutánea, transmucosa (por ejemplo, sublingual o bucal), rectal, transdérmica, nasal, pulmonar (por ejemplo, por inhalación, por vía traqueal o bronquial), o mediante cualquier otra ruta parenteral, en forma de una preparación farmacéutica que comprenda el compuesto en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. En particular, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral, rectal o intravenosa (por ejemplo, por infusión intravenosa).

Los compuestos de la invención se administrarán generalmente en forma de una o más formulaciones farmacéuticas en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, que puede seleccionarse con la debida consideración a la ruta pretendida de administración y la práctica farmacéutica convencional. Tales excipientes farmacéuticamente aceptables deberían ser químicamente inertes y no deberían tener ningún efecto secundario perjudicial o toxicidad en las condiciones de uso. Tales excipientes farmacéuticamente aceptables también deberían impartir una liberación inmediata (por ejemplo, rápida) o modificada (por ejemplo, retrasada) de los compuestos de la invención

Las formulaciones farmacéuticas adecuadas pueden estar disponibles comercialmente o, de lo contrario, se describen en la bibliografía (véase, por ejemplo, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 19a ed., Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (1995) y Martindale - The Complete Drug Reference (35a edición), y los documentos a los que se hace referencia en los mismos). De otro modo, los expertos en la materia pueden conseguir la preparación de formulaciones adecuadas de forma independiente a la invención usando técnicas de rutina. También se describen algunas formulaciones farmacéuticas adecuadas para su uso con los compuestos de la invención en el documento de Solicitud de Patente de Estados Unidos 2010/0227812.

Por consiguiente, en un tercer aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende N,W-6/s-2-mercaptoetil isoftalamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para su uso en:

(a) la prevención de toxicidad por paracetamol (como se describe en el presente documento); o

(b) la prevención de insuficiencia hepática aguda asociada a toxicidad por paracetamol (como se describe en el presente documento).

En un tercer aspecto alternativo de la invención, se proporciona el uso de NBMI en un método para:

(a) la prevención de toxicidad por paracetamol (como se describe en el presente documento); o

(b) la prevención de insuficiencia hepática aguda asociada a toxicidad por paracetamol (como se describe en el presente documento),

método que comprende la administración de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende N,W-6/s-2-mercaptoetil isoftalamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, a un paciente que lo necesita.

Para evitar cualquier duda, todas las realizaciones y características particulares descritas con respecto al primer y segundo aspectos de la invención (y combinaciones de los mismos) también se aplicarán al tercer aspecto de la invención.

El experto entenderá que las referencias en el presente documento a excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen referencias a un adyuvante, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable, adyuvantes, diluyentes y vehículos que son bien conocidos por los expertos en la materia (como se describe en el presente documento).

Como se describe en el presente documento, las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse de forma adecuada para la ruta deseada de administración, usando técnicas y materiales conocidos por los expertos en la materia. En particular, las formulaciones farmacéuticas pueden tomar la forma de formulaciones orales o formulaciones intravenosas (o formulaciones, por ejemplo, formulaciones concentradas, adecuadas para su uso en la preparación de formulaciones intravenosas).

Por ejemplo, cuando se pretenden para administración oral, las formulaciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención pueden proporcionarse en forma de un comprimido, o un polvo o solución oral, comprendiendo cada uno opcionalmente excipientes adecuados, que pueden prepararse usando técnicas conocidas por los expertos en la materia. Del mismo modo, cuando se pretenden para administración intravenosa (I.V.), las formulaciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención pueden proporcionarse en forma de soluciones adecuadas para administración I.V., o en forma de soluciones adecuadas para la preparación de soluciones adecuadas para administración I.V., que pueden prepararse usando técnicas conocidas por los expertos en la materia. Del mismo modo, cuando se pretenden para administración rectal, las formulaciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención pueden proporcionarse en forma de un comprimido (por ejemplo, un supositorio), o un polvo o solución, comprendiendo cada una opcionalmente excipientes adecuados, que pueden prepararse usando técnicas conocidas por los expertos en la materia.

Dependiendo del paciente que se debe tratar, la ruta de administración y la gravedad de la afección (por ejemplo, el nivel de la sobredosis de paracetamol y la gravedad de los efectos de la misma), los compuestos de la invención pueden administrarse en dosis terapéuticamente eficaces variables (para el paciente pertinente que lo necesita). El experto puede determinar las dosis adecuadas usando técnicas de rutina, tal como mediante estudios de valoración de dosis rutinarios, y similares.

Del mismo modo, la cantidad de los compuestos de la invención incluida en las formulaciones farmacéuticas pertinentes puede determinarse basándose en la dosificación deseada del compuesto de la invención, la facilidad de formulación y la ruta de administración (que, a su vez, puede determinar la disponibilidad del compuesto de la invención para absorción sistémica).

Las dosis adecuadas de los compuestos de la invención pueden incluir dosificaciones (por ejemplo, para administración I.V.) en el intervalo de aproximadamente 0,05 a 300 mg/kg, tal como de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 200 mg/kg (por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/kg, tal como de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg).

En particular, tales dosis pueden administrarse por administración I.V., por vía oral o por vía rectal (por ejemplo, por administración I.V.), durante un período de tiempo, tal como aproximadamente 15 minutos, una hora o varias horas (por ejemplo, una hora). Además, tales dosis pueden repetirse según sea necesario, tal como en forma de infusiones secuenciales periódicas, infusiones que pueden ser de dosis decreciente. Para evitar cualquier duda, siempre que se emplee la palabra "aproximadamente" en el presente documento, por ejemplo, en el contexto de cantidades (por ejemplo, dosis de ingredientes activos), se ha de entender que tales variables son aproximadas y como tales pueden variar en ± 10 %, por ejemplo ± 5 % y, preferentemente, ± 2 % (por ejemplo, ± 1 %) de los números especificados en el presente documento.

Para evitar cualquier duda, el experto entenderá que la dosis de compuestos de la invención administrada (por ejemplo, a un ser humano) debería ser suficiente para tener el efecto de respuesta terapéutica o el efecto preventivo deseados en (y durante) un período de tiempo razonable. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una forma adecuada para la liberación rápida (es decir, rápida o inmediata) del ingrediente o ingredientes activos, tal como en forma de un comprimido de disgregación rápida, comprimido que puede formularse usando técnicas y materiales conocidos por los expertos en la materia.

En cualquier caso, el experto podrá determinar de forma rutinaria la dosificación real que será la más adecuada para un paciente individual. Aunque las dosificaciones mencionadas anteriormente son a modo de ejemplo del caso promedio, de hecho puede haber casos individuales en donde se requieran intervalos de dosificación superiores o inferiores, y tales casos están dentro del alcance de la invención.

La administración de los compuestos de la invención puede ser continua (por ejemplo, por infusión I.V. continua) o intermitente (por ejemplo, por inyección en bolo o mediante administración periódica de un comprimido o solución, por vía oral o rectal, tal como por inyección en bolo o mediante administración periódica de un comprimido o solución), o pueden proporcionarse en forma de una dosis individual (por ejemplo, por inyección o mediante administración de un comprimido o solución). La forma de dosificación también puede determinarse mediante la cadencia y frecuencia de administración, y viceversa.

Combinaciones y kits de partes

En los usos y métodos descritos en el presente documento, los compuestos de la invención también pueden combinarse con uno o más ingredientes activos que sean potencialmente útiles, o se hayan indicado para su uso, en la prevención de trastornos hepáticos.

Por consiguiente, en un cuarto aspecto de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende:

(a) N,W-6/s-2-mercaptoetil isoftalamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y

(b) uno o más de otros agentes terapéuticos que son útiles en la prevención de toxicidad por paracetamol, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Además, en un quinto aspecto de la invención, se proporciona un kit de partes que comprende los componentes:

(A) una formulación farmacéutica que comprende N,N-6/s-2-mercaptoetil isoftalamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y

(B) una formulación farmacéutica que comprende uno o más de otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento o la prevención de toxicidad por paracetamol, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,

componentes (A) y (B) que se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para administración conjunta entre sí.

Para evitar cualquier duda, todas las realizaciones y características particulares descritas con respecto al primer a tercer aspectos de la invención (y las combinaciones de las mismas) también se aplicarán al cuarto y quinto aspectos de la invención.

El experto entenderá que los kits de partes descritos en el presente documento pueden comprender más de una formulación que incluya una cantidad/dosis apropiada de los compuestos de la invención, y/o más de una formulación que incluya una cantidad/dosis apropiada de uno o más de otros agentes terapéuticos capaces de tratar o prevenir toxicidad por paracetamol, con el fin de proporcionar una dosificación repetitiva. Si está presente más de una formulación (que comprenda cualquier compuesto activo), tales formulaciones pueden ser iguales, o pueden ser diferentes en términos de la dosis de cualquier compuesto, composición química y/o forma física.

Con respecto a los kits de partes, como se describen en el presente documento, por "administración junto con" (y, del mismo modo, "administrado junto con") los presentes inventores incluyen que las formulaciones respectivas que comprenden los compuestos de la invención, y uno o más de otros agentes terapéuticos capaces de tratar o prevenir toxicidad por paracetamol, se administran, secuencial, separada o simultáneamente, como parte de la misma intervención médica.

Por lo tanto, con respecto a la presente invención, la expresión "administración junto con" (y, del mismo modo, "administrado junto con") incluye que los dos ingredientes activos (es decir, un compuesto de la invención, y uno o más de otros agentes terapéuticos capaces de tratar o prevenir toxicidad por paracetamol) se administren (opcionalmente de forma repetida) juntos, o suficientemente próximos en el tiempo, para permitir un efecto beneficioso para el paciente, que es mayor, durante el curso del tratamiento de la afección pertinente, que si cualquier formulación que comprendiera un compuesto de la invención, o una formulación que comprendiera uno o más de otros agentes terapéuticos capaces de tratar o prevenir toxicidad por paracetamol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administraran (opcionalmente de forma repetida) solas, en ausencia del otro componente, durante el mismo curso de tratamiento. La determinación de si una combinación proporciona un mayor efecto beneficioso en lo que se refiere a, y durante el curso de, la prevención de la afección pertinente puede conseguirse de forma rutinaria por parte del experto.

Además, en el contexto de la presente invención, la expresión "junto con" incluye que una u otra de las dos formulaciones puede administrarse (opcionalmente de forma repetida) antes de, después de, y/o al mismo tiempo que, la administración del otro componente. Cuando se usan en este contexto, las expresiones "administrado simultáneamente" y "administrado al mismo tiempo que" incluyen que las dosis individuales de un compuesto de la invención y uno o más de otros agentes terapéuticos capaces de tratar o prevenir toxicidad por paracetamol se administran en 24 horas (por ejemplo, en 12 horas, 6 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora, 45 minutos, 30 minutos, 20 minutos o 10 minutos) entre sí.

De ese modo, con respecto al quinto aspecto de la invención, también se proporciona un kit de partes que comprende:

(I) uno de los componentes (A) o (B) como se describe en el quinto aspecto de la invención; e

(II) instrucciones para usar ese componente en combinación con el otro de los dos componentes.

Algunos agentes terapéuticos útiles en el tratamiento o la prevención de toxicidad por paracetamol (por ejemplo, para su uso en el componente (b) del cuarto aspecto de la invención y el componente (B) del quinto aspecto de la invención, o para su uso en combinación con la prevención descrita en el primer aspecto de la invención) incluyen antioxidantes y quelantes, tales como vitamina E, vitamina D, cisteína, cistina, glutatión, ácido lipoico glutatión (GSH), ácido dihidrolipoico (DLPA), ácido lipoico (LPA), W-acetilcisteína (NAC), dimercaptopropano sulfonato (DMPS), ácido dimercaptosuccínico (DMSA), ácido etilendiaminatetraacético (EDTA), Deferoxamina (DFO), Deferasirox, Deferiprona, Trientina, D-penicilamina, tetratiomolibdato de amonio, tetratiomolibdato de colina, y combinaciones de los mismos.

Algunos de tales agentes terapéuticos particulares que pueden mencionarse incluyen W-acetilcisteína (NAC).

En realizaciones particulares del cuarto y quinto aspectos de la invención, la formulación farmacéutica o el kit de partes, según sea apropiado, puede ser para uso en:

(a) la prevención de toxicidad por paracetamol (como se define en el presente documento); o

(b) la prevención de insuficiencia hepática aguda asociada a toxicidad por paracetamol (como se define en el presente documento).

En realizaciones adicionales del cuarto y quinto aspectos de la invención, la formulación farmacéutica o el kit de partes, según sea apropiado, puede usarse en un método para:

(a) la prevención de toxicidad por paracetamol (como se define en el presente documento); o

(b) la prevención de insuficiencia hepática aguda asociada a toxicidad por paracetamol (como se define en el presente documento),

en donde tales métodos pueden comprender administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de NBMI, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a un paciente que lo necesita (por ejemplo, en forma de una formulación farmacéutica o kit de partes, según sea apropiado, que contiene la cantidad terapéuticamente eficaz pertinente). Como también se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden ser particularmente eficaces para prevenir toxicidad por paracetamol o insuficiencia hepática aguda asociada a toxicidad por paracetamol y, por lo tanto, pueden ser útiles para administrarse en combinación con paracetamol (por ejemplo, cuando tal paracetamol se usa en el tratamiento de dolor leve a moderado o fiebre, como conocen los expertos en la materia), particularmente en pacientes con mayor susceptibilidad a la toxicidad por paracetamol (como se describe en el presente documento) y/o los que reciben o requieren tratamiento con dosis mayores de paracetamol que las usadas normalmente (por ejemplo, dosis de 1 g cada 4 horas con un máximo de 4 g por período de 24 horas).

Por consiguiente, en un sexto aspecto de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende: (a) W,W-ó/s-2-mercaptoetil isoftalamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y

(b) paracetamol,

y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Además, en un séptimo aspecto de la invención, se proporciona un kit de partes que comprende los componentes:

(A) una formulación farmacéutica que comprende W,W-ó/s-2-mercaptoetil isoftalamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y

(B) una formulación farmacéutica que comprende paracetamol, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,

componentes (A) y (B) que se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para administración junto con el otro.

Para evitar cualquier duda, las realizaciones y características particulares descritas con respecto al primer al quinto aspectos de la invención (y las combinaciones de las mismas) también se aplicarán al sexto y séptimo aspectos de la invención.

Con respecto al séptimo aspecto de la invención, también se proporciona un kit de partes que comprende:

(I) uno de los componentes (A) o (B) como se describe en el séptimo aspecto de la invención; e

(II) instrucciones para usar ese componente en combinación con el otro de los componentes.

En particular, la formulación farmacéutica como se describe en el sexto aspecto de la invención y el kit de partes como se describe en el séptimo aspecto de la invención pueden ser para uso en (o pueden usarse en un método para) la prevención de:

• dolor leve a moderado o fiebre, particularmente en pacientes con mayor susceptibilidad a la toxicidad por paracetamol (como se describe en el presente documento), y/o

• dolor más agudo o fiebre, y/o pacientes que de otro modo reciben o requieren tratamiento con dosis mayores de paracetamol que las usadas normalmente (por ejemplo, dosis mayores que aproximadamente 1 g cada 4 horas con un máximo de aproximadamente 4 g por período de 24 horas; por ejemplo, hasta aproximadamente 8 g, tal como hasta aproximadamente 16 g, e incluso hasta aproximadamente 24 g o hasta aproximadamente 32 g en cualquier período de 24 horas).

Los expertos en la materia conocerán las dosis adecuadas de otros agentes terapéuticos a los que se hace referencia en el presente documento (tales como NAC) e incluirán las enumeradas para los fármacos en cuestión en la bibliografía médica pertinente, tal como en Martindale - The Complete Drug Reference (35a Edición), y los documentos a los que se hace referencia en el presente documento.

Preparación de compuestos y formulaciones

Los compuestos de la invención pueden obtenerse comercialmente o pueden prepararse usando técnicas conocidas por los expertos en la materia, tales como las descritas en las divulgaciones a las que se hace referencia en el presente documento. Por ejemplo, puede prepararse NBMI de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento de Patente de Estados Unidos número US 6.586.600 B2.

Como se describe en el presente documento, las formulaciones farmacéuticas (incluyendo las que contienen más de un ingrediente activo como se describe en el cuarto aspecto de la invención) pueden prepararse usando técnicas conocidas por los expertos en la materia. Del mismo modo, un kit de partes (como se describe en el quinto aspecto de la invención) puede prepararse usando técnicas conocidas por los expertos en la materia.

De acuerdo con aspectos adicionales de la invención, se proporciona:

- un uso de NBMI en un método para preparar una formulación farmacéutica como se describe en el cuarto y sexto aspectos de la invención que comprende mezclar (es decir, en la misma formulación) los componentes (a) y (b) como se describen en el cuarto y sexto aspectos de la invención, opcionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y

- un uso de NBMI en un método para preparar un kit de partes como se describe en el quinto y séptimo aspectos de la invención que comprende asociar los componentes (A) y (B) como se describen en el quinto y séptimo aspectos de la invención.

Para evitar cualquier duda, por "asociación" de los componentes entre sí, los presentes inventores incluyen que los componentes (A) y (B) del kit de partes como se describe en el quinto y séptimo aspectos de la invención pueden: - proporcionarse en forma de formulaciones separadas (es decir, independientemente entre sí), que posteriormente se juntan para uso conjunto entre sí en terapia de combinación; o

- envasarse y presentarse en forma de componentes separados de un "envase de combinación" para su uso conjunto entre sí en terapia de combinación.

Cuando se emplean en los usos y métodos descritos en el presente documento, los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que, en la prevención de toxicidad por paracetamol o insuficiencia hepática aguda asociada a toxicidad por paracetamol, pueden ser más convenientes para el médico y/o paciente que, ser más eficaces que, ser menos tóxicos que, tener un intervalo de actividad más amplio que, ser más potentes que, producir menos efectos secundarios que, o pueden tener otras propiedades farmacológicas útiles con respecto a, tratamientos similares o medidas preventivas conocidas en la técnica anterior.

Sin el deseo de quedar unidos a teoría alguna, se cree que la actividad sorprendente de los compuestos de la invención para unirse al metabolito tóxico del paracetamol (NAPQI) en una proporción 1:2, in vitro y, de forma importante, in vivo, permite un medio inesperadamente eficaz para bloquear sus efectos dañinos en el hígado, combatiendo de ese modo la toxicidad por paracetamol al proporcionar un medio eficaz para la prevención de la misma.

En particular, se cree que NBMI tiene la capacidad de unirse de forma eficaz a NAPQI in vivo, proporcionando de ese modo un medio eficaz para bloquear directamente los efectos in vivo de la toxicidad por paracetamol (en lugar de actuar como precursor del glutatión, como es el caso de los agentes tales como NAC).

Descripción de las figuras

La Figura 1 ilustra los resultados de un estudio in vitro, en donde se mostró que la activación del canal de iones de calcio TRPA 1 mediante NAPQI se inhibe mediante la presencia de NBMI.

Las Figuras 2a y 2b ilustran los resultados de un estudio de prueba de concepto clínica, que indica que es probable que NBMI se una a NAPQI in vivo.

La Figura 3 ilustra el efecto de NBMI en la toxicidad por paracetamol en un estudio en ratones en el que el paracetamol se dosificó por vía oral.

La Figura 4 ilustra el efecto de NBMI en la toxicidad por paracetamol en un ensayo de ALT en el que el paracetamol se dosificó mediante inyección intraperitoneal.

La Figura 5 ilustra el efecto de NBMI en la toxicidad por paracetamol en un ensayo de AST en el que el paracetamol se dosificó mediante inyección intraperitoneal.

La Figura 6 ilustra los niveles de las enzimas hepáticas ALT y AST (unidades/l) en ratones 24 horas después de 200 mg/kg de paracetamol administrado i.p. con administración oral sincronizada de 680 mg/kg de NBMI o vehículo.

Las marcas ** y *** indican un alto grado de significación estadística.

Ejemplos

La invención se ilustra adicionalmente, pero no queda limitada, mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 - Estudio in vitro que muestra que NBMI se une a NAPQI

El canal de iones de calcio TRPA 1 se activa mediante NAPQI. Esta activación puede determinarse mediante formación de imágenes radiométrica de calcio.

Se preincubaron células HEK 293 que expresan TRPA1 humano con NAPQI 7 pM y el fluoróforo de calcio FURA II. Se realizó un experimento en presencia de NBMI 4 pM y el otro se realizó en presencia de NAC 4 pM.

En ausencia de NBMI o NAC, NAPQI causó aproximadamente un 55 % de activación de receptores. Como se muestra en la Figura 1, la presencia de NBMI 4 pM inhibió casi completamente la activación de receptores, mientras que la presencia de NAC 4 pM produjo solo una activación parcial.

Esto también indica que cada molécula de NBMI se une a dos NAPQI en una relación 1:2, mientras que NAC se une a una única NAPQI en una relación 1:1.

Ejemplo 2 - Estudio de prueba de concepto clínica

Se realizó un estudio clínico piloto en la Unidad de ensayos clínicos del Hospital de Lund, en tres ocasiones. En cada ocasión, se administró una dosis terapéutica no tóxica convencional de 1 g de paracetamol para T = 0 h con o sin dosificación previa de NBMI, y se extrajo sangre venosa durante ocho horas. Los resultados de este experimento se resumen en la Figura 2a y 2b. Las tres líneas inicialmente superiores de la izquierda de la Figura 2a muestran la concentración (captación) de paracetamol, siendo las curvas casi idénticas (como debería ser). Después de seis horas, no queda nada de paracetamol, habiéndose descompuesto la totalidad del mismo.

Un 5-10 % de paracetamol se descompone en el metabolito tóxico NAPQI en el hígado. Para depurarlo, se une glutatión formando el metabolito glutationil-paracetamol, que a continuación se convierte en el metabolito no tóxico cisteinil-paracetamol (Cis-paracetamol), que puede medirse en la sangre, mostrado mediante la línea marcada como "Vehículo" en la Figura 2b.

Las dos líneas marcadas con concentraciones de NBMI de la Figura 2b muestran que la concentración de cisparacetamol es inferior cuando se ha administrado NBMI antes de la administración de paracetamol, mostrando que 600 mg de NBMI administrados una hora antes de la administración de paracetamol disminuyeron el área bajo la curva (AUC) en un 23 %, y que 1.200 mg de NBMI administrados dos horas antes de la administración de paracetamol la disminuyeron en un 73 %.

Estos resultados indican que NBMI se une a NAPQI en presencia de glutatión in vivo.

Información general - Ejemplos 3 a 5

En ratones normales, el nivel de la enzima hepática alanina transaminasa (ALT) es aproximadamente 36-40 U/l y el nivel de la enzima hepática aspartato transaminasa (AST) es aproximadamente 90 U/l. Para dosis tóxicas de paracetamol, los niveles crecientes del metabolito tóxico NAPQI agotan el glutatión del hígado, dando como resultado estrés oxidativo y niveles crecientes de ALT y/o AST superiores a 1.000 U/l, que en seres humanos se consideran tóxicos. La proporción AST:ALT también puede ser pertinente en seres humanos; se considera que un valor igual o inferior a 1 indica toxicidad.

Ejemplo 3 - Estudio de ratones intoxicados con paracetamol (administración oral de paracetamol)

Diseño del estudio

Seis (6) ratones con ayuno nocturno recibieron cada uno una dosis de 700 mg/kg de paracetamol (acetaminofeno) por vía oral. 20 minutos después, se administró a la mitad de los ratones (3) solo vehículo (carboximetilcelulosa 300­ 600 centipoise al 0,5 % en agua), y la mitad de los ratones (3) recibió 100 mg/kg de NBMI por vía oral (NBMI disuelto en CMC como se describe posteriormente). Todos los ratones se sacrificaron usando anestesia después de 48 horas o antes si fue necesario.

Resultados

Se necesitó sacrificar los ratones a las 17 horas dado que los ratones de control intoxicados (es decir, intoxicados con paracetamol) estaban en malas condiciones. Los resultados se resumen en la Figura 3, que muestra los niveles de la enzima hepática ALT en unidades/l de los ratones.

El nivel de ALT mediana en los ratones de control es 13.680 U/l, aproximadamente 380 veces mayor que los niveles normales (36 U/l), y 13 veces el nivel tóxico en seres humanos (1.000 U/l).

El nivel de ALT mediana en el grupo tratado con NBMI es 624 U/l, de ese modo aproximadamente un 95 % menor que la mediana de los animales intoxicados, e inferior a los niveles tóxicos para seres humanos.

Ejemplo 4 - Estudio de ratones intoxicados con paracetamol (administración i.p. de paracetamol)

Diseño del estudio

Seis (6) ratones recibieron una dosis tóxica de 300 mg/kg de paracetamol (acetaminofeno; APAP) por vía intraperitoneal (I.P.). 30 minutos después, se administró a dos (2) de los ratones solo vehículo, dos (2) recibieron 1.200 mg/kg de NAC por vía oral, dos (2) recibieron 200 mg/kg de NBMI por vía oral. Los ratones se sacrificaron a las 24 horas.

Resultados de ALT

Los resultados del ensayo de ALT se muestran en la Figura 4. Puede observarse que los ratones intoxicados tuvieron niveles de ALT de aproximadamente 8.000 U/l. La administración de NAC mantuvo la ALT a un nivel medio de 55. La administración de NBMI a 200 mg/kg mantuvo la ALT a un nivel medio de 984, que es inferior al nivel de intoxicación de 1000.

Resultados de AST

Los resultados del ensayo de AST se muestran en la Figura 5. Los ratones intoxicados tuvieron niveles de AST de aproximadamente 6.000 U/l. La administración de NAC mantuvo la AST a 180. La administración de NBMI a 200 mg/kg mantuvo el nivel de ALT a 600.

Ejemplo 5 - Efecto de la administración de NMBI en comparación con el control (solo vehículo) en ratones intoxicados con paracetamol (administración i.p. de paracetamol)

Se inyectaron i.p. ratones en ayuno con 200 mg/kg de paracetamol, y de forma síncrona con una dosis oral de (i) 680 mg/kg de NBMI en vehículo de CMC (sal sódica de carboximetilcelulosa de viscosidad media), o (ii) solo vehículo de CMC; volumen de dosificación de 5 pl/g de peso corporal. La dosis de NBMI se eligió teniendo en cuenta que en estudios de toxicidad de 28 días mostró que proporciona una exposición similar a la de una dosis de 4,5­ 9 mg/kg en seres humanos, una dosis que no muestra sucesos adversos relacionados con el fármaco en los ensayos clínicos. Se sacrificaron los ratones 24 horas después de la administración, después de lo cual se midieron los niveles de las enzimas hepáticas AST y ALT.

En el grupo tratado con NBMI, se trataron once (11) ratones. Se descontó un resultado como valor atípico (basado en el ensayo de Grubbs de valores atípicos, y debido a que se había observado hemólisis). Un promedio de los resultados obtenidos de los ratones restantes mostró:

AST (unidades/l) - 753 (Valor P = 0,00204, calculado con Excel)

ALT (unidades/l) - 952 (Valor P = 0,00006, calculado con Excel)

Proporción AST/ALT - 2,1 (Valor P = 0,00068, calculado con Excel)

En el grupo de vehículo solo, se trataron trece ratones. Un promedio de los resultados obtenidos mostró: AST (unidades/l) - 8507

ALT (unidades/l) - 14511

Proporción AST/ALT - 0,5

Los resultados se resumen en la Figura 6.

Claims (4)

REIVINDICACIONES

1. N,W-6/s-2-mercaptoetil isoftalamida (NBMI), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en la prevención de toxicidad por paracetamol.

2. N,N-6/s-2-mercaptoetil isoftalamida (NBMI), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en la prevención de insuficiencia hepática aguda asociada a toxicidad por paracetamol.

3. Una formulación farmacéutica que comprende:

(a) W,W-6/s-2-mercaptoetil isoftalamida (NBMI), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y

(b) paracetamol,

y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

4. Un kit de partes que comprende los componentes:

(A) una formulación farmacéutica que comprende N,N-6/s-2-mercaptoetil isoftalamida (NBMI), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y

(B) una formulación farmacéutica que comprende paracetamol, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,

componentes (A) y (B) que se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para administración junto con el otro.