ES2336578T3 - Uso de pilocarpina para el tratamiento de hiposialismos. - Google Patents

Abstract

Comprimido sublingual para el tratamiento de hiposialismos, que permite una disolución y una fijación local a nivel de los tejidos de la esfera bucofaríngea, que tiene una composición que comprende pilocarpina asociada con al menos un polímero bioadhesivo elegido de la familia de los derivados celulósicos, de las gomas, de los polímeros del tipo ácido algínico y derivados, macrogoles, gelatina, povidona o pectinas y con un sustrato en masa de bajo peso molecular elegido de sorbitol, manitol, xilitol o lactosa.

Description

Uso de pilocarpina para el tratamiento de hiposialismos.

La presente invención se refiere a una composición para el tratamiento de hiposialismos que comprende pilocarpina. Esta composición tiene múltiples efectos directos en la esfera bucofaríngea.

Los problemas generados por las xerostomías son numerosos y se conocen bien sin que se hayan aportado soluciones satisfactorias. La radioterapia es uno de los tratamientos principales en el caso de cánceres de la esfera ORL que conduce a efectos indeseables importantes.

Las consecuencias de esta sequedad bucal son especialmente trastornos de la deglución, del habla, que pueden conducir a una anorexia.

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Ahora bien, conviene analizar previamente al estudio de las soluciones aportadas por la composición según la presente invención, los diferentes mecanismos en cuestión. La producción de saliva depende:

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de las glándulas salivales mayores: parótidas, submaxilares y sublinguales, y

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de las glándulas salivales menores que están diseminadas bajo toda la superficie de la mucosa bucal: labiales, yugales, palatinas y del velo, linguales y sublinguales.

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Estas dos fases están repartidas a su vez en tres estructuras histológicas:

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glándulas serosas,

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glándulas mucosas, y

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glándulas mixtas o seromucosas.

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Los orígenes de los hiposialismos pueden descomponerse en:

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hiposialismos transitorios: estado premenopáusico o menopáusico, tomas de medicamentos tales como anticonceptivos orales, diuréticos, productos cardiovasculares, productos antiinflamatorios, antihistamínicos, antidepresivos, psicotrópicos, tranquilizantes, antiparkinsonianos, y

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hiposialismos permanentes: evolución de enfermedades autoinmunitarias, síndrome de Goujerot-Sjögren que afecta a las glándulas exocrinas y mucosas, efectos yatrogénicos generados por un tratamiento con irradiaciones terapéuticas que generan un déficit que puede compensarse no obstante mediante una estimulación terapéutica.

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En el marco de los tratamientos y de las estimulaciones de estos mecanismos, se conoce la pilocarpina que es un alcaloide extraído de las hojas de Pilocarpus de diferentes variedades jaborondi, pennatifolius, microphyllus.

Parece que la pilocarpina de composición C_{11}H_{16}N_{2}O_{2} es un líquido aceitoso, viscoso, sensible a la luz y que presenta un carácter anfífilo que permite una disolución a la vez en agua y mucho más fácilmente en un disolvente o una composición de disolventes orgánicos.

Este principio activo, parasimpaticomimético, estimula las secreciones de las glándulas exocrinas y por tanto las secreciones de las glándulas salivales y las sudoríparas.

La tintura de Jaborandi está obsoleta y nunca recibió autorización de comercialización ya que es imposible determinar con exactitud el contenido en principio activo. Además, como para cualquier tintura, se encontrará la presencia de otros elementos o componentes o sustancias exógenos que no han sido objeto de ningún estudio. La estabilidad del producto y los modos de conservación también son discutibles.

En la farmacopea actual, se conoce la pilocarpina como principio activo en forma oral y actualmente se comercializan medicamentos.

En la administración de estos medicamentos, debe observarse que la dosis es de 5 mg de pilocarpina por comprimido que debe administrarse 3 veces al día, es decir 15 mg de pilocarpina al día, incluso hasta 30 mg al día para determinados casos más graves. De hecho, se ha constatado que esta toma de dosis importantes realizada a lo largo de varias semanas es el origen de efectos secundarios indeseables importantes tales como náuseas, hipersudoraciones, sensaciones de vértigo, sofocos o astenias.

Una primera consecuencia de la vía oral es el paso por la vía digestiva lo que conduce a una absorción y una biodisponibilidad variables dado que el primer paso hepático hace que el principio activo experimente una degradación importante en forma de metabolitos que ya no tienen actividades farmacológicas. Por tanto, debe preverse una sobredosificación para que el efecto de la parte restante alcance las zonas de actividad bucales y submaxilares.

Otra consecuencia es un efecto retardado del principio activo ya que la primera acción de la pilocarpina sólo se ejerce con un retraso de 0,45 a 1 hora tras la toma.

La composición que incluye pilocarpina según la presente invención permite limitar fuertemente los efectos secundarios relacionados con una absorción por vía oral, mejora la razón dosis/efecto y confiere una fuerte mejora de la biodisponibilidad.

Ahora se describe la invención en detalle según un modo de realización particular, no limitativo, con una ilustración mediante ejemplos de formas galénicas adaptadas.

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La composición según la presente invención consiste en administrar base de pilocarpina o en forma de sales, clorhidrato o nitrato, en una forma galénica específica de un comprimido de uso sublingual de disgregación lenta que le permite:

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acceder directa e instantáneamente a los receptores muscarínicos de las estructuras glandulares submucosas,

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protegerse y ser estable frente a la luz, la temperatura y la oxidación,

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disolverse y fijarse localmente, asociándose íntimamente con los tejidos de la esfera bucofaríngea.

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Para ello, se asocia la pilocarpina con al menos un polímero bioadhesivo, al menos un tampón y al menos un lubricante.

A esos agentes, se les puede asociar un suavizante, una sustancia hidrófila y la formulación en comprimido puede prever dimensiones adecuadas para evitar la deglución y el paso directo hacia el tubo digestivo.

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Un ejemplo de formulación, para un comprimido de uso sublingual, es:

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base de pilocarpina o en forma de sal: 2,5 mg

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estearato de magnesio: 10,0 mg

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hidrogenofosfato de sodio o de disodio: 90,0 mg

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Methocel K 100: 50,0 mg

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polietilenglicol 6.000: 40,0 mg

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ácido hialurónico: 20,0 mg

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clorhidrato de lisozima: 15,0 mg

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sorbitol en cantidad suficiente para comprimido de 1000 mg: 772,5 mg

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El tampón de pH a base de hidrogenofosfato de sodio o de disodio puede sustituirse por carbonato o bicarbonato de sodio.

El estearato de magnesio es un lubricante adaptado para la fabricación de comprimidos y el PEG, además de sus propiedades lubricantes, es hidrófilo, confiriendo a la composición un efecto suavizante.

También pueden citarse como sustancias que tienen las mismas funcionalidades que el PEG la familia de los derivados celulósicos, de las gomas o de otros polímeros.

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La familia de los derivados celulósicos comprende especialmente:

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carboximetilcelulosa sódica,

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hidroxietilcelulosa,

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hidroxipropilcelulosa,

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hidroxipropilmetilcelulosa,

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hidroxipropilmetilpromelosa,

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metilcelulosa o metolosa, o

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carboximetilcelulosa.

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Entre las gomas, pueden citarse:

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goma guar,

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goma xantana, o

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goma arábiga.

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Polímeros adaptados para esta aplicación comprenden:

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ácido algínico y derivados,

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polímero carboxivinílico

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macrogoles

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gelatina

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povidona, o

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pectinas.

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El clorhidrato de lisozima puede añadirse de manera ventajosa con el fin de compensar el déficit en lisozima salival fisiológica en el caso de hiposialismos. La dosificación debe adaptarse, pero un intervalo de proporciones se encuentra entre 5 y 30 mg para un comprimido de 1000 mg.

Otro elemento de mejor puesta en práctica de pilocarpina en la aplicación local según la presente invención consiste en recurrir a un sustrato en masa que tiene bajo peso molecular y preferiblemente higroscópico.

Puede citarse la familia de los polioles, sorbitol, manitol o xilitol, pero también la lactosa. Este carácter higroscópico induce la puesta en práctica de movimientos de fluidos desde la cavidad bucal hacia este sustrato en masa facilitando la disolución de la pilocarpina, la distribución y la adhesión a los tejidos mucosos.

La composición según la presente invención conduce a las consecuencias positivas que se enumeran ahora.

Gracias a la composición según la presente invención, la pilocarpina provoca un primer efecto directo ya que se inmoviliza al contacto directo con los receptores muscarínicos presentes en el interior de las diferentes estructuras glandulares salivales, glándulas submucosas endobucales y submaxilares.

La pilocarpina, así mantenida en contacto, se disuelve lo suficientemente bien y está lo suficientemente biodisponible como para absorberse a través de las estructuras fosfolipídicas de las paredes de las células del epitelio estratificado de la mucosa.

También se observa debido a la presencia local de pilocarpina, un aumento del caudal microvascular local con sensación de calor y por tanto un aumento de la absorción local tisular. El efecto se autoalimenta y permite iniciar rápidamente la producción de saliva.

Este primer efecto obtenido es directo, pero no sólo la pilocarpina accede a los grupos de producción de saliva, sino que también pasa en parte a la microvascularización venosa sub y perlingual.

Esta parte de la pilocarpina, así absorbida por la mucosa, alcanza el torrente circulatorio sistémico.

Desde ese momento, por la circulación general, la pilocarpina se encuentra distribuida en algunos minutos en los paquetes glandulares submaxilares, lo que constituye una segunda acción ligeramente desfasada en el tiempo y procede de un mecanismo diferente.

Esta formulación permite así evitar el paso por el hígado y la metabolización asociada. La cantidad puede reducirse y se aumenta fuertemente la razón dosis/efecto.

Además, se evita el paso por el estómago cuyo pH también altera la pilocarpina.

Por tanto, la pilocarpina que provoca estos dos efectos sucesivos es extremadamente ventajosa.

Además, los efectos de estimulación según los estudios de farmacocinética conocidos se prolongan en una duración de varias horas, del orden de 4 a 8 horas.

Por tanto, algunos miligramos de pilocarpina, de 2 a 25 mg al día, para fijar las ideas, son suficientes recurriendo a esta formulación.

La reducción de la dosis induce un ahorro potencial de efectos secundarios. Los umbrales de concentración eficaz de la composición según la presente invención son mucho más bajos y con frecuencia inferiores a los umbrales de activación a nivel digestivo, cardiovascular, urinario y de provocación de hipersudoraciones, de sofocos o de náuseas.

En cuanto a la pilocarpina que sigue circulando en la vía arterial, necesariamente en una cantidad muy baja, alcanza siempre el sistema hepático por la arteria hepática y se metaboliza definitivamente. Esto permite respetar el metabolismo de detoxificación.

El tratamiento con dosis bajas y una formulación perfectamente estable también permite poner en práctica una posología muy modulable, adaptada más precisamente a cada paciente en función de las exigencias a menudo muy variables, con valores ajustados con una precisión de 0,5 mg.

Una formulación de este tipo permite así una toma permanente de pilocarpina ya que se reducen los efectos secundarios.

Desde el punto de vista de la acción, se entiende que el tratamiento de estimulación de las dos fases de la producción de saliva del paciente que padece hiposialismos es muy eficaz y proporciona comodidad para el paciente.

Así, este doble efecto desfasado en el tiempo de la producción inmediata por la submucosa bucal desde el contacto seguido por la estimulación de las glándulas principales, parótidas, submaxilar, del sistema salival, permite la toma de comidas en buenas condiciones de respuesta salival.

Claims (6)

1. Comprimido sublingual para el tratamiento de hiposialismos, que permite una disolución y una fijación local a nivel de los tejidos de la esfera bucofaríngea, que tiene una composición que comprende pilocarpina asociada con al menos un polímero bioadhesivo elegido de la familia de los derivados celulósicos, de las gomas, de los polímeros del tipo ácido algínico y derivados, macrogoles, gelatina, povidona o pectinas y con un sustrato en masa de bajo peso molecular elegido de sorbitol, manitol, xilitol o lactosa.

2. Comprimido sublingual para el tratamiento de hiposialismos según la reivindicación 1, caracterizado porque la pilocarpina es la base de pilocarpina o en forma de sal, clorhidrato o nitrato.

3. Comprimido sublingual para el tratamiento de hiposialismos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la composición comprende al menos un tampón.

4. Comprimido sublingual para el tratamiento de hiposialismos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la composición comprende al menos un lubricante.

5. Comprimido sublingual para el tratamiento de hiposialismos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la composición comprende al menos un agente suavizante.

6. Comprimido sublingual para el tratamiento de hiposialismos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque tiene la siguiente fórmula:

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base de pilocarpina o en forma de sal: 2,5 mg

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estearato de magnesio: 10,0 mg

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hidrogenofosfato de sodio o de disodio: 90,0 mg

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Methocel K 100: 50,0 mg

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polietilenglicol 6000: 40,0 mg

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ácido hialurónico: 20,0 mg

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clorhidrato de lisozima: 15,0 mg

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sorbitol en cantidad suficiente para comprimido de 1000 mg: 772,5 mg.