BRPI0719236A2 - Composições de carbamato de fenilalquila - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES DE CARBAMATO DE FENILALQUILA".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a uma composição de um com5 posto de carbamato de fenilalquila que resulta em estabilidade melhorada. Mais particularmente, as composições compreendem um composto de carbamato de fenilalquila em uma mistura com fosfato di-hidrato de cálcio dibásico que resulta em estabilidade melhorada do composto de carbamato de fenilalquila.

Antecedentes da Invenção

Os carbamatos de fenilalquila descritos e incluídos no escopo desta invenção foram descritos na Patente dos Estados Unidos 3.265.728, Patente U.S. 3.313.692, Patente U.S. 6.103.759, Patente U.S. 6.562.867, Patente U.S. 6.541.513, Patente U.S. 6.589.985 e Patente U.S. 6.815.464 e 15' publicações PCT WO 02/067924, WO 02/067925, WO 02/067924, WO 02/067923, WO 02/07822, WO 03/007934 e WO 03/007936, que são aqui incorporadas por referência em sua totalidade.

Estes compostos são farmaceuticamente úteis para o tratamento e prevenção dos distúrbios do sistema nervoso central incluindo convulsões, 20 epilepsia, acidente vascular cerebral e espasmo muscular; úteis no tratamento de doenças do sistema nervoso central, particularmente como anticonvulsivantes, antiepilépticos, agentes neuroprotetores e relaxantes musculares de atuação central; úteis no tratamento e prevenção da dor neuropática, cluster e cefaleia hemicrânia, distúrbio bipolar, distúrbios neurodegenera25 tivos crônicos e agudos, distúrbio psicóticos, distúrbios do movimento, distúrbios adictos, distúrbios do controle de estímulos, distúrbios de ansiedade, antiepileptogênese e para o tratamento de dor.

A dor neuropática é definida como dor causada pelo processamento somatossensório aberrante no sistema nervoso periférico ou central e inclui neuropatia periférica diabética dolorosa, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, dor pós acidente vascular cerebral, dor associada com a esclerose múltipla, dor associada com neuropatias tais como na idiopática ou neuropatia pós-traumática e mononeurite, dor neuropática associada com o HIV1 dor neuropática associada com câncer, dor neuropática associada com a dor neuropática associada com o túnel do carpo, dor associada com a lesão da medula espinhal, síndrome da dor regional complexa, dor neuropá5 tica associada com a fibromialgia, dor lombar e cervical, distrofia reflexa simpática, síndrome do membro fantasma e outras síndromes de dor associadas com a condição crônica e debilitante.

A cefaleia em cacho (também chamada síndrome de Raeder, cefalalgia de histamina e neuralgia esfenopalatina) é caracterizada por uma série de ataques breves de dor periorbital em uma base quase diária durante um período de tempo relativamente curto (por exemplo, durante 4 a 8 semanas) seguida por um intervalo livre de dor.

A cefaleia hemicrânia também é um distúrbio recorrente periódico que pode estar associado com a dor paroxismal, vômito e fotofobia. As 15' cefaleias hemicrânias incluem, e não são limitadas a elas, cefaleia clássica (cefaleia com aura: associada com sintomas sensoriais, motores ou visuais premonitórios) e cefaleia comum (cefaleia sem aura). A dor associada com cluster e cefaleia hemicrânia também são indicações clínicas com necessidade médica não adequada significativa.

Os compostos de carbamato de fenilalquila descritos são susce

tíveis à degradação acima do pH 5, que limita a vida de prateleira dos compostos e suas composições. Portanto, existe uma necessidade em desenvolver uma composição forte de um composto de carbamato de fenilalquila com estabilidade melhorada do composto. É um objetivo da presente invenção fornecer uma tal composição forte.

Foi anteriormente descrito que tamanhos grandes de partícula de fosfato di-hidrato de cálcio dibásico (DCPF) quando formulado como um comprimido com aspirina tem reduzido a propensão da aspirina de se degradar em ácido salicílico e ácido acético comparado com DCPD de tama30 nho de partícula menor (Landin et al., 1994, Int. J. Pharm. 107:247-249; Landin et al., 1995, Int. J. Pharm. 123:143-144). O mecanismo para a degradação da aspirina em ácido salicílico e ácido acético é a hidrólise (Leesen and Mattocks (1958) J. Am. Pharm. Sei. Ed., 67:329-333). A estabilidade mais fraca dos comprimidos contendo material em pó de DCPD quando comparados com material agregado foi atribuída a uma maior propensão de DCPD de tamanho de partícula menor em perder mais água (Landin et al., 5 1994, 1995, supra).

A Patente dos Estados Unidos 6.462.022 descreve o uso de DCPD de tamanho de partícula grande (descrito como tendo uma área superficial específica de menos do que 1,5 m2g"1 antes da compactação ou formação de comprimido) em uma formulação/composição de Iisinopril para 10 reduzir a quantidade do produto de degradação de Iisinopril DKP (dicetopiperazina) que é formado, desse modo aumentando a vida de prateleira dos comprimidos formulados com o DCPD de tamanho maior, particularmente aqueles com doses baixas de lisinopril.

Sumário da Invenção 15' A presente invenção é direcionada a uma composição de um

composto de carbamato de fenilalquila que compreende uma mistura do composto com uma quantidade eficaz de um ou mais excipientes em que pelo menos um excipiente é fosfato di-hidrato de cálcio dibásico, por meio do qual o fosfato di-hidrato de cálcio dibásico reduz a degradação do composto de carbamato de fenilalquila na composição.

Portanto, em um aspecto geral, a presente invenção fornece uma composição que compreende uma quantidade eficaz de um ou mais excipientes em que pelo menos um excipiente é fosfato di-hidrato de cálcio dibásico e um composto de fórmula (I):

ou uma forma desta em que

fenila é substituída em X com um a cinco átomos de halogêneo independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo; e, Ri e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4 alquila; em que Ci„4 alquila é opcionalmente substituída com fenila, em que fenila é opcionalmente substituída com substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogêneo, C-m alquila, Ci-4alcóxi, amino, nitro e ciano.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais excipientes em que pelo menos um excipiente é fosfato di-hidrato de cálcio dibásico e um composto de éster 2-(2-cloro-fenil)-2-hidróxi-etílico de ácido carbâmico de fórmula (Ia):

Em uma outra modalidade, as composições da presente inven1G. ção são comprimidos compreendendo uma quantidade eficaz de fosfato dihidrato de cálcio dibásico e um composto de éster 2-(2-cloro-fenil)-2-hidróxietílico de ácido carbâmico de fórmula (Ia).

Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende uma quantidade eficaz de um ou mais excipientes em que pelo menos um excipiente é fosfato di-hidrato de cálcio dibásico e um composto de éster (2R)-2-(2-cloro-fenil)-2-hidróxi-etílico de ácido carbâmico de fórmula (Ib):

Em outra modalidade, as composições da presente invenção são comprimidos compreendendo uma quantidade eficaz de fosfato dihidrato de cálcio dibásico e um composto de éster (2R)-2-(2-cloro-fenil)-2- hidróxi-etílico de ácido carbâmico de fórmula (Ib).

Em uma outra modalidade, o composto de éster (2R)-2-(2-clorofenil)-2-hidróxi-etílico de ácido carbâmico de fórmula (Ib) predomina em uma faixa de cerca de 75 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 90 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 95 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 98 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 99 % ou maior. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende uma quantidade eficaz de um ou mais excipientes em que pelo menos um excipiente é fosfato di-hidrato de cálcio dibásico e um composto de éster (2S)-2-(2-cloro-fenil)-2-hidróxi-etílico de ácido carbâmico de fórmula (Ic):

Em uma outra modalidade, as composições da presente invenção são comprimidos compreendendo uma quantidade eficaz de fosfato dihidrato de cálcio dibásico e um composto de éster (2S)-2-(2-cloro-fenil)-2- hidróxi-etílico de ácido carbâmico de fórmula (Ic).

Em uma outra modalidade, o composto de éster (2S)-2-(2-cloro

fenil)-2-hidróxi-etílico de ácido carbâmico de fórmula (Ic) predomina em uma faixa de cerca de 75 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 90 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 95 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 98 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 99 % ou maior.

A presente invenção também fornece métodos de produção e

uso da composição da invenção.

Descrição Detalhada da Invenção

Todas as publicações aqui citadas são por meio desta incorporadas por referência. A não ser que de outra maneira definida, todos os termos técnicos e científicos aqui usados possuem o mesmo significado como comumente compreendido por uma pessoa versada na técnica a qual esta invenção pertence.

As seguintes abreviações usadas neste relatório descritivo possuem os seguintes significados: o termo "API" significa ingrediente farmacêutico ativo; "CNS" significa sistema nervoso central; "HPLC" significa Cromatografia Líquida de Alta Pressão"; e "RH" significa Umidade Relativa.

Deve ser observado que como aqui usado e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem as referências no plural a não ser que o contexto claramente dite de outra maneira. Assim, por exemplo, uma referência a "um carbamato de fenilalquila" é uma referência a um ou mais carbamatos de fenilalquila e inclui os seus equivalentes conhecidos por aqueles versados na técnica e assim por diante.

Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expres5 sões quantitativas aqui fornecidas não são qualificadas com o termo "cerca de". Fica entendido que se o termo "cerca de" for usado explicitamente ou não, cada quantidade aqui fornecida significa se referir ao valor fornecido real, e também significa se referir à aproximação a tal valor dado que deve razoavelmente ser inferido com base na habilidade usual na técnica, incluin10 do as aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para tal valor dado.

Como aqui usado, os termos "compreendendo", "contendo", "tendo" e "incluindo" são usados em seu sentido aberto não-limitativo.

Como aqui usado, o termo "composição" é planejado para a15 branger um produto que compreende os ingredientes específicos nas quantidades específicas, assim como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, de combinações dos ingredientes específicos nas quantidades específicas. Além disso, o termo composição é usado de modo trocável com o termo "formulação", por meio do qual ambos os termos são destinados a 20 ter um significado similar e ambos dos quais, além da definição precedente, são destinados a empregar o significado usual dado a eles por uma pessoa versada na técnica.

Como aqui usado, o termo "fosfato di-hidrato de cálcio dibásico" ou "DCPD" é um composto químico tendo a fórmula de CaHP04.2H20. Os 25 sinônimos e marcas comerciais para o fosfato di-hidrato de cálcio dibásico incluem: Cafos; ortofosfato di-hidrato de cálcio hidrogênio; fosfato di-hidrato de cálcio monoidrogênio; Calstar; Calipharm; ortofosfato de dicálcio; Difos; DI-TAB; E341; Emcompress® (marca registrada de DCPD); di-hidrato de sal de cálcio de ácido fosfórico (1:1); fosfato de cálcio secundário; fosfato de 30 cálcio; e fosfato de dicálcio (DCP). Os últimos dos termos são termos genéricos comumente usados na técnica farmacêutica.

O fosfato de dicálcio é julgado de ser alcalino (El-Shattaway, HH; Kildsig, DO; Peck1 GE. Excipientes de compressão direta de eritromicina: triagem de estabilidade de pré-formulação usando calorimetria de varredura diferencial, Drug Dev. Ind. Pharm., 1982; 86: 937-947). Na realidade, dependendo do grau de hidratação, granulação, tamanho de partícula (triturada vs não-triturada), o pH da superfície do fosfato de dicálcio muda.

Nesta invenção é demonstrado que um fosfato de dicálcio com um pH superficial ligeiramente acídico proporciona estabilidade ao composto de éster (2R)-2-(2-cloro-fenil)-2-hidróxi-etílico de ácido carbâmico de fórmula (Ib). Quando o pH superficial aumenta, temos descoberto que tanto a hidróli10 se quanto a degradação de redisposição do composto de fórmula (Ib) correspondentemente aumentam.

Como um resultado desta descoberta, acreditamos agora que com relação aos API's que são suscetíveis à degradação física e química devido ao pH da superfície do fosfato de dicálcio ou outros excipientes utili15 zados em uma formulação, independente do tamanho de partícula, tal degradação do API pode ser reduzida mediante o uso de várias formas de fosfato de dicálcio isoladamente ou em combinação com tais outros excipientes.

DCPD se refere aos graus de DCPD comercialmente disponíveis que são tipicamente utilizados em formulações granuladas úmidas ou com20 pactadas com rolo ou em formulações de compressão direta em mistura seca. O grau de DCPD triturado tipicamente possui um pH de cerca de 6,5 a um pH de cerca de 7. O grau de DCPD não-triturado possui um pH médio de cerca de 5,4.

O DCPD é um composto não-higroscópico branco, sem cheiro, sem gosto, estável em temperatura ambiente. Sob certas condições de temperatura e umidade, o DCPD perde água da cristalização abaixo de 100 0C. Além disso, dependendo do grau de hidratação, granulação (moída vs nãomoída) e outros mais, o pH da superfície do DCPD muda.

Na presente invenção, o uso de DCPD não-triturado comercialmente disponível é contemplado, em que o DCPD não-triturado possui um pH em uma faixa de cerca de 5,0 a um pH de cerca de 5,8; ou um pH em uma faixa de cerca de 5,1 a um pH de cerca de 5,7; ou um pH em uma faixa de cerca de 5,2 a um pH de cerca de 5,6; ou um pH em uma faixa de cerca de 5,3 a um pH de cerca de 5,5; ou um pH em uma faixa ao redor de 5,4.

Na presente invenção, o uso de DCPD não-triturado tendo um pH em uma ou mais das faixa de pH anteriores possui a função de significa5 tivamente reduzir a degradação de um composto de carbamato de fenilalquila, assim resultando na estabilidade melhorada do composto. Uma tal função de DCPD não-triturado é dependente da estrutura do composto e da presença de grupos reativos.

O DCPD pode ser usado em formulações tanto de comprimido 10 quanto de cápsula. O DCPD também pode ser utilizado tanto como um excipiente quanto como uma fonte de cálcio em suplementos nutricionais. Como um excipiente de comprimido, o DCPD é usado por causa de suas propriedades de compactação e propriedades de bom fluxo, particularmente o material não-triturado.

O termo "comprimido" significa um API misturado com excipien

tes e comprimido em uma forma de dosagem oral.

Uma "cápsula" é uma forma de dosagem oral na forma de um recipiente redondo alongado contendo um API opcionalmente misturado com excipientes.

Um "excipiente" é geralmente uma substância ativa usada como

um veículo para um API. Além disso, os excipientes podem ser utilizados para auxiliar o processo pelo qual um produto é fabricado. Um excipiente é geralmente inativo, no entanto, dependente da estabilidade física e química do API, certos excipientes podem degradar o API ou podem ser usados para 25 estabilizar o API. Em uma composição, usando técnicas de formulaçãopadrão, o API pode ser dissolvido ou misturado com um ou mais excipientes opcionais. Os tipos de excipientes usados em um comprimido incluem, mas não são limitados a eles, aglutinantes, cargas, desintegrantes, lubrificantes, revestimentos, adoçantes e flavorizantes e colorantes. Em muitos exemplos, 30 um excipiente particular pode ser usado par executar mais uma função, por exemplo, um aglutinante pode ser utilizado como uma carga. Em outros exemplos, nem todo excipiente é física e quimicamente compatível com cada API.

Além disso, dependendo da via de administração, gosto do fármaco ou forma de dosagem, vários excipientes podem ser usados para intensificar a elegância farmacêutica da composição.

5 Um "aglutinante" é geralmente um ingrediente ativo usado para

manter os ingredientes em um comprimido unidos. Uma ampla variedade de aglutinantes pode ser usada, incluindo, mas não são limitados a eles, goma, cera, amido de tapioca (farinha de mandioca), polietileno glicol, hidroxipropil metilcelulose (HPMC), hidroxipropil celulose e polivinilpirrolidona, etc. Em alguns exemplos, um aglutinante pode ser usado como uma carga.

Uma "carga" é geralmente uma substância inativa usada para completar o tamanho e forma de um comprimido ou cápsula, tornando-o prático de produzir e conveniente par o consumidor utilizar, isto é, produzindo um produto mais magnânimo ou mais fácil de se manipular. Exemplos de 15 cargas incluem, mas não são limitados a eles, celulose, lactose, sacarose, manitol, DCPD, celulose microcristalina (MCC), HPMC, óleo de soja, óleo de açafroa, ProSoIv HD90 (marca registrada de uma mistura co-processada de MCC e dióxido de silício coloidal) e outros mais. Em alguns exemplos, um aglutinante pode ser usado como uma carga, por exemplo, o aglutinante ce20 Iulose ou HPMC pode ser usado como uma carga em comprimidos ou cápsulas de gelatina sólida. Em um outro exemplo, óleo de soja ou açafroa é usado como a carga em cápsulas de gelatina macia.

Um "desintegrante" é geralmente um ingrediente inativo adicionado ao comprimido que facilmente absorve água para ajudar o comprimido 25 dispersar assim que engolido. Um desintegrante se expanda quando a umidade faz com que o comprimido se quebre em pedaços no trato digestivo, assim liberando o fármaco para absorção. Exemplos de desintegrantes incluem, mas não são limitados a eles, amido glicolato de sódio (SSG) e poliplasdona reticulada (Crospovidona). Alguns aglutinantes, tais como amido, 30 também são utilizados como desintegrantes.

Um "lubrificante" é geralmente um ingrediente inativo adicionado para impedir outros ingredientes de se aglutinar entre si e de colar no equipamento. Exemplos de lubrificantes incluem, mas não são limitados a eles, minerais comuns, talco, sílica, ácido esteárico (estearina), estearato de magnésio (MS), Iauril sulfato de sódio (SLS), estearil fumarato de sódio (SSF) e dióxido de silício coloidal (CSD) e outro mais.

5 Um "intensificador do fluxo de pó" ou "deslizante" é geralmente

um ingrediente ativo que funciona como o nome indica. Exemplos de lubrificantes que funcionam como intensificadores do fluxo de pó são CSD e talco.

O termo "forma" significa, em referência a um composto da presente invenção, que tal pode existir como, sem limitação, uma forma de sal, estereoisômero, tautômero, cristalina, polimorfa, amorfa, solvato, hidrato, éster, profármaco ou metabólito. A presente invenção abrange todas tais formas de composto e suas misturas.

O termo "forma isolada" significa, em referência a um composto da presente invenção, que tal pode existir em um estado essencialmente 15 puro tal como, sem limitação, um enantiômero, uma mistura racêmica, um isômero geométrico (tal como um estereoisômero cis ou trans), uma mistura de isômeros geométricos e outros mais. A presente invenção abrange todas tais formas de composto e suas misturas.

Os compostos da invenção podem estar presentes na forma de sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Para uso em remédios, o termo "sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis" significarão sais ou ésteres não tóxicos dos compostos empregados nesta invenção que são geralmente preparados pela reação do ácido livre com uma base orgânica ou inorgânica adequada. Exemplos de tais sais incluem, mas não são limitados a eles, acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, cálcio, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilressorcinato, hidrabamina, hidrobrometo, cloridreto, hidroxinaptoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potássio, salicilato, sódio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodeto, valerato e similares.

A invenção inclui compostos de vários isômeros e misturas destes. O termo "isômero" se refere aos compostos que possuem a mesma 5 composição e peso molecular, mas diferem nas propriedades físicas e/ou químicas. Tais substâncias possuem o mesmo número e espécie de átomos, mas diferem na estrutura. A diferença estrutural pode ser na constituição (isômeros geométricos) ou em uma capacidade de girar o plano de Iuz polarizada (isômeros óticos).

O termo "isômero ótico" significa isômeros de constituição idênti

ca que diferem apenas na disposição espacial de seus grupos.Os isômeros óticos giram o plano de Iuz polarizada em diferentes direções. O termo "atividade ótica" significa o grau em que um isômero ótico gira o plano de Iuz polarizada.

O termo "racemato" ou "mistura racêmica" significa uma mistura

equimolar de duas espécies enantioméricas, em que cada espécie isolada gira o plano de Iuz polarizada na direção oposta tal que a mistura é desprovida de atividade ótica.

O termo "enantiômero" significa um isômero tendo uma imagem

refletida não sobreposta.

O termo "quiral" significa uma molécula que, em uma dada configuração, não pode ser sobreposta em sua imagem refletida. Isto está em contraste com as moléculas aquirais que podem ser sobrepostas em suas imagens refletidas.

As duas versões de imagem refletida distintas da molécula de

quiral também são conhecidas como levo (lado esquerdo), abreviado L, ou dextro (lado direito), abreviado D, dependendo de que maneira elas giram a Iuz polarizada. Os símbolos "R" e "S" representam a configuração atômica dos grupos ao redor de um átomo(s) de carbono estereogênico(s) e são des

tinadas a serem usadas como definido na literatura.

Um exemplo de uma forma enantiomericamente enriquecida isolada de uma mistura racêmica inclui um enantiômero dextrorrotativo, em que a mistura é substancialmente livre do isômero Ievorrotativo. Neste contexto,

substancialmente livre significa que o isômero Ievorrotativo pode, em uma

faixa, compreender menos do que 25 % da mistura, menos do que 10 %,

menos do que 5 %, menos do que 2 % ou menos do que 1 % da mistura de

acordo com a fórmula:

n/ . . .. (Ievorrotativoemmassa) ...

% Ievorrotativo =-----χ 100

(dextrorotativo em massa)+ (Ievorrotativo em massa)

Similarmente, um exemplo de uma forma enantiomericamente enriquecida isolada de uma mistura racêmica inclui um enantiômero Ievorrotativo, em que a mistura é substancialmente livre do isômero dextrorrotativo. 10 Neste contexto, substancialmente livre significa que o isômero dextrorrotativo pode, em uma faixa, compreender menos do que 25 % da mistura, menos do que 10 %, menos do que 5 %, menos do que 2 % ou menos do que 1 % da mistura de acordo com a fórmula:

n/ . . . .. . (dextrorotativo em massa)

% dextrorrotativo =-----χ 100

(dextrorotativo em massa) + (Ievorrotativo em massa)

Os compostos da invenção podem ser preparados como isôme

ros individuais pela síntese específica do isômero ou decididos a partir de uma mistura isomérica.

Além disso, os compostos da presente invenção podem ter pelo menos uma forma cristalina, polimorfa ou amorfa. A pluralidade de tais for20 mas é destinada a ser incluída no escopo da invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes comuns (por exemplo, ésteres orgânicos tais como etanolato e outros mais). A pluralidade de tais solvatos também é destinada a ser incluída dentro do escopo desta invenção.

O termo "alquila" significa um radical de hidrocarboneto de ca

deia ramificada ou reta alifático saturado ou grupo de ligação tendo de 1 até 8 átomos de carbono em uma disposição linear ou ramificada. O termo "alquila" também inclui um radical de "alquila inferior" ou grupo de ligação tendo de 1 até 4 átomos de carbono respectivamente, tal como metila, etila, 1- propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, terc-butila, 1 -pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 1 -heptila, 2-heptila, 3-heptila, 1-octila, 2-octila, 3- octil e outros mais. Os radicais de alquila podem ser ligados a uma molécula de núcleo e ainda substituídos em qualquer átomo quando permitido pelas valências disponíveis.

5 O termo "alcóxi" significa um radical de alquila ou grupo de liga

ção tendo de 1 a 8 átomos de carbono em uma disposição linear ou ramificada, em que o radical ou o grupo de ligação é ligado através de um átomo de ligação de oxigênio, como na fórmula: -O-alquila. O termo "alcóxi" também inclui um radical de "alcóxi inferior" ou grupo de ligação tendo de 1 até 4 10 átomos de carbono respectivamente, tal como metóxi, etóxi, propóxi, butóxi e outros mais. Um radical de alcóxi pode estar ligado a uma molécula de núcleo e ainda substituído em qualquer átomo de carbono quando permitido pelas valências disponíveis.

O termo "halogêneo" signficia um átomo selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo.

Um "revestimento de comprimido" protege os ingredientes do comprimido ou a integridade do comprimido da deterioração pela umidade no ar e, em muitos casos, torna os comprimidos mais fáceis de engolir. Alguns revestimentos são usados para fornecer cor ou um acabamento liso, ou 20 para facilitar a impressão sobre o comprimido (embora os caracteres e símbolos sejam fáceis de gravar nos comprimidos usando punções especiais).

Em uma modalidade, um revestimento de película de celulose é usado o qual é livre de açúcar e substâncias causadoras de alergia potenciais. Em uma outra modalidade, outros materiais de revestimento são usados tais como proteína de milho (zein) ou uma extração de árvores (esmalte farmacêutico).

Alguns comprimidos possuem um revestimento especial denominado um revestimento entérico, o qual é resistente ao ácido do estômago e se dissolve com o pH elevado dos intestinos. O propósito deste revesti30 mento é impedir a dissolução do comprimido no estômago, onde o ácido estomacal pode degradar o ingrediente ativo, ou onde o tempo de passagem possa comprometer sua eficácia, a favor da dissolução no intestino delgado, onde o princípio ativo é mais absorvido.

Um "revestimento de liberação" controla a taxas de liberação do fármaco, ou controla especificamente quando o fármaco será liberado no trato digestivo. O revestimento também é usado para a identificação e dife5 renciação do produto.

Como aqui usado, "condições ambientais" são as condições medidas na área imediata circundante a uma composição da invenção. Este termo pode ser aplicado a qualquer unidade de medida, tal como temperatura, pressão, umidade, intensidade de luz, etc. Por exemplo, as condições 10 ambientais podem ser usadas par se referir a uma combinação de uma dada temperatura e umidade relativa, tal como 25 0C e 20 % de RH.

Sob certas condições de temperatura elevada e umidade relati. va, tal como, 25 0C e 40 % de RH, 25 0C e 60 % de RH, 25 0C e 80 % de RH, 45 0C e 20 % de RH, 45 0C e 40 % de RH, 45 0C e 60 % de RH, 45 0C e 15 80 % de RH, ou 40 0C e 75 % de RH e outros mais, um composto ou composição exposta pode ser sujeita à degradação. Estudos de degradação forçada mostraram que um composto de fórmula (I) foi mais suscetível ao rearranjo e hidrólise do carbamato em um pH mais elevado (pH 5 e acima), a taxa do qual aumentou quando o pH aumentou.

20 Nesta invenção, foi descoberto que o DCPD não-triturado forne

ce proteção contra tal degradação de hidrólise e rearranjo.

Esquema A

Cl OH ,n o

pH >5 I H NH2

μ A3

Para um composto de éster 2-(2-cloro-fenil)-2-hidróxi-etílico de ácido carbâmico de fórmula (Ib), aqui mostrado com Composto A1, um pH 25 de formulação maior do que o pH 5 irreversivelmente muda o equilíbrio para separar o grupo de carbamato do Composto A1 para fornecer uma mistura de produtos de hidrólise: 1-(2-cloro-fenil)-etano-1,2-diol Composto A2 e formamida Composto A3. H2N^O

0 Composto Α1 também é submetido ao rearranjo in situ em um pH de formulação maior do que o pH 5, que resulta no Composto A4 de éster 1-(2-cloro-fenil)-2-hidróxi-etílico de ácido carbâmico.

Será observado que existirá melhoras potenciais na vida de pra5 teleira dos compostos de fórmula (I) em uma composição contendo DCPD não-triturado. Portanto, em um aspecto geral, a presente invenção fornece uma composição que compreende uma quantidade eficaz de fosfato dihidrato de cálcio dibásico não-triturado e um composto de fórmula (I).

Como aqui usado, uma "quantidade eficaz de fosfato di-hidrato de cálcio dibásico" significa que a quantidade de DCPDF adicionada a uma composição que torna um composto de fórmula (I) estável na composição. Por exemplo, uma "quantidade eficaz de fosfato di-hidrato de cálcio dibásico" pode ser a quantidade de DCPD adicionada a uma composição que diminui a degradação física ou química de um composto de fórmula (I) na composição. É facilmente observado que a quantidade eficaz de DCPD pode variar dependendo do composto particular de fórmula (I), a faixa de dose do composto e a presença de outros excipientes na composição, etc. Métodos são conhecidos na técnica para a determinação da "quantidade eficaz de DCPD". Por exemplo, um artífice versado pode determinar a quantidade eficaz de DCPD experimentalmente mediante o preparo de misturas contendo um composto de fórmula (I), DCPD e outros excipientes, submetendo as misturas a armazenagem em temperatura e umidade relativa elevadas para a degradação acelerada, e medir o montante de degradação do composto.

A "quantidade eficaz de DCPD" é de cerca de 4 % (p/p) da com

posição para obter o benefício da invenção. Além disso, as modalidades a serem incluídas dentro do escopo da presente incluem uma "quantidade eficaz de DCPD" de cerca de 4 % (p/p), 6 % (p/p), 8 % (p/p), 10 % (p/p), 12 % (p/p), 14 % (p/p), 16 % (p/p), 18 % (p/p), 20 % (p/p), 22 % (p/p), 24 % (p/p), 26 % (p/p), 28 % (p/p), 30 % (p/p), 32 % (p/p), 34 % (p/p), 36 % (p/p), 38 % (p/p), 40 % (p/p), 42 % (p/p), 44 % (p/p), 46 % (p/p), 48 % (p/p), 50 % (p/p), 60 % (p/p), 70 % (p/p), e similares da composição.

As modalidades da presente invenção incluem uma quantidade 5 eficaz de DCPD em uma faixa de cerca de 4 % (p/p) a cerca de 40 % (p/p), uma faixa de cerca de 4 % (p/p) a cerca de 35 % (p/p), uma faixa de cerca de 4 % (p/p) a cerca de 30 % (p/p), uma faixa de cerca de 4 % (p/p) a cerca de 25 % (p/p), uma faixa de cerca de 4 % (p/p) a cerca de 20 % (p/p), uma faixa de cerca de 4 % (p/p) a cerca de 10 % (p/p) e uma faixa ao redor de 4 10 %.

O termo "estável" como aqui usado, refere-se à tendência de um composto ou uma composição em permanecer substancialmente na mesma forma física e química durante um período de 6 meses; ou, um período de um ano; ou, um período de dois anos; ou, um período de 3 anos; ou, um pe15" ríodo de 4 anos; ou, um período de 5 anos, quando armazenado sob condições ambientais.

As modalidades da presente invenção incluem composições que permanecem estáveis durante um período de tempo em uma faixa de cerca de 6 meses a cerca de 5 anos; ou, em uma faixa de cerca de um ano a cer20 ca de 5 anos; ou, em uma faixa de cerca de 2 anos a cerca de 5 anos; ou, em uma faixa de cerca de 3 anos a cerca de 5 anos; ou, em uma faixa de cerca de 4 anos a cerca de 5 anos; ou, em uma faixa de cerca de 5 anos, quando armazenadas sob condições ambientes.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compri25 mido que compreende um composto de fórmula (I) e uma quantidade eficaz de DCPD. A invenção não é limitada pelo método de formação de comprimidos. Os comprimidos da presente invenção podem ser formados pelo método granulado úmido ou por um método de formação de comprimidos de compressão direta de mistura seca.

Em mais uma outra modalidade, a presente invenção fornece

um comprimido que compreende um composto de fórmula (I) e uma quantidade eficaz de DCPD não-triturado comercialmente disponível preparado em um método de formação de comprimidos de granulação seca e compressão direta.

A composição da presente invenção pode opcionalmente ainda compreender diluentes ou excipientes adicionais e outros agentes terapêuticos.

As modalidades da presente invenção incluem uma composição ainda compreendendo um excipiente adicional selecionado de celulose microcristalina, hidroxipropil metilcelulose, lactose, manitol, amido glicolato de sódio, poliplasdona reticulada, polietileno glicol, Iauril sulfato de sódio, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio ou dióxido de silício coloidal.

Uma modalidade da presente invenção inclui uma composição compreendendo um excipiente adicional selecionado de hidroxipropil metilcelulose, amido glicolato de sodio, poliplasdona reticulada, polietileno glicol, Iauril sulfato de sódio ou dióxido de silício coloidal.

Uma modalidade da presente invenção inclui uma composição

que compreende um excipiente adicional selecionado de hidroxipropil metilcelulose ou amido glicolato de sódio.

Por exemplo, uma composição da presente invenção pode compreender um composto de éster (2R)-2-(2-cloro-fenil)-2-hidróxi-etílico de ácido carbâmico de formula (Ib) como o API, DCPD, HPMC ou PEG e SSG ou Crospovidona. O comprimido pode ainda opcionalmente compreender um ou mais de SLS ou CSD.

Uma outra modalidade da presente invenção inclui uma composição compreendendo um ou mais de um excipiente selecionado de HPMC ou Crospovidona.

A presente invenção também fornece um método de preparação da composição da invenção compreendendo a etapa de mistura de uma quantidade eficaz de um ou mais excipientes em que pelo menos um excipiente é DCPD com um composto de fórmula (I). As composições podem ser 30 convenientemente apresentadas em formas de dosagem únicas, e preparadas por qualquer método conhecido na técnica de farmácia.

Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, um ou mais compostos de fórmula (I) ou seu sal como o ingrediente ativo são intimamente preparados com uma quantidade eficaz de DCPD e um portador farmaceuticamente aceitável de acordo com as técnicas de combinação farmacêutica convencionais. Os portadores são geralmente excipientes 5 farmacêuticos necessários e inertes, incluindo, mas não limitados a eles, aglutinantes, cargas, desintegrantes, agentes de suspensão, lubrificantes, flavorizantes, adoçantes, conservantes, tinturas e revestimentos. Na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos portadores farmacêuticos costumeiros pode ser empregado o qual fornece uma 10 forma de dosagem estável. Por exemplo, para as preparações sólidas, os portadores e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares.

Qualquer forma sólida de um composto de fórmula (I) pode ser 15- usada na invenção incluindo, mas não limitado a eles, uma forma de sal, de estereoisômero (tal como um enantiômero ou uma mistura racêmica), de tautômero, cristalina, polimorfa, amorfa, de solvato, de hidrato, de éster, de profármaco ou de metabólito. A presente invenção abrange todas tais formas de composto e suas misturas.

Os graus comercialmente disponíveis de DCPD não-triturado

são comumente usados na compressão/compactação direta ou técnicas de granulação seca e são usados na presente invenção.

Os compostos de fórmula (I) podem ser sintetizados por métodos conhecidos daqueles versados na técnica, como descrito na Patente dos 25 Estados Unidos 3.265.728, Patente U.S. 3.313.692, Patente U.S. 6.103.759, Patente U.S. 6.562.867, Patente U.S. 6.541.513, Patente U.S. 6.589.985 e Patente U.S. 6,815.464 e publicações PCT WO 02/067924, WO 02/067925, WO 02/067924, WO 02/067923, WO 02/07822, WO 03/007934 e WO 03/007936, que são aqui incorporadas por referência em sua totalidade.

Os sais e ésteres dos compostos de fórmula (I) podem ser pro

duzidos mediante o tratamento do composto com um ácido em um solvente adequado ou por meios bem conhecidos daqueles versados na técnica. A invenção também fornece o uso de uma composição da invenção, por exemplo, no tratamento de distúrbios do CNS. O termo "distúrbios do CNS" significa um distúrbio selecionado de distúrbio do CNS1 tal como dor, depressão, ansiedade, epilepsia, acidente vascular cerebral, de5 mência e mal de Parkinson.

A invenção ainda fornece o uso de uma quantidade eficaz de DCPD e um composto de fórmula (I) na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios do CNS.

A presente invenção ainda fornece um método para o tratamento 10 de distúrbios do CNS em um indivíduo com sua necessidade que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapêutica e profilaticamente eficaz de uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de fosfato di-hidrato de cálcio dibásico e um composto de fórmula (I). O método também compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade 15' profilaticamente eficaz de uma composição que compreende uma quantidade eficaz de fosfato di-hidrato de cálcio dibásico e um composto de fórmula

(I).

Os termos "indivíduo" e "paciente" são aqui usados de modo trocável e como aqui usado se referem a um animal, preferivelmente mamí20 fero, e mais preferivelmente um ser humano, o qual foi o objeto de tratamento, observação ou experiência. O termo mamífero inclui pacientes humanos e primatas não-humanos, assim como animais de experiência tais como coelhos, ratos, camundongos e outros animais similares.

Portanto, o termo "um indivíduo com necessidade de tratamento" 25 como aqui usado se referirá a um indivíduo ou paciente que correntemente possui ou pode desenvolver um distúrbio do CNS, incluindo qualquer distúrbio de humor que possa ser tratado por um agente terapêutico, ou qualquer outro distúrbio em que a condição ou prognóstico clínico presente do paciente possa se beneficiar da administração de um ou mais compostos de fórmu30 Ia (I) isoladamente ou em combinação com uma outra intervenção terapêutica incluindo, mas não limitado a um outro agente terapêutico.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como aqui usado significa uma quantidade suficiente de um ou mais dos compostos da invenção para produzir um efeito terapêutico, como definido acima, em um indivíduo ou paciente com necessidade de tal tratamento.

O termo "quantidade profilaticamente eficaz" é planejado para 5 significar aquela quantidade de um fármaco farmacêutico que impedirá ou reduzirá o risco de ocorrência do evento biológico ou médico que é esquadrinhado para ser prevenido em um tecido ou um sistema, animal ou ser humano que está sendo procurado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.

Métodos são conhecidos na técnica para a determinação das

doses terapêutica e profilaticamente eficazes para a composição farmacêutica presente. Por exemplo, para uso com um adjunto para o tratamento de distúrbios do CNS, o composto pode ser empregado em uma dose diária na faixa de cerca de 0,1 mg a 400 mg geralmente em um regime de 1 a 2 vezes 15 ao dia, para um ser humano adulto mediano. A quantidade eficaz, no entanto, a intensidade da preparação e o avanço da condição doentia. Além disso, fatores associados com o paciente particular sendo tratado, incluindo idade, peso, dieta, tempo de administração e resposta ao tratamento do paciente, resultarão na necessidade de se ajustar as dosagens.

Por causa de sua facilidade de administração, os comprimidos e

cápsulas representam a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa para a composição da presente invenção. Se desejável, os comprimidos podem ser revestidos de açúcar ou revestidos entéricos por técnicas padrão. Os comprimidos ou cápsulas podem ser revestidos ou de outra maneira 25 combinados para fornecer uma forma de dosagem que proporciona a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílulas podem compreender um componente de dosagem interna e de dosagem externa, o último mencionado estando na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica, que ser30 ve para resistir a desintegração no estômago e permite o componente interno passar intacto no duodeno ou ser retardado na liberação. Uma variedade de material pode ser usada para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

A composição da presente invenção pode ser usada em uma forma de dosagem unitária tal como um comprimido, cápsula, pó ou grânulo.

5 As composições farmacêuticas neste documento conterão, per

unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cápsula ou pó, uma quantidade do ingrediente ativo necessária para liberar uma dose terapêutica ou profilaticamente eficaz como descrito acima. Por exemplo, aqui as composições farmacêuticas podem conter, per unidade de dosagem unitária, uma 10 dose terapêutica ou profilaticamente eficaz em uma faixa de cerca de 25 a cerca de 400 mg do ingrediente ativo, ou uma dose em uma faixa de cerca de 50 a cerca de 200 mg do ingrediente ativo.

Em algumas modalidades da presente invenção, as composições desta invenção podem ser administradas como um produto de combi15 nação isolada ou concomitantemente com um ou mais outros compostos ou agentes terapêuticos, por exemplo, com outros agentes antidepressivos. Nestas modalidades, a presente invenção fornece métodos para tratar ou prevenir os distúrbios do CNS em um paciente. O método inclui a etapa de; administrar ao paciente com necessidade de tratamento uma quantidade 20 terapêutica ou profilaticamente eficaz de um dos compostos de fórmula (I) aqui descrito em combinação com uma quantidade eficaz de um ou mais outros compostos ou agentes terapêuticos que possuem a capacidade de aumentar ou sinergisticamente aumentar os efeitos dos compostos da presente invenção.

"Administração concomitante" ou "administração da combinação"

de um composto, agente terapêutico ou fármaco conhecido com uma composição da presente invenção significa a administração de um ou mais outros agentes terapêuticos e, além disso, a uma ou mais composições da invenção em tal momento que tanto os outros agentes terapêuticos quanto o 30 composto de fórmula (I) terão um efeito terapêutico. Em alguns casos este efeito terapêutico será sinergístico. Tal administração concomitante pode envolver a administração concorrente (isto é, ao mesmo tempo), anterior ou subsequente do agente terapêutico com respeito à administração de um composto da presente invenção. Uma pessoa versada na técnica não terá nenhuma dificuldade de determinar o tempo, seqüência e dosagens apropriados de administração com relação aos agentes terapêuticos e compostos da presente invenção.

Além disso, em algumas modalidades, a composição da presente invenção pode ser usada, ou isoladamente ou em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos como descrito acima, ou seus sais ou ésteres, para a fabricação de um fármaco par o propósito de fornecer tratamento adjuvante a uma paciente ou indivíduo com sua necessidade.

Exemplos

Esta invenção será melhor compreendida com referência aos exemplos que se seguem. Aqueles versados na técnica facilmente observarão que estes exemplos são apenas ilustrativos da invenção. Consequente15 mente, a composição farmacêutica da presente invenção não deve ser interpretada como sendo limitada pelos métodos e condições expressas para a preparação das várias misturas neste documento. Uma pessoa versada na técnica saberá como preparar a presente composição farmacêutica através de variações rotineiras em tais métodos e condições. A composição farma20 cêutica da presente invenção é descrita mais completamente nas reivindicações que seguem mais adiante.

Exemplo 1

Produtos de Degradação:

Como mostrado no Esquema A, uma amostra de Composto A1, 25 o composto de éster (2R)-2-(2-cloro-fenil)-2-hidróxi-etílico de ácido carbâmico de fórmula (Ib), foi dissolvida em um tampão de carbonato de pH 9. A solução foi deixada repousar em temperatura ambiente até que os produtos de degradação Composto A3 de 1-(2-cloro-fenil)-etano-1,2-diol, Composto A4 de formamida e Composto A5 de éster 1-(2-cloro-fenil)-2-hidróxi-etílico de 30 ácido carbâmico tenham se formado em quantidades apreciáveis.

A amostra foi analisada por LC-MS sob condições de fase reversa usando detecção ESI e APCI de íon positivo. O Composto A1 apresentou um pico de [M + H]+ de m/z 216. O produto de degradação do rearranjo principal Composto A5 também apresentou um pico de [M + H]+ de m/z 216, indicando que é um isômero do Composto Al. O produto de degradação de hidrólise secundário Composto A3 não mostrou nenhum sinal, visto que o 5 Composto A3 não possui quaisquer sítios fortemente básicos e, portanto, não terá nenhum potencial para produzir um sinal em uma experiência de ESI ou APCI de íon positivo.

Exemplo 2

Estudos de Degradação O estudo de degradação foi operado em duas fases diferentes,

as Misturas de Massa e o Projeto N-1. O estudo de Mistura de Massa foi designado para comprovar que todas as opções de excipiente propostas misturadas com o Ingrediente Farmacêutico Ativo (API) da presente invenção não devem apresentar produtos de degradação quando colocados em 15' condições submetidas a tensão sob estabilidade. As opções de excipientes incluíram diferentes classes de excipientes que eram necessárias tais como Cargas, Aglutinantes, Desintegrantes, Agentes de fluxo, Agentes umectantes e Lubrificantes. Os excipientes propostos incluíram DCPD como uma carga de dose sólida. O DCPD foi de interesse por causa de sua alcalinidade.

Consequentemente, o DCPD foi separado em uma Mistura de

Massa específica para mostrar que o uso deste excipiente teve um efeito negativo sobre dos degradantes totais. Surpreendentemente, a mistura de massa com DCPD resultou em produtos de degradação mais baixos do que a mistura de massa sem o DCPD.

Visto que os resultados foram contrários à expectativa, um se

gundo estudo de compatibilidade de excipiente foi executado usando um N-1 Statistical Design. O N-1 Design Study é capaz de distinguir a contribuição positiva ou negativa de cada excipiente e mostra interações que existem em uma mistura contendo múltiplos excipientes e um API comparado com os estudos de misturas binárias tradicionais de API e excipientes individuais.

O Projeto N-1 demonstrou que as misturas com DCPD forneceram degradação mais baixa do que as outras opções de carga no estudo. Os dados foram analisados mediante o uso de Mini Tab (um programa estatístico) e os dados sugerem que o DCPD proporciona proteção contra a degradação do API da presente invenção mediante a diminuição do pH da mistura.

Os estudos executados são fornecidos como se segue:

Formulações de Estudo de Mistura de Massa e Projeto N-1:

Tabela 1

Mistura de Massa -11 Fórmula Placebo de Excipiente Ingrediente Amt/Batelada % p/p _ífl)_

Celulose Microcristalina-(Avicel F101) 50,000 20,0

Amido Glicolato de Sódio - (PrimojeI) 20,000 8,0

Estearato de Magnésio - (Não-bovino) 5,000 2,0

Lactose -(Anídrica - Formação de Comprimido Dire- 44,375 17,8 ta)

Fosfato Di-hidrato de Cálcio Dibásico- 44,375 17,8 (Emcompress)

Lauril Sulfato de Sódio 5,000 2,0

Polissorbato 80 5,000 2,0

HPMC (5 cps) 25,000 10,0

Polietileno Glicol - (Lutrol E1450) 25,000 10,0

Dióxido de Silicona Coloidal - (Cab-O-SiI) 1,250 0,5

Gelueire 44/14_25,000_10,0

Tabela 2

Mistura de Massa -11 Fórmula Ativa de Excipiente

Ingrediente Amt/Batelada % p/p

_(a)_

composto de éster (2R)-2-(2-cloro-fenil)-2-hidróxi- 71,125 28,5 etílico de ácido carbâmico de fórmula (Ib)

Celulose Microcristalina-(Avicel F101) 25,000 10,0

Amido Glicolato de Sódio - (PrimojeI) 12,500 5,0

Estearato de Magnésio - (Não-bovino) 5,000 2,0 Ingrediente Amt/Batelada % p/p

_(S)_

Lactose -(Anídrica - Formação de Comprimido Dire¬ ■ 25,000 10,0 ta) Fosfato Di-hidrato de Cálcio Dibásico- 25,000 10,0 (Emcompress) Lauril Sulfato de Sódio 5,000 2,0 Polissorbato 80 5,000 2,0 HPMC (5 cps) 25,000 10,0 Polietileno Glicol - (Lutrol E1450) 25,000 10,0 Dióxido de Silicona Coloidal - (Cab-O-SiI) 1,250 0,5 Gelucire 44/14 25,000 10,0 Tabela 3 Mistura de Massa -10 Fórmula Ativa de Excipiente Ingrediente Amt/Batelada % p/p (a) composto de éster (2R)-2-(2-cloro-fenil)-2-hidróxi- 96,250 38,5 etílico de ácido carbâmico de fórmula (Ib) Celulose Microcristalina -(Avicel F101) 25,000 10,0 Amido Glicolato de Sódio - (PrimojeI) 12,500 5,0 Estearato de Magnésio - (Não-bovino) 5,000 2,0 Lactose -(Anídrica - Formação de Comprimido Di¬ 25,000 10,0 reta) Lauril Sulfato de Sódio 5,000 2,0 Polissorbato 80 5,000 2,0 HPMC (5 cps) 25,000 10,0 Polietileno Glicol - (Lutrol E1450) 25,000 10,0 Dióxido de Silicona Coloidal - (Cab-O-SiI) 1,250 0,5 Gelucire 44/14 25,000 10,0 Tabela 4

Fórmula do Projeto N-1

Ingrediente_% p/p

composto de éster (2R)-2-(2-cloro-fenil)-2-hidróxi-etílico 50,0 de ácido carbâmico de fórmula (Ib) Celulose Microcristalina -(Avicel F101) 17,5 Estearato de Magnésio - (Não-bovino) 2,0 Lactose -(Anídrica - Formação de Comprimido Direta) 10,0 Fosfato Di-hidrato de Cálcio Dibásico-(Emcompress) 10,0 Amido Glicolato de Sódio - (Primojel) 8,0 Crospovidona (Polyplasdone XL-10) 8,0 HPMC (Methocel 5 cps) 10,0 Polietileno Glicol - (Lutrol E1450) 10,0 Dióxido de Silicona Coloidal - (Cab-O-SiI) 0,5 Lauril Sulfato de Sódio (EmpicoI) 2,0 Mistura

Dois diferentes processos de mistura foram usados entre o estu5 do de Mistura de Massa e o estudo de Projeto N-1. As misturas de massa incluíram alguns materiais líquidos (polissorbato 80 e Gelucire 44/14). Visto que Gelucire é um material ceroso em temperatura ambiente, o material necessita ser fundido em um estado líquido mediante o aquecimento a 60 0C, assim garantindo que o material pode ser apropriadamente misturado. As 10 duas seções que seguem detalham os processos de mistura.

Preparação da Mistura de Massa:

1. Misturar todos os ingredientes anteriormente pesados em um almofariz e pilão usando a ordem de adição definida nas etapas seguintes.

2. Adicionar todos os ingredientes secos na seguinte ordem com mistura após tal adição: composto de éster (2R)-2-(2-cloro-fenil)-2-hidróxi-etílico de

ácido carbâmico de fórmula (Ib), celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, estearato de magnésio, lactose, fosfato di-hidrato de cálcio dibásico e Iauril sulfato de sódio. Misturar os ingredientes secos.

3. Adicionar polissorbato 80 e continuar a mistura. 4. Adicionar Gelucire 44/14 anteriormente aquecido e fundido, continuar a mistura.

Preparação da Mistura do Projeto N-1:

1. Pesar os ingredientes: composto de éster (2R)-2-(2-cloro-fenil)-2- hidróxi-etílico de ácido carbâmico de fórmula (Ib), carga, desintegrante, aglutinante, agente umectante, agente de fluxo e lubrificante. Misturar todos os ingredientes em um almofariz e pilão usando as seguintes etapas:

2. Adicionar todos os ingredientes no almofariz ou pilão na seguinte ordem com mistura após cada adição: composto de éster (2R)-2-(2-cloro-fenil)

2-hidróxi-etílico de ácido carbâmico de fórmula (Ib), carga, desintegrante, aglutinante, agente umectante, agente de fluxo e lubrificante.

3. Encher as misturas em tubos de vidro de 160 mm x 10 mm.

Estudo de Projeto N-1

A determinação de possíveis incompatibilidades entre um API e diferentes excipientes é um importante aspecto de desenvolvimento de uma forma de dosagem oral sólida. De modo a desenvolver uma composição forte, um estudo de compatibilidade de excipiente é designado e executado.

O projeto geral de um estudo de compatibilidade de excipiente envolve uma experiência onde uma seleção sistemática de todas as possíveis combinações de excipientes selecionados para um API particular é testada. Cada mistura de composição compreende os excipientes selecionados, mas omite um excipiente até que todas as combinações de excipientes

selecionados tenham sido testadas, de acordo com a fórmula

k k

ΣΠί

J=1 Í=1 i*j

onde k define o número de classes de excipiente e cada classe de excipiente

possui um nível Ij, onde o nível j é a série: 1, 2,.......k. Neste caso, a soma k

é 4, onde a seleção de excipientes corresponde à carga, desintegrante, lubrificante e intensificador de fluxo.

A composição típica de uma formulação de comprimido consiste no API e excipientes, tais como um aglutinante, uma carga, um desintegrante e um intensificador de fluxo de pó ou um lubrificante. É observado que métodos experimentais aqui usados são facilmente aplicáveis às composições compreendendo diferentes APIs e diferentes excipientes.

Todos os excipientes testados foram obtidos a partir de fontes comerciais: DCPD (JRS Pharma, Patterson, NY); lactose (Foremost, Roths5 child, Wl); MCC (FMC Bioploymer, Philadelphia, PA); Crospovidona (ISP Technologies, Kalvert City, KY); amido glicolato de sódio (JRS Pharma, Patterson, NY); estearato de magnésio (Mallinckrodt, St. Louis, MO); dióxido de silício coloidal (Cabot, Tuscola, IL); Iauril sulfato de sódio (Mutchler Inc. Cayey, PR.); polissorbato 80 (EM Science, Gibbstown, NJ.); Gelucire 44/14 10 (Gattefosse, Westwood, NJ.); HPMC (The Dow Chemical Company, Midland, Ml.); e polietileno glicol (BASF, Florham Park, NJ.).

Misturas do Projeto N-1

O estudo de compatibilidade de excipiente consistia de 30 misturas de composição. Uma mistura de composição continha apenas os ingredientes ativos e uma outra mistura continha apenas o API. Estas duas misturas de composição foram usadas como controles. As composições de mistura foram baseadas em uma dose de comprimido de 250 mg.

Tabela 5

Nomenclatura da Mistura de Projeto N-1 Código Função / Classe Ingrediente

F1 Carga Lactose -(Anídrica - Formação de Comprimido Direta) F2 Carga Fosfato Di-hidrato de Cálcio Dibásico-(Emcompress) D1 Desintegrante Amido Glicolato de Sódio - (PrimojeI) D2 Desintegrante Crospovidona (Poluplasdone XL-10) W Agente umectante Lauril Sulfato de Sódio (EmpicoI) B1 Aglutinante HPMC (Methocel 5 cps) B2 Aglutinante Polietileno Glicol - (Lutrol E1450) Fa Agente de Fluxo Dióxido de Silicona Coloidal - (Cab-O-SiI) A1 Mistura ativa composto de éster (2R)-2-(2-cloro-fenil)-2-hidróxietílico de ácido carbâmico de fórmula (Ib) A2 Mistura ativa Celulose Microcristalina -(Avicel F101) A3 Mistura ativa Estearato de Magnésio - (Não bovino) Tabela 6

Composições de Mistura do Projeto N-1

Mistura Dose (mg) F1 F2 D1 D2 W B1 B2 Fa A

1 450 0 0 1 0 1 1 0 1 2 450 0 0 1 0 1 0 1 1 3 450 0 0 0 1 1 1 0 1 4 450 0 0 0 1 1 0 1 1 460 1 0 0 0 1 1 0 1 6 460 1 0 0 0 1 0 1 1 7 490 1 0 1 0 0 1 0 1 8 490 1 0 1 0 0 0 1 1 9 450 1 0 1 0 1 0 0 1 497,5 1 0 1 0 1 1 0 0 11 497,5 1 0 1 0 1 0 1 0 12 490 1 0 0 1 0 1 0 1 13 490 1 0 0 1 0 0 1 1 14 450 1 0 0 1 1 0 0 1 497,5 1 0 0 1 1 1 0 0 16 497,5 1 0 0 1 1 0 1 0 17 460 0 1 0 0 1 1 0 1 18 460 0 1 0 0 1 0 1 1 19 490 0 1 1 0 0 1 0 1 490 0 1 1 0 0 0 1 1 21 450 0 1 1 0 1 0 0 1 22 497,5 0 1 1 0 1 1 0 0 23 497,5 0 1 1 0 1 0 1 0 24 490 0 1 0 1 0 1 0 1 490 0 1 0 1 0 0 1 1 26 450 0 1 0 1 1 0 0 1 27 497,5 0 1 0 1 1 1 0 0 28 497,5 0 1 0 1 1 0 1 0 29 347,5 0 0 0 0 0 0 0 0 250 0 0 0 0 0 0 0 0 0 = excipiente não presente na mistura

1 = excipiente presente na mistura Protocolo de Estabilidade Preparação das Amostras de Estabilidade

As misturas volumosas foram dispensadas (aproximadamente

88 a 82 mg) em tubos de vidro de 160 mm x 10 mm. Seguinte a pesagem, cada série de 34 misturas foram colocadas em uma prateleira de tubo de teste de plástico. Os tampos do tubo de teste abertos em cada prateleira foram cobertos com um pedaço grande de uma camada única de toalha de 10 papel fino para facilitar o equilíbrio de umidade dentro dos tubos de teste. 6 prateleiras de teste foram colocadas a 60 °C/75 % de RH, 6 a 40 °C/75 % RH1 4 a 25 °C/60 % RH e 2 a 4 0C.

Nos pontos de tempo predeterminados, as amostras foram arrancadas das câmaras específicas, deixadas equilibrar em temperatura am15 biente durante 2 h, visualmente inspecionadas e analisadas por HPLC com relação a degradação química. O teste executou no tempo zero e cada intervalo foi Aparência, ganho ou perda de Peso, Ensaio & Impurezas, e Contole. Protocolo da Mistura de Massa

As três amostras de mistura de massa (11 Placebo de Excipien20 te, 11 Ativo de Excipiente, 10 Ativo de Excipiente e Projeto N-1) foram colocadas em estabilidade por 24 meses. Cada amostra de aproximadamente 10 g foi armazenada em frascos de vidro âmbar de 1 oz. abertos com uma cobertura de pó permeável ao ar. As condições de armazenagem e os intervalos de teste são fornecidos na Tabela 7.

Tabela 7

Condições de armazenagem para as Misturas de Massa

Armazenagem 1 Mês_3 Meses_

0C C C

0C160 % X X

40 0C175 % X X

60 0CI 80 % X Protocolo de Projeto N-1

As 30 misturas de amostra da Tabela 6 foram colocadas sobre estabilidade de 24 meses. Cada amostra de aproximadamente 88 a 92 mg foi armazenada em tubos de vidro de 160 mm x 10 mm abertos com uma cobertura de pó permeável ao ar. As condições de armazenagem e os intervalos de teste são fornecidos na Tabela 8.

Tabela 8

Condições de armazenagem para misturas N-1

Armazenagem 14dis 1 Mês 2 Meses 3 Meses

4 0C

0C / 60 %

40 0C / 75 %

60 °C / 75 % X

Exemplo 3

Resultados do Estudo de Estabilidade Aparência Física

Os tubos contendo as misturas foram visualmente inspecionados, individualmente, contra uma Iuz brilhante e as cores das misturas foram registradas. A aparência visual das misturas são registradas nas Tabelas 1- A a 1-D.

Análise de HPLC Sistema de HPLC:

Coluna de HPLC:

Temperatura de Coluna:

Taxa de Fluxo:

Detecção:

Tempo de Operação:

Volume de Injeção:

Solvente de Enxágüe:

Agilent 1100 HPLC System (ou equivalente) com detecção de UV de 211 nm e volume de injeção de 25 μί Waters Symmetry C18, 4,6 x 250 mm, 5μιη (ou equivalente)

0C

1,5 ml/ minuto 211-nm minutos μΙ

Água/Acetonitrila, 82/18 (v/v)

C C

XXX

X Fase Móvel:

0,170 M Tampão de Fosfato de Sódio/Acetonitrila, 82/18 (v/v) Tamponante pH

3,0

Aproximadamente 12,6 minutos Grau de HPLC

18 Mohm (mínimo) Milli-Q® Water Grau de HPLC Grau de ACS

Tempo de Retenção: Acetonitrila:

Água:

Metanol:

o-Ácido Fosfórico, 85 %

10

15

Di-hidrogênio Fosfato de Potássio Grau de N.F. Food (KH2PO4, anídrico)

Conveniência do Sistema

1. O tempo de retenção do pico RWJ-333369-000 é aproximadamente 12,6 minutos.

2. A relação de sinal/ruído do pico RWJ-333369-000 na Solução de Sensibilidade deve ser 10 ou maior.

3. O fator de resíduo para RWJ-333369-000 como calculado pelo método USP corrente deve ser menor do que 2,0.

Análise Estatística

A análise estatística dos resultados do estudo foi realizada através de uma série de ANOVAs não independentes, cada ANOVA correspondendo a uma sub-série de operações com cada sub-série caracterizada pela remoção de 1 classe de excipiente. Por exemplo, se o nível Ij for k, então existiram k classes de excipiente. Neste caso, existiram quatro classes de excipiente, resultando em quatro ANOVAs realizadas. A conclusão de erro foi estimada a partir do erro residual. Métodos gráficos foram usados para facilitar a interpretação científica dos resultados.

Aparência Visual

Para 0 teste de aparência visual, uma pequena porção da mistura a ser testada foi removida do frasco de estabilidade e colocada em um papel branco individualmente. A aparência visual foi registrada na Tabela 9. ND significa que a aparência visual para a mistura armazenada sob as condições de armazenagem indicadas não foi determinada. Tabela 9

Aparência da Mistura de Massa - Dados de 1 Mês Mistura de Massas Armazenagem Aparência

11 Placebo de Excipiente 2 - 8 0C Pó Branco 25 °C/60 % RH Pó branco danificado 40 °C/75 % RH Pó branco a esbranquiçado danificado 60 °C/80 % RH Pó amarelo claro danificado 11 Ativo de Excipiente 2-8 0C ND 25 °C/60 % RH ND 40 °C/75 % RH Pó branco a esbranquiçado danificado 60 °C/80 % RH Pó amarelo claro danificado Ativo de Excipiente 2-8 0C Pó branco 25 °C/60 % RH Pó branco danificado 40 °C/75 % RH Pó branco a esbranquiçado danificado 60 °C/80 % RH ND Teste de Ensaio

As amostras foram analisadas por HPLC como anteriormente 5 descrito e os resultados para o produto de degradação por hidrólise secundário (Cpd A3) e o produto de rearranjo principal (Cpd A5) são registrados com relação as misturas de massa na Tabela 10. Para as misturas do projeto N-1, a soma dos produtos de hidrólise e rearranjo também foi registrada nas Tabelas 11 até 15 sob a coluna (Total).

Estudo da Mistura de Massa - Ensaio e Impurezas Tabela 10

Ensaio e Impurezas da Mistura de Massa

Mistura de Massa_Armazenagem Ensaio_Cpd A3_Cpd A5

_1M 3M 1M 3M 1M 3M

11 Ativo de Excipiente 2-8 0C 112,5 100,0 ND ND 0,1 ND

25 °C/60 % RH 97,1 98,7 ND ND 0,1 ND 40 °C/75 % RH 100,9 101,6 ND 0,06 0,1 0,09 60 °C/80 % RH 98,5 ND 0,84 ND 0,49 ND IOAtivodeExcipiente 2-8 0C 103,3 99,3 ND ND 0,3 ND °C/60 % RH 100,9 101,7 ND ND 0,09 ND 40 °C/75 % RH 101,9 100,9 ND 0,15 0,76 1,79 60 °C/80 % RH 94,3 ND 1,39 ND 4,85 ND Os dados surpreendente e inesperadamente mostraram que a Mistura de 11 Ativo de Excipiente (com DCPD) tinha um nível significativamente mais baixo de ambos os produtos de degradação do que a Mistura de 10 Ativo de Excipiente sem DCPD.

Estudo do Projeto N-1 - Ensaio e Impurezas Tabela 11

Ensaio e Impurezas Médias de 14 Dias (60 °C/75 % RH)

Mistura 60 °C/75 % RH 14 Dias Ensaio Cpd A3 Cpd A5 Total

1 98,54 0,64 0,82 1,46 2 98,15 0,37 1,49 1,86 3 98,09 0,44 1,48 1,91 4 98,22 0,34 1,44 1,78 98,89 0,42 0,69 1,11 6 98,90 0,30 0,81 1,11 7 99,41 0,30 0,30 0,59 8 99,04 0,33 0,64 0,96 9 99,04 0,65 0,33 0,97 98,96 0,47 0,53 1,00 11 98,81 0,38 0,82 1,20 12 98,88 0,33 0,69 1,02 13 99,20 0,26 0,54 0,80 14 98,65 0,42 0,94 1,35 98,65 0,39 0,97 1,35 16 98,75 0,34 0,91 1,25 17 99,43 0,33 0,25 0,57 18 99,25 0,29 0,20 0,49 19 99,42 0,30 0,29 0,59 99,43 0,31 0,26 0,57 21 99,40 0,38 0,23 0,61 Mistura 60 °C/75 % RH 14 Dias Ensaio Cpd A3 Cpd A5 Total

22 99,37 0,39 0,25 0,63 23 99,45 0,35 0,26 0,61 24 99,28 0,39 0,34 0,72 25 99,09 0,27 0,18 0,45 26 99,40 0,34 0,27 0,61 27 99,36 0,34 0,31 0,65 28 99,35 0,29 0,23 0,52 29 99,39 0,36 0,26 0,62 30 99,51 0,28 0,22 0,50 Tabela 12 Ensaio e Impurezas Médias de 1 Mês (60 ° C/75 % RH) Mistura 60 °C/75 % RH 1 Mês Ensaio Cpd A3 Cpd A5 Total 1 96,99 1,87 1,15 3,02 2 96,21 1,21 2,58 3,79 3 96,52 1,30 2,19 3,48 4 95,96 1,07 2,97 4,03 97,91 1,25 0,85 2,09 6 97,66 0,95 1,08 2,03 7 98,50 1,06 0,45 1,51 8 98,10 1,03 0,87 1,90 9 98,04 1,65 0,31 1,96 97,80 1,49 0,71 2,20 11 97,77 1,14 1,10 2,23 12 97,75 1,06 1,20 2,26 13 98,18 0,87 0,94 1,81 14 97,61 1,23 1,17 2,40 97,54 1,18 1,28 2,46 16 97,69 1,04 1,28 2,32 17 98,60 1,10 0,30 1,40 18 98,27 1,00 0,20 1,20 19 98,66 1,04 0,30 1,34 Mistura 60 0CIlb % RH 1 Mês Ensaio Cpd A3 Cpd A5 Total

20 98,72 0,99 0,29 1,27 21 98,58 1,23 0,20 1,43 22 98,51 1,26 0,24 1,50 23 98,64 1,10 0,27 1,37 24 98,36 1,21 0,44 1,65 25 98,04 0,90 0,24 1,14 26 98,57 1,12 0,31 1,43 27 98,55 1,13 0,33 1,46 28 98,54 0,91 0,26 1,17 29 98,41 1,17 0,43 1,60 30 99,10 0,68 0,23 0,91 Tabela 13 Ensaio e Impurezas Médias de 1 Mês (40 ° C/75 % RH) Mistura 40 °C/75 % RH 1 Mês Ensaio Cpd A3 Cpd A5 Total 1 99,82 0,05 0,14 0,19 2 99,67 0,04 0,30 0,34 3 99,45 0,06 0,50 0,56 4 98,43 0,06 1,17 1,23 5 99,73 0,05 0,23 0,28 6 99,31 0,05 0,65 0,70 7 99,89 0,04 0,08 0,12 8 99,75 0,04 0,22 0,26 9 99,87 0,05 0,08 0,13 10 99,86 0,04 0,10 0,14 11 99,76 0,04 0,21 0,25 12 99,74 0,03 0,24 0,27 13 98,62 0,06 1,32 1,38 14 99,48 0,06 0,47 0,52 15 99,14 0,06 0,81 0,87 16 98,09 0,07 1,84 1,91 17 99,88 0,04 0,09 0,13 Mistura 40 °C/75 % RH 1 Mês Ensaio Cpd A3 Cpd A5 Total

18 99,77 0,04 0,19 0,23 19 99,83 0,04 0,15 0,18 20 99,78 0,04 0,19 0,23 21 99,80 0,05 0,16 0,20 22 99,77 0,04 0,19 0,23 23 99,79 0,04 0,17 0,21 24 99,76 0,04 0,21 0,25 25 99,42 0,04 0,54 0,58 26 99,89 0,04 0,09 0,13 27 99,88 0,04 0,09 0,13 28 99,84 0,03 0,13 0,16 29 99,68 0,05 0,06 0,10 30 99,91 0,03 0,06 0,09 Tabela 14 Ensaio e Impurezas Médias de 2 Meses (40 °C/75 % RH) Mistura 40 °C/75 % RH 2 Meses Ensaio Cpd A3 » Cpd A5 Total 1 99,61 0,10 0,29 0,39 2 99,44 0,09 0,48 0,57 3 99,26 0,11 0,64 0,75 4 98,46 0,11 1,43 1,54 5 99,66 0,10 0,25 0,35 6 99,11 0,10 0,80 0,90 7 99,80 0,08 0,12 0,20 8 99,61 0,08 0,31 0,39 9 99,78 0,11 0,11 0,22 10 99,78 0,09 0,13 0,22 11 99,56 0,09 0,36 0,45 12 99,61 0,08 0,32 0,39 13 98,28 0,11 1,61 1,72 14 99,18 0,11 0,72 0,82 15 99,15 0,11 0,75 0,86 Mistura 40 °C/75 % RH 2 Meses Ensaio Cpd A3 Cpd A5 Total

16 97,99 0,12 1,90 2,02 17 99,78 0,08 0,14 0,22 18 99,72 0,08 0,20 0,28 19 99,83 0,07 0,10 0,17 20 99,77 0,08 0,16 0,24 21 99,78 0,10 0,13 0,23 22 99,76 0,09 0,15 0,24 23 99,75 0,09 0,17 0,26 24 99,69 0,10 0,22 0,32 25 99,35 0,09 0,56 0,65 26 99,77 0,09 0,15 0,24 27 99,66 0,09 0,27 0,35 28 99,75 0,08 0,18 0,26 29 99,73 0,10 0,17 0,27 30 99,72 0,07 0,22 0,29 Tabela 15 Ensaio e Impurezas Médias de 3 Meses (40 °C/75 % RH) Mistura 40 °C/75 % RH 3 Meses Ensaio Cpd AS > Cpd A5 Total 1 99,54 0,16 0,31 0,46 2 99,32 0,14 0,54 0,68 3 99,10 0,18 0,73 0,90 4 98,22 0,18 1,61 1,79 99,48 0,16 0,36 0,52 6 98,23 0,16 0,89 1,05 7 99,70 0,13 0,18 0,31 8 99,44 0,13 0,44 0,57 9 99,66 0,17 0,18 0,35 99,62 0,15 0,24 0,39 11 99,45 0,15 0,40 0,55 12 99,42 0,14 0,44 0,58 13 97,98 0,17 1,86 2,03 Mistura 40 °C/75 % RH 3 Meses Ensaio Cpd A3 Cpd A5 Total

14 99,15 0,17 0,69 0,86 98,81 0,17 1,04 1,21 16 97,88 0,18 1,95 2,13 17 99,44 0,15 0,41 0,56 18 99,64 0,14 0,22 0,36 19 99,75 0,12 0,13 0,25 99,70 0,14 0,18 0,31 21 99,71 0,15 0,15 0,30 22 99,69 0,15 0,17 0,32 23 99,65 0,15 0,21 0,35 24 99,65 0,16 0,19 0,35 99,25 0,14 0,61 0,75 26 99,69 0,14 0,17 0,31 27 99,73 0,14 0,14 0,28 28 99,66 0,14 0,21 0,34 29 99,64 0,17 0,20 0,37 99,65 0,12 0,23 0,35 Estudo do Projeto N-1 - Comparação de Excipiente

As seguintes tabelas mostram os produtos de degradação total média para misturas armazenadas sob as condições de estabilidade indicadas. O Total Degradante Médio é a soma da porcentagem do produto de hidrólise Composto A3 e a soma da porcentagem do produto de rearranjo Composto A5 para misturas que contêm ou não contêm o excipiente.

Tabela 16

Total Degradante Médio de 1 Mês (60 °C/75 % RH)

Ingrediente Total Degradante Médio sem Total Degradante Médio

_Ingrediente_com Ingrediente_

F1 1,85% 2,1%

F2 2,35% 1,35%

D1 1,94% 1,96%

D2 1,8% 2,15% Ingrediente Total Degradante Médio sem Total Degradante Médio

Ingrediente_com Ingrediente

W 1,55 % 2,15% B1 1,9 % 2,0 % B2 1,9 % 2,0 % Fa 1,7% 2,05 % Para a Tabela 16, comparação do Total Degradante Médio com

e sem o ingrediente, os resultados mostram que para F1 e F2 (as 2 cargas), o nível degradante médio para todas as misturas contendo F1 foi de aproximadamente 2,1 % e o nível para F2 foi de aproximadamente 1,4 %. Portan5 to, estes dados devem indicar que uma pessoa versada na técnica escolheria F2 acima do F1 para a formulação da presente invenção. Similarmente, comparação de desintegrantes, D1 seria escolhido acima de D2 para a presente formulação.

Tabela 17

Total Degradante Médio de 1 Mês (60 °C/75 % RH)

Ingrediente Total Degradante Médio sem Total Degradante Médio _Ingrediente_com Ingrediente_

F1 98,07 % 97,88 % F2 97,65 % 98,50 % D1 97,96 % 98,05 % D2 98,15% 97,76 % W 98,39 % 97,79 % B1 98,01 % 97,98 % B2 98,11 % 97,80 % Fa 98,25 % 97,86 % Para a Tabela 17, comparação do Total Degradante Médio com e sem o ingrediente, os resultados mostram que para as 2 cargas, o nível degradante médio para todas as misturas contendo F2 foi ligeiramente mais elevado do que o nível para as misturas contendo F1. A comparação de de15 sintegrantes, o nível para D2 foi ligeiramente mais baixo do que o nível para D1. A escala para os dados obtidos do nível mais baixo para o nível mais elevado varia de 97,65 % a 98,50 %.

Tabela 18

Total Degradante Médio de 3 Meses (40 °C/75 % RH)

Ingrediente Total Degradante Médio Total Degradante Médio

sem Ingrediente_com Ingrediente

F1 0,50 % 0,88 % F2 0,84% 0,37 % D1 0,82 % 0,40 % D2 0,45 % 0,96 % W 0,59 % 0,68 % B1 0,75 % 0,51 % B2 0,48 % 0,92 % Fa 0,63 % 0,66 % Base A 0,35 % 0,66 % Para a Tabela 18, comparada com a Tabela 16, o Total Degra

dante Médio para cada mistura com e sem o ingrediente é similar. As misturas com F2 tinham um nível degradante mais baixo do que as misturas com F1. As misturas com D1 tinham um nível degradante mais baixo do que as misturas com D2. As misturas com B1 tinham um nível degradante mais baixo do que as misturas com B2. As misturas com W tinham um nível degra

dante ligeiramente mais elevado do que as misturas sem W. As misturas com Fa não mostraram praticamente nenhuma diferença. O nível de degradação com a mistura de base (Base A) é comparado com o nível com API puro isoladamente.

Tabela 19

Total Degradante Médio de 3 Meses (60 °C/75 % RH)

Ingrediente Total Degradante Médio sem Total de Degradante

_Ingrediente_Médio com Ingrediente

F1 99,49 % 99,06 %

F2 99,12 % 99,62 %

D1 99,14% 99,60 %

D2 99,51 % 99,04 % Ingrediente Total Degradante Médio sem Total de Degradante

Ingrediente_Médio com Ingrediente

W 99,41 % 99,27 % B1 99,22 % 99,48 % B2 99,52 % 99,03 % Fa 99,37 % 99,30 % Base A 99,64 % 99,31 % Para a Tabela 19, comparado com a Tabela 17, o Total Degradante Médio para cada mistura com e sem o ingrediente foi similar. As misturas com F2 tinham um nível degradante ligeiramente mais elevado do que o nível de misturas contendo F1. O nível para D1 foi ligeiramente mais elevado 5 do que o nível para D1. As misturas sem W tinham um nível degradante ligeiramente mais elevado do que as misturas com W. As misturas com B2 tinham um nível degradante ligeiramente mais baixo do que as misturas com BI. As misturas com Fa não mostraram praticamente nenhuma diferença. O nível de degradante com a mistura de base (Base A) é comparado ao nível 10 com API puro isoladamente. A escale para os dados obtidos do nível mais baixo para o nível mais elevado varia de 99,03 % a 99,64 %.

Deve ficar entendido que a descrição precedente da invenção e vários exemplos destes têm enfatizado certos aspectos. Numerosos outros equivalentes não especificamente elaborados ou debatidos podem, não obstante, cair dentro do espírito e escopo da presente invenção ou as reivindicações que seguem e são destinados a serem incluídos.

Claims (56)

1. Composição de um composto de carbamato de fenilalquila que compreende uma mistura do composto com uma quantidade eficaz de um ou mais excipientes em que pelo menos um excipiente é fosfato dihidrato de cálcio dibásico, por meio da qual o fosfato di-hidrato de cálcio dibásico reduz a degradação do composto de carbamato de fenilalquila na composição.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é um composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 44</formula> ou uma forma deste em que fenila é substituída em X com um a cinco átomos de halogêneo independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo; e, Ri e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C-m; em que alquila C1-4 é opcionalmente substituída com fenila, em que fenila é opcionalmente substituída com substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogêneo, alquila C1-4, alcóxi C1-4, amino, nitro e ciano.

3. Composição de acordo com a reivindicação 2, em que dito composto é éster 2-(2-cloro-fenil)-2-hidróxi-etílico de ácido carbâmico.

4. Composição de acordo com a reivindicação 2, em que dito composto é éster (2R)-2-(2-cloro-fenil)-2-hidróxi-etílico de ácido carbâmico.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, em que dito composto predomina em uma faixa de cerca de 75 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 90 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 95 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 98 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 99 % ou maior.

6. Composição de acordo com a reivindicação 2, em que dito composto é éster (2S)-2-(2-cloro-fenil)-2-hidróxi-etílico de ácido carbâmico.

7. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que dito composto predomina em uma faixa de cerca de 75 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 90 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 95 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 98 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 99 % ou maior.

8. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que dito fosfato di-hidrato de cálcio dibásico não é triturado.

9. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que dito fosfato di-hidrato de cálcio dibásico possui um pH em uma faixa de cerca de5,0 a um pH de cerca de 5,8;ou um pH em uma faixa de cerca de 5,1 a um pH de cerca de 5,7; ou um pH em uma faixa de cerca de 5,2 a um pH de cerca de 5,6; ou um pH em uma faixa de cerca de 5,3 a um pH de cerca de5,5, ou um pH em uma faixa de cerca de 5,4.

10. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que dita quantidade eficaz de fosfato di-hidrato de cálcio dibásico está em uma faixa de cerca de 4 % (p/p) a cerca de 40 % (p/p).

11. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que dita quantidade eficaz de fosfato di-hidrato de cálcio dibásico está em uma faixa de cerca de 4 % (p/p) a cerca de 35 % (p/p).

12. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que dita quantidade eficaz de fosfato di-hidrato de cálcio dibásico está em uma faixa de cerca de 4 % (p/p) a cerca de 30 % (p/p).

13. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que dita quantidade eficaz de fosfato di-hidrato de cálcio dibásico está em uma faixa de cerca de 4 % (p/p) a cerca de 25 % (p/p).

14. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que dita quantidade eficaz de fosfato di-hidrato de cálcio dibásico está em uma faixa de cerca de 4 % (p/p) a cerca de 20 % (p/p).

15. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que dita quantidade eficaz de fosfato di-hidrato de cálcio dibásico está em uma faixa de cerca de 4 % (p/p) a cerca de 10 % (p/p).

16. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que dita quantidade eficaz de fosfato di-hidrato de cálcio dibásico está ao redor de 4 % (P/P).

17. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a composição permanece estável durante um período de tempo em uma faixa de cerca de 6 meses a cerca de 5 anos; ou, em uma faixa de cerca de um ano a cerca de 5 anos; ou, em uma faixa de cerca de 2 anos a cerca de 5 anos; ou, em uma faixa de cerca de 3 anos a cerca de 5 anos; ou, em uma faixa de cerca de 4 anos a cerca de 5 anos; ou, em uma faixa ao redor de 5 anos, quando armazenada sob condições ambientais.

18. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que um ou mais excipientes são selecionados de celulose microcristalina, metilcelulose de hidroxipropila, lactose, manitol, amido glicolato de sódio, poliplasdona reticulada, polietileno glicol, Iauril sulfato de sódio, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio ou dióxido de silício coloidal.

19. Composição de acordo com a reivindicação 18, em que um ou mais excipientes são selecionados de metilcelulose de hidroxipropila, amido glicolato de sódio, poliplasdona reticulada, polietileno glicol, Iauril sulfato de sódio ou dióxido de silício coloidal.

20. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que um ou mais excipientes são selecionados de metilcelulose de hidroxipropila ou amido glicolato de sódio.

21. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que dita composição é um comprimido.

22. Composição de acordo com a reivindicação 21, em que um ou mais excipientes são selecionados de celulose microcristalina, metilceluIose de hidroxipropila, lactose, manitol, amido glicolato de sódio, poliplasdona reticulada, polietileno glicol, Iauril sulfato de sódio, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio ou dióxido de silício coloidal.

23. Composição de acordo com a reivindicação 21, em que um ou mais excipientes são selecionados de metilcelulose de hidroxipropila, amido glicolato de sódio, poliplasdona reticulada, polietileno glicol, Iauril sulfato de sódio ou dióxido de silício coloidal.

24. Composição de acordo com a reivindicação 21, em que um ou mais excipientes são selecionados de metilcelulose de hidroxipropila ou amido glicolato de sódio.

25. Composição de acordo com a reivindicação 21, em que o composto é o composto da reivindicação 3.

26. Composição de acordo com a reivindicação 21, em que o composto é o composto de acordo com a reivindicação 4.

27. Composição de acordo com a reivindicação 26, em que dito composto predomina em uma faixa de cerca de 75 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 90 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 95 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 98 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 99 % ou maior.

28. Composição de acordo com a reivindicação 1, ainda compreendendo um ou mais agentes terapêuticos.

29. Método de preparação de uma composição que compreende a etapa de misturar uma quantidade eficaz de um ou mais excipientes em que pelo menos um excipiente é fosfato di-hidrato de cálcio dibásico com um composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 47</formula> ou uma forma deste em que fenila é substituída em X com um a cinco átomos de halogêneo independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo; e, Ri e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila Ci-4; em que alquila C-m é opcionalmente substituída com fenila, em que fenila é opcionalmente substituída com substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogêneo, alquila C1.4, alcóxi C-m, amino, nitro e ciano.

30. Método de acordo com a reivindicação 29, em que o composto é o composto como definido na reivindicação 3.

31. Método de acordo com a reivindicação 29, em que o composto é o composto como definido na reivindicação 4.

32. Método de acordo com a reivindicação 31, em que dito composto predomina em uma faixa de cerca de 75 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 90 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 95 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 98 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 99 % ou maior.

33. Método para o tratamento de um distúrbio do CNS em um indivíduo com sua necessidade compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição que compreende uma quantidade eficaz de um ou mais excipientes em que pelo menos um excipiente é fosfato di-hidrato de cálcio dibásico e um composto de fórmula d): <formula>formula see original document page 48</formula> ou uma forma deste em que fenila é substituída em X com um a cinco átomos de halogêneo independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo; e, Ri e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C-m; em que alquila C-m é opcionalmente substituída com fenila, em que fenila é opcionalmente substituída com substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogêneo, alquila Cm, alcóxi C-m, amino, nitro e ciano.

34. Método de acordo com a reivindicação 33, em que o composto é o composto como definido na reivindicação 3.

35. Método de acordo com a reivindicação 33, em que o composto é o composto como definido na reivindicação 4.

36. Método de acordo com a reivindicação 35, em que dito composto predomina em uma faixa de cerca de 75 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 90 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 95 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 98 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 99 % ou maior.

37. Método de acordo com a reivindicação 33, em que o distúrbio do CNS é selecionado de convulsões, epilepsia, acidente vascular cerebral e espasmo muscular; útil no tratamento de doenças do sistema nervoso central, particularmente como anticonvulsivantes, antiepilépticos, agentes neuroprotetores e relaxantes musculares de atuação central; úteis no tratamento e prevenção da dor neuropática, cluster e dor de cabeça de enxaqueca, distúrbio bipolar, distúrbios neurodegenerativos crônicos e agudos, distúrbio psicóticos, distúrbios do movimento, distúrbios adictos, distúrbios do controle de estímulos, distúrbios de ansiedade, antiepileptogênese e para o tratamento de dor.

38. Composição resultante de um método de preparação compreendendo a etapa de misturar uma quantidade eficaz de um ou mais excipientes em que pelo menos um excipiente é fosfato di-hidrato de cálcio dibásico com um composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 49</formula> ou uma forma deste em que fenila é substituída em X com um a cinco átomos de halogêneo independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo; e, R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C-m; em que alquila C-m é opcionalmente substituída com fenila, em que fenila é opcionalmente substituída com substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogêneo, alquila C-m, alcóxi C-m, amino, nitro e ciano.

39. Composição de acordo com a reivindicação 38, em que o composto é o composto de acordo com a reivindicação 3.

40. Composição de acordo com a reivindicação 38, em que o composto é o composto de acordo com a reivindicação 4.

41. Composição de acordo com a reivindicação 40, em que dito composto predomina em uma faixa de cerca de 75 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 90 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 95 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 98 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 99 % ou maior.

42. Comprimido compreendendo uma quantidade eficaz de fosfato di-hidrato de cálcio dibásico e um ou mais excipientes selecionados de celulose microcristalina, metilcelulose de hidroxipropila, lactose, manitol, amido glicolato de sódio, poliplasdona reticulada, polietileno glicol, Iauril sulfato de sódio, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio ou dióxido de silício coloidal e um composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 50</formula> ou uma forma deste em que fenila é substituída em X com um a cinco átomos de halogêneo independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo; e, Ri e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C-|.4; em que alquila C-|.4 é opcionalmente substituída com fenila, em que fenila é opcionalmente substituída com substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogêneo, alquila C1-4, alcóxi C1-4, amino, nitro e ciano.

43. Comprimido de acordo com a reivindicação 42, em que o composto é 0 composto de acordo com a reivindicação 3.

44. Comprimido de acordo com a reivindicação 42, em que o composto é o composto de acordo com a reivindicação 4.

45. Comprimido de acordo com a reivindicação 44, em que dito composto predomina em uma faixa de cerca de 75 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 90 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 95 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 98 % ou maior; ou em uma faixa de cerca de 99 % ou maior.

46. Comprimido de acordo com a reivindicação 42, em que um ou mais excipientes são selecionados de metilcelulose de hidroxipropila, amido glicolato de sódio, poliplasdona reticulada, polietileno glicol, Iauril sulfato de sódio ou dióxido de silício coloidal.

47. Comprimido de acordo com a reivindicação 42, em que um ou mais excipientes são selecionados de metilcelulose de hidroxipropila ou amido glicolato de sódio.

48. Comprimido de acordo com a reivindicação 42, em que dita quantidade eficaz de fosfato di-hidrato de cálcio dibásico está em uma faixa de cerca de 4 % (p/p) a cerca de 40 % (p/p).

49. Comprimido de acordo com a reivindicação 42, em que dita quantidade eficaz de fosfato di-hidrato de cálcio dibásico está em uma faixa de cerca de 4 % (p/p) a cerca de 35 % (p/p).

50. Comprimido de acordo com a reivindicação 42, em que dita quantidade eficaz de fosfato di-hidrato de cálcio dibásico está em uma faixa de cerca de 4 % (p/p) a cerca de 30 % (p/p).

51. Comprimido de acordo com a reivindicação 42, em que dita quantidade eficaz de fosfato di-hidrato de cálcio dibásico está em uma faixa de cerca de 4 % (p/p) a cerca de 25 % (p/p).

52. Comprimido de acordo com a reivindicação 42, em que dita quantidade eficaz de fosfato di-hidrato de cálcio dibásico está em uma faixa de cerca de 4 % (p/p) a cerca de 20 % (p/p).

53. Comprimido de acordo com a reivindicação 42, em que dita quantidade eficaz de fosfato di-hidrato de cálcio dibásico está em uma faixa de cerca de 4 % (p/p) a cerca de 10 % (p/p).

54. Comprimido de acordo com a reivindicação 42, em que dita quantidade eficaz de fosfato di-hidrato de cálcio dibásico está ao redor de 4 % (p/p).

55. Uso da composição como definido na reivindicação 1, na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios do CNS.

56. Uso de acordo com a reivindicação 55. em que o distúrbio do CNS é selecionado de convulsões, epilepsia, acidente vascular cerebral e espasmo muscular; útil no tratamento de doenças do sistema nervoso central, particularmente como anticonvulsivantes, antiepilépticos, agentes neuroprotetores e relaxantes musculares de atuação central; úteis no tratamento e prevenção da dor neuropática, cluster e dor de cabeça de enxaqueca, distúrbio bipolar, distúrbios neurodegenerativos crônicos e agudos, distúrbio psicóticos, distúrbios do movimento, distúrbios adictos, distúrbios do controle de estímulos, distúrbios de ansiedade, antiepileptogênese e para o tratamento de dor.