JP2001524955A - エリスロマイシン誘導体の持続放出性配合薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 胃腸環境にエリスロマイシン誘導体を持続的に放出する医薬組成物が開示されている。組成物はエリスロマイシン誘導体と医薬的に許容されるポリマーとから成り、経口摂取されたときに誘発される組成物の最高血漿濃度Ｃmaxがエリスロマイシン誘導体の即放性組成物よりも統計的に有意に低い値でありながら、多回投与されたエリスロマイシン誘導体の即放性組成物に実質的に等価の生物学的利用率及び最小濃度を維持する。本発明組成物は即放性組成物に比べて味覚プロフィルが改善されかつ胃陽副作用が軽減されている。

Description

【発明の詳細な説明】 エリスロマイシン誘導体の持続放出性配合薬 技術的分野 本発明は、胃腸環境に活性化合物を持続的に放出するエリスロマイシン誘導体 の医薬組成物に関する。より特定的には本発明は、１日１回の経口投与で使用さ れるクラリスロマイシンの医薬組成物に関する。発明の背景 エリスロマイシン及びその誘導体は多数の微生物に対する抗菌活性または多数 の適応症に活性を有することが知られており、典型的には、即放性（ｉｍｍｅｄ ｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ，ＩＲ）組成物として１日２〜３回の投与を１０〜１ ４日継続する投薬計画で使用されている。これらの化合物には苦味がある。特に 、６−Ｏ−メトキシエリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）は苦い金属味が するので上記のような投薬計画に適応し難く、薬効の劣った別の治療薬が選択さ れることになる。 投薬計画に適応し難いという問題を改善するための１つの方法は、アルギン酸 塩マトリックス中にエリスロマイシン誘導体 を含有する放出制御固体製剤を開発することである。このアルギン酸塩マトリッ クスは、水溶性アルギン酸塩と、可溶性アルギン酸塩を生じる１つのカチオンと 単独で不溶性アルギン酸塩を生じる別のカチオンとを有するアルギン酸の複合塩 とから成る。これらの配合薬は１９８９年６月２７日に特許された米国特許第４ ，８４２，８６６号に記載されている。しかしながら、ｉｎ ｖｉｖｏ動物実験 は、アルギン酸塩を使用した場合にもまたは他のいかなる一体構造（ｍｏｎｏｌ ｉｔｈｉｃ）ヒドロゲル錠剤を使用した場合にも、再現可能な生物学的利用率の 放出制御配合薬は得られないことを示した。 米国特許第４，８４２，８６６号に記載の配合薬に伴う問題の幾つかを克服す るために、クラリスロマイシンも含めたエリスロマイシン誘導体のような難溶性 基礎薬の改良された放出制御配合薬が開発され、１９９５年１２月１９日出願の 審査中の同じ所有者の米国特許出願第０８／５７４，８７７号に記載された。該 特許出願に記載された配合薬はアルギン酸塩マトリツクス中の難溶性基礎薬とク エン酸とから成る。配合薬の目的は、１日１回の投与で、１日２回投与される慣 用の即放性組成物に生体内で等価になるように有効成分の生物学的利用率を増進 す ることである。しかしながら、これらの放出制御組成物は、吐き気及び嘔吐のよ うな胃腸（ＧＩ）障害に関連する副作用及び味覚異常と呼ばれる現象を最小にす ることはできない。 味覚異常に対処する１つの方法として、１９８９年２月２８日に特許された米 国特許第４，８０８，４１１号は、これらの薬剤の服用し易い味の液体経口剤形 を開発した。しかしながら、これらの配合薬は１日２回の割合で１０〜１４日間 投与されるので、投薬計画の頻度及び期間の問題またはＧＩ障害に関する副作用 の問題に対処できない。従って、上記のような副作用を最小にすることができ且 つ慣用の（ＩＲ）錠剤または液体配合薬に等価であるかまたはそれ以上に良好に 薬剤の血漿濃度を調節できる医薬組成物の開発が要望されている。発明の概要 医薬的に許容されるポリマーを含む本発明の持続放出性（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ，ＥＲ）配合薬は、１日１回の投与でクラリスロマイシンをｉｎ ｖｉｖｏで持続放出し得ることが知見された。クラリスロマイシンの最高血漿 濃度（Ｃ_max）は、１日２回投与されるＩＲ配合薬よりも統計的に有意に低い値 であり、血漿濃度−時間曲線の下方面積（ＡＵＣ） 及び最低血漿濃度は２４時間以上維持される。対照的に、１９９５年１２月１９ 日出願の審査中の米国特許出願０８／５７４，８７７に記載の放出制御配合薬の 場合、そのＣ_max値はＩＲ配合薬のＣ_max値に比較して統計的に有意な差を示さな い。また、ＡＵＣ_0-24が維持されている間は、放出制御配合薬のＣ_minはＩＲ配 合薬に比較して統計的に有意に低い。本発明の組成物は、ＩＲ配合薬に比較して 味覚異常の発生率を１／２〜１／３に減らすという予想外の結果を示した。 １つの目的によれば本発明は、エリスロマイシン誘導体と医薬的に許容される ポリマーとから成り胃腸環境中にエリスロマイシン誘導体を持続放出するための 医薬組成物であって、経口摂取されたときに誘発される血漿中の組成物の平均変 動指数がエリスロマイシン誘導体の即放性組成物よりも統計的に有意に低い値で ありながら、エリスロマイシン誘導体の即放性組成物に実質的に等価の生物学的 利用率を維持している医薬組成物に関する。 別の目的によれば本発明は、エリスロマイシン誘導体と医薬的に許容されるポ リマーとから成り胃腸環境中にエリスロマイシン誘導体を持続放出するための医 薬組成物であって、経口摂 取されたときのエリスロマイシン誘導体の最大ピーク濃度が即放性医薬組成物に よって生じる最大ピーク濃度よりも統計的に有意に低い値でありながら、濃度一 時間曲線の下方の面積及び最低血漿濃度が即放性医薬組成物に実質的に等価であ る医薬組成物に関する。 更に別の目的によれば、本発明は、エリスロマイシン誘導体と医薬的に許容さ れるポリマーとから成る持続放出性医薬組成物を、哺乳動物の細菌感染治療に有 効な量で投与し、濃度−時間曲線の下方の面積をエリスロマイシン誘導体の即放 性医薬組成物の対応する面積と実質的に等価に維持する持続放出性医薬組成物の 使用方法に関する。 別の目的によれば、本発明は、エリスロマイシン誘導体と医薬的に許容される ポリマーとから成る持続放出性医薬組成物であって、即放性配合薬に比べて改良 された味覚プロフィルを有している組成物に関する。図面の簡単な説明 図１は、クラリスロマイシンとそれそれ１０、２０または３０重量％のヒドロ キシプロピルセルロースＫ１００ＬＶとを含有する５００ｍｇのＥＲ錠剤３錠を １回投与した後のｉｎ ｖｉｖｏの平均血漿濃度−時間プロフィルを５００ｍｇの対照ＩＲクラリスロマ イシン錠剤との比較として示す。 図２は、クラリスロマイシンとそれそれ１０または２０重量％のヒドロキシプ ロピルセルロースＫ１００ＬＶとを含有する２種類のＥＲ錠剤の各々を多回投与 した後のｉｎ ｖｉｖｏの平均血漿濃度−時間プロフィルを５００ｍｇの対照Ｉ Ｒクラリスロマイシン錠剤との比較として示す。投与形態としては、５００ｍｇ のＥＲ錠剤２錠を１日１回の割合または５００ｍｇのＩＲクラリスロマイシン１ 錠を１２時間毎の割合で、それぞれ食事と共に３日間投与する。 図３は、クラリスロマイシン１０００ｍｇ（本発明の実施例でない）を１日１ 回の割合及びＩＲ５００ｍｇを１日２回の割合で多回投与した後のｉｎ ｖｉｖ ｏの平均血漿濃度−時間プロフィルを示す。発明の詳細な説明 本文中で使用された“５００ｍｇまたは１０００ｍｇ”は、５００ｍｇのクラ リスロマイシンを含有する錠剤組成物の濃度、または、２×５００ｍｇのクラリ スロマイシンとして投与される薬用量をそれぞれ意味する。 本文中で使用された“Ｃ_max”は、本発明の組成物または対照ＩＲ組成物の摂 取によって生じたエリスロマイシン誘導体の最高血漿濃度を意味する。 本文中で使用された“Ｃ_min”は、本発明の組成物または対照ＩＲ組成物の摂 取によって生じたエリスロマイシン誘導体の最低血漿濃度を意味する。 本文中で使用された“Ｃ_avg”は、２４時間以内の平均濃度を意味する。 本文中で使用された“Ｔ_max”は、最高血漿濃度が観察されるまでの所要時間 を意味する。 本文中で使用された“ＡＵＣ”は、全ての配合薬について２４時間という全期 間の台形公式によって計算した血漿濃度−時間曲線の下方の面積を意味する。 本文中で使用された“変動度（ＤＦＬ）”は、式： ＤＦＬ＝（Ｃ_max−Ｃ_min）／Ｃ_avg で表される。 本文中で使用された“エリスロマイシン誘導体”は、慣用の方法で製造された 置換基をもたないエリスロマイシン、または、ヒドロキシ基の水素原子及び／ま たは３’−ジメチルアミノ基 のメチル基が有機合成で慣用の置換基で置換されたエリスロマイシンを意味する 。 本文中で使用された“医薬的に許容される”は、健全な医学的判断の範囲内で 不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じさせることなくヒト及び下等動 物の組織に接触させる使用に適しており、妥当な益害比を維持し、抗菌感染症の 化学療法及び予防という所望の用途に有効な化合物を意味する。 本文中で使用された“副作用”は、個々の患者に対して心血管系、神経系、消 化系のような体内の種々の系及び全身の苦痛及び不快を誘発する生理的作用を意 味する。 本文中で使用された“味覚異常”は、エリスロマイシン誘導体、特にクラリス ロマイシンに通常は付随する苦い金属味の知覚を意味する。 本発明の医薬組成物は、医薬活性化合物と医薬的に許容されるポリマーとから 成る。医薬活性化合物はエリスロマイシン誘導体である。エリスロマイシン誘導 体は好ましくは、クラリスロマイシンとして知られた６−Ｏ−メトキシエリスロ マイシンＡである。エリスロマイシン誘導体の量は、組成物の約４５重量％〜約 ６０重量％の範囲である。好ましくは組成物が約５０ 重量％のエリスロマイシン誘導体を含有する。 医薬的に許容されるポリマーは、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピル セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、酢酸ビ ニル／クロトン酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、無水マレイン酸／メチ ルビニルエーテルコポリマー及びその誘導体及び混合物から成るグループから選 択される水溶性の親水性ポリマーである。好ましくはポリマーがヒドロキシプロ ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースか ら選択される。より好ましくはポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース である。最も好ましくはポリマーが、約５０ｃｐｓ〜約２００ｃｐｓの範囲の粘 度をもつ低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。最も好ましい低粘 度ポリマーは、Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから商標メ トセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））Ｋ１００ＬＶで市販されている粘度約 １００ｃｐｓのヒドロキシプロピルメチルセルロースである。 組成物中のポリマーの量は一般には組成物の約５重量％〜約５０重量％の範囲 である。好ましくは、ポリマーの量は組成物 の約１０重量％〜約３５重量％の範囲である。最も好ましくは、ポリマーの量は 約１０重量％〜約３０重量％の範囲である。 本発明の組成物は更に、医薬的に許容される賦形剤及び／または充填剤及び増 量剤、例えばラクトース、澱粉、グルコース、スクロース、マンニトール及びケ イ酸などを含有し、また、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ス テアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウ ム及びその混合物を含有し得る。 滑沢剤の量は通常は、組成物の約０.５重量％〜約１０重量％の範囲である。 好ましくは滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム及びタルクであり、組成物の約 １.０重量％〜約４.０重量％の範囲の合計量で使用される。充填剤及び増量剤の 量は組成物の約１０重量％〜約４０重量％の範囲である。 含有している活性化合物を持続放出するために特に好ましい組成物は、 約５００ｍｇのクラリスロマイシンと、 １００〜３００ｍｇのメトセルＫ１００ＬＶと、 から成る。 配合薬は一般には、ポリマーと充填剤とエリスロマイシン誘 導体と他の賦形剤とを乾燥混合し、次いで適当な顆粒が得られるまで混合物を水 で造粒することによって調製する。造粒は当業界で公知の方法で行う。湿潤顆粒 を流体床乾燥機で乾燥し、篩に通し、適当な粒度に粉砕する。乾燥した顆粒に滑 沢剤を混合して最終配合薬を得る。 本発明の組成物は錠剤、丸剤または懸濁液剤の形態で経口投与できる。錠剤は 当業界で公知の技術によって調製でき、治療有効量のエリスロマイシン誘導体と このような技術で錠剤を形成するために必要な賦形剤とを含有する。錠剤及び丸 剤は更に、腸溶性被覆膜及び光保護及び嚥下適性を与えるその他の放出制御用被 覆膜を有していてもよい。医薬的に許容される色素で被覆膜を着色してもよい。 被覆膜液中の色素及び他の賦形剤の量は増減でき、持続放出性錠剤の性能に影響 を与えない。被覆膜液は一般に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ ロピルメチルセルロース、セルロースエステルまたはエーテル、アクリルポリマ ーまたはポリマー混合物のような皮膜形成ポリマーから成る。被覆膜溶液は一般 に、プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、ソルビン酸を更に含有 し、また、二酸化チタンのような充填剤及び医薬的に許容される色素を含 有する水溶液である。 経口投与に好適な液体剤形としては、水のような当業界で常用の不活性希釈剤 を含有する医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸 濁液、シロップ剤及びエリキシル剤がある。このような組成物は更に、湿潤剤、 乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤のような添加剤を含有し得る。 １回の投与で宿主に投与できる本発明の組成物の１日薬用量は５〜１５日の間 、５００ｍｇ〜１０００ｍｇである。薬物動態試験 本発明の配合薬の生物学的利用率試験を行うために、錠剤形態のＥＲ配合薬を 健常な被検者に投与し、２４時間の期間中の種々の時点の血漿中のエリスロマイ シン誘導体のレベルを測定する。 ＢＡＳ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ（Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ Ｉｎｄｉａｎ ａ）で文献に記載の手順と同様の検査済みの高性能液体クロマトグラフィー手順 を用いて血漿サンプル中のエリスロマイシン誘導体を検定する。例えば、Ｃｈｕ Ｓ−Ｙら“電気化学的検出を伴う高性能液体クロマトグラフィーを使用 する血漿中及び尿中のクラリスロマイシンと１４（Ｒ）−ヒドロキシクラリスロ マイシンとの同時定量（Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏ ｎ ｏｆ ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ａｎｄ １４（Ｒ）−ｈｙｄｒｏｘ ｙｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ａｎｄ ｕｒｉｎｅ ｕｓｉｎｇ ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａ ｔｏｇｒａｐｈｙ ｗｉｔｈ ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｄｅｔｅｃｔ ｉｏｎ）”，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ．，５７１，ｐｐ．１９９−２０８（１９ ９１）参照。副作用及び味覚プロフィル ＥＲ錠剤及びＩＲ錠剤のそれぞれを１日あたり１０００ｍｇの用量で被験者に 多回投与し、消化系、神経系、呼吸系に関連する副作用及び味覚異常のような特 定知覚に対する副作用を測定する。被験者が自発的に副作用をモニターし、報告 し、試験データベースの症例報告用紙に記録する。 本発明の明らかな理解並びに種々の実施態様及び種々の利点の例示に役立つ以 下の実施例から本発明がより明白に理解されよう。実施例 実施例１配合薬の調製 Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手できるメトセル （登録商標）（Ｋ１００ＬＶ）をミキサーに充填し、クラリスロマイシンと共に 乾燥混合した。適正な顆粒が得られるまで混合物を水で造粒した。次に顆粒を乾 燥し、篩に通し、適当な粒度に粉砕した。 タルク及びスアリン酸マグネシウムを篩にかけ、乾燥顆粒と共にブレンドした 。次に顆粒をホッパに充填し圧縮して錠剤とした。水性被覆膜で錠剤に剤皮をか けた。 上記の汎用方法で３つの異なる配合薬Ａ、Ｂ及びＣを調製した。３つの異なる 錠剤配合薬の組成を以下の表１に示す。 ^*Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能。 実施例２持続放出性配合薬の薬物動態試験 血漿濃度−時間プロフィルを作成するための生物学的利用率試験を健常被験者 で行った。フェーズＩとして以下に記載のような１回投与、無指定、無作為化、 ４周期の平衡クロスオーバー試験を行った。一回投与試験 ２４人の健康な成人被験者を登録し、２３人が試験の全段階を完了した。試験 の全段階を完了した２３人の被験者（１２人の男性と１１人の女性）の平均年齢 は２９歳（１９歳〜４９歳 の範囲）、平均体重は６９．０ｋｇ（５１．５〜８５ｋｇの範囲）、平均身長は １７２ｃｍ（１５７〜１９２ｃｍの範囲）であった。 実施例１の配合薬Ａ、Ｂ及びＣに対応するクラリスロマイシンの５００ｍｇの 持続放出性錠剤とＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから商標ＢＩＡＸＩ Ｎ（登録商標）で現在販売されているクラリスロマイシンの５００ｍｇのＩＲ錠 剤とを２３人の健康な被験者に投与した。 試験は、被験者に朝食開始後３０分以内に５００ｍｇのクラリスロマイシンを １回投与する１回投与、ラベル無指定、無作為化、４周期のクロスオーバー投薬 計画で行った。投薬期間の間に１週間の休止期間を設けた。 投与前（０時間）及び各投与の０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、６ ．０、８．０、１２．０、１６．０、２４．０、３６．０及び４８．０時間後に 、７ｍｌの血液サンプルを採取した。血漿サンプル中のクラリスロマイシンをＢ ＡＳ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ（Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，Ｉｎｄｉａｎａ） で検査済みの高性能液体クロマトグラフィー手順を用いて検定した。薬物動態分析 Ｃ_max、Ｔ_max及びＡＵＣ_{0- ∞}の観測値のようなクラリスロマイシンの薬物動態 パラメーターの値を標準非区分法を用いて計算した。 １回投与試験の平均血漿濃度−時間プロフィルを図１に示す。 図１は、本発明の３種類の配合薬がいずれも、２４時間の期間中に実質的に同 等のクラリスロマイシンの持続放出を生じることを示す。 上記試験の１回投与後に得られた薬物動態結果を表ＩＩにまとめる。 ^*対照ＩＲ錠剤に対して統計的有意差がある。^# 対数分析法では配合薬Ａ及びＣに対して統計的有意差がある。統計的分析 Ｃ_max、ＡＵＣ_{0- ∞}、Ｔ_max並びにＣ_max及びＡＵＣ_{0- ∞}の対数について、数列 、数列内部に縮小する被験者、周期及び配合薬を変数源とする分散分析（ＡＮＯ ＶＡ）を行った。被験者効果は乱数で、他のすべての効果は定数であった。分散 分析の枠内で、配合薬を２つずつ比較した。各試験の有効レベルを０．０５とし た。ＡＵＣ_{0- ∞}の対数については同じく分散分析の枠内で、対照ＩＲ配合薬に対 するＥＲ配合薬の生物学的等価性を９０％信頼区間による２つの片側検定手順を 用いて評価した。信頼区間は対数平均の差を信頼区間の終点の指数関数として表 すことによって得られた。 対数変換したＡＵＣ_{0- ∞}の分析から得られた相対的生物学的利用率の点推定値 及び２つの片側検定試験手順の90％信頼区間を以下の表ＩＩＩに示す。 ３つのＥＲ配合薬は対照ＩＲ錠剤よりも低いＡＵＣ_{0- ∞}中央値を示した。低い Ｃ_max値及び遅いＴ_max値は、種々の重量％のポリマーを含むすべてのＥＲ配合薬 がｉｎ ｖｉｖｏでクラリスロマイシンを持続放出することを示唆する。 ＥＲ配合薬のＡＵＣ_{0- ∞}が低い値を有することは、空腹でない条件下で５００ ｍｇの薬用量を１回で投与した場合のクラリスロマイシンの吸収度が対照ＩＲ錠 剤の吸収度よりも小さいことを示唆する。多回投与試験 ２４人の健康な成人被験者を登録し、２３人が試験の全段階を完了した。試験 の全段階を完了した２３人の被験者（１９人の男性と４人の女性）の平均年齢は ３０歳（２０歳〜４７歳の範囲）、平均体重は７２ｋｇ（５１〜８７ｋｇの範囲 ）、平均 身長は１７６ｃｍ（１５９〜１８９．５ｃｍの範囲）であった。 使用したクラリスロマイシンの剤形は、１０重量％または２０重量％のＫ１０ ０ＬＶを含有する実施例１の５００ｍｇのＥＲ錠剤及び５００ｍｇの対照ＩＲ錠 剤（ＢＩＡＸＩＮ）であった。 一回投与及び多回投与を、ラベル無指定、無作為化、３周期のクロスオーバー 投薬計画で試験した。投薬計画Ａ １日目の朝にＥＲ配合薬Ａの錠剤を１０００ｍｇの薬用量（５００ｍｇ錠剤を ２錠）で投与した。３日目に、毎朝１０００ｍｇのクラリスロマイシン（５００ ｍｇ錠剤を２錠）を３日間（３−５日）投与する多回投薬計画を開始した。投薬計画Ｂ １日目の朝にＥＲ配合薬Ｂの錠剤を１０００ｍｇの薬用量（５００ｍｇ錠剤を ２錠）で投与した。３日目に、毎朝１０００ｍｇのクラリスロマイシン（５００ ｍｇ錠剤を２錠）を３日間（３−５日）投与する多回投薬計画を開始した。 投薬計画Ｃ １日目の朝に５００ｍｇの薬用量のＩＲ錠剤（ＢＩＡＸＩＮ）を投与した。３ 日目に、５００ｍｇの対照錠剤ＢＩＡＸＩＮを １２時間毎に３日間投与する多回投薬計画を開始した。 毎朝の投薬は朝食の３０分後に行った。毎タの投薬は夕食開始の３０分後に行 った。 １つの周期の終回投与と次の周期の初回投与との間に少なくとも１週間の休止 期間を設けた。 １日目の投与直前（０時間）及び投与の０．５、１．０、２．０、３．０、４ ．０、６．０、８．０、１２．０、１６．０、２４．０、３６．０及び４８．０ 時間後に７ｍｌの血液サンプルを採取した。投薬計画Ｃでは、５日目の夕刻の投 薬の５分前に１２時間サンプルを採取した。各血液サンプルから集めた血漿を２ つに分け、約５ｍｌをバイオアッセイに用い、残りのサンプルを高性能液体クロ マトグラフィー（ＨＰＬＣ）アッセイに用いた。ＢＡＳ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ（ Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，Ｉｎｄｉａｎａ）で検査済みの高性能液体クロ マトグラフィー手順を用いて血漿サンプル中のクラリスロマイシンを検定した。薬物動態分析 薬物動態パラメーターの推定値を標準非区分法を用いて計算した。１日目のデ ータについてパラメーターＣ_max、Ｔ_max、ＡＵＣ_{0- ∞} またはＡＵＣ_0-48及びｔ_1/2を推定した。５日目のデータについてはパラメータ ーＣ_max、Ｔ_max、Ｃ_min、ＡＵＣ_0-24及びＤＦＬを推定した。統計的分析 バイオアッセイデータの統計的分析はしなかった。投薬計画、周期、数列及び 数列内部に縮小する被験者、などの効果によって１日目及び５日目の薬物動態変 量の分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行った。投薬計画ＣのＣ_max及びＡＵＣ_{0- ∞}の値 を１０００ｍｇの薬用量に標準化した。双方の分析液の１日目及び５日目のＡＵ ＣとＣ_maxとの値及び５日目のＤＦＬの値に関しては対数変換を使用した。投薬 計画Ａ及びＢの各々を、有効レベル０．０５で対照投薬計画Ｃに比較した。５日 目のＡＵＣ値についてはＡＮＯＶＡの枠内で、対照ＩＲ錠剤に対する本発明のＥ Ｒ配合薬の等価性を９０％信頼区間による２つの片側検定手順を用いて評価した 。 多回投与試験の平均血漿濃度−時間プロフイルを図２に示す。 ＥＲ及びＩＲ配合薬中のクラリスロマイシンの５日目の薬剤動態パラメーター 推定値（平均±ＳＤ）を表ＩＶに示す。 ^*対照ＩＲ錠剤に対する統計的有意差がある。^# 投薬計画Ｂに対する統計的有意差がある。 ５日目のＡＵＣ_0-24の相対的生物学的利用率の点推定値及び２つの片側検定試 験手順の９０％信頼区間を以下の表Ｖに示す。対数変換したクラリスロマイシン のＡＵＣ_0-24値に対する結果を表す。 この多回投与試験を空腹でない条件下で行うと、１０％及び２０％ポリマーを 含有する２つのＥＲ配合薬はＡＵＣ_0-24に関しては対照ＩＲ錠剤に生物学的に等 価であった。Ｃ_max中央値の 有意な低下及びＴ_max値の有意な遅延は、双方の配合薬がクラリスロマイシンを ｉｎ ｖｉｖｏで持続放出することを示唆する。ＤＦＬの有意な低下は、ＥＲ錠 剤投薬計画ではＩＲ錠剤投薬計画よりも小さい血漿濃度の変動が生じることを示 唆する。更に、投薬計画Ｂに比べて投薬計画ＡのＤＦＬが有意に低下しているこ とは、２０％ポリマー含有錠剤が１０％ポリマー含有錠剤よりも小さい血漿濃度 の変動を生じることを示唆する。副作用 上述の多回投与の場合の味覚異常（味覚プロフィル）を含む副作用を試験した 。多回投与試験 実施例１の配合薬Ａ及びＢ（５００ｍｇ錠剤）並びにＩＲＢＩＡＸＩＮ（対照 ）の５００ｍｇ錠剤を上述の多回投薬計画で健常被験者に投与した。本発明の配合薬 実施例１の配合薬Ａ及びＢの１回薬用量（２×５００ｍｇ）を被験者に投与し 、次いで４８時間の休止期間を設けた。休止期間後、２×５００ｍｇを１日１回 の割合で３日間毎朝投与する多回投薬計画を実施した。対照 単一薬用量５００ｍｇのＩＲ ＢＩＡＸＩＮ錠剤を被験者に投与し、次いで４ ８時間の休止期間を設けた。休止期間後、５００ｍｇ錠剤を１日２回の割合で３ 日間投与する多回投薬計画を実施した。 定期的時間間隔で被験者をモニターすることによって、全身、心血管系、消化 系、神経系、呼吸系、皮膚と付属器、空間感覚を測定した。被験者が同じ項目の 副作用（ＣＯＳＴＡＲＴ）を２回以上記録した場合には、被験者をこの項目につ いて１回だけカウントした。 副作用の結果を以下の表ＶＩに示す。 上記の表ＶＩから、ＥＲ錠剤は、ＢＩＡＸＩＮに通常は付随する消化系、神経 系及び呼吸系の副作用を軽減することが明らかである。本発明の配合薬では味覚 異常も有意に軽減する。副作用特に味覚異常の軽減が、処方された治療計画の適 応性の改 善及び投薬完了率の向上に導くと考えることは妥当である。比較実施例３ １９９５年１２月１９日出願の審査中の同じ所有者の米国特許出願０８／５７ ４，８７７の放出制御配合薬ＡをＩＲ（ＢＩＡＸＩＮ）と比較した比較薬物動態 試験の結果を以下の表ＶＩＩに示す。 ａ算術平均 ｂ標準偏差 ｃ被験配合薬対対照配合薬の幾何平均の比であると定義。 この表から明らかなように、放出制御配合薬及びＩＲのＤＦ Ｌの平均値は実質的に等しい。１．８００±０．５７２（調節放出）対１．９０ ０±０．６１６（ＩＲ）。 ｉｎ ｖｉｖｏプロフィルでは本発明組成物のＤＦＬの平均値はＩＲよりも統 計的に低い。低いＤＦＬは、本発明のＥＲ配合薬がＩＲ及び徐放性組成物よりも クラリスロマイシン濃度の日変化が小さいことを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 クランプトン，シエリ・エル アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、ノース・フイールド・ビユー・ドラ イブ・36239 (72)発明者 グスタフソン，リンダ・イー アメリカ合衆国、イリノイ・60203、エバ ンストン、チヤーチ・ストリート・3500 (72)発明者 ホイ，ホー−ワ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイービル、ジユリエツト・レイン・1421 (72)発明者 ミルマン，ネリー アメリカ合衆国、イリノイ・60077、スコ ーキー、アンフイールド・5005 (72)発明者 セムラ，スーザン・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60201、エバ ンストン、リンカーンウツド・2732

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．エリスロマイシン誘導体と医薬的に許容されるポリマーとから成り胃腸環境 にエリスロマイシン誘導体を持続的に放出する医薬組成物であって、経口摂取さ れたときに誘発される組成物の血漿中の平均変動指数がエリスロマイシン誘導体 の即放性組成物よりも統計的に有意に低い値でありながら、エリスロマイシン誘 導体の即放性組成物に実質的に等価の生物学的利用率を維持する医薬組成物。 ２．ポリマーが親水性の水溶性ポリマーである請求項１に記載の医薬組成物。 ３．ポリマーが、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド ロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、酢酸ビニル／クロトン酸 コポリマー、メタクリル酸コポリマー、マレイン酸無水物／メチルビニルエーテ ルコポリマー及びその誘導体及び混合物から成るグループから選択される請求項 ２に記載の医薬組成物。 ４．エリスロマイシン誘導体と医薬的に許容されるポリマーとから成り胃腸環境 にエリスロマイシン誘導体を持続的に放出す る医薬組成物であって、経口摂取されたときに、エリスロマイシン誘導体の最大 ピーク濃度が即放性医薬組成物によって生じる値よりも低く、濃度−時間曲線の 下方の面積と最低血漿濃度とが即放性医薬組成物に実質的に等価である医薬組成 物。 ５．エリスロマイシン誘導体と医薬的に許容されるポリマーとから成る持続放出 性医薬組成物の使用方法であって、哺乳動物の細菌感染の治療に有効な量の組成 物を投与する段階を含み、エリスロマイシン誘導体の即放性医薬組成物に等価の 濃度−時間曲線の下方の面積が維持されることを特徴とする方法。 ６．エリスロマイシン誘導体と医薬的に許容されるポリマーとから成る持続放出 性医薬組成物であって、組成物が即放性配合薬に比べて改善された味覚プロフィ ルを有することを特徴とする医薬組成物。 ７．ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項３に記載の持 続放出性医薬組成物。 ８．ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約５０〜約２００ｃｐｓの範囲の粘 度を有する低粘度セルロースである請求項７に記載の持続放出性医薬組成物。 ９．ポリマーの粘度が約１００ｃｐｓである請求項８に記載の 持続放出性医薬組成物。 １０．組成物が約５〜約４５重量％のポリマーを含む請求項８に記載の持続放出 性医薬組成物。 １１．組成物が約４５〜約６０重量％のエリスロマイシン誘導体を含む請求項２ に記載の持続放出性医薬組成物。 １２．組成物が約５０重量％のエリスロマイシン誘導体を含む請求項１１に記載 の持続放出性医薬組成物。 １３．組成物が約１０〜約３０重量％のポリマーを含む請求項１０に記載の持続 放出性医薬組成物。 １４．組成物が粘度約１００ｃｐｓのヒドロキシプロピルメチルセルロースを約 １０〜約３０重量％の量で含む請求項１０に記載の持続放出性医薬組成物。 １５．エリスロマイシン誘導体がクラリスロマイシンである請求項１４に記載の 持続放出性医薬組成物。 １６．組成物が約５０重量％のクラリスロマイシンを含む請求項１５に記載の持 続放出性医薬組成物。