ES2205454T3 - Formulaciones de claritromicina de liberacion prolongada. - Google Patents
Formulaciones de claritromicina de liberacion prolongada.Info
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Abstract
La invención se refiere a una composición farmacéutica con liberación prolongada de un derivado de eritromicina en el entorno gastrointestinal. La composición comprende un derivado de eritromicina y un polímero farmacéuticamente aceptable de manera, que cuando se ingiere oralmente, la composición induce estadísticamente C{sub,max} significativamente inferior en el plasma que una composición de liberación inmediata del derivado de eritromicina mientras matiene una biodisponibilidad y una concentración mínima sustancialmente equivalente a la de la composición de liberación inmediata del derivado de eritromicina en una dosificación múltiple. Las composiciones de la invención tienen un perfil de sabor mejorado y efectos secundarios gastrointestinales mejorados comparados con los de la composición de liberación inmediata.
Description
Formulaciones de claritromicina de liberación
prolongada.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas de claritromicina con una liberación prolongada del
compuesto activo en el entorno gastrointestinal. Más en particular,
se refiere a composiciones farmacéuticas de claritromicina que se
ingieren diariamente por administración oral única.
Eritromicina y sus derivados son conocidos por su
actividad antibacteriana contra una serie de organismos o por su
actividad en una serie de indicaciones y se administran típicamente
como composiciones de liberación inmediata (IR), dos o tres veces al
día, durante un régimen de 10 a 14 días. Estos compuestos presentan
un sabor amargo. En particular,
6-O-metoxieritromicina A
(claritromicina) tiene un sabor metálico amargo que puede tener como
resultado una escasa tolerancia del régimen o la selección de otro
agente terapéutico, posiblemente menos efectivo.
Uno de los planteamientos para mejorar la posible
falta de tolerancia del régimen ha consistido en desarrollar
preparaciones sólidas de liberación controlada que contienen dichos
derivados de eritromicina en una matriz de alginato que consiste en
un alginato hidrosoluble y una sal compleja de ácido algínico, que
tiene un catión que produce una sal de alginato soluble y otro
catión que produce en solitario una sal alginato insoluble. Estas
formulaciones se describen en la patente EE.UU. Nº 4.842.866,
publicada el 27 de junio de 1989. No obstante, los estudios animales
in vivo han demostrado que no eran posibles las formulaciones
de liberación controlada biodisponibles reproduciblemente utilizando
alginatos u otro tipo de tabletas de hidrogel monolítico.
Para superar algunos de los problemas asociados
con las formulaciones descritas en la patente EE.UU. 4.842.866, se
han desarrollado formulaciones de liberación controlada mejores para
fármacos básicos escasamente solubles, como por ejemplo derivados de
eritromicina incluyendo claritromicina, que se describen en la
solicitud de patente EE.UU, co-pendiente, de
propiedad común serie Nº 08/574.877, registrada el 19 de diciembre
de 1995. Las formulaciones descritas en la solicitud de patente
comprenden un fármaco básico escasamente soluble y ácido cítrico en
una matriz de alginato. Las formulaciones se administran una vez al
día y están dirigidas a aumentar la biodisponibilidad del
ingrediente activo de manera que sea bioequivalente a las
composiciones de liberación inmediata que se administran dos veces
al día. No obstante, estas composiciones de liberación controlada no
implican la reducción al mínimo de los efectos negativos
relacionados con los trastornos gastrointestinales (TG) incluyendo
náuseas y vómitos y un fenómeno descrito como perversión del
sabor.
Un planteamiento para abordar dicha perversión
del sabor ha consistido en desarrollar formas de dosis oral líquidas
aceptables para el paladar de estos fármacos, tal como se describe
en la patente EE.UU. 4.808.411, publicada el 28 de febrero de 1989.
No obstante, estas formulaciones se administran dos veces al día
durante un período de 10 a 14 días y no abordan la frecuencia y
duración del régimen de administración, ni los efectos negativos
relacionados con los trastornos gastrointestinales. No obstante, aún
existe la necesidad de desarrollar una composición farmacéutica que
reduzca al mínimo los efectos negativos antes descritos y que
proporcione un grado de control de la concentración en plasma del
fármaco que sea equivalente o mejor que las tabletas de liberación
inmediata o las formulaciones líquidas que se utilizan
actualmente.
Se ha descubierto que las formulaciones de
liberación prolongada (ER) de la presente invención que comprenden
un polímero farmacéuticamente aceptable proporcionan la liberación
prolongada de claritromicina in vivo cuando se administran
una vez al día. Por lo tanto, la presente invención se refiere a una
composición farmacéutica tal como se define en la reivindicación 1,
así como a su uso según se define en la reivindicación 11. Las
concentraciones máximas (C_{max}) de claritromicina en el plasma
son desde el punto de vista estadístico significativamente
inferiores a las de las formulaciones de liberación inmediata que se
administran dos veces al día, y se mantienen el área bajo la curva
de concentración en plasma - tiempo (AUC) y la concentración en
plasma mínima durante 24 horas. En contraste, en el caso de las
formulaciones de liberación controlada descritas en la serie de
solicitudes EE.UU. co-pendiente Nº 08/574.877,
registrada el 19 de diciembre de 1995, los valores C_{max} no son
significativamente diferentes desde el punto de vista estadístico de
los de la formulación de liberación inmediata. Y si bien se mantiene
la AUC_{0-24}, la C_{min} es significativamente
inferior desde el punto de vista estadístico para las formulaciones
de liberación controlada con respecto a la formulación de liberación
inmediata. Las composiciones de la invención presentan
sorprendentemente una reducción doble o triple de los índices de
incidencia de perversión del sabor en comparación con la formulación
de liberación inmediata.
La composición de la presente invención es una
composición farmacéutica para la liberación prolongada de
claritromicina en el entorno gastrointestinal, que comprende
claritromicina y un polímero farmacéuticamente aceptable, de manera
que cuando se ingiere por vía oral, la composición induce a un
índice de fluctuación medio en el plasma significativamente
inferior, desde el punto de vista estadístico, al de la composición
de liberación inmediata de claritromicina, al mismo tiempo que se
mantiene una biodisponibilidad sustancialmente equivalente a la de
la composición de liberación inmediata de claritromicina.
Asimismo, la composición de la presente invención
es una composición farmacéutica para la liberación prolongada de
claritromicina en el entorno gastrointestinal, que comprende una
claritromicina y un polímero farmacéuticamente aceptable, de manera
que tras la ingestión oral, las concentraciones pico máximas de la
claritromicina son significativamente más bajas desde el punto de
vista estadístico que las producidas por una composición
farmacéutica de liberación inmediata, y el área bajo la curva de
concentración-tiempo y la concentración en plasma
mínima son sustancialmente equivalentes a las de la composición
farmacéutica de liberación inmediata.
Finalmente, la composición presente invención
consiste en una composición farmacéutica de liberación prolongada
que comprende claritromicina y un polímero farmacéuticamente
aceptable, teniendo la composición un mejor perfil de sabor en
relación con la formulación de liberación inmediata.
En la figura 1 se ilustra los perfiles medios de
concentración en plasma- tiempo in vivo tras una dosis única
de tres tabletas de liberación prolongada de 500 mg con un contenido
de claritromicina y 10%, 20% o 30%, respectivamente, en peso de
hidroxipropilmetil celulosa K 100 LV, en comparación con la tableta
de claritromicina IR de 500 mg de referencia.
En la figura 2 se ilustran los perfiles medios
in vivo de la concentración en plasma-tiempo
tras dosis múltiples de cada una de las dos tabletas de liberación
prolongada con un contenido de 10% o 20%, respectivamente, de
hidroxipropil metil celulosa K100 LV en comparación con la tableta
IR de referencia. Las formas de dosis incluían dos tabletas de
liberación prolongada de 500 mg administradas una vez al día o una
tableta de claritromicina de 500 mg de liberación inmediata cada 12
horas, respectivamente, administradas durante tres días con las
comidas.
La figura 3 ilustra los perfiles medios in
vivo de la concentración en plasma-tiempo, tras
una dosis múltiple de claritromicina una vez al día de 1000 mg (no
es un ejemplo de la invención) y 500 mg de liberación inmediata dos
veces al día.
"500 mg o 1000 mg", tal como se utilizan
aquí, se refieren a la concentración de la composición de la tableta
que contiene 500 mg de claritromicina, o la dosis administrada como
2 x 500 mg de claritromicina, respectivamente.
" C_{max} ", tal como se utiliza aquí, se
refiere a la concentración en plasma máxima del derivado de
eritromicina, producida por la ingestión de la composición de la
invención o la composición comparativa de liberación inmediata.
" C_{min} ", tal como se utiliza aquí, se
refiere a la concentración en plasma mínima del derivado de
eritromicina, producida por la ingestión de la composición de la
invención o la composición comparativa de liberación inmediata.
"C_{med}", tal como se utiliza aquí, se
refiere a la concentración media en el intervalo de 24 horas.
"T_{max}", tal como se utiliza aquí, se
refiere al tiempo en el que se observó la concentración en plasma
máxima.
"AUC", tal como se utiliza aquí, se refiere
al área bajo la curva de la concentración en plasma - tiempo, tal
como se calcula por la regla trapezoidal durante un intervalo de 24
horas completo para todas las formulaciones.
"Grado de fluctuación (DFL"), tal como se
utiliza se expresa como:
DFL = (C_{max} - C_{min})/
C_{med}.
"Farmacéuticamente aceptable", tal como se
utiliza aquí, se refiere a compuestos que son, dentro del sólido
criterio médico, adecuados para su uso en el contacto con los
tejidos de seres humanos y animales inferiores, sin provocar una
toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidamente,
manteniendo una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaces para
el uso que se pretende en quimioterapia y profilaxis de infecciones
antimicrobianas.
"Efectos negativos" tal como se utiliza
aquí, se refiere a los efectos fisiológicos en diversos sistemas del
organismo, tales como el aparato cardiovascular, el sistema
nervioso, el aparato digestivo, y para el organismo en conjunto, que
provocan dolor o molestias para el sujeto en cuestión.
"Perversión del sabor" tal como se utiliza
aquí, se refiere a la percepción de un sabor metálico amargo
normalmente asociado con los derivados de eritromicina, en
particular con claritromicina.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
comprenden un compuesto farmacéuticamente activo y un polímero
farmacéuticamente aceptable. El compuesto farmacéuticamente activo
es
6-O-metoxi-eritromicina
A, conocido como claritromicina. La cantidad de claritromicina varía
entre aproximadamente 45% y aproximadamente 60% en peso de la
composición. Preferiblemente, la composición comprende
aproximadamente un 50% en peso de claritromicina.
El polímero farmacéuticamente aceptable es un
polímero hidrófilo hidrosoluble seleccionado del grupo que consiste
en polivinil pirrolidina, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil
celulosa, metil celulosa, copolímeros de acetato de vinilo/ácido
crotónico, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de
anhídrido maleico/éter metil vinílico y derivados y mezclas de
ellos. Preferiblemente, el polímero se selecciona entre
hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa y metil
celulosa. Más preferiblemente, el polimero es hidroxipropilmetil
celulosa. Es sobre todo preferible que el polímero sea una
hidroxipropil metil celulosa de baja viscosidad, con una viscosidad
comprendida entre aproximadamente 50 mPa.s y aproximadamente 200
mPa.s. El polímero de baja viscosidad que se prefiere sobre todo es
una hidroxipropilmetil celulosa, con una viscosidad de
aproximadamente 100 mPa.s., comercializado bajo la marca registrada
Methocel® K 100 LV de Dow Chemical Company.
La cantidad del polímero en la composición varía
generalmente entre aproximadamente 5% y aproximadamente 50% en peso
de la composición. Preferiblemente, la cantidad de los polímeros
varía entre aproximadamente 10% y aproximadamente 35% en peso de la
composición. Es sobre todo preferible que la cantidad del polímero
varíe entre aproximadamente 10% y aproximadamente 30% en peso del
polímero.
La composición de la invención incluye además
excipientes y/o cargas y agentes de extensión farmacéuticamente
aceptables, tales como lactosa, almidones, glucosa, sacarosa,
manitol y ácido sílico, lubricantes como talco, estearato cálcico,
estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos, lauril sulfato
sódico y mezclas de ellos.
La cantidad de los lubricantes varía generalmente
entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 10% en peso de la
composición. Preferiblemente, los lubricantes utilizados son
estearato de magnesio y talco en cantidades totales comprendidas
entre aproximadamente 1,0% y aproximadamente 4,0% en peso de la
composición. La cantidad de cargas y agentes de extensión varía
entre aproximadamente 10% y aproximadamente 40% en peso de la
composición.
Una composición particularmente preferible para
la liberación prolongada del compuesto activo consiste en:
aproximadamente 500 mg de claritromicina; y
de 100 a 300 mg de Methocel K 100 LV.
Las formulaciones se preparan por lo general por
mezclado en seco del polímero, la carga, claritromicina y otros
excipientes seguido del granulado de la mezcla utilizando agua hasta
conseguir un granulado apropiado. El granulado se realiza a través
de métodos conocidos dentro de la especialidad. Se seca el granulado
húmedo en una secadora de lecho fluidizado, se tamiza y se muele
hasta conseguir el tamaño apropiado. Se mezclan agentes lubricantes
con el granulado seco para obtener la formulación final.
Las composiciones de la invención se pueden
administrar por vía oral en forma de tabletas, píldoras o
suspensiones. Las tabletas se pueden preparar a través de técnicas
conocidas dentro de la especialidad y contienen una cantidad
terapéuticamente útil de claritromicina y los excipientes que son
necesarios para formar la tableta a través de dichas técnicas. Las
tabletas y píldoras pueden prepararse además con recubrimientos
entéricos y otros recubrimientos de control de la liberación con el
propósito de obtener una protección frente a la luz y para que se
puedan tragar mejor. El recubrimiento puede estar teñido con un
colorante farmacéuticamente aceptable. La cantidad de colorante y
otros excipientes en el líquido de recubrimiento puede variar y no
deberá influir en el comportamiento de las tabletas de liberación
prolongada. El líquido de recubrimiento incluye por lo general
polímeros de formación de película tales como hidroxipropil
celulosa, hidroxipropil metil celulosa, éster o éter de celulosa, un
polímero acrílico o una mezcla de polímeros. La solución de polímero
consiste generalmente en una solución acuosa que incluye además un
propilen glicol, monooleato de sorbitano, ácido sórbico, cargas como
dióxido de titanio, un colorante farmacéuticamente aceptable.
Las formas de dosis líquidas para administración
oral pueden incluir emulsiones, microemulsiones, soluciones,
suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que
contienen los diluyentes inertes comúnmente utilizados en la
especialidad, como por ejemplo agua. Dichas composiciones también
incluyen auxiliares, tales como agentes de humectación; agentes de
emulsión y suspensión; agentes edulcorantes, de sabor y
perfumantes.
La dosis diaria de la composición de la presente
invención administrada a un receptor en una dosis única puede
consistir en cantidades comprendidas entre 500 mg y 1000 mg una vez
al día durante cinco a catorce días.
El estudio de biodisponibilidad para las
formulaciones de la invención se puede realizar administrando la
formulación de liberación prolongada en una forma de tableta a
individuos sanos y midiendo los niveles del derivado de eritromicina
en el plasma a intervalos de tiempo diferentes durante un período de
24 horas.
Se sometieron a ensayo muestras de plasma para
determinar la claritromicina en BAS Analytics (West Lafayette,
Indiana) utilizando el procedimiento de cromatografía de líquidos de
alto rendimiento validado similar al descrito en la bibliografía.
Véase, por ejemplo, Chu S-Y, y cols.,
"Simultaneous determination of clarithromycin and
14(R)-hidroxiclarithromycin in plasma and
urine using high-performance liquid chromatography
with electrochemical detection", J. Chromatog. 571, pp
199-208 (1991).
Se miden los efectos negativos, incluyendo los
relacionados con el aparato digestivo, el sistema nervioso, el
aparato respiratorio y determinados sentidos, incluyendo la
perversión del sabor, administrando a los sujetos una dosis
consistente en dosis múltiples de 1000 mg de tabletas de liberación
prolongada y de liberación inmediata al día, respectivamente. Se
lleva un seguimiento de los efectos negativos, los sujetos los
expresan espontáneamente y se registran en formularios de informe de
cada caso para confeccionar la base de datos del estudio.
La invención quedará comprendida con mayor
claridad con los ejemplos que se exponen a continuación, que se
ofrecen únicamente con fines ilustrativos y tienen como fin
proporcionar una clara comprensión de la invención y la ilustración
de sus diferentes modos de realización, así como sus diversas
ventajas.
Se introdujo Methocel®(K 100 LV) comercializado
por Dow Chemical Company, en una mezcladora, y se mezcló en seco con
claritromicina. Se granuló la mezcla utilizando agua hasta que se
obtuvo un granulado apropiado. A continuación, se secó el granulado,
se tamizó y se trituró hasta obtener el tamaño apropiado.
Se cribaron talco y estearato de magnesio y se
mezclaron con el granulado seco. A continuación, se introdujo el
granulado en una tolva y se comprimó en tabletas. A continuación, se
recubrieron las tabletas con un recubrimiento acuoso.
Se prepararon tres formulaciones diferentes A, B
y C con arreglo al método general antes descrito. En la tabla 1, se
indican las composiciones de las tres formulaciones de tableta
diferentes.
| Ingrediente | A | B | C |
| mg/tableta | mg/tableta | mg/tableta | |
| Agua (USP, purificada) | c.s. | c.s. | c.s |
| Claritromicina | 500,00 | 500,00 | 500,00 |
| Methocel K 100 LV | 200,00 | 100,00 | 300,00 |
| Premium CR Grade* | |||
| Monohidrato de lactosa | 260,00 | 360,00 | 160,00 |
| Talco, USP | 30,00 | 30,00 | 30,00 |
| Estearato de magnesio | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
| * Comercializado por Dow Chemical Company |
Se llevó a cabo el estudio de biodisponibilidad
para determinar el perfil de concentración en plasma - tiempo en
sujetos sanos. Se llevó a cabo dicho estudio como un estudio cruzado
equilibrado en cuatro periodos, al azar, abierto, de dosis única,
Fase I, tal como se describe a continuación.
Participaron veinticuatro (24) sujetos adultos
sanos y 23 de ellos completaron todas las fases del estudio. Para
los 23 sujetos que completaron todas las fases del estudio (12
hombres, 11 mujeres), la edad media fue 29 años (intervalo de edad:
19 a 49 años), y el peso medio fue de 69,0 kg (intervalo: 51,5 a 85
kg) y la altura media fue 172 cm (intervalo 157 a 192 cm).
Se administraron tabletas de liberación
prolongada de 500 mg de claritromicina correspondientes a las
formulaciones A, B y C del ejemplo 1 y la tableta de claritromicina
de liberación inmediata de 500 mg (formulación de referencia),
distribuida en el comercio actualmente por Abbott Laboratories con
la marca registrada BIAXIN®, a los 23 sujetos sanos.
Se llevó a cabo el estudio con arreglo a un
diseño cruzado de cuatro periodos al azar, de etiqueta abierta, y
una sola dosis en el que cada uno de los sujetos recibió una dosis
única de 500 mg de claritromicina a lo largo de cada período de 30
minutos después de empezar el desayuno. Las dosis fueron separadas
por períodos de descanso de una semana.
Se recogieron muestras de sangre de siete (7) ml
antes de la dosificación (0 horas) y transcurridos 0,5, 1,0, 2,0,
3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0, 16,0, 24,0, 36,0 y 48,0 horas de cada
dosis. Se sometieron a ensayo las muestras de plasma para determinar
la claritromicina en BAS Analytics (West Lafayette, Indiana)
aplicando un procedimiento de cromatografía de líquidos de alto
rendimiento validado.
Se calcularon los valores de los parámetros
famarcocinéticos de claritromicina, incluyendo C_{max}, T_{max}
y AUC_{0- \infty}, aplicando métodos no compartimentados
normales.
En la figura 1 se ilustran los perfiles de
concentración en plasma-tiempo medios para el
estudio de dosis única.
En la figura 1 se ilustra que las tres
formulaciones de la invención son sustancialmente equivalentes en la
liberación prolongada de claritromicina durante un período de 24
horas.
En la tabla II se resumen los resultados
farmacocinéticos obtenidos tras la dosificación única del estudio
anterior.
| Formulación | C_{max} (\mug/ml) | T_{max} (h) | AUC_{0- \infty} |
| (\mug.h/mL) | |||
| A | 1,19 \pm 0,60* | 5,0\pm 1,7* | 15,0\pm6,5* |
| B | 1,33 \pm 0,70*# | 5,5\pm2,4* | 15,1\pm6,5* |
| C | 1,01\pm 0,48* | 5,5\pm2,2* | 14,8\pm7,5* |
| Tableta de referencia | 2,57\pm0,70 | 2,2\pm0,5 | 17,7\pm5,6 |
| * Significativamente diferente desde el punto de vista estadístico con respecto a la tableta de referencia de | |||
| liberación inmediata. | |||
| # Significativamente diferente desde el punto de vista estadístico con respecto a las formulaciones A y C | |||
| en el análisis de logaritmos. |
Para C_{max}, AUC_{0- \infty}, T_{max}, y
los logaritmos de C_{max}, y AUC_{0- \infty}, se llevó a cabo
un análisis de la variación (ANOVA) utilizando la secuencia, el
sujeto incluido en la secuencia, el período y la formulación como
fuentes de variación. Los efectos de los sujetos fueron al azar y
todos los demás efectos fueron fijos. Dentro del marco de ANOVA, se
compararon las formulaciones por pares, dentro de cada ensayo a un
nivel significativo de 0,05. Asimismo, dentro del marco de ANOVA
para el logaritmo de AUC_{0- \infty}, se valoró la bioequivalencia
de las formulaciones de liberación prolongada con la formulación de
referencia de liberación inmediata aplicando el procedimiento de
doble ensayo de una cara a intervalos de un 90% de confianza. Se
obtuvieron los intervalos de confianza por función exponencial de
los puntos extremos de los intervalos de confianza por la diferencia
de la media logarítmica.
En la tabla III, a continuación, se exponen las
estimaciones puntuales de la biodisponibilidad relativa y los
intervalos del 90% de confianza para el procedimiento de doble
ensayo de una cara del análisis de AUC_{0- \infty} transformado
con el logaritmo.
| Comparación formulación | Biodisponibilidad relativa | |
| Estimación puntual | Intervalo 90%confianza | |
| A frente a referencia | 0,815 | 0,737-0,902 |
| B frente a referencia | 0,835 | 0,755-0,925 |
| C frente a referencia | 0,787 | 0,711-0,871 |
Los valores centrales de AUC_{0- \infty} fueron
más bajos para las tres formulaciones de ER en comparación con la
tableta IR de referencia. Los valores C_{max} inferiores y los
valores de T_{max} más tardíos hacen pensar que todas las
formulaciones de liberación prolongada con diversos porcentajes de
peso del polímero proporcionan una liberación prolongada de
claritromicina in vivo.
Los valores de AUC_{0- \infty} más bajos para
las formulaciones de liberación prolongada pueden sugerir que para
una dosis de 500 mg única administrada en condiciones de ausencia de
ayuno, se redujo el grado de absorción de claritromicina en relación
con la tableta IR de referencia.
Participaron veinticuatro (24) sujetos adultos
sanos y 23 de ellos completaron todas las fases del estudio. De los
23 que completaron el estudio (19 hombres, 4 mujeres), la edad media
fue 30 años (intervalo: de 20 a 47 años), el peso medio fue 72 kg
(intervalo de 51 a 87 kg) y la altura media fue 176 cm (intervalo:
de 159 a 189,5 cm).
Las formas de dosis de claritromicina incluyeron
tabletas de liberación prolongada de 500 mg del ejemplo 1 que
contenían 10% o 20% en peso de K 100 LV, respectivamente, y una
tableta de liberación inmediata de 500 mg de referencia
(BIAXIN).
Se llevó a cabo el estudio con arreglo a un
diseño cruzado de tres períodos, al azar, de etiqueta abierta, de
dosis simple y de dosis múltiple.
Se administró una dosis de 1000 mg única de
tabletas de la formulación A de liberación prolongada (dos tabletas
de 500 mg) por la mañana, el día 1. A partir del día 3, se
administró un régimen de dosis múltiple de 1000 mg de claritromicina
(dos tabletas de 500 mg), todas las mañanas durante tres días (días
3-5).
Se administró una dosis única de 1000 mg de las
tabletas de la formulación B de liberación prolongada (dos tabletas
de 500 mg) por la mañana, el día 1. A partir del día 3, se
administró un régimen de dosis múltiple de 1000 mg de claritromicina
(dos tabletas de 500 mg), todas las mañanas durante tres días (días
3-5).
Se administró una dosis única de 500 mg de la
tableta IR (BIAXIN) por la mañana, el día 1. A partir del día 3, se
administró un régimen de dosis múltiple de la tableta de referencia
de 500 mg BIAXIN, cada doce horas, durante tres días.
Todas las mañanas se administró la dosis treinta
minutos después del desayuno. Se administró cada tarde la dosis
treinta minutos después de empezar la merienda.
La última dosis de un período fue separada por
períodos de descanso de al menos una semana de la primera dosis del
siguiente período.
Se recogieron muestras de sangre de siete (7) ml
antes de la dosificación el día 1 (hora 0) y transcurridos 0,5, 1,0,
2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0, 16,0, 24,0, 36, 0 y 48,0 horas de la
dosificación. Para el régimen C, se recogió una muestra a las 12
horas en el curso de 5 minutos antes de la dosis de la tarde el día
5. El plasma recogido de cada muestra de sangre fue dividido en dos
partes: aproximadamente 5 mL para el bioensayo y el resto de la
muestra para el ensayo por cromatografía de líquidos de alto
rendimiento (HPLC). Se sometieron a ensayo las muestras de plasma
para determinar la claritromicina en BAS Analytics (West Lafayette,
Indiana) aplicando un procedimiento cromatográfico de líquidos de
alto rendimiento.
Se calcularon las estimaciones de los parámetros
farmacocinéticos utilizando métodos no compartimentados. Para los
datos del día 1, los parámetros estimados incluyeron C_{max},
T_{max}, AUC_{0- \infty}, AUC_{0-48}, y
t-_{1/2}. Para los datos del día 5, los parámetros
estimados incluyeron C_{max}, T_{max}, T_{min},
AUC_{0-24} y DFL.
No se llevaron a cabo análisis estadísticos sobre
los datos de bioensayo: Se realizaron los análisis de variación
(ANOVA) para determinar el efecto en las variables farmacocinéticas
el día 1 y el día 5 según el régimen, el período, la secuencia y el
sujeto incluido en la secuencia. Los valores C_{max} y AUC_{0-
\infty} para el régimen C se normalizaron a una dosis de 1000 mg.
Para los valores AUC y C_{max} el día 1 y el día 5 y para los
valores DFL el día 5 para ambos analitos, se empleó la
transformación logarítmica. Se comparó cada uno de los regímenes A y
B con el régimen de referencia A en el nivel de significado de 0,05.
Dentro del marco de ANOVA para los valores AUC el día 5, se valoró
la equivalencia de las formulaciones ER de la invención con la
tableta de referencia IR utilizando un procedimiento de dos ensayos
de una cara a intervalos de un 90% de confianza.
En la figura 2 se ilustran los perfiles de
concentración en plasma-tiempo medios para un
estudio de dosis múltiple.
En la tabla IV se resume (media \pmSD) de las
estimaciones de los parámetros farmacocinéticos el día 5 para la
claritromcina en las formulaciones de liberación prolongada y de
liberación inmediata.
| Formulación | C_{max} | C_{min} | T_{max} | AUC_{0-24} | Índice de |
| (\mug/ml) | (\mug/ml) | (h) | (\mug.h/mLO) | fluctuación | |
| A | 2,45\pm0,69* | 0,70\pm0,37 | 8,6\pm4,4* | 39,6\pm12,8 | 1,11\pm0,31*\dagger |
| B | 2,66\pm0,87* | 0,67\pm0,39 | 6,9\pm3,3* | 40,2\pm13,8 | 1,24\pm0,37* |
| Referencia IR | 3,21\pm0,78 | 0,78\pm0,29 | 1,9\pm0,6 | 40,8\pm11,8 | 1,47\pm0,26 |
| * Significativamente diferente desde el punto estadístico con respecto a la formulación IR de referencia. | |||||
| \dagger Significativamente diferente desde el punto de vista estadístico del régimen B. |
En la tabla V, a continuación, se exponen las
estimaciones puntuales de la biodisponibilidad relativa y los
intervalos de 90% de confianza para los dos procedimientos de ensayo
de una cara el AUC_{0-24} el día 5. Los resultados
presentados son para los valores AUC_{0-24} de
claritromicina transformados logarítmicamente.
| Comparación de | Biodisponibilidad relativa | |
| formulación | Estimación puntual | Intervalo 90% de |
| confianza | ||
| A frente a referencia | 0,964 | 0,893-1,039 |
| B frente a referencia | 0,970 | 0,899-1,046 |
Para este estudio de dosis múltiple en
condiciones de ausencia de ayuno, las dos formulaciones de
liberación prolongada de polímero al 10% y al 20% fueron
bioequivalentes a la tableta de liberación inmediata de referencia
en lo que se refiere a AUC_{0-24}. Los valores
centrales de C_{max} significativamente inferiores y los valores
de T_{max} más tardíos sugieren que ambas formulaciones
proporcionan una liberación prolongada de claritromicina in
vivo. Los valores DFL significativamente más bajos indican que
las concentraciones en plasma fluctúan menos para los regímenes de
tableta de liberación prolongada que para el régimen de tableta de
liberación inmediata. Adicionalmente, el valor DFL
significativamente inferior para el régimen A en comparación con el
régimen B indica que las concentraciones en plasma del polímero al
20% fluctúan menos que las de la tableta de polímero al 10%.
\newpage
Se estudiaron los efectos negativos, incluyendo
la perversión del sabor (perfil de sabor) para los regímenes de
dosis múltiple antes descritos.
Se administraron las formulaciones A y B del
ejemplo 1 (tabletas de 500 mg) y la tableta de 500 mg BIAXIN de
liberación inmediata (referencia) a sujetos sanos en un régimen de
dosis múltiple tal como se ha descrito.
Se administró una dosis única (2 x 500 mg) de las
formulaciones A y B del ejemplo 1, a los sujetos, seguido de un
período de descanso de 48 horas. La dosis múltiple por la mañana con
el régimen de 2 x 500 mg, una vez al día, siguió el período de
descanso durante los tres días siguientes.
Se administró una dosis única de tableta de 500
mg de BIAXIN de liberación inmediata a los sujetos, seguido de un
período de descanso de 48 horas. La dosis múltiple con tabletas de
500 mg, dos veces al día siguió al período de descanso durante tres
días.
Se midieron los efectos negativos en el organismo
en conjunto, en el sistema cardiovascular, el aparato digestivo, el
sistema nervioso, el aparato respiratorio, la piel y el apéndice,
así como en determinados sentidos, llevando un seguimiento de los
sujetos a intervalos de tiempo regulares. Los sujetos que
registraron el mismo plazo de COMIENZO más de una vez fueron
contados solamente una vez para dicho plazo de COMIENZO.
En la tabla VI a continuación, se exponen los
resultados del efecto negativo.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se puede deducir de la tabla VI anterior que los
efectos negativos para el aparato digestivo, el sistema nervioso y
el aparato respiratorio normalmente asociados con BIAXIN se reducen
con las pastillas de liberación prolongada. Se reduce
significativamente la perversión del sabor con las formulaciones de
la invención. Se cree de manera razonable que la reducción de los
efectos negativos, en particular la perversión del gusto,
conducirían a una mejor tolerancia y a una mayor incidencia del
cumplimiento del régimen de tratamiento prescrito.
\newpage
Ejemplo comparativo
3
En la tabla VII a continuación, se exponen los
resultados del estudio farmacocinético comparativo de la formulación
A de liberación controlada de la solicitud de patente EE.UU.
pendiente de propiedad conjunta S. Nº 08/574/877, registrada el 19
de diciembre de 1995, en comparación con IR (BIAXIN).
| Parámetro PK | Claritromicina | Claritromicina | Punto | Intervalo | |||
| 1000 mg | 500 mg BID | estimación^{c} | 90% | ||||
| Una vez al día | Referencia | confianza | |||||
| (Formulación A) | (BIAXIN) | ||||||
| Unidad | Media^{a} | SD^{b} | Media^{a} | SD^{b} | |||
| AUC_{0-24} | (\mug*/ml) | 27,298 | 10,086 | 28,256 | 10,770 | 97,4 | 86,9-109,2 |
| C_{max} | (\mug/ml) | 2,432 | 0,905 | 2,701 | 0,785 | 89,0 | 78,2-101,3 |
| T_{max} | (h) | 5,217 | 1,858 | 2,043 | 0,706 | ||
| C_{min} | (\mug/ml) | 0,469 | 0,292 | 0,597 | 0,241 | 71,7 | 60,0-85,7 |
| DFL | 1,800 | 0,572 | 1,900 | 0,616 | |||
| ^{a}medias aritméticas | |||||||
| ^{b}desviación típica | |||||||
| ^{c}definido como la proporción de la media geométrica del ensayo frente a la formulación de referencia. |
Los valores de DFL medios para la formulación de
liberación controlada y para la de liberación inmediata son
sustancialmente iguales en valor tal como se puede ver en la tabla
anterior. ver 1,800 \pm 0,572 (para la liberación controlada) con
1,900 \pm 0,616 (liberación inmediata).
El valor DFL medio para la composición de la
invención es estadísticamente inferior al de la composición de
liberación inmediata en un perfil in vivo. El valor DFL
inferior indica que las formulaciones de liberación prolongada de la
invención proporcionan concentraciones de claritromicina menos
variables a lo largo de todo el día en comparación con las de la
liberación inmediata y las composiciones de liberación
sostenida.
Claims (11)
1. Una composición farmacéutica para la
liberación prolongada de claritromicina en el tracto
gastrointestinal, para su administración por vía oral, que comprende
claritromicina y un polímero hidrosoluble, hidrófilo,
farmacéuticamente aceptable,
que libera claritromicina de manera que tras un
régimen de dosis única de 1000 mg el día 1 y un régimen de dosis
múltiple de 1000 mg los días 3 y 5, se alcanza la concentración en
plasma máxima al cabo de 6,3 \pm 3,3 horas, y el área bajo la
curva de concentración en plasma-tiempo a las
0-24 horas es 40,2 \pm 13,8 \mug.h/nmL, o
que libera claritromicina de manera que tras una
dosis única de 500 mg, el área bajo la curva de concentración en
plasma - tiempo 0-\infty es 15,0\pm 6,5
\mug.h/mL.
2. La composición farmacéutica para liberación
prolongada según la reivindicación 1,
que libera claritromicina de manera que tras una
dosis única de 500 mg, se alcanza la concentración en plasma máxima
transcurridos 5,5 \pm 2,4 horas después de la dosificación y la
concentración en plasma máxima es 1,33 \pm 0,70 \mug/mL.
3. La composición farmacéutica para liberación
prolongada según la reivindicación 1,
que libera claritromicina de manera que tras un
régimen de una dosis única de 1000 mg el día 1 y un régimen de dosis
múltiple de 1000 mg en los días 3, 4 y 5, la concentración en plasma
máxima es 2,66 \pm 0,87 \mug/mL y el índice de fluctuación es
1,24 \pm 0,37.
4. La composición farmacéutica para liberación
prolongada según la reivindicación 1, seleccionándose el polímero
del grupo que consiste en polivinil pirrolidina, hidroxipropil
celulosa, hidroxipropil metil celulosa, metil celulosa, copolímeros
de acetato de vinilo/ácido crotónico, copolímeros de ácido
metacrílico, copolímeros de anhídrido maleico/éter metil vinílico y
derivados y mezclas de ellos.
5. La composición farmacéutica para liberación
prolongada según la reivindicación 1, estando presente el polímero
en una cantidad comprendida entre 5 y 50% en peso.
6. La composición farmacéutica para liberación
prolongada según la reivindicación 1, estando presente la
claritromicina en una cantidad comprendida entre 45% y 60% en
peso.
7. La composición farmacéutica para liberación
prolongada según la reivindicación 4, siendo el polímero
hidroxipropil metil celulosa.
8. La composición farmacéutica para liberación
prolongada según la reivindicación 5, incluyendo la composición de 5
a 45% en peso del polímero.
9. La composición farmacéutica para liberación
prolongada según la reivindicación 8, incluyendo la composición un
50% en peso de la claritromicina.
10. La composición farmacéutica para liberación
prolongada según la reivindicación 5, incluyendo la composición de
10 a 30% en peso del polímero.
11. Uso de claritromicina y un polímero
hidrosoluble, hidrófilo farmacéuticamente aceptable para la
fabricación de una composición farmacéutica para la liberación
prolongada en el entorno gastrointestinal para el tratamiento de
infecciones bacterianas en mamíferos, habiéndose de administrar la
composición por vía oral y liberando la composición claritromicina
de manera que tras un régimen de una dosis única de 1000 mg el día 1
y un régimen de dosis múltiple de 1000 mg los días 3, 4 y 5, se
alcanza la concentración en plasma máxima tras 6,3 \pm 3,3 horas,
y el área bajo la curva de concentración en plasma - tiempo a las
0-24 horas es 40,2 \pm 13,8 \mug.h/mL, o que
libera claritromina de manera que tras una dosis única de 500 mg, el
área bajo la curva de concentración en plasma - tiempo
0-\infty es 15,0 \pm 6,5 \mug.h/mL.
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