ES2862209T3 - Composiciones orales sólidas de liberación prolongada no pulsátil que contienen betahistina - Google Patents

Abstract

Una composición oral sólida de liberación prolongada 24 horas no pulsátil que comprende una cantidad de betahistina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina, junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, en el que la composición exhibe un perfil de disolución según el cual: hasta el 30 % en peso de betahistina se disuelve en 1 hora; de 35% a 45% en peso de betahistina se disuelve en 2 horas; de 46% a 60% en peso de betahistina se disuelve en 4 horas; de 61% a 80% en peso de betahistina se disuelve en 8 horas; de 81 % a 97% en peso de betahistina se disuelve en 16 horas; y de 98 % a 100 % en peso de betahistina se disuelve en 24 horas en el que: el perfil de disolución se mide utilizando un aparato de tipo I USP (cesta), al colocar la composición en 900 ml de tampón fosfato con un pH de 6,8, a 37 ºC y 100 rpm; los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más agentes formadores de matriz hidrófila; y el agente formador de matriz hidrófila es una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y carragenano.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones orales sólidas de liberación prolongada no pulsátil que contienen betahistina

La presente invención se refiere a una composición oral sólida de liberación prolongada no pulsátil que contiene betahistina. Particularmente, a una composición oral sólida de liberación prolongada 24 horas no pulsátil que tiene una cantidad de betahistina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina. Asimismo, se refiere a un proceso para su preparación y su uso en terapia, especialmente en el tratamiento de una enfermedad o afección vestibular, más particularmente en el tratamiento de la enfermedad de Méniére.

Antecedentes de la invención

La betahistina es la denominación común internacional (DCI) de N-metil-2-(piridin-2-il)etanamina que tiene el número de registro CAS 5638-76-6. La estructura de la betahistina corresponde a la fórmula (I)

La betahistina es un agente vasodilatador que se usa comúnmente como su sal de diclorhidrato. Tras la administración oral, el diclorhidrato de betahistina es absorbido casi por completo en todas las partes del tubo digestivo y, después de la absorción; el diclorhidrato de betahistina se metaboliza rápidamente y casi completamente en su metabolito ácido 2-piridilacético (2-PAA).

La primera autorización de comercialización en Europa para el diclorhidrato de betahistina se produjo en 1979 para equilibrar o aliviar el vértigo, zumbido de oídos, pérdida de audición y síntomas de náuseas asociados con la enfermedad de Méniére. El tratamiento de la enfermedad de Méniére es un tratamiento a largo plazo que abarca una primera fase inicial de tratamiento oral seguido por una segunda fase de mantenimiento. Particularmente, la primera fase inicial de tratamiento implica la administración oral de 8-16 mg de diclorhidrato de betahistina tres veces al día; mientras tanto, la segunda fase de mantenimiento implica la administración oral de 14-48 mg de diclorhidrato de betahistina sin exceder una dosis diaria total de 48 mg.

El diclorhidrato de betahistina está disponible comercialmente en forma de comprimidos de liberación inmediata de 8 mg, 16 mg o 24 mg o en forma de una solución oral de 8 mg/ml. Por lo tanto, la posología indicada para el tratamiento de la enfermedad de Méniére abarca dos de las cuatro ingestas orales al día en función de la forma de dosificación. Por consiguiente, el factor más importante que compromete la eficacia del tratamiento de la enfermedad de Méniére con diclorhidrato de betahistina durante los últimos 40 años es el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente. Por lo tanto, se han realizado varios intentos para mejorar el cumplimiento del tratamiento al reducir la frecuencia de la ingesta diaria manteniendo los niveles plasmáticos del principio activo durante un largo periodo de tiempo.

Se sabe bien en el estado de la técnica que la utilización de composiciones a base de matrices puede determinar la resorción de principios activos y por lo tanto, su liberación de la composición a base de matrices. Particularmente, las composiciones monolíticas a base de matrices de liberación prolongada que tienen de 12 mg a 48 mg de diclorhidrato de betahistina han sido desveladas en el estado de la técnica. Particularmente, Kovshel A. Yu. et al. desvelan composiciones a base de matrices de liberación sostenida que contienen 48 mg de diclorhidrato de betahistina. Estas composiciones se basan principalmente en una matriz formada por povidona y acetato de polivinilo en combinación con celulosa microcristalina e hidrofosfato de calcio como excipientes. Después de la administración de dosis individual de estas composiciones de liberación sostenida, el diclorhidrato de betahistina se libera de la composición durante 12 horas. Lamentablemente, la liberación prematura y exagerada del principio activo de estas composiciones (es decir; efecto de absorción rápida de la dosis) no se puede evitar. En particular, aproximadamente el 40 % de diclorhidrato de betahistina se liberó de la composición después de 1 hora de administración y cerca del 60 % después de 2 horas. El efecto de absorción rápida de la dosis puede causar un aumento en gran medida en la concentración del principio activo en el cuerpo, producir fluctuaciones en su concentración plasmática y por lo tanto, efectos adversos asociados con una infra- y/o sobredosificación. Por consiguiente, la administración de estas composiciones no mantiene la liberación durante un tiempo suficientemente largo para administrarse una vez al día, lo que significa que aún se requieren dos o más ingestas de estas composiciones para que tengan una cantidad terapéuticamente eficaz de diclorhidrato de betahistina durante 24 horas (cf. Kovshel A. Yu. et al, "sustained release betahistidine tablets: elaboration of their composition and technology', Pharmacy, 2014, vol. 6, pág. 40).

Además, también se describe en el estado de la técnica una composición sólida oral de liberación prolongada de 12 horas que comprende 32 mg de diclorhidrato de betahistina y dos agentes formadores hidrófilos más seleccionados entre HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) de diferentes viscosidades. Se describe que el aumento del porcentaje de una mezcla de dos tipos de HPMC con un alto grado de viscosidad en una composición sólida oral que comprende 32 mg de diclorhidrato de betahistina tiene una influencia significativa en la prolongación de las composiciones que no permiten prolongar la liberación de betahistina durante 24 horas (Radu Cazacincu et al. “The optimization of prolonged release matrix tablets with betahistine dihydrochloride-Part I””, Farmacia, vol. 59, no.2, 1 de enero de 2011, páginas 209-215).

En este sentido, la solicitud de patente PCT WO2014001267 desvela que el uso de composiciones a base de matrices de liberación sostenida es útil para controlar la liberación de aquellos principios activos que tienen solubilidad deficiente y/o son no hidroscópicos. Sin embargo, dificultades considerables surgen con respecto al control de la liberación de principios activos higroscópicos que, al mismo tiempo, son altamente solubles. La solicitud de patente PCT WO2014001267 señala que este es el caso de diclorhidrato de betahistina, que puede ser considerado como un principio activo altamente soluble en agua (solubilidad en agua de 49,3 mg/ml) y también higroscópico.

Además, el documento WO2014001267 indica también que surgen dificultades adicionales en la modificación del perfil de liberación de dicho principio activo debido a sus propiedades ácidas. A saber, la elevada acidez de la betahistina puede atacar y/o descomponer los excipientes o vehículos de la formulación y acto seguido modificar (alterar) la liberación del principio activo.

En resumen, la solicitud de patente PCT WO2014001267 desvela que debido a la alta solubilidad, la higroscopicidad y las propiedades ácidas de la betahistina, es prácticamente imposible controlar su liberación por medio del uso exclusivamente de una formulación retardante a base de matrices no pulsátil común, como se ha definido anteriormente. Por lo tanto, el documento WO2014001267 proporciona un enfoque más factible para prolongar la liberación del diclorhidrato de betahistina y por lo tanto, reducir la frecuencia de ingesta de dosis farmacéuticas. Este enfoque se centra en el uso de una composición a base de matrices de liberación prolongada pulsada con múltiples partículas que proporciona una primera liberación inmediata de una primera porción del principio activo justo después de la ingesta de fármacos y una liberación retardante de una segunda porción del principio activo. De hecho, estas composiciones pulsadas simulan (imitan) la ingesta de dos dosis por día en lugar de proporcionar una forma de dosificación única no pulsada que tiene una liberación prolongada de los principios activos.

Particularmente, la solicitud de patente PCT WO2014001267 desvela una composición de liberación prolongada pulsada de núcleo y corteza que contiene 24 mg de diclorhidrato de betahistina. La composición comprende un núcleo de liberación retardada que tiene 12 mg de diclorhidrato de betahistina y una corteza de liberación inmediata que contiene los restantes 12 mg de principio activo.

Sin embargo, debido de nuevo a la alta solubilidad y a la higroscopicidad del principio activo, aún es difícil lograr una separación temporal suficiente entre el pulso de liberación inmediata de betahistina (a partir de la corteza) y el segundo pulso de liberación retardada de betahistina (a partir del núcleo) por el uso exclusivo del núcleo a base de matrices retardantes. Acto seguido, se requiere habitualmente un revestimiento pelicular intermedio entre el núcleo y la corteza. De este modo, estas composiciones todavía producen fluctuaciones en la concentración plasmática del principio activo y por ende los efectos adversos asociados con la infra- y/o sobredosificación aún se mantienen.

Por lo tanto, de lo que se conoce en la técnica, se deriva que existe una gran necesidad de proporcionar composiciones orales de liberación prolongada 24 horas estables que contienen una cantidad de betahistina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina, que puede ser conveniente para la administración una vez al día sin tener efectos secundarios asociados con fluctuaciones en la concentración plasmática del principio activo.

Resumen de la invención

Los inventores, a pesar de los comentarios fuera de la enseñanza del documento WO2014001267, han descubierto sorprendentemente una composición oral sólida de liberación prolongada no pulsátil que comprende una cantidad de betahistina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina, que exhibe un perfil de disolución apropiado que puede ser adecuado para mantener la concentración plasmática terapéuticamente eficaz del fármaco original y del metabolito principal 2-PAA (biodisponibilidad absoluta: aproximadamente 99 %), durante hasta 24 horas.

La administración una vez al día de la composición oral sólida de la presente invención exhibe una menor concentración sanguínea máxima (Cmáx.) y una mayor concentración sanguínea mínima (Cmin) de betahistina, y también del metabolito de betahistina 2-PAa , en comparación con la administración de dos veces al día de una composición oral sólida de liberación inmediata, que reduce su fluctuación de concentración en plasma y por lo tanto, evita los efectos secundarios de infradosificación o sobredosificación asociados con la administración de al menos dos formas de dosificación única inmediata o una forma de dosificación única de múltiples partículas que contiene formas de dosificación inmediata y retardadora.

Además, los inventores también descubrieron de manera sorprendente que la exposición total al fármaco exhibida después de la administración dos veces al día de la composición de 48 mg de diclorhidrato de betahistina de la presente invención es bioequivalente a la exposición total al fármaco obtenida tras la administración dos veces al día de una composición de liberación inmediata de 24 mg de diclorhidrato de betahistina. Esto significa que la composición de 48 mg de diclorhidrato de betahistina de la presente invención (una vez al día) muestra los parámetros farmacocinéticos comparables en la biodisponibilidad (p. ej., Cmáx., ABC^o-t, ABC^o_~, ABC^o-T,ss, C^máx., ^ss, y C^min, ^ss) de betahistina, y del metabolito de betahistina 2-PAA, con los de la formulación de liberación inmediata que contiene diclorhidrato de betahistina (tomada dos veces al día), como se establece en la Agencia Europea del Medicamento (AEM) "Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms" (EMA/CPMP/EWP/280/96Corr1). De este modo, las composiciones de la presente invención pueden considerarse equivalentes a una administración dos veces al día de la composición de liberación inmediata según las directrices en las formulaciones de liberación modificada de la Agencia Europea del Medicamento (AEM).

Aparte, la composición de liberación prolongada con una dosis elevada de la presente invención también muestra una buena estabilidad del principio activo a pesar de su alta solubilidad en agua, alta higroscopicidad y elevada acidez. Particularmente, las composiciones de la presente invención cumplen con los criterios estrictos de especificaciones límites de impurezas requeridos por las agencias reguladoras de medicamentos.

Además, la composición de la presente invención, que comprende betahistina o una sal farmacéuticamente de la misma equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina, junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, donde los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más agentes formadores de matriz hidrófila; y el agente formador de matriz hidrófila es una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y carragenano permite simplificar la posología de dosis por la reducción de la ingesta diaria para una administración una vez al día. Esto es ventajoso ya que permite mejorar el cumplimiento del tratamiento al ofrecer una mayor comodidad a los pacientes, por lo tanto, conduce a una mayor adherencia del paciente y una eficacia del tratamiento.

El perfil de liberación de las composiciones de la invención también permite mantener la cantidad terapéuticamente eficaz de betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48mg de diclorhidrato de betahistina, durante 24 horas e incluso en un periodo prolongado de tiempo después de varios días de administración (es decir, estado estable de múltiples dosis) con una dosificación una vez al día sin efectos secundarios asociados a la acumulación de dosis. Asimismo, la composición de la invención conduce a la mejora de la tolerabilidad por medio de menores fluctuaciones entre las concentraciones plasmáticas pico y valle debido a la liberación del estado estable del fármaco durante un periodo prolongado de tiempo.

Por consiguiente, un primer aspecto de la presente invención se refiere a una composición oral sólida de liberación prolongada 24 horas no pulsátil que comprende un cantidad de betahistina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina, junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, en el que la composición exhibe un perfil de disolución según el cual: hasta el 30 % en peso de betahistina se disuelve en 1 hora; de 35 % a 45 % en peso de betahistina se disuelve en 2 horas; de 46 % a 60 % en peso de betahistina se disuelve en 4 horas; de 61 % a 80 % en peso de betahistina se disuelve en 8 horas; de 81 % a 97 % en peso de betahistina se disuelve en 16 horas; y de 98 % a 100 % en peso de betahistina se disuelve en 24 horas, en el que el perfil de disolución se mide utilizando un aparato de tipo I USP (cesta), y se coloca la composición en 900 ml de tampón fosfato con un pH de 6,8, a 37 °C y 100 rpm; los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más agentes formadores de matriz hidrófila; y el agente formador de matriz hidrófila es una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y carragenano. Dicha composición oral sólida de la invención ha demostrado que muestra un perfil de disolución esencialmente similar en condiciones fisiológicas de pH diferentes. A saber, exhibe esencialmente el mismo perfil de disolución descrito anteriormente cuando se mide en las mismas condiciones anteriores, pero en ácido clorhídrico 0,1 N o en un tampón acetato con un pH de 4,5, en lugar de un tampón fosfato.

Un segundo aspecto de la invención se refiere a un proceso de preparación de la composición tal como se define en el primer aspecto de la invención que comprende: (a) preparar una solución de betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en

un disolvente polar seleccionado entre el grupo alquilo(Ci-C4)-CO-alquilo(Ci-C4), alquilo(Ci-C4)-COO-alquilo(Ci-C4), agua y una mezcla de los mismos; (b) tamizar y mezclar uno o más diluyentes, uno o más estabilizadores y opcionalmente uno o más aglutinantes para obtener una mezcla; (c) granular la mezcla de la etapa (b) mediante la adición de la solución de la etapa (a) para obtener gránulos en húmedo; (d) secar los gránulos en húmedo obtenidos en la etapa (c) para obtener gránulos secos; (e) mezclar los gránulos secos obtenidos en la etapa (d) con uno o más agentes formadores de matriz hidrófila para obtener una mezcla; (f) opcionalmente, combinar la mezcla obtenida en la etapa (e) con uno o más de los excipientes o vehículos seleccionados entre el grupo que consiste en un deslizante y lubricante para obtener una mezcla; (g) comprimir la mezcla obtenida en la etapa (f) para formar comprimidos; y (h) opcionalmente, recubrir los comprimidos obtenidos en la etapa (g).

También forma parte de la invención la composición del primer aspecto de la invención para su uso en terapia; y la composición del primer aspecto de la invención, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección vestibular, preferentemente para su uso en el tratamiento del vértigo, zumbido de oídos, pérdida de audición y náuseas asociadas con el síndrome de Méniére.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 muestra la concentración plasmática media (CPM) durante 24 horas después de una administración oral única de la composición del Ejemplo 1 de la presente invención que tiene 48 mg de diclorhidrato de betahistina. CPM representa una concentración plasmática media (ng/ml) y T se refiere al tiempo expresado en horas.

Descripción detallada de la invención

Todos los términos que se utilizan en la presente memoria en la presente solicitud, a menos que se indique lo contrario, deberá entenderse en su significado ordinario como se conoce en la técnica. Otras definiciones más específicas para determinados términos en la presente solicitud son como se exponen y tienen por objeto aplicarse de forma uniforme a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones a menos que una definición de otra manera expresamente establecida proporcione una definición más amplia.

Para fines de la presente invención, cualquier intervalo dado incluye tanto los criterios de valoración inferiores como los superiores del intervalo. Los intervalos dados, tales como las temperaturas, tiempos, pesos, y similares, deben considerarse aproximados, a menos que se indique específicamente.

Las expresiones "porcentaje (%) en peso", "% en peso/peso" y "% en p/p" tienen el mismo significado y se utilizan de forma intercambiable. Se refieren al porcentaje de cada ingrediente de la composición con respecto al peso total de la composición.

La expresión "relación en peso" se refiere a la relación en peso de un compuesto determinado a otro compuesto dado, por ejemplo, entre la hidroxipropilmetilcelulosa y el carragenano.

La expresión "temperatura ambiente" se refiere a una temperatura del entorno, sin calentamiento o enfriamiento y es generalmente de 2o °C a 25 °C.

Las expresiones "en condiciones posprandiales" o "estado prandial", como se utilizan en la presente memoria, significan que se han medido los parámetros farmacocinéticos cuando la composición de betahistina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma de la presente invención se administra por vía oral a un ser humano de forma concomitante con alimentos o justo después de la ingesta de alimentos, en comparación con el "estado en ayunas" o "en condiciones de ayuno", lo que significa que se han medido los parámetros farmacocinéticos cuando la composición de betahistina de la presente invención se administra por vía oral a un ser humano sin alimentos.

El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada saturada que contiene el número de átomos de carbono especificado en la descripción o las reivindicaciones. Los ejemplos incluyen, entre otros, el grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.

Como se ha mencionado anteriormente, el primer aspecto de la presente invención se refiere a una composición de liberación prolongada 24 horas no pulsátil que comprende una cantidad de betahistina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina, junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, en el que la composición exhibe el perfil de disolución diana mencionado anteriormente.

Las expresiones "pulsátil", "liberación pulsátil" o "pulsada" tienen el mismo significado y se utilizan de forma intercambiable. Se refieren al perfil de liberación en el que se liberan al menos dos cantidades distintas del principio activo en intervalos espaciados aparte en el tiempo que se traduce en al menos dos picos de concentración plasmática distintos. Y, la expresión liberación "no pulsátil" se refiere al perfil de liberación en el que se libera la cantidad total del principio activo en un pulso único que se traduce en una única concentración plasmática pico.

En el contexto de la presente invención, la expresión "liberación prolongada" se refiere a una composición en la que se ha reducido la velocidad de liberación del principio activo de la formulación después de la administración. En otras palabras, es una composición que exhibe una liberación más lenta del agente activo que la de una composición farmacéutica de liberación inmediata convencional administrada por la misma vía. En general, la expresión "forma de dosificación de liberación prolongada" se refiere a que el principio activo se libera de la forma de dosificación farmacéutica durante un periodo de tiempo extendido y no en una liberación inmediata (cf. Quality of prolonged release oral solid dosage forms Directive 75/318/EEC octubre de 1992. Sección 3AQ19a págs. 167-174). En el contexto de la presente invención "liberación prolongada" significa que betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se libera de la composición durante un periodo prolongado de tiempo de 24 horas. Particularmente, para los fines de la presente invención, el término "liberación prolongada" se refiere a una composición que exhibe un perfil de disolución según el cual: hasta el 30 % en peso de betahistina se disuelve en 1 hora; de 35 % a 45 % en peso de betahistina se disuelve en 2 horas; de 46 % a 60 % en peso de betahistina se disuelve en 4 horas; de 61 % a 80 % en peso de betahistina se disuelve en 8 horas; de 81 % a 97 % en peso de betahistina se disuelve en 16 horas; y de 98 % a 100 % en peso de betahistina se disuelve en 24 horas, en el que el perfil de disolución se mide utilizando un aparato de tipo I USP (cesta), al colocar la composición en 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 N o un tampón acetato que tiene un pH de 4,5 o un tampón fosfato que tiene un pH de 6,8, a 37 °C y 100 rpm.

La composición de la invención comprende betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En una realización, la composición de la invención comprende una base libre de betahistina equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina. En una realización, la composición de la invención es aquella en la que la betahistina se encuentra en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" utilizada en la presente memoria abarca una sal formada a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos orgánicos o inorgánicos. No existe ninguna limitación respecto a las sales, excepto si se utilizan para fines terapéuticos, éstas han de ser farmacéuticamente aceptables. Las sales de betahistina pueden prepararse a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos orgánicos e inorgánicos. Dichos ácidos incluyen entre otros ácido acético, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico y ácido ptoluensulfónico. En una realización, la betahistina es una forma de sal de ácido diclorhídrico de betahistina, es decir, diclorhidrato de betahistina.

La composición del primer aspecto de la invención comprende una cantidad de betahistina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina; preferentemente comprende 48 mg de diclorhidrato de betahistina. Cuando se da el valor de la cantidad de la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se dice que esto es un valor "aproximado" debido al error de medición. Se debe entender que cuando se menciona una cantidad de 48 mg, corresponde a la cantidad ± 0,5, lo que significa de 47,5 mg a 48,5 mg. La variabilidad de los resultados es debido a la sensibilidad inherente del instrumento analítico utilizado para el análisis.

En una realización, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina tiene tal grado de pureza que es requerido por las autoridades reguladoras para ser utilizado como principio activo. En una realización, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina tiene una pureza química igual o superior al 98 % de área medida por HPLC; preferentemente, igual o superior al 99 % de área medida por HPLC.

Condiciones del análisis por HPLC:

- Flujo: 1,5 ml/min

- Columna: Zorbax Eclipse XDB C18 (150 mm x 4,6 mm) 5 p, Marca: Agilent

- Tamaño poroso de la columna: 5 p

- Fases: Tampón: ACN (60:40)

- Temperatura de la columna: 35 °C

- Volumen de inyección: 15 pl

- Longitud de onda de detección: 260 nm

- Gradiente: NA

- Isocrático: Tampón: ACN (60:40)

En una realización, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina es una forma cristalina.

En una realización, la composición oral sólida de liberación prolongada 24 horas no-pulsátil de la presente exhibe un perfil de disolución según el cual: hasta el 30 % en peso de betahistina se disuelve en 1 hora; de 35 % a 45 % en peso de betahistina se disuelve en 2 horas; de 46 % a 60 % en peso de betahistina se disuelve en 4 horas; de 61 % a 80 % en peso de betahistina se disuelve en 8 horas; de 81 % a 95 % en peso de betahistina se disuelve en 16 horas; y de 98 % a 100 % en peso de betahistina se disuelve en 24 horas, en el que el perfil de disolución se mide utilizando un aparato de tipo I USP (cesta), al colocar la composición en 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 N o un tampón acetato que tiene un pH de 4,5 o un tampón fosfato que tiene un pH de 6,8, a 37 °C y 100 rpm.

En una realización, la composición oral sólida de liberación prolongada 24 horas no-pulsátil de la presente invención exhibe un perfil de disolución según el cual: hasta el 30 % en peso de betahistina se disuelve en 1 hora; de 35 % a 40 % en peso de betahistina se disuelve en 2 horas; de 46 % a 58 % en peso de betahistina se disuelve en 4 horas; de 61 % a 78 % en peso de betahistina se disuelve en 8 horas; de 81 % a 95 % en peso de betahistina se disuelve en 16 horas; y de 98 % a 100 % en peso de betahistina se disuelve en 24 horas, en el que el perfil de disolución se mide utilizando un aparato de tipo I USP (cesta), al colocar la composición en 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 N o en un tampón acetato que tiene un pH de 4,5 o un tampón fosfato que tiene un pH de 6,8, a 37 °C y 100 rpm.

En una realización, tras una administración de dosis individual de la composición en condiciones posprandiales, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina exhibe una concentración plasmática máxima (Cmáx.) de 400 ng/ml a 700 ng/ml expresada como concentración plasmática de su metabolito ácido 2-piridilacético (2-PAA). En una realización preferente, tras una administración de dosis individual de la composición en condiciones posprandiales, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina exhibe una concentración plasmática máxima (Cmáx.) de 500 ng/ml a 600 ng/ml expresada como concentración plasmática de su metabolito ácido 2-piridilacético. En una realización más preferente, tras una administración de dosis individual oral de la composición en condiciones posprandiales, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina exhibe una concentración plasmática máxima (Cmáx.) de 530 ng/ml a 570 ng/ml expresada como concentración plasmática de su metabolito ácido 2-piridilacético. El término "Cmáx." se refiere a la concentración máxima del metabolito de betahistina 2-PAA en la sangre después de una administración de dosis individual oral de la composición en condiciones posprandiales.

En una realización, tras una administración de dosis individual oral de la composición en condiciones posprandiales, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina exhibe un tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx.) de 5 h a 7 h expresada como la concentración plasmática de su metabolito ácido 2-piridilacético (2-PAA). En una realización preferente, tras una administración de dosis individual oral de la composición en condiciones posprandiales, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina exhibe un tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx.) de 5 h a 6 h expresada como la concentración plasmática de su metabolito ácido 2-piridilacético. En una realización particular preferente, tras una administración de dosis individual oral de la composición en condiciones posprandiales, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina exhibe un tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx.) de 5,2 h a 5,6 h expresada como la concentración plasmática de su metabolito ácido 2-piridilacético. El término "Tmáx." se refiere al tiempo en horas cuando se consigue Cmáx. siguiendo una administración de dosis individual oral de la composición de la presente invención en condiciones posprandiales.

En una realización, tras una administración de dosis individual oral de la composición en condiciones posprandiales, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina exhibe un área bajo la curva de tiempo/concentración plasmática del tiempo 0 a 24 horas (ABC (0-24)) de 5.000 ng.h/ml a 10.000 ng.h/ml expresada como la concentración plasmática de su metabolito ácido 2-piridilacético. En una realización preferente, tras una administración de dosis individual oral de la composición en condiciones posprandiales, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina exhibe un área bajo la curva de tiempo/concentración plasmática del tiempo 0 a 24 horas (ABC (0-24)) de 6.000 ng.h/ml a 8.000 ng.h/ml expresada como la concentración plasmática de su metabolito ácido 2-piridilacético. En una realización más preferente, tras una administración de dosis individual oral de la composición en condiciones posprandiales, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina exhibe un área bajo la curva de tiempo/concentración plasmática del tiempo 0 a 24 horas (ABC (0-24)) de 6500 ng.h/ml a 7500 ng.h/ml expresada como la concentración plasmática de su metabolito ácido 2-piridilacético. El término "ABC" se refiere al área bajo la curva de tiempo/concentración plasmática tras una administración de dosis individual oral de la composición de la presente invención. ABC0-infinito denota el área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo del tiempo 0 a infinito y ABCo-t denota el área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo 0 a tiempo t.

En una realización, tras una administración de dosis individual oral de la composición en condiciones posprandiales, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina exhibe una semivida (T1/2) de 8 h a 10 h expresada como concentración plasmática de su metabolito ácido 2 piridilacético. En una realización preferente, tras una administración de dosis individual oral de la composición en condiciones posprandiales, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina exhibe una semivida (T1/2) de 8,5 h a 9,5 h expresada como concentración plasmática de su metabolito ácido 2-piridilacético. El término "semivida (T1/2)" se refiere al tiempo tomado por el metabolito de betahistina ácido 2-piridilacético (2-PAA) para perder la mitad de su actividad farmacológica.

Los valores de los parámetros farmacocinéticos después de una única dosis individual de la composición de la invención como se ha mencionado anteriormente (es decir; C^máx., C^min, Tmáx., ABC^o-t, ABC^{o -~}) así como de los parámetros farmacocinéticos simulados después del régimen múltiple de una única dosis individual de la composición de la invención en estado estable (cf. valores de ABC^o-T,ss, C^máx., ^ss, y C^min,ss en el Ejemplo 5) indican que, cuando se administra como una dosis individual o una dosis múltiple (estado estable) en condiciones posprandiales, la administración una vez al día de la composición oral sólida de la presente invención exhibe una menor concentración máxima en sangre (Cmin) y una mayor concentración mínima en sangre (Cmáx.) del metabolito de betahistina 2-PAA en comparación con la administración dos veces al día de una composición oral sólida de liberación inmediata. Del mismo modo, se esperará un comportamiento farmacocinético similar (p. ej., en Cmáx. y Cmin) para la concentración en sangre del fármaco original betahistina, que muestra aproximadamente 1 % de biodisponibilidad absoluta. Además, El valor de ABC, que representa la exposición total al fármaco exhibida después de la administración una vez al día de la composición de la presente invención, es bioequivalente a la exposición total al fármaco obtenida después de la administración dos veces al día de la composición de liberación inmediata. De este modo, las composiciones de la presente invención pueden considerarse equivalentes a una administración dos veces al día de la composición de liberación inmediata según la Agencia Europea del Medicamento (AEM) "Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms" (cf. EMA/CPMP/EWP/280/96Corr1). El intervalo de confianza de 90 % para la relación de los parámetros farmacocinéticos de la composición de la presente invención y la composición comparativa que cae dentro del alcance de la presente invención se contiene en el intervalo de aceptación de 80,00­ 125,00% según las directrices de la AEM en la investigación de bioequivalencia (CPMP/EWP/^q W^p/1401/98 Rev.

1/Corr, 2010).

La composición de la presente invención comprende uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, comprendiendo uno o más agentes formadores de matriz hidrófila siendo la mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y carragenano. La expresión "agente formador de matriz hidrófila" se refiere a un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable que genera un gel en contacto con agua y por lo tanto, actúa como un polímero que controla la velocidad dispersable hidrófilo en agua.

En una realización, la composición de la presente invención es aquella en la que uno o más agentes formadores de matriz hidrófila está en una cantidad de 20 % a 85 % en peso con respecto al peso total de la composición. En una realización, la composición de la presente invención es aquella en la que uno o más agentes formadores de matriz hidrófila están en una cantidad de 35 % a 65 % en peso con respecto al peso total de la composición. En una realización particular, la composición de la presente invención es aquella en la que uno o más agentes de formación de matriz hidrófila está en una cantidad de 40 % a 60 %, preferentemente de 45 % a 55 %, y más preferentemente de 50 % a 55 %, en peso con respecto al peso total de la composición.

En una realización, la composición de la presente invención es aquella en la que el agente formador de matriz hidrófila comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un contenido de fracción metoxi de 15 % a 30 % en peso del peso de la hidroxipropilmetilcelulosa; preferentemente de 19% a 24% en peso del peso de la hidroxipropilmetilcelulosa. En una realización, la composición de la presente invención es aquella en la que el agente formador de matriz hidrófila comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un contenido de fracción hidroxipropil de 5 % a 15 % en peso del peso de la hidroxipropilmetilcelulosa; preferentemente de 7 % a 12 % en peso del peso de la hidroxipropilmetilcelulosa. La medición del contenido de la fracción metoxi y la fracción hidroxipropil puede realizarse por cualquier método conocido en la técnica. En una realización particular, el agente formador de matriz hidrófila es hidroxipropilmetilcelulosa K100M.

En una realización, la composición de la presente invención es aquella en la que el agente formador de matriz hidrófila comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad aparente de 65.000 mPa s a 150.000 mPa s; preferentemente de 75.000 mPa s a 140.000 mPa s. La expresión "viscosidad aparente" se refiere a la resistencia de un fluido al cizallamiento, también denominada viscosidad dinámica o por cizallamiento y definida matemáticamente como un cociente de tasa de tensión hasta cizallamiento. La medición de la viscosidad aparente puede ser realizada por cualquier método conocido en la materia. Normalmente, la viscosidad se mide mediante el uso de dispositivos tales como viscosímetros rotacionales o reómetros que miden el momento de torsión ejercido en el eje en contacto con la muestra cuando se gira a una velocidad angular precisamente controlada. Convertir el momento de torsión y la velocidad a una tasa de tensión y cizallamiento respectivamente es simple por la multiplicación por constantes de calibración. En la presente invención, las mediciones de viscosidad se realizan utilizando una solución de 2 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa en agua a 20 °C utilizando un reómetro TA Instruments equipado con un sistema de medición con cono y placas y aplicando un ciclo de un aumento sucesivo de la velocidad de cizallamiento de 0 a 150 s^-1 y luego una disminución de 150 a 0 s^-1.

En una realización, la composición de la presente invención es aquella en la que el agente formador de matriz hidrófila comprende carragenano seleccionado entre el grupo que consiste en lambda-carragenano, carragenano iota, kappacarragenano y mezclas de los mismos. En una realización, la composición de la presente invención es aquella en la que uno o más agentes formadores de matriz hidrófila es lambda-carragenano. En particular, la composición de la presente invención es aquella en la que uno o más de los agentes formadores de matriz hidrófila es lambdacarragenano viscarin PH 209.

En una realización, la composición de la presente invención es aquella en la que los agentes formadores de matriz hidrófila comprenden una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y carragenano en la que la relación de peso entre la hidroxipropilmetilcelulosa y el carragenano es de 3:1 a 12:1; preferentemente de 5:1 a 11:1; más preferentemente de 6:1 a 10:1. En una realización particular, la composición de la presente invención es aquella en la que los agentes formadores de matriz hidrófila comprenden una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y carragenano en la que la relación de peso entre la hidroxipropilmetilcelulosa y el carragenano es 9:1.

Las composiciones de la presente invención comprenden uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. La expresión "excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables" se refiere a estos excipientes o vehículos adecuados para su uso en la tecnología farmacéutica para preparar composiciones con uso médico. Las composiciones orales sólidas de la invención pueden formularse en cualquier forma que incluye cualquier forma de dosificación unitaria y cualquier forma de dosificación unitaria múltiple. La expresión "unidad individual" abarca una entidad como un comprimido individual, un gránulo individual, y una pastilla individual. La expresión "forma de dosificación unitaria individual" define una forma de dosificación que consiste en solo una unidad que contiene la cantidad eficaz de betahistina. La expresión "forma de dosificación unitaria múltiple" define una forma de dosificación que consiste en más de una unidad que contiene la cantidad eficaz de betahistina. Normalmente, las formas de dosificación unitaria múltiple se basan en subunidades como gránulos, pastillas o minicomprimidos. Se administran habitualmente en cápsulas duras de gelatina se transforman en comprimidos. Por consiguiente, también forma parte de la invención una dosificación unitaria a partir de la cual se comprende la composición de la presente invención. En una realización, la dosificación unitaria a partir de la cual se comprende la composición de la presente invención es una forma de dosificación unitaria individual. En una realización, la dosificación unitaria a partir de la cual se comprende la composición de la presente invención es una forma de dosificación unitaria múltiple.

Los excipientes y/o vehículos apropiados, y sus cantidades, pueden determinarse fácilmente por aquellos expertos en la materia con el tipo de formulación que está siendo preparada.

En una realización, la composición de la presente invención comprende: una cantidad de betahistina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina; de 20 a 85 % en peso de los agentes formadores de matriz hidrófila como se ha definido anteriormente; de 20 a 40 % en peso de uno o más diluyentes; de 0,1 a 15 % en peso de uno o más estabilizadores; opcionalmente de 0,1 a 15 % en peso de uno o más aglutinantes; opcionalmente de 0,1 a 10 % en peso de uno o más deslizantes; y opcionalmente de 0,1 a 10 % en peso de uno o más lubricantes; siendo la suma de los ingredientes del 100 % en peso.

En una realización, la composición de la presente invención comprende: una cantidad de betahistina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina; de 35 % a 65 %, preferentemente de 40 % a 60 %, más preferentemente de 45 a 55 %, incluso más preferentemente de 50 a 55 %, en peso de los agentes formadores de matriz hidrófila como se ha definido anteriormente; de 25 a 35 %, preferentemente de 28 a 30 %, en peso de uno o más diluyentes; opcionalmente, de 0,5 a 5 %, preferentemente de 1 a 2 %, en peso de uno o más aglutinantes; preferentemente de 1 a 10 %, más preferentemente de 5 a 7 %, en peso de uno o más estabilizadores; opcionalmente de 0,5 a 5 %, preferentemente de 1 a 3%, en peso de uno o más deslizantes; y opcionalmente de 0,5 a 5 %, preferentemente de 1 a 3 %, en peso de uno o más lubricantes; siendo la suma de los ingredientes del 100 % en peso.

Los términos "material de relleno" y "diluyente" tienen el mismo significado y se utilizan de forma intercambiable. Se refieren a cualquier excipiente o vehículo (material) farmacéuticamente aceptable que rellena el tamaño de una composición, haciéndola práctico para producir y conveniente para que el consumidor la use. Los materiales utilizados comúnmente como materiales de relleno incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio tribásico, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa, productos de celulosa como celulosa microcristalina y sus sales, derivados de la dextrina, dextrina, dextrosa, fructosa, lactitol, lactosa, almidones o almidones modificados, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltitol, maltodextrinas, maltosa, manitol, sorbitol, almidón, sacarosa, azúcar, xilitol, eritritol y mezclas de los mismos. En una realización, la composición de la invención es aquella en la que los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más de materiales de relleno; preferentemente comprende celulosa microcristalina. En una realización, la composición de la invención es aquella en la que los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más de un material de relleno, preferentemente celulosa microcristalina, en una cantidad de 20 a 40 %, preferentemente de 25 a 35 %, más preferentemente de 28 a 30 %, en peso de la composición.

El término "estabilizador" se refiere a cualquier sustancia que frena o retrasa la degradación o alteración del principio activo. Los ejemplos de agentes estabilizadores adecuados para la presente invención incluyen, entre otros, ácido carboxílico alfa-hidroxilo tal como ácido láctico, ácido tartárico o ácido cítrico. En una realización, la composición de la invención es aquella en la que los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más estabilizadores; preferentemente comprende ácido cítrico. Las composiciones de la presente invención que comprenden ácido cítrico como agente estabilizador son especialmente ventajosas, debido a que exhiben una mayor estabilidad. En una realización, la composición de la invención es aquella en la que los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más estabilizadores en una cantidad de 0,1 a 15 %, preferentemente de 1 a 10%, más preferentemente de 5 a 7 % en peso de la composición.

El término "aglutinante" se refiere a cualquier compuesto farmacéuticamente aceptable que tiene propiedades de unión. Los materiales comúnmente utilizados como aglutinantes incluyen povidona tal como polivinilpirrolidona K30, polímeros de metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (poco substituida), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio, carboximetileno, carboximetilhidroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa, almidones o almidones modificados y mezclas de los mismos. En una realización, la composición de la invención es aquella en la que los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más aglutinantes; preferentemente comprenden polivinilpirrolidona, por ejemplo polivinilpirrolidona K30. En una realización, la composición de la invención es aquella en la que los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más aglutinantes en una cantidad de 0,1 a 15 %, preferentemente de 0,5 a 5 %, más preferentemente de 1 a 2 % en peso de la composición.

El término "deslizante" se refiere a una sustancia que mejora las características de flujo de mezclas de polvo en estado seco. Los materiales utilizadoscomúnmente como un deslizante incluyen estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal o talco. En una realización, la composición de la invención es aquella en la que los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más deslizantes; preferentemente comprende dióxido de silicio coloidal. En una realización, la composición de la invención es aquella en la que los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más deslizante en una cantidad de 0,1 a 10 %, preferentemente de 0,5 a 5 %, más preferentemente de 1 a 3% en peso de la composición.

El término "lubricante" se refiere a una sustancia que evita que los ingredientes de una composición se aglutinen entre sí y se peguen a los punzones del comprimido o máquina de llenado de cápsulas y mejora la fluidez de la mezcla de composición. Los materiales utilizados comúnmente como lubricante incluyen oleato, estearato de sodio, benzoato de sodio, estearato de sodio, cloruro de sodio, ácido esteárico, fumarato sódico de estearilo, estearato de calcio, estearato de magnesio, lauril sulfato de magnesio, fumarato sódico de estearilo, ésteres de sacarosa o ácidos grasos, zinc, polietilenglicol, talco y mezclas de los mismos. La presencia de un lubricante es particularmente preferente cuando la composición es un comprimido para mejorar el proceso de formación de comprimidos.

En una realización, la composición de la invención es aquella en la que los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más lubricantes; preferentemente comprende una mezcla de fumarato sódico de estearilo y talco, preferentemente en una relación 1:1. En una realización, la composición de la invención es aquella en la que los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más lubricantes en una cantidad de 0,1 a 10 %, preferentemente de 0,5 a 5 %, más preferentemente de 1 a 3 % en peso de la composición. Adicionalmente, las composiciones de la presente invención pueden contener otros ingredientes, tales como colorantes, desintegrantes, y otros componentes conocidos en el estado de la técnica para su uso en formulaciones orales sólidas.

En una realización, la composición de la presente invención comprende: una cantidad de betahistina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina; de 20 a 85 % en peso de una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y carragenano como se ha definido anteriormente, preferentemente en una relación en peso 3:1 a 12:1; de 20 a 40 % en peso de celulosa microcristalina; de 0,1 a 15 % en peso de ácido cítrico; opcionalmente, de 0,1 a 15 % en peso de uno o más polivinilpirrolidona; opcionalmente de 0,1 a 10 % en peso de dióxido de silicio coloidal, preferentemente en una relación en peso 1:2 a 2:1; y opcionalmente de 0,1 a 10 % en peso de una mezcla de fumarato sódico de estearilo y talco como se ha definido anteriormente, preferentemente en una relación en peso 1:1; siendo la suma de los ingredientes del 100 % en peso.

En una realización, la composición de la presente invención comprende: una cantidad de betahistina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina; de 35 % a 65 %, más preferentemente de 40 a 60 %, más preferentemente de 45 a 55 %, incluso más preferentemente de 50 a 55 % en peso de una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y carragenano como se ha definido anteriormente, preferentemente en una relación en peso 3:1 a 12:1; preferentemente de 5:1 a 11:1; más preferentemente de 6:1 a 10:1, e incluso más preferentemente de 9:1; de 25 a 35%, más preferentemente de 28 a 30%, en peso de celulosa microcristalina; opcionalmente, de 0,5 a 5 %, preferentemente de 1 a 3 % en peso de polivinilpirrolidona; de 1 a 10 %, preferentemente de 5 a 7 % en peso de ácido cítrico; opcionalmente de 0,5 a 5 %, preferentemente de 1 a 3 % en peso de dióxido de silicio coloidal; y opcionalmente de 0,5 a 5 %, preferentemente de 1 a 3 % en peso de una mezcla de fumarato sódico de estearilo y talco como se ha definido anteriormente, preferentemente en una relación en peso 1:1; en el que la suma de los ingredientes es del 100 % en peso.

En una realización preferente, la composición de la presente invención comprende: 48 mg de diclorhidrato de betahistina; de 50 a 55 % en peso de una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y carragenano en una relación en peso 9:1; de 28 a 30 %, en peso de celulosa microcristalina; de 1 a 2 % en peso de polivinilpirrolidona; de 5 a 7 % en peso de ácido cítrico; de 1 a 3 % en peso de dióxido de silicio coloidal; y de 1 a 3 % en peso de una mezcla de fumarato sódico de estearilo y talco en una relación en peso de 1:1; en el que la suma de los ingredientes es del 100 % en peso. Otro aspecto de la invención es un proceso para la preparación de las composiciones de la presente invención como se ha definido anteriormente. Las composiciones de la presente invención pueden prepararse según métodos bien conocidos en el estado de la técnica. Los métodos y condiciones apropiados pueden determinarse fácilmente por los expertos en la materia según el tipo de formulación que está siendo preparado.

En una realización, la composición se encuentra en forma de un comprimido. En una realización, el proceso de preparación de la composición de la invención en forma de comprimido como se ha definido anteriormente comprende un comprimido por granulación en húmedo. El proceso de fabricación de estas composiciones comprende cualquier método conocido en la materia que comprende una etapa de granulación en húmedo. En una realización, el proceso de preparación de la composición como se ha definido anteriormente comprende: (a) preparar una solución de betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un disolvente polar seleccionado entre el grupo alquilo(C1-C4)-CO-alquilo(CrC4), alquilo(C1-C4)-COO-alquilo(C1-C4), agua y una mezcla de los mismos; (b) tamizar y mezclar uno o más diluyentes, uno o más estabilizadores y opcionalmente uno o más aglutinantes para obtener una mezcla; (c) granular la mezcla de la etapa (b) mediante la adición de la solución de la etapa (a) para obtener gránulos en húmedo; (d) secar los gránulos en húmedo obtenidos en la etapa (c) para obtener gránulos secos; (e) mezclar los gránulos secos obtenidos en la etapa (d) con uno o más agentes formadores de matriz hidrófila para obtener una mezcla; (f) opcionalmente, combinar la mezcla obtenida en la etapa (e) con uno o más de los excipientes o vehículos seleccionados entre el grupo que consiste en un deslizante y lubricante para obtener una mezcla; (g) comprimir la mezcla obtenida en la etapa (f) para formar comprimidos, y (h) opcionalmente, recubrir los comprimidos obtenidos en la etapa (g). Este proceso es ventajoso ya que permite preparar una composición estable que comprende una cantidad de betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina, junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables que tienen el perfil de disolución seleccionado. Particularmente, este proceso comprende una etapa de granulación que permite la preparación de gránulos intermedios que comprenden el principio activo betahistina junto con uno o más diluyentes, uno o más estabilizadores y opcionalmente uno o más aglutinantes. Esta etapa del proceso potencia la estabilidad del principio activo y evita la absorción o atracción de humedad o moléculas de agua del aire. Este proceso resulta especialmente ventajoso en el presente caso, puesto que la betahistina, especialmente el diclorhidrato de betahistina, es un principio activo altamente higroscópico y soluble en agua.

En una realización, la etapa (a) del proceso de preparación de la composición de la invención se lleva a cabo a temperatura ambiente. En una realización, la etapa (a) del proceso de preparación de la composición se lleva a cabo en un granulador mezclador rápido.

En una realización, la etapa (b) del proceso de preparación de la composición de la invención se lleva a cabo a temperatura ambiente. En una realización, la etapa (a) del proceso de preparación de la composición se lleva a cabo en un granulador mezclador rápido.

En una realización, la etapa (c) del proceso de preparación de la composición de la invención se lleva a cabo a temperatura ambiente, preferentemente a una temperatura de 20 °C a 25 °C. En una realización, la etapa (c) del procedimiento de preparación de la composición de la invención se lleva a cabo en cualquier equipo mezclador granulador; preferentemente en un granulador mezclador rápido.

En una realización, la etapa (d) del proceso de preparación de la composición de la invención se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 45 °C y 70 °C; preferentemente entre 50 °C y 60 °C. En una realización, la etapa (d) del proceso de preparación de la composición de la invención se lleva a cabo hasta que el contenido de agua (PPD) sea igual o inferior a 2 % en peso.

En una realización, las etapas (e) y (f) del proceso de preparación de la composición de la invención se llevan a cabo a temperatura ambiente, preferentemente se llevan a cabo a una temperatura comprendida entre 20 °C y 25 °C.

En una realización, la etapa de compresión (g) del proceso de preparación de la composición de la invención se lleva a cabo utilizando un equipo de máquina de compresión. En una realización, la etapa (g) de compresión del proceso de preparación de la composición de la invención se lleva a cabo con una fuerza de compresión de150 N a 220 N; particularmente a 180 N para obtener comprimidos con un peso aproximado de 700 a 900 mg, preferentemente con un peso de aproximadamente 750 a 800 mg, más preferentemente con un peso de aproximadamente 785 mg. Todas las realizaciones desveladas anteriormente para la composición oral sólida de liberación prolongada 24 horas no pulsátil de la presente invención también se aplican para el proceso para su preparación.

En una realización, la composición se encuentra en forma de cápsulas de gelatina duras. En una realización, el proceso de preparación de la composición de la invención puede realizarse por cualquier método conocido en el estado de la técnica para la preparación de cápsulas de gelatina duras. Normalmente, el proceso comprende la mezcla de betahistina o la cantidad farmacéuticamente eficaz, con los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables seguido del llenado de las cápsulas de gelatina duras manualmente o mediante el uso de máquinas semiautomáticas o automáticas.

En una realización, la composición se encuentra en forma de pastillas. En una realización, el proceso de preparación de la composición de la invención puede realizarse por cualquier método conocido en el estado de la técnica para la preparación de pastillas. Normalmente, las pastillas pueden prepararse por un proceso de extrusión-esferización o por estratificar un núcleo interno.

La composición oral sólida de liberación prolongada 24 horas no-pulsátil puede definirse por su proceso de preparación como se ha definido anteriormente y por lo tanto, la composición oral sólida de liberación prolongada 24 horas no pulsátil de la invención que puede obtenerse por el proceso de la invención se considera parte de la invención. Para fines de la invención, las expresiones "obtenible", "obtenido" y expresiones equivalentes se utilizan indistintamente, y en cualquier caso, la expresión "obtenible" abarca la expresión "obtenido".

Todas las realizaciones desveladas anteriormente para la composición oral sólida de liberación prolongada 24 horas no pulsátil de la presente invención, así como para el proceso de su preparación, también se aplican para la composición oral sólida de liberación prolongada 24 horas no pulsátil.

El tercer aspecto de la invención se refiere a una composición oral sólida de liberación prolongada 24 horas no pulsátil de la presente invención como se ha definido anteriormente para su uso como un medicamento. En una realización, la invención se refiere a una composición oral sólida de liberación prolongada 24 horas no-pulsátil de la presente invención como se ha definido anteriormente para su uso como un medicamento en el que el medicamento es administrado una vez al día.

El cuarto aspecto de la invención se refiere a una composición oral sólida de liberación prolongada 24 horas no pulsátil de la presente invención como se ha definido anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección vestibular (oído interno). Este aspecto podría formularse también como el uso de una composición oral sólida de liberación prolongada 24 horas no pulsátil de la presente invención como se ha definido anteriormente para la profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad o afección vestibular. También se refiere a un método para la profilaxis y/o tratamiento de un mamífero que padece o es susceptible de padecer una enfermedad o afección vestibular, en el que el método comprende administrar a dicho mamífero la composición oral sólida de liberación prolongada 24 horas no pulsátil de la presente invención como se ha definido anteriormente. En una realización, la enfermedad o afección vestibular se refiere a la enfermedad o trastorno de Méniére, cuyos síntomas pueden incluir vértigo, zumbido de oídos, pérdida de audición y náuseas.

En una realización, la composición oral sólida de liberación prolongada 24 horas no-pulsátil de la presente composición como se ha definido anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección vestibular, preferentemente para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Méniére, en la que el tratamiento comprende la administración una vez al día de la composición oral sólida de liberación prolongada 24 horas no-pulsátil.

Todas las reivindicaciones desveladas anteriormente para la composición oral sólida de liberación prolongada 24 horas no-pulsátil de la presente invención también se aplican a la composición oral sólida de liberación prolongada 24 horas no-pulsátil limitada por su uso.

A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y variaciones de la palabra, no tienen por objeto excluir otras características técnicas, aditivos, componentes, o etapas. Además, la palabra "comprende" abarca el caso de "que consiste en". Objetos, ventajas y características adicionales de la invención resultarán evidentes para los expertos en la materia tras el examen de la descripción o pueden aprenderse por la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no tienen por objeto limitar la presente invención. Los signos de referencia relacionados con dibujos y colocados entre paréntesis en una reivindicación, sirven únicamente para intentar aumentar la inteligibilidad de la reivindicación, y no se interpretarán como una limitación del alcance de la reivindicación. Además, la presente invención incluye todas las combinaciones posibles de reivindicaciones particulares y preferentes descritas en la presente memoria.

Ejemplos

Consideraciones generales

Molécula medida farmacocinéticamente: metabolito de betahistina 2-PAA: De conformidad con el Resumen Europeo de las Características del Producto de comprimidos de diclorhidrato de betahistina (comprimidos Betaserc®) oralmente administrados, la betahistina se absorbe rápidamente y casi completamente en todas las partes del tubo digestivo. Después de la absorción, el fármaco se metaboliza rápida y casi completamente en ácido 2-piridilacético (2-PAA). La biodisponibilidad absoluta de betahistina, dosificada como el comprimido de liberación inmediata o el comprimido orodispersible, se estima que es de aproximadamente 1 % debido a su alto metabolismo de primer paso. Los niveles plasmáticos de betahistina son muy bajos. La mayoría de los análisis farmacocinéticos se basan por lo tanto en mediciones 2-PAA en plasma y orina, que se supone que es un marcador sustituto para un bioanálisis de betahistina. Por ende, la bioequivalencia basada en el ácido 2-piridilacético (2-PAA) es considerada aceptable por las agencias reguladoras del medicamento. Del mismo modo, cabe esperar que los análisis farmacocinéticos basados en niveles plasmáticos del fármaco original de betahistina con baja disponibilidad podrían proporcionar resultados similares de bioequivalencia.

Ejemplo 1 - Composiciones

Los componentes de un ejemplo de la composición de liberación prolongada de la presente invención en forma de un comprimido se muestran en la Tabla 1, en la que las cantidades de los componentes se expresan en porcentaje en peso:

Tabla 1

(1) Disponible comercialmente como viscarin PH 209

La composición de la invención del Ejemplo 1 como se define en la Tabla 1 se realizó siguiendo el proceso desvelado a continuación utilizando las cantidades de los ingredientes especificados en la Tabla anterior:

(a) la betahistina se disolvió en una cantidad suficiente de agua purificada para la disolución completamente de la betahistina con agitación continua hasta obtener una solución transparente;

(b) una mezcla del diluyente, el estabilizador y el aglutinante se agitaron y se tamizaron por medio de un tamiz de malla 40 y se cargaron en un granulador mezclador rápido (GMR);

(c) granulación de la mezcla obtenida en la etapa (b) por la adición de la solución obtenida en la etapa (a). La mezcla resultante se agita durante 5 minutos para obtener gránulos húmedos;

(d) los gránulos húmedos obtenidos en la etapa (c) se secaron en un secador a una temperatura de 55 ± 10 °C hasta alcanzar 2,0 % del contenido de agua (PPD - pérdida por desecación). Acto seguido, los gránulos secos se tamizaron a través de un tamizado de malla 40 y se combinaron durante 5 minutos a 16 rpm;

(e) una mezcla de los agentes formadores de matriz hidrófila se prepararon y se tamizaron por medio de un tamiz de malla 40; y esta mezcla se añadió a los gránulos secos obtenidos en la etapa (d) y se mezclaron en una máquina mezcladora durante 20 minutos a 16 rpm;

(f) se añadió a la combinación resultante obtenida en la etapa (e) los deslizantes y los lubricantes previamente tamizados a través de un tamiz de malla 40; y la mezcla resultante se combinó durante 5 minutos a 16 rpm;

(g) la mezcla resultante obtenida en la etapa (f) fue comprimida utilizando un punzón de forma cóncava oval 18x10mm para obtener un comprimido con una dureza de 150 N a 220 N.

El comprimido obtenido mostró un contenido de impurezas total inferior a 0,15%, como se mide por el método de HPLC.

Las condiciones del método HPLC son las siguientes:

- Flujo: 1,3 ml/min

- Columna: Peerless basic C18 (250 x 4,6 mm), 4 p; Marca: Chromatopak

- Tamaño poroso de la columna: 4 p

- Fases: Fase móvil A: [(Tampón: Metanol Acetonitrilo): (45:40:15)].

Fase móvil B: [(Tampón: Acetonitrilo): (45:55)].

- Longitud de onda de detección: 260 nm

- Volumen de inyección: 50 pl

- Temperatura de la columna: 25 °C

- Gradiente:

Ejemplo 2 - Ensayo de disolución

El perfil de disolución de la composición del comprimido de liberación prolongada del Ejemplo 1 con 48 mg de diclorhidrato de betahistina fue medido en condiciones de pH diferentes.

Condiciones del baño de disolución

- Velocidad de la paleta: 100 rpm

- Temperatura del medio de disolución: 37 °C ± 0,5 °C

- Medio de disolución:

Condiciones A: HCl 0,1 N

Condiciones B: pH 4,5 con tampón acetato

Condiciones C: pH 6,8 con tampón fosfato

- Volumen del recipiente: 900 ml

- Punto temporal (horas): 0,5, 1, 4, 8, 16 y 24.

- sin unidades: 6

Método:

Al aparato de disolución establecido que tiene 900 ml de medio de disolución como se ha definido anteriormente a cada uno de los seis recipientes de vidrio y en las condiciones mencionadas anteriormente, se añadió un comprimido de la muestra de ensayo en cada cesta en el nivel inferior de la campana, teniendo cuidado de excluir las burbujas de aire de la superficie del comprimido e iniciando inmediatamente el aparato.

Después de eso, en cada punto temporal, se retiraron 10 ml de la muestra de ensayo de cada uno de los seis recipientes de vidrio. Acto seguido, 2 ml de la alícuota de la muestra fueron transferidos de la muestra recogida a un único tubo de ensayo, en el que se mezcló y se filtró a través de un filtro de fluoruro de polivinilideno de 0,45 p (filtro PVDF). Además, el volumen retirado en cada punto temporal se reemplaza al añadir una cantidad idéntica de medio de disolución reciente a 37 °C ± 0,5 °C.

Condiciones del análisis cromatográfico

- Instrumento: Cromatografía líquida de alto rendimiento equipada con un muestreador automático, Detector de UV y compartimento de columna con termostato incorporado.

- Columna: Zorbax Eclipse XDB C18 (150 mm x 4,6 mm), 5 p, Marca: Agilent o equivalente

- Flujo: 1,5 ml/min

- Temperatura de la columna: 35 °C

- Volumen de inyección: 10 |jl

- Longitud de onda: 260 nm

-tiempo de ejecución 3,5 min

- Tiempo de retención de la betahistina: aproximadamente 2,7 min

Fase móvil: mezclar 600 volúmenes de Tampón 1 y 400 volúmenes de acetonitrilo, filtrados por un filtro de nylon de 0,45 j , y desgasificado tras someterse a ultrasonidos.

Tampón 1: disolver 4,6 g de sodio dihidrógenoortofosfato monohidrato (NaH2PO^O) en 900 ml de agua; añadir 0,66 g de hexilamina y mezclar. Acto seguido, el pH se ajusta a 2,7 ± 0,05 por la adición de 10 % v/v de ácido ortofosfórico. Finalmente, compensar hasta 1.000 ml con agua y mezclar; y añadir 2,7 g de sulfato dodecil de sodio por agitación suave hasta disolución.

Preparación de solución madre de referencia de patrón interno con betahistina: Transferir 33,3 mg de diclorhidrato de betahistina en un matraz volumétrico de 50 ml; añadir 40 ml de agua y someter a ultrasonidos hasta su disolución. Finalmente, diluir a un volumen con agua y mezclar para tener una concentración final de 0,666 mg/ml.

Preparación del patrón interno con betahistina: Diluir 4,0 ml de preparación de solución madre de patrón de referencia interna con betahistina en 50 ml con medio de disolución como se ha definido anteriormente y mezclar hasta tener una concentración final de 0,053 mg/ml.

Método

Idoneidad del sistema: Equilibrar la columna con la fase móvil como se ha definido anteriormente en la condición especificada arriba hasta obtener una línea básica estable. Inyectar seis inyecciones replicadas de preparación de patrón en la cromatografía líquida y registrar los cromatogramas. Medir la respuesta para el pico de la betahistina. En el cromatograma obtenido con la preparación estándar:

• el % de desviación típica relativa para el área pico de betahistina de seis inyecciones replicadas no debería ser más de 2,00.

• Las placas teóricas para el pico de betahistina no deben ser inferiores a 1.000.

El factor de asimetría para el pico de betahistina debe comprenderse entre 0,80 y 2,00.

Procedimiento: Inyectar por separado cada inyección individual del medio de disolución como una muestra en blanco y de ensayo en la cromatografía líquida y registrar los cromatogramas. Medir la respuesta para el pico de la betahistina. Calcular la cantidad disuelta de diclorhidrato de betahistina en el porcentaje de la concentración nominal declarada de las áreas medias del pico de la preparación del patrón y área del pico de la muestra de ensayo y la potencia del porcentaje del patrón de trabajo utilizado.

Cálculo: % de diclorhidrato de betahistina disuelto

900

L.C. ^{X P}

en el que,

Au = Área pico debido a la betahistina obtenida con la preparación de la muestra.

As = Área media del pico debido a la betahistina obtenida con una preparación de patrón.

W1 = Peso del patrón de trabajo de diclorhidrato de betahistina tomado en mg.

L.C. = Concentración nominal declarada de diclorhidrato de betahistina en mg/comprimido.

P = Potencia del patrón de trabajo de diclorhidrato de betahistina en porcentaje en el estado en el que se encuentra.

Calcular el factor de corrección para el porcentaje de pérdida de fármaco en el final de cada punto temporal. Añadir este factor de corrección al valor del % disuelto obtenido en el punto temporal posterior.

Volumen retirado X % disuelto (% de concentración nominal declarada) en cada punto temporal Factor de Corrección: ----------------------------------------------------------------------------------------Volumen del medio de disolución

Para un punto de 0,5 h: % disuelto en 0,5a h.

Para un punto de 1 h : Factor de corrección de 0,5a h+ % disuelto en la 1a h.

Para un punto de 4 h: Factor de corrección de (0,5a h+ia h) % disuelto en 4a h.

Para un punto de 8 h: Factor de corrección de (0,5a h+ia h 4a h) % disuelto en 8a h.

Para un punto de 16 h: Factor de corrección de (0,5a h+ia h+4a h+8a h) % disuelto en 16a h.

Para un punto de 24 h: Factor de corrección de (0,5a h+1a h+4a h+8a h+16a h) % disuelto en 24a h.

Resultados

El percepto en peso de diclorhidrato de betahistina liberado de la composición del Ejemplo 1 de la presente invención sometido a diferentes condiciones de disolución en puntos temporales de 0,5 horas a 24 horas; así como la desviación estándar relativa se muestran en la Tabla 2:

Tabla 2

Los resultados del perfil de disolución de la Tabla 2 mostraron que la composición de diclorhidrato de betahistina con 48 mg de la presente invención tiene el perfil de disolución requerido independientemente del pH. Esto significa que hasta 30 % de betahistina se disuelve en 1 hora; de 35 % a 45 % de betahistina se disuelve en 2 horas; de 46 % a 60 % de betahistina se disuelve en 4 horas; de 61 % a 80 % de betahistina se disuelve en 8 horas; de 81 % a 97 % de betahistina se disuelve en 16 horas; y de 98 % a 100 % en peso de la betahistina se disuelve en 24 horas.

Además, el perfil de disolución diana mostrado en la Tabla 2 se mantuvo incluso cuando el ensayo de disolución se realizó en presencia de hasta un 40 % de etanol en un medio HCI 0,1 N durante hasta 2 horas.

Por consiguiente, las composiciones de la presente invención son ventajosas porque muestran una solubilidad independiente del pH y evitan el efecto de absorción rápida de la dosis (incluso en presencia de etanol) desde horas tempranas de la mañana (entre 0 a 2 horas). Además, las composiciones de la presente invención también permiten controlar la liberación de diclorhidrato de betahistina incluso cuando la disolución de diclorhidrato de betahistina ya ha comenzado (es decir, entre 4 a 16 horas) sin necesidad de capas o recubrimientos controlados adicionales. También es ventajoso porque la composición de la presente invención permite mantener la cantidad terapéuticamente eficaz de betahistina durante 24 horas e incluso en un periodo prolongado de tiempo después de varios días (estado estable de múltiples dosis) con una dosificación de una vez al día. Asimismo, la composición de la invención conduce a la mejora de la tolerabilidad por medio de menores fluctuaciones entre las concentraciones plasmáticas pico y valle debido a la liberación del estado estable del fármaco durante un periodo prolongado de tiempo.

Ejemplo 3 - Ensayo de biodisponibilidad

Se estudió la biodisponibilidad de las composiciones de liberación prolongada de la presente invención.

A. Diseño del estudio

El ensayo se llevó a cabo como un estudio de la biodisponibilidad aleatorio, comparativo, con dos tratamientos, dos secuencias, en dos periodos, cruzado, de dosis oral comparativo en sujetos humanos, adultos, saludables en condiciones posprandiales.

B. Voluntarios

Se identificó sistemáticamente un número suficiente de voluntarios humanos adultos con su consentimiento para inscribir 16 sujetos en el estudio, y que además cumplen con los siguientes criterios de inclusión:

- Sujetos humanos saludables adultos, entre 18 y 45 años de edad (ambas inclusive).

- Tener un índice de masa corporal (IMC) entre 18,5 y 30,0 (ambos inclusive), calculado como peso en kg/peso en m2. - No tener enfermedades significativas o clínicamente hallazgos anormales significativos durante la identificación sistemática, historial médico, examen clínico, evaluaciones de laboratorio, ECG de 12 derivaciones y grabaciones de rayos x de tórax (vista posteroanterior).

- Capaz de comprender y cumplir los procedimientos del estudio, en la opinión del investigador.

- Voluntario que es un no fumador y no alcohólico.

- Capaz de dar el consentimiento informado y voluntario por escrito para la participación en el estudio.

- En el caso de los sujetos femeninos:

- Quirúrgicamente esterilizadas al menos 6 meses antes de la participación en el estudio; o

- En caso de que se tenga potencial para procrear esté dispuesta a utilizar un método anticonceptivo adecuado y eficaz o un dispositivo intrauterino durante el estudio, y

- La prueba de embarazo en suero ha de ser negativa.

C. Muestras

Las muestras utilizadas en el ensayo de biodisponibilidad son las siguientes:

a) Muestra de ensayo: La composición de liberación prolongada del Ejemplo 1 en forma de un comprimido envasado dentro de un blíster de aluminio-aluminio que tiene 48 mg de diclorhidrato de betahistina; y

b) Ensayo de referencia: Betarsec® 24 mg en forma de comprimidos.

D. Método de ensayo

Las muestras de ensayo y de referencia se administraron a los sujetos en posición sentada con 240 ± 02 ml de agua potable a temperatura ambiente. El comprimido que se va a tragar tiene que estar entero sin masticar o machacar. Para la muestra de ensayo:

Tras el ayuno desde la víspera de al menos 10 horas, a los sujetos se les sirvió un desayuno vegetariano estandarizado con un alto contenido de grasas y calorías, que debían consumir en un plazo de 30 minutos. La muestra de ensayo debía ser administrada una vez a los 30 minutos después de haberse servido un desayuno vegetariano estandarizado con un alto contenido de grasas y calorías.

Para la muestra de referencia:

Tras el ayuno desde la víspera de al menos 10 horas, a los sujetos se les sirvió un desayuno vegetariano estandarizado con un alto contenido de grasas y calorías, que debían consumir en un plazo de 30 minutos. La primera dosis de producto de muestra de referencia fue administrada a los 30 minutos después de haberse servido un desayuno estandarizado con un alto contenido de grasas y calorías. Además, de nuevo se sirvió un desayuno vegetariano estandarizado con un alto contenido de grasas y calorías a las 11,5 horas después de la primera dosis, que debían consumir en un plazo de 30 minutos. La segunda dosis se administró a las 12:00 horas (intervalo entre dos dosis consecutivas es 12 horas ± 5 minutos).

Muestreo

En el momento inicial y en cada hora (es decir, puntos temporales) después de la administración, se recogió sangre. Las muestras de sangre se recogieron a través de una cánula intravenosa permanente (Venflon) colocada en una vena del antebrazo de los sujetos. La cánula intravenosa permanente se mantuvo in situ tanto como sea posible al inyectar 0,5 ml de solución salina normal para impedir que la cánula se obstruya al recoger todas las muestras de sangre durante el revestimiento.

Las muestras de sangre se centrifugaron a 3.000100 fcr durante 5 minutos debajo de 10 °C para separar plasma. El plasma separado fue transferido al tubo de polipropileno previamente etiquetado y almacenado en posición vertical en una caja que contiene hielo seco o en un congelador a una temperatura de -65 ± 10 °C para un almacenamiento provisional como se requiere.

Finalmente, las muestras se transfirieron al mantenerlas en hielo seco y se almacenan en un congelador bioanalítico a -65 ± 10 °C hasta la compleción del análisis.

Determinaciones

El método implicó la medición de la concentración de plasma del metabolito de betahistina ácido 2-piridilacético (2-PAA) durante 24 horas en puntos temporales.

Se determinó la concentración plasmática media del metabolito ácido 2-piridilacético.

Los valores de concentración del ácido 2-piridilacético después de la administración dos veces al día de la muestra de ensayo de la presente invención y después de la administración dos veces al día de la muestra de referencia fueron resumidos en la Tabla 3. Además, el perfil de concentración plasmática-tiempo después de la administración dos veces al día de la muestra de ensayo se muestra en la Fig. 1.

Tabla 3

Además, los parámetros farmacocinéticos principales expuestos después de la administración una vez al día de la composición de la presente invención (Ejemplo 1) y la administración de dos veces al día de la muestra de referencia se midieron por medio del método LC-MS/MS.

Particularmente, los valores de Cmáx., Tmáx = ABC, Tlag, ty2, (semivida) y Az (constante de velocidad de eliminación) así como la desviación típica (DT) de la muestra de ensayo y la muestra de referencia se resumieron en la Tabla 4.

Tabla 4

(a) T^máx. y T^iag se representan en un valor medio (min-máx.)

(b) calculado para solo la formulación del ensayo.

Los análisis de biodisponibilidad relativa (es decir, medios geométricos por mínimos cuadrados, relación, intervalo de confianza del 90 %, CV entre sujetos y capacidad) de la muestra de ensayo vs. muestra de referencia para el metabolito de betahistina ácido 2-piridilacético se resumen en la Tabla 5:

Tabla 5

(a) T^máx. y T^lag se representan en un valor medio (min-máx.)

(b) calculado para solo la formulación del ensayo.

Los parámetros farmacocinéticos mencionados anteriormente y los valores de la concentración plasmática media del metabolito de betahistina ácido 2-piridilacético demostrados en las Tablas anteriores demuestran que la administración de una vez al día de la composición de la presente invención que contiene 48 mg exhibe una menor concentración sanguínea máxima y una mayor concentración de sangre mínima que la administración dos veces al día del compuesto de referencia. Resulta ventajoso porque mejora la tolerabilidad del principio activo y también el control de eficacia. Los valores mencionados anteriormente también demostraron que la fluctuación de la concentración plasmática se ha reducido. Esta reducción en la fluctuación de plasma permite mantener la cantidad terapéuticamente eficaz en plasma de betahistina durante 24 horas después de la administración de una vez al día, y evitar los efectos secundarios de infradosificación o sobredosificación asociados con la administración dos veces al día de una composición de liberación inmediata que contiene 24 mg de diclorhidrato de betahistina (muestra de referencia).

Además, Se descubrió de manera sorprendente que el valor de ABC que representa la exposición total al fármaco exhibida después de la administración dos veces al día de la composición de la presente invención es bioequivalente a la exposición total del fármaco obtenido después de la administración dos veces al día de la muestra de referencia de liberación inmediata. Esto significa que la composición de la presente invención tiene una biodisponibilidad comparable, ya que la velocidad y extensión a la que el diclorhidrato de betahistina se absorbe en la composición de la invención y se vuelve disponible en el sitio de acción del fármaco es el mismo que la muestra de referencia. Por lo tanto, la administración una vez al día de la composición de la presente invención puede considerarse equivalente a la administración de dos veces al día de la referencia de liberación inmediata según las directrices sobre formulaciones de liberación modificada de la Agencia Europea del Medicamento (AEM).

Para concluir, la composición de la presente invención que comprende betahistina o una sal farmacéuticamente de la misma, equivalente a 48mg de diclorhidrato de betahistina junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y carragenano como uno o más agentes formadores de matriz hidrofílica, permite simplificar la posología de dosis de betahistina a los pacientes por la reducción de ingestas diarias. Resulta ventajoso porque permite reducir el porcentaje de abandono por parte del paciente y como consecuencia un aumento en la eficacia del tratamiento.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Una composición oral sólida de liberación prolongada 24 horas no pulsátil que comprende una cantidad de betahistina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina, junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, en el que la composición exhibe un perfil de disolución según el cual:

hasta el 30 % en peso de betahistina se disuelve en 1 hora;

de 35% a 45% en peso de betahistina se disuelve en 2 horas;

de 46% a 60% en peso de betahistina se disuelve en 4 horas;

de 61% a 80% en peso de betahistina se disuelve en 8 horas;

de 81 % a 97% en peso de betahistina se disuelve en 16 horas; y

de 98 % a 100 % en peso de betahistina se disuelve en 24 horas

en el que:

el perfil de disolución se mide utilizando un aparato de tipo I USP (cesta), al colocar la composición en 900 ml de tampón fosfato con un pH de 6,8, a 37 °C y 100 rpm;

los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más agentes formadores de matriz hidrófila; y

el agente formador de matriz hidrófila es una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y carragenano.

2. La composición según la reivindicación 1, que comprende sal de diclorhidrato de betahistina.

3. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que después de una administración de dosis oral individual de la composición en condiciones de posprandiales, betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina exhibe una concentración plasmática máxima (Cmáx.) de 400 ng/ml a 700 ng/ml expresada como concentración plasmática de su metabolito ácido 2-piridilacético.

4. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que después de una administración de dosis oral individual de la composición en condiciones de posprandiales, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina exhibe un tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx.) de 5 h a 7 h expresada como la concentración plasmática de su metabolito ácido 2-piridilacético.

5. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que después de una administración de dosis oral individual de la composición en condiciones de posprandiales, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina exhibe un área bajo la curva de tiempo/concentración plasmática del tiempo 0 a 24 horas (ABC (0-24)) de 5.000 ng.h/ml a 10.000 ng.h/ml expresada como la concentración plasmática de su metabolito ácido 2-piridilacético.

6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que uno o más agentes formadores de matriz hidrófila se encuentran en una cantidad de 20 % a 85 %, preferentemente en una cantidad de 35 % a 65 %, preferentemente de 40 % a 60 %, más preferentemente de 45 % a 55 %, y más preferentemente de 50 % a 55 %, en peso del peso total de la composición.

7. La composición cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la relación en peso entre la hidroxipropilmetilcelulosa y el carragenano es de 3:1 a 12:1, preferentemente de 5:1 a 11:1, más preferentemente de 6:1 a 10:1 e incluso más preferentemente es 9:1.

8. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende:

una cantidad de betahistina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 48 mg de diclorhidrato de betahistina;

de 20 a 85 % en peso de uno o más agentes formadores de matriz hidrófila como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-7;

de 20 a 40 % en peso de uno o más diluyentes;

de 0,1 a 15 % en peso de uno o más estabilizadores;

opcionalmente, de 0,1 a 15 % en peso de uno o más aglutinantes;

opcionalmente, de 0,1 a 10 % en peso de uno o más deslizantes;

y, opcionalmente, de 0,1 a 10 % en peso de uno o más lubricantes;

siendo la suma de los ingredientes del 100 % en peso.

9. Un procedimiento de preparación de la composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende:

(a) preparar una solución de betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un disolvente polar seleccionado entre el grupo alquilo(C1-C4)-CO-alquilo(C1-C4), alquilo(C1-C4)-COO-alquilo(C1-C4), agua y una mezcla de los mismos:

(b) tamizar y mezclar uno o más diluyentes, uno o más estabilizadores y opcionalmente uno o más aglutinantes para obtener una mezcla;

(c) granular la mezcla de la etapa (b) mediante la adición de la solución de la etapa (a) para obtener gránulos en húmedo;

(d) secar los gránulos en húmedo obtenidos en la etapa (c) para obtener gránulos secos;

(e) mezclar los gránulos secos obtenidos en la etapa (d) con uno o más agentes formadores de matriz hidrófila para obtener una mezcla,

(f) opcionalmente, combinar la mezcla obtenida en la etapa (e) con uno o más de los excipientes o vehículos seleccionados entre el grupo que consiste en un deslizante y lubricante para obtener una mezcla;

(g) comprimir la mezcla obtenida en la etapa (f) para formar comprimidos, y

(h) opcionalmente, recubrir los comprimidos obtenidos en la etapa (g).