ES2299738T3 - Composicion farmaceutica que combina el tenatoprazol y un antagonista de los receptores h2 a la histamina. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica para el tratamiento de las patologías relacionadas con la hiperacidez gástrica, caracterizada porque comporta en combinación uno o varios antagonistas de los receptores H2 a la histamina y el tenatoprazol.
Description
Composición farmacéutica que combina el
tenatoprazol y un antagonista de los receptores H2 a la
histamina.
La presente invención hace referencia a una
nueva asociación medicamentosa, y se refiere, más en particular, a
una nueva composición farmacéutica que combina un antagonista de los
receptores H2 a la estamina y el tenatoprazol, para el tratamiento
de las patologías relacionadas con la hiperacidez gástrica, y más
concretamente de las úlceras gástricas y duodenales, y de los
síntomas y las lesiones relacionados con el reflujo
gastro-esofagiano.
En los tratamientos de las perturbaciones
digestivas tales como la dispepsia, la hiperacidez gástrica, la
gastritis, etc., se persigue por lo general la eliminación del ácido
gástrico que es responsable de la degradación de la mucosa gástrica.
A efectos de este tratamiento, se han utilizado diferentes
medicamentos tales como antiácidos, antagonistas de los receptores
H2 a la histamina, e inhibidores de la bomba de protones.
Así, los antagonistas de los receptores H2 a la
histamina se utilizan corrientemente para el tratamiento de las
afecciones relacionadas con una hipersecreción de ácido gástrico,
por ejemplo, para el tratamiento de las úlceras gástricas dado que
inhiben la secreción de ácido gástrico. El antagonista de los
receptores H2 a la histamina puede ser elegido entre unos productos
en sí bien conocidos tales como la cimetidina, la renitidina, la
famotidina, etc.
Los inhibidores de la bomba de protones se han
revelado asimismo como útiles para el tratamiento de las úlceras
gástricas. El primer derivado conocido de esta serie es el
omeprazol, que aparece descrito en la patente EP 005.129, el cual
posee unas propiedades inhibidoras de la secreción ácida gástrica, y
que ha sido ampliamente utilizado como anti-ulceroso
en terapéutica humana. Entre los otros inhibidores de la bomba de
protones resulta posible citar el rabeprazol, el pantoprazol, así
como el lansoprazol, los cuales presentan en su totalidad una
analogía estructural, y se hallan relacionados con el grupo de los
pirinidil-metil-sulfinil-bencimidazoles.
El tenatoprazol presenta una estructura análoga, pero del tipo
imidazo-piridina. Estos compuestos son unos
sulfóxidos que presentan una asimetría a nivel del átomo de azufre
y, consecuentemente, se presentan por lo general bajo la forma de
una mezcla racémica de dos enantiómeros.
El omeprazol ha sido asimismo estudiado en
vistas al tratamiento de las perturbaciones del reflujo
gastro-esofagiano, pero su acción en relación con
esta actuación no ha resultado totalmente satisfactoria. Así, los
estudios llevados a cabo han puesto de manifiesto que la duración
de su acción, como es el caso de otros inhibidores de la bomba de
protones, resulta insuficiente para poder tratar de una manera
eficaz el reflujo nocturno.
El tenatroprazol, es decir la
5-metoxi-2-((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)sulfinil)imidazo-(4,5-b)
piridina, aparece descrito en la patente EP 254.588, así como sus
propiedades inhibidoras del ATpas (H^{+} + K^{+}) y de la
secreción de ácido gástrico (véase asimismo Uchiyama y otros, I.
Pharm. Phasmacol, 1999, 51, 457-464).
Se han estudiado asimismo diferentes
asociaciones de principios activos pertenecientes a las indicadas
categorías para tratar de mejorar los efectos farmacológicos o para
atenuar unos efectos secundarios ya conocidos. Por ejemplo, en la
patente US 6.090.412 aparece descrita una composición farmacéutica
para administración oral en la que se hallan asociados un
antagonista de los receptores H2 a la histamina tal como la
famotidina, con al menos dos antiácidos usuales tales como el
hidrogenocarbonato de sodio y el hidróxido de magnesio, que tienen
un acusado poder de neutralización, y un gel de hidróxido de
aluminio que presenta un débil poder de neutralización. En la
patente FR 2.656.528 aparece descrita la asociación de la cimetidina
y de un agente antimuscarínico, la pirencepina, que se presenta como
un disminuidor de los efectos secundarios relacionados con la
cimetidina.
Un estudio ha puesto de manifiesto que podría
resultar útil administrar omeprazol dos veces cada día y ranitina al
anochecer a unos pacientes que sufrieran reflujo
gastro-esofagiano (Peghini PL, Katz PO, Castell DO,
"Renitidine controls nocturnal gastric acid breakthrough onm
omeoprazole; a control study in normal subjects" Gastroenterology
(1998) 115(6) : 1335-9), pero otros estudios
ponen de manifiesto que un tratamiento que comprenda la
administración omeprazol por la mañana y por la noche resultaba
superior a un tratamiento en el que se completara la administración
de omeprazol con la administración de renitina) Cross LB, Justice
LN, "Combination of drug therapy for gastroesophagal reflux
disease", Ann. Pharmacother (May 2002) 36(5) :
912-6). Teniendo en cuenta estos resultados, cabe
consecuentemente pensar que la asociación de un antagonista de los
receptores H2 a la histamina y de un inhibidor de la bomba de
protones no presenta ninguna ventaja particular, sin duda en parte a
consecuencia de la reducida semi-vida de eliminación
de estos últimos.
Por el contrario, los estudios realizados por la
solicitanta han puesto de manifiesto que la asociación de un
inhibidor específico de la bomba de protones, el tenatoprazol, y un
antagonista de los receptores H2 a la histamina proporciona unos
efectos inesperados con respecto a otros inhibidores de la bomba de
protones y a los antagonistas de los receptores H2 a la histamina,
utilizados aisladamente o en asociación. Más en particular, se ha
puesto de manifiesto que la asociación del tenatoprazol y de uno o
varios antagonistas de los receptores H2 a la histamina proporciona
un control de la acidez gástrica notablemente superior al
proporcionado por cada uno de estos compuestos utilizado
aisladamente, y permite en especial tratar de una manera eficaz los
pacientes que sufren los síntomas de reflujo
gastro-esofagiano y que son refractarios al
tratamiento clásico por medio de un inhibidor de la bomba de
protones.
\newpage
La presente invención tiene, pues, por objeto
una composición farmacéutica en la que se asocian un inhibidor de la
bomba de protones específico, el tenatoprazol, y uno o varios
antagonistas de los receptores H2 a la histamina.
La presente invención tiene asimismo por objeto
una composición farmacéutica destinada a su administración por vía
oral que comprende tenatroprazol y uno o varios antagonistas de los
receptores H2 a la histamina, bajo una forma adecuada para el
tratamiento de las patologías relacionadas con la hiperacidez
gástrica, especialmente las úlceras gástricas y duodenales, y con
los síntomas y las lesiones del reflujo
gastro-esofagiano.
La invención tiene además por objeto la
utilización combinada del tenatoprazol y de al menos un antagonista
de los receptores H2 a la histamina para fabricar un medicamento
para el tratamiento de las patologías relacionadas con la
hiperacidez gástrica, especialmente las úlceras gástricas y
duodenales, y con los síntomas del reflujo
gastro-esofagiano, así como la utilización combinada
del tenatoprazol y al menos un antagonista de los receptores H2 a la
histamina para la fabricación de un medicamento destinado al
tratamiento de las patologías relacionadas con la hiperacidez
gástrica, especialmente las úlceras gástricas y duodenales, y los
síntomas y las lesiones del reflujo
gastro-esofagiano.
De acuerdo con la invención, el tenatoprazol
puede ser utilizado bajo forma libre o bajo la forma de sal, y, por
ejemplo, de sal de potasio, de magnesio, de sodio o de calcio.
El antagonista de los receptores H2 a la
histamina que se utiliza en la composición que constituye objeto de
la invención puede ser elegido entre la cimetidina, la ranitidina,
la famotidina o la nizatidina.
La relación en peso entre el tenatoprazol y el
antagonista de los receptores H2 a la histamina puede hallarse
comprendida entre 1:30 y 1:2, preferentemente entre 1:20 y 1:5,
pudiendo variar esta proporción según el antagonista de los
receptores H2 a la histamina que en cada caso sea objeto de
elección.
Unos estudios anteriores han puesto de
manifiesto que, tanto en relación con unos pacientes que sufrían
síntomas de reflujo gastro-esofagiano como en
relación con los voluntarios sanos, aproximadamente un 70% de entre
ellos experimentaban un pico nocturno de acidez, es decir un pH
inferior a 4 durante un periodo de tiempo de al menos una hora en el
curso del periodo nocturno entre 22 h y 6 h. Es asimismo sabido que
la gravedad de las lesiones de la mucosa del esófago se hallan
relacionadas con la exposición a un pH gástrico inferior a 4.
Los nuevos estudios que se han llevado a cabo
han puesto de manifiesto que estos síntomas puede ser eficazmente
tratados con una composición conforme con la presente invención,
asociando el tenatoprazol y un antagonista de los receptores H2 a la
histamina, y que esta ventaja es el resultado de una forma de
actividad específica del tenatoprazol completando la del antagonista
de los receptores H2 a la histamina.
En efecto, el tenatoprazol se distingue de los
otros inhibidor es de la bomba de protones por una
semi-vida de eliminación sorprendentemente más
larga, y también por una exposición tisular importante, como lo han
demostrado los experimentos realizados por la solicitante.
Así, el estudio de fase I en los individuos de
tipo caucasiano (n=8 por cada grupo) ha permitido demostrar la
influencia de diferentes dosis de tenatoprazol sobre los parámetros
farmacocinéticos, en el caso de una administración por vía oral en
una dosis única, y durante un periodo de siete días.
Las dosis sometidas a prueba son de 10, 20, 40 y
80 mg de tenatoprazol.
Los resultados obtenidos han sido reagrupados en
el Cuadro 1 que se inserta a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
En este cuadro las abreviaturas que se han
utilizado tienen los siguientes significados:
- Cmax
- concentración máxima
- Tmax
- tiempo para obtener la concentración máxima
- T1/2
- tiempo de semivida de eliminación
- AUC_{O-t}
- área bajo la curva, entre el tiempo 0 y la última concentración mesurable.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados que figuran en el Cuadro 1
anterior ponen de manifiesto que los promedios de tiempo de
semi-vida de eliminación se hallan comprendidos
entre 5 y 6 horas después de la administración de una dosis única,
y entre 5 y 9,2 horas después de 7 días de administración, según sea
la dosis. El tenatoprazol presente también unos elevados valores de
AUC (área bajo la curva) que ponen en evidencia un débil porcentaje
de metabolismo y/o una elevada biodisponibilidad por vía oral.
Además, sean cuales sean la condiciones de administración, única o
repetida, los valores de Cmax, AUC y AUC_{O-inf}
aumentan de una manera lineal. El valor de
AUC_{O-inf} ha sido calculado por
extrapolación.
Una comparación de los valores de AUC entre dos
inhibidores de la bomba de protones, el lansoprazol y el omeprazol,
ha sido ya realizada por Tolma y otros (J. Clin.
Gastroenterol., 24(2), 65-70, 1997) pero
esta comparación no permite juzgar acerca de la superioridad de un
producto con respecto al otro. En efecto, entran en juego diferentes
criterios, a saber los tiempos de regeneración de la bomba, y el
tiempo pasado por encima de la concentración mínima necesaria para
inhibir las bombas de protones. En lo que afecta a los tiempos de
regeneración de las bombas, se observa que las bombas tienen por lo
general una semivida de una duración del orden de entre 30 y 40
horas, lo que significa que se renuevan totalmente cada entre 72 y
36 horas.
El estudio farmacocinético realizado por la
solicitante ha puesto de manifiesto que, merced a las propiedades
farmacocinéticas inesperadas a las que se ha hecho referencia
anteriormente, el tenatoprazol permite oponerse al fenómeno de
regeneración de las bombas de protones manteniendo una concentración
inhibidora a lo largo de un periodo de tiempo suficientemente
prolongado para poder responder a los dos criterios anteriormente
citados.
Así, la exposición prolongada dependiente de la
prolongada media-vida del tenatoprazol, puesta de
relieve por el valor de AUC, le confiere una más prolongada
presencia a nivel de los puntos de acción, proporcionando
consecuentemente un efecto farmacodinámico prolongado a lo largo del
tiempo. De esta manera, los experimentos ponen de manifiesto que el
tenatoprazol posee una proporción semi-vida
plasmática/tiempo de regeneración de las bombas notablemente más
elevado que el correspondiente a los otros inhibidores de la bomba
de protones, lo que permite utilizarlo en las patologías en
relación con las que los medicamentos actuales resultan poco
eficaces, en particular en el tratamiento de los síntomas nocturnos
del reflujo gastro-esofagiano, así como en las
úlceras gástricas y duodenales.
Asimismo, cuando se halla asociado a un
antagonista de los receptores H2 a la histamina, tal como la
cimetidina o la renitidina, el tenatoprazol, en comparación con los
otros inhibidores de la bomba de protones, proporciona una ventaja
significativa en lo que respecta a la supresión de la acidez
gástrica, y, consiguientemente, permite alcanzar una acción eficaz
sobre el pico nocturno de acidez gástrica así como sobre los
síntomas nocturnos en los pacientes que sufren de reflujo
gastro-esofagiano, en relación con el que
proporciona un alivio importante, incluso entre los pacientes
refractarios a los tratamientos de tipo clásico mediante inhibidores
de la bomba de protones corrientemente utilizados tales como el
omeprazol.
La composición que constituye objeto de la
invención proporciona asimismo una sensible ventaja en el
tratamiento a la solicitud de síntomas del reflujo
gastro-esofagiano, indicación en la que el volumen
de la toma habitual de medicamentos debe ser importante
relativamente, para poder alcanzar una duración aceptable del efecto
terapéutico, contrariamente a lo que ocurre en relación con la
presente invención.
La composición que constituye objeto de la
presente invención puede ser administrada bajo las formas habituales
adecuadas a al sistema de administración que en cada caso se elija,
por ejemplo, por vía oral o parenteral, preferentemente por vía oral
o intravenosa. Resulta posible utilizar, por ejemplo, formulaciones
de comprimidos o de gélulas conteniendo el tenatoprazol y el
antagonista de los receptores H2 a la histamina como principios
activos, o cabe asimismo utilizar emulsiones o soluciones para
administración parenteral conteniendo una sal de tenatoprazol
asociada a uno o varios antagonistas de los receptores H2 a la
histamina, con un soporte farmacéuticamente aceptable de tipo
habitual.
Las dosis unitarias pueden contener entre 10 y
60 mg de tenatoprazol y entre 40 y 400 de antagonista de los
receptores H2 a la histamina, en particular, la ranitidina o la
cimetidina.
\newpage
A título de ejemplo, una formulación apropiada
de gélula es la que se indica a continuación:
La posología debe ser determinada por el
facultativo en función del estado del paciente y de la gravedad de
la afección. Por lo general, dicha posología se hallará comprendida
entre 10 y 120 mg, preferentemente entre 20 y 40 mg de tenatoprazol
para cada día, por entre 200 y 400 mg de ranitidina.
Por ejemplo, un tratamiento de los síntomas
nocturnos del reflujo gastro-esofagiano puede
consistir en la administración de entre 1 y 2 comprimidos cada uno
de los cuales contenga 20 mg de tenatoprazol y 300 mg de
ranitidina, cada atardecer durante un periodo de tiempo que puede
hallarse comprendido entre 4 y 10 semanas, en el supuesto de un
tratamiento de ataque o de mantenimiento.
En el supuesto de afecciones severas, puede
resultar eficaz la administración del medicamento en un primer
tiempo por vía indovenosa y después, en un segundo tiempo, por vía
oral. La invención presenta además la ventaja de permitir un
tratamiento secuencial eficaz mediante la simple administración,
cada semana, de un único comprimido dosificado por medio de entre 20
y 40 mg de tenatoprazol asociados a entre 20 y 300 mg de antagonista
de los receptores H2 a la histamina, tal como, por ejemplo, la
ranitidina o la cimetidina.
El estudio de los casos clínicos que se describe
a continuación ha puesto de manifiesto la eficacia de la composición
que constituye objeto de la presente invención.
b.n.: ardones
nocturnos.
Los símbolos +, ++ y +++ identifican una
evolución del síntoma y una tolerancia de valor medio, favorable y
muy favorable, respectivamente.
El tratamiento consiste en una administración
cotidiana, al acostarse, de un comprimido dosificado a 20 mg de
tenatoprazol y 300 mg de ratidina. El cuadro 2 que figura
anteriormente pone de manifiesto que el tratamiento es perfectamente
tolerado en en siete de cada nueve casos y bien tolerado en los dos
casos restantes, y pone asimismo de manifiesto que la evolución de
los síntomas que se ha podido comprobar ha sido generalmente muy
favorable.
Claims (8)
1. Composición farmacéutica para el tratamiento
de las patologías relacionadas con la hiperacidez gástrica,
caracterizada porque comporta en combinación uno o varios
antagonistas de los receptores H2 a la histamina y el
tenatoprazol.
2. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque el antagonista de los receptores H2 a la
histamina es elegido entre la cimetidina, la ranitidina, la
famotidina y la nizatidina.
3. Composición según una cualesquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque la relación en
peso entre el tenatoprazol y el antagonista de los receptores H2 a
la histamina se halla comprendido entre 1:30 y 1:2.
4. Composición según una cualesquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene
entre 10 y 60 mg de tenatoprazol y entre 40 y 400 mg de antagonista
de los receptores H2 a la histamina.
5. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque el tenatoprazol se utiliza bajo la forma
de una sal de potasio, de magnesio, de sodio o de calcio.
6. Composición según una cualesquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada porque se
presenta bajo una. forma adecuada para su administración oral o
parenteral.
7. Utilización combinada del tenatoprazol y de
al menos un antagonista de los receptores H2 a la histamina para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de las
patologías relacionadas con la hiperacidez gástrica.
8. Utilización según la reivindicación 7,
caracterizada porque el medicamento se destina al tratamiento
de las úlceras gástricas o duodenales, así como a los síntomas y a
las lesiones del reflujo gastro-esofagiano.
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