WO2022119430A1 - Composición farmacéutica sólida recubierta y estable de un analgésico opioide y un antiepiléptico para el dolor - Google Patents

Composición farmacéutica sólida recubierta y estable de un analgésico opioide y un antiepiléptico para el dolor Download PDF

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WO2022119430A1
WO2022119430A1 PCT/MX2020/050050 MX2020050050W WO2022119430A1 WO 2022119430 A1 WO2022119430 A1 WO 2022119430A1 MX 2020050050 W MX2020050050 W MX 2020050050W WO 2022119430 A1 WO2022119430 A1 WO 2022119430A1
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Cecilia Jannette MUÑOZ MARTÍNEZ
Jorge Alejandro GONZÁLEZ CANUDAS
Paola Yazmín OLLERVIDES RUBIO
Sixto Serafín ESPINOZA LEÓN
Ernesto CUAHUTENCOS ESCOBAR
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Laboratorios Silanes S.A. De C.V.
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Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical combination compositions in the field of pain treatment and control.
  • neuropathic pain is pain that arises as a direct consequence of injury or disease affecting the somatosensory system.
  • tramadol of formula I whose nomenclature is (1 ?,2R)-2- [(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl) cyclohexan-1-ol, is a synthetic codeine analog and analgesic of central action that possesses opioid agonist properties and activates spinal monoaminergic inhibition of pain; commonly used to treat acute neuropathic pain.
  • Intravenous or intramuscular tramadol has generally been shown to be as potent as pethidine (meperidine) and one-fifth as potent as nalbuphine.
  • Tramadol has demonstrated analgesic activity in various animal models, and in healthy volunteers with experimentally induced pain, oral tramadol has similar analgesic activity (Lee, Rhoda; McTavish, Donna; Sorkin, Eugene; Tramadol; A Preliminary Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Potential in Acute and Chronic Pain States, 1993).
  • tramadol may include constipation, nausea, vomiting, stomach pain, dizziness, drowsiness, tiredness, and headache. Some side effects can be serious such as seizures, hives, blisters, difficulty swallowing, swelling of the eyes, face, throat, tongue, lips, hands, feet, ankles; and even changes in heart rhythm. Likewise, tramadol can be adjective especially after prolonged use. It is known that high doses of tramadol can cause increased side effects. Intentional and accidental overdoses of tramadol can cause respiratory arrest as well as acute liver failure, several fatal cases have been reported. In these cases, however, liver injury may have been caused by shock, hypoxia, or ischemia secondary to respiratory arrest.
  • Liver injury attributed to tramadol overdose has also been associated with hyperammonemia, lactic acidosis, and hepatic steatosis, suggesting direct mitochondrial injury (Liver Tox Clinical and Research information of Drug-Induce Livered Injury, National Institutes of Health, December 05 , 2012).
  • pregabalin also known as (3S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid, of formula II. It is a drug from the group of neuromodulators, with a better pharmacokinetic profile than its predecessors; it is also a GABA analog however it does not perform all of the GABAergic actions.
  • Pregabalin has greater affinity than gabapentin, in addition to an analgesic effect due to its ability to bind to the alpha-2-delta protein subunit of voltage-gated calcium channels in the Central Nervous System (González Escalada, RL; Pregabalin in the treatment of peripheral neuropathic pain, Journal of the Spanish Society for pain, 2005).
  • Pregabalin can cause side effects such as tiredness, dizziness, headache, dry mouth, nausea, vomiting, constipation, bloating, speech problems, anxiety, loss of balance, muscle spasms, weakness, among others. Some of these effects can also be serious, such as blurred or double vision, hives, blisters, swelling of the face, swelling of the arms, hands, and/or feet, shortness of breath, muscle pain, and chest pain.
  • Adverse effects caused by high doses of pregabalin include dizziness, drowsiness, peripheral edema, dry mouth, headache, confusion, depression, and visual disturbances.
  • compositions for treating pain include a pharmaceutically acceptable analgesic and a GABAergic agent, such as gamma vinyl GABA, effective to reduce or inhibit the side effect of the analgesic's adjective load. Said document does not indicate or describe a synergistic effect of the combination of an analgesic with a GABA agent.
  • patent number US2013189354 describes the composition in gelatin capsules containing tramadol, pregabalin and dextromethorphan, in low concentrations; however, this composition does not describe or indicate a synergy of the compounds.
  • publication of patent application US2015313892 describes the combination of tramadol with gabapentin or pregabalin, the latter in concentrations between 15 and 30 mg. Although this combination is described as synergistic, evidence for such synergy is not presented.
  • Mexican patent application MX2017016720 describes the combination of an analog of y-aminobutyric acid (Gaba) and an opioid-type analgesic, where the first is pregabalin and the second is tramadol.
  • Gaba y-aminobutyric acid
  • document W02020044140 describes a synergistic pharmaceutical combination containing tramadol hydrochloride and pregabalin in a w/w ratio of between 1:1.5 and 1:2.5 and pharmaceutically acceptable excipients, said synergistic combination having an oral and parenteral pharmaceutical form.
  • the present invention also relates to methods for treating neuropathic pain, where said neuropathic pain can be central or peripheral, among others, and to the synergistic pharmaceutical combination for use in the treatment of neuropathic pain.
  • the European patent EP2343055 points out the problems of pregabalin formulation due to the presence of external factors such as humidity, which is resolved by adding high amounts of colloidal silicon dioxide, where the preferred mode of formulation of the patent is in capsules, due to the problem represented by the large number of stages involved in a formulation in tablets.
  • this patent does not describe or indicate the formulation of a second drug such as tramadol and how to solve the problem of dosing a high concentration of drugs due to the limited size of the capsules, where also the dissolution, bioavailability and stability are not affected. .
  • Patent document WO2008128775 claims a composition free of saccharides, lactose and does not comprise more amino acids. Same as it is formulated in the presence of water. It does not mention a special coating system, so different problems can occur during its storage, due to the lack of protection from external factors, such as light, temperature, humidity, among others, which can impact its release.
  • Patent application AU2017300185 claims the extended release pregabalin composition, with a special coating system.
  • Mexican patent MX276428 also mentions the addition of a coating or gelling component that can delay drug release.
  • publication W02006078811 seeks to protect a coating system of three complements that provide prolonged release. The patents described above use different coating systems that impact drug release, but do not resolve the effect on the organoleptic properties of the drug, which affect its stability, dissolution and bioavailability.
  • the state of the art also does not solve the problem of combining both drugs for the treatment and control of pain that, in addition to maintaining low doses, achieve a synergistic effect, improving bioavailability, dissolution, stability and at the same time a decrease in side effects. once administered to the patient.
  • the lack of solutions and alternatives to the above causes the therapeutic effect to take longer to occur or a higher dose is required.
  • the present invention relates to stable, immediate-release combination pharmaceutical compositions with a synergistic effect and that maintain dissolution and bioavailability, in the field of pain treatment and control.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising tramadol and pregabalin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of pain; preferably neuropathic pain; and more preferably, acute neuropathic pain;
  • pain preferably neuropathic pain; and more preferably, acute neuropathic pain;
  • it has improved stability, maintaining the dissolution and bioavailability of the composition to be administered.
  • One embodiment of the invention comprises a composition in a single dose of tramadol hydrochloride in a concentration of 50 to 150 mg and pregabalin of 50 to 150 mg, preferably 50-100 mg and 75-150 mg, respectively.
  • the composition is in the form of a tablet, tablet, caplet, granules, tablets, pills. Preferably, it is in tablet and/or tablet form.
  • a more preferred pharmaceutical form is the tablet, optionally in the form of a caplet with a groove in its design.
  • object of the present invention are the excipients that make up the composition that provide it with essential characteristics that improve the pharmacokinetic profile, bioavailability, stability and dissolution.
  • Another modality of the invention comprises the manufacturing process of the composition that manages to overcome the technological complexity that lies in having both drugs sensitive to humidity and light in a dispensing medium in which their absorption is not affected, by means of a process that incorporates water as a solvent, because contact with the surface of the tablet is minimal, in addition, the composition has a light protection coating, so the release of both drugs is not affected.
  • Figure 1 Pregabalin dissolved; comparison of dissolution profiles of reference drug [tramadol hydrochloride 50 mg/pregabalin 150 mg] and test drug [tramadol hydrochloride 50 mg/pregabalin 75 mg]; both lots of Laboratorios Silanes S.A. of C.V.
  • the maximum difference between the dissolved percentages of the drug is less than or equal to 2.0% in the sampling times.
  • Figure 2 Dissolved Tramadol; comparison of dissolution profiles of reference drug [tramadol hydrochloride 50 mg/pregabalin 150 mg] and test drug [tramadol hydrochloride 50 mg/pregabalin 75 mg]; both lots from Laboratorios Silanes SA de CV DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Definitions
  • Pharmaceutically acceptable salt refers to salts that retain the biological efficacy and properties of the given compound, and that are not biologically or otherwise undesirable (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth (Eds.) Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use (International Union of Pure and Applied Chemistry), Wiley - VCH, 2nd Revised Edition (May 16, 2011)).
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts can be prepared from inorganic or organic bases. Salts derived from inorganic bases include, by way of example only, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium and magnesium salts. Salts derived from organic bases include, but are not limited to, primary, secondary, and tertiary amine salts.
  • Suitable amines include, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, tri(isopropyl)amine, tri(n-propyl)amine, ethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, tromethamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, hydrabamine, choline, betaine , ethylenediamine, glucosamine, N-alkylglucamines, theobromine, purines, piperazine, piperidine, morpholine, N-ethylpiperidine, and the like.
  • Salts derived from inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Salts derived from organic acids include acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, and the like.
  • pregabalin salts described in patent document W02009080365A1 "Pregabalin salts", where two salts derived from sulfuric acid are synthesized: pregabalin besylate and tosylate, assuming that the acid anion is not toxic to humans.
  • Other salts prepared were pregabalin hydrochloride (WO 2005/041927) and pregabalin mandelate (WO 96/40617).
  • Pharmaceutical Compositions may include any pharmaceutically acceptable form of pregabalin and/or tramadol, including their pharmaceutically acceptable complexes, salts, solvates, hydrates and polymorphs.
  • Neuropathic pain according to the International Association for the Study of Pain, neuropathic pain is pain that is a direct consequence of an injury or disease of the somatosensory system. And this type of pain is present in various neuropathies, polyneuropathies, post-therapeutic neuralgia, other common central pain syndromes, eg spinal cord injury, spinal cord tumor, syringomyelia, cancer associated neuropathic pain.
  • Excipient is the ingredient that is part of this pharmaceutical composition, among them are diluents, disintegrants, lubricants, coating systems, absorbents, among others.
  • the present invention relates to stable, immediate-release pharmaceutical compositions with a synergistic effect and improved stability, maintaining dissolution and bioavailability, of an opioid analgesic and an antiepileptic/analgesic, which can be administered as a therapeutic agent to treat pain.
  • the pain may be neuropathic pain, and more preferably, acute neuropathic pain.
  • the opioid analgesic used is tramadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example; its hydrochloride salt and the antiepileptic/analgesic is pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • tramadol and pregabalin suggests an antinociceptive effect in animal models and a decrease in adverse events of tramadol, such as seizures. (2012, Fariborz; 2015, Tewari).
  • the combination of these drugs offers the possibility of efficient analgesia with a decrease in adverse events reported with monodrugs due to the reduction in the doses of one or both compounds (2017, Suthakaran).
  • the combination of tramadol and pregabalin represents a set of important technological challenges due to the physicochemical properties of the drugs, the adequate selection of excipients and the manufacturing conditions play, in the development of pharmaceutical compositions, a very important role in relation to drug release and the rate of absorption in the body.
  • the composition manages to overcome the technological complexity that lies in having both drugs sensitive to humidity and light in a dispensing medium in which their absorption is not affected through a process that incorporates water as a solvent, because , contact with the surface of the tablet is minimal, in addition the composition has a light protection coating, therefore, the release of both drugs is not affected.
  • the present invention comprises the combination of tramadol and pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in doses of 50 to 150 mg of tramadol and 50 to 150 mg of pregabalin; preferably, in low doses, from 50 to 100 mg of tramadol or any of its pharmaceutically acceptable salts and pregabalin or any of its pharmaceutically acceptable salts in concentrations of 75 to 150 mg, with at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the solid pharmaceutical composition can be found as a tablet, monolayer tablet, granules, caplet, lozenges or pills. Preferably, it is in tablet and/or tablet form.
  • the most preferred pharmaceutical form of the invention is in “tablets” due to its dose accuracy, it is also the pharmaceutical form with the best acceptance due to its easy administration, making it possible to dose a high concentration of drugs, unlike capsules. In the case of tablets, it is possible to reduce the volume of the powders and thus facilitate their handling and administration.
  • a preferred dosage form of the invention is the caplet-shaped tablet with a groove in its design.
  • a more preferred pharmaceutical form is the biconvex tablet.
  • pharmaceutically acceptable diluents include, but are not limited to cellulose derivatives, such as microcrystalline cellulose PH102, phosphate derivatives such as dibasic calcium phosphate, starch derivatives such as pregelatinized starch and corn starch, as well as mannitol, xylitol, maltitol, lactitol, sorbitol, sucrose or a combination thereof.
  • the preferred diluent for the present invention is microcrystalline cellulose PH102.
  • the diluent is preferably present in a concentration of 5 to 90% by weight.
  • disintegrants include, but are not limited to, croscarmellose, cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, microcrystalline cellulose; povidone derivatives such as crospovidone; starch derivatives such as pregelatinized starch, sodium starch glycolate and corn starch.
  • the disintegrant can be present in an amount ranging from 0.5 to 15% by weight, preferably between 0.5 to 3% by weight.
  • the preferred disintegrant for the present formulation is croscarmellose sodium.
  • Examples of pharmaceutically acceptable lubricants include, but are not limited to, magnesium stearate, zinc stearate, calcium stearate, stearic acid, monostearate, stearyl fumarate; talc and sulfated derivatives such as magnesium lauryl sulfate.
  • the lubricant can be present in an amount ranging from 0.25 to 10%; more preferably 0.8% to 1% by weight.
  • the preferred lubricant for the composition of the present invention is magnesium stearate.
  • composition process which manages to overcome the technological complexity that lies in combining both drugs - which are sensitive to humidity and light - in a dispensing medium in which the absorption of these drugs is not affected. , through a process that incorporates water as a solvent, because contact with the surface of the tablet is minimal; In addition, the composition has a light protection coating, so the release of both drugs is not affected, but at the same time stability is improved.
  • Tramadol and pregabalin are known to be drugs that are sensitive to light and humidity in the environment, which is why, to date, there are no drugs that can combine these two drugs in a single formulation without being affected by these factors.
  • the production process of the tablets was rooted in the selection of the unit operations, the order and the execution time to control the different physicochemical properties of the drugs, which consisted of the selection of the correct coating ingredient and the ideal temperatures to avoid a very prolonged contact of the water with the drugs and at the same time obtain a barrier against light.
  • the coating system is preferably selected from cellulose derivatives such as: hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcelluloses; polyvinyl derivatives such as polyvinyl alcohol; polyethylene glycol, povidones in all grades K and their derivatives.
  • cellulose derivatives such as: hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcelluloses; polyvinyl derivatives such as polyvinyl alcohol; polyethylene glycol, povidones in all grades K and their derivatives.
  • hydropropylmethylcellulose in concentrations of 0.5 to 6% by weight, preferably concentrations of 2.5 to 3.5% by weight.
  • the coating preferably does not use alcohol based carriers; preferably the vehicle is water.
  • the concentration of solids in the coating systems does not exceed 19.6%, which is important, because it ensures an addition of the film to the final pharmaceutical form, in such a way that the contact of the solvent with the surface of the solid dosage form or tablet is minimal.
  • composition of the present invention comprises as an absorbent for the residual water of the tablet, by way of example and not limitation: aluminum derivatives (aluminum hydroxide, aluminum oxide, aluminum phosphate), clays or earths (talapugite, bentonite, hectorite, kaolin, pectin), silica derivatives (calcium silicate, colloidal silicon dioxide, magnesium aluminum silicate), cellulose derivatives (microcrystalline cellulose, cellulose), magnesium derivatives (magnesium carbonate, magnesium silicate).
  • the preferable absorbent is the amorphous form of aluminum and magnesium metasilicate in concentrations of 0.5 to 90% by weight, preferably 1 to 1.5% by weight.
  • the additional advantage offered by the coating system of the present invention in the tablet pharmaceutical form, preferably caplet, is that it does not interfere or delay the dissolution process of the drugs as described in the dissolution test example.
  • the pharmaceutical composition does not present a pharmacokinetic interaction when the combined formulation of tramadol with pregabalin is administered.
  • the dissolution profiles of the present pharmaceutical combination represent a comparison between both concentrations to demonstrate bioexemption.
  • the pharmaceutical composition of the invention is manufactured with the selection of the unit operations, the order and the execution time to control the different physicochemical properties of the drugs.
  • the process consisted in the selection of the correct coating ingredient and the ideal temperatures to avoid a very prolonged contact of the water with the drugs and thus obtain a barrier against light.
  • unit operations we find: sieve, mix, and compress.
  • the temperature of the product is essential to achieve adherence of the film to the surface of the core; in general, temperatures of 40°C to 45°C are used for this type of hydroxypropylmethylcellulose-based system.
  • the process for manufacturing the tablets (in caplet form) of the present invention which comprises tramadol and pregabalin and/or their pharmaceutically acceptable salts, is presented below in a non-limiting manner:
  • a pharmaceutical composition with 50 mg of tramadol hydrochloride and 75 mg of pregabalin is prepared by adding the following excipients (Table 1):
  • This solid pharmaceutical composition has a solid pharmaceutical form; including but not limited to tablets, monolayer tablets, granules, caplets, tablets or pills. Preferably, it is in tablet and/or tablet form; more preferably the pharmaceutical composition with 50 mg of Tramadol hydrochloride and pregabalin 75 mg is in the pharmaceutical form of a biconvex tablet.
  • a pharmaceutical composition is prepared with 50 mg of tramadol hydrochloride and 150 mg of pregabalin by adding the following excipients (Table 2):
  • This solid pharmaceutical composition has a solid pharmaceutical form; including but not limited to tablets, monolayer tablets, granules, caplets, tablets or pills. Preferably, it is in tablet and/or tablet form.
  • a pharmaceutical composition is prepared with 100 mg of tramadol hydrochloride and 75 mg of pregabalin by adding the following excipients (Table 3):
  • This solid pharmaceutical composition has a solid pharmaceutical form; including but not limited to tablets, monolayer tablets, granules, caplets, tablets or pills. Preferably, it is in tablet and/or tablet form.
  • pregabalin 150 mg / tramadol 50 mg tablets treatment C, test drug from Laboratorios Silanes
  • pregabalin 150 mg capsules treatment A, reference medicine indicated by the regulatory authority
  • tramadol 50 mg capsules treatment B, reference drug indicated by the regulatory authority
  • the frequency was established as a single dose after administration of a single dose of the formulations.
  • the study design was a crossover, 3x6x3, prospective, longitudinal single-dose combination of pregabalin 150 mg/tramadol 50 mg administered orally versus each component administered individually, with three treatments, three periods, six sequences with an elimination (washout) period of 7 days and with a number of 30 healthy subjects under fasting conditions.
  • Sampling times 18 samples were taken from each research subject at the following times: 0.00 (pre-dose), 0.16, 0.33, 0.50, 1.00, 1.50, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 6.0, 10.0, 14.0 , 24.0 and 36.0 hours, in each of the three periods after the administration of the drug with single doses.
  • Analytical method The analytical method for plasma quantification of pregabalin and tramadol was based on the methods published by Patel et. to the. , J. Pharm. Biomed. 2009, 49(29), 354-66; Liu et. al., Eur. J. Drug Metab. Pharma. 2009, 34(3), 185-92; Vaidya et. al., Chromatographia 2007, 66(11), 925-8; and Mandal et. al., Chromatographia 2008, 67(8), 237-43 with some modifications. Blood samples from each period were received in glass tubes with sodium citrate as anticoagulant. The sample treatment technique was by precipitation, the separation technique was by HPLC using mass spectrometry detection. The analytical method complied with the validation parameters established in NOM 177-SSA1-2013.
  • the dissolution test (in vitro test) is used to determine the rate (amount/time) and extent (total amount) at which a drug is released from the dosage form; in the case of the dissolution profile, it corresponds to the quantification at different times of the dissolved drug under standardized conditions.
  • the importance of the dissolution test lies in the following: a) It is a guide for the development of new formulations during the development of the product: it allows evaluating the possible interference of the excipients or the manufacturing process on the release of the drug. b) Process control and quality assurance: helps to ensure continuous product quality and its optimization after a change in manufacturing, formulation, manufacturing site and process escalation. c) Indicator of in vivo development-, it is an indicator of bioavailability, it allows to establish the correlation between in vitro parameters with bioavailability results.
  • Dissolution profile tests were performed for tramadol hydrochloride / pregabalin 50/75 mg tablets and tramadol hydrochloride / pregabalin 50/150 mg tablets.
  • the quantification of pregabalin in the study was performed through a method previously validated under the criteria of the Official Mexican Standard NOM-177-SSAA-2013, the method was performed by high-performance liquid chromatography coupled to a UV-visible detector at a wavelength of 210 nm, in the nominal concentration range of 16.6-99.6 mcg/mL and taking samples at 10, 15, 20, 30 and 45 min.
  • the dissolution medium used consisted of a 0.06 N hydrochloric acid solution.
  • the method for the quantification of tramadol hydrochloride was similarly validated under the criteria of the Official Mexican Standard NOM-177-SSAA-2013, the method was performed by high resolution liquid chromatography coupled to a UV-visible detector at a wavelength of 270 nm, in the nominal concentration range of 11.1-66.6 mcg/mL and taking samples at 10, 15, 20, 25 and 30 min.
  • the dissolution medium used consisted of a 0.1 N hydrochloric acid solution.
  • the coefficients of variation of the percentages of dissolved drugs were less than 20% in the first sampling time and less than 10% in the subsequent sampling times for both tramadol hydrochloride and pregabalin, in both drugs. .
  • the percentage of tramadol hydrochloride and pregabalin in their respective dissolution medium for both the reference drug and the test drug was greater than 85% within the first 15 minutes, these results show that the evaluated products can be considered similar without need to calculate the similarity factor f2 as it dissolves very quickly.
  • the values of the similarity factor f2 are reported, being 96.2 for tramadol hydrochloride and 85.0 for pregabalin.
  • the present invention which relates to immediate release, stable, combination pharmaceutical compositions in which an opioid analgesic drug such as tramadol is combined with an antiepileptic/analgesic such as pregabalin; It is useful for the treatment and control of pain such as neuropathic pain and/or acute neuropathic pain, since the synergistic effect of drugs with low doses is maintained while the dissolution and bioavailability of the composition is maintained, without losing therapeutic effect. once administered, as demonstrated with respect to the pharmacokinetic bioavailability after having administered the composition of the present invention and the reference oral formulations.

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Abstract

La presenta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tramadol y pregabalina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento de dolor neuropático, que además de ofrecer la posibilidad de un efecto analgésico con una disminución de los eventos adversos debido a la reducción de la 5 dosis de uno o ambos compuestos, presenta una mejorada estabilidad, manteniendo la disolución y biodisponibilidad de la composición a administrarse. La composición logra superar la complejidad tecnológica que radica en tener a ambos fármacos sensibles a la humedad y luz en un medio de dispensación en el que no se vea afectada la absorción de estos mediante un proceso libre de agua, con recubierta de 0 protección contra la luz sin afectar la liberación de ambos fármacos.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA SÓLIDA RECUBIERTA Y ESTABLE DE UN ANALGÉSICO OPIOIDE Y UN ANTIEPILÉPTICO PARA EL DOLOR
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de combinación en el campo del tratamiento y control del dolor.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con la Asociación Internacional para estudios del dolor (IASP por sus siglas en inglés) un dolor neuropático, es el dolor que surge como consecuencia directa de una lesión o enfermedades que afectan el sistema somatosensorial.
Es conocido que pacientes con dolor neuropático agudo en ocasiones no responden a los tratamientos o pueden crear resistencia a los medicamentos existentes.
A pesar de la disponibilidad de muchos fármacos efectivos y las pautas para el tratamiento del dolor neuropático, las pruebas de los Estados Unidos y Europa sugieren que no se usan ampliamente, y muchos casos siguen sin ser tratados o no reciben tratamiento (IASP).
Por ejemplo, el tramadol de fórmula I, cuya nomenclatura es (1 ?,2R)-2- [(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil) ciclohexan-1-ol, es un análogo de codeína sintética y analgésico de acción central que posee propiedades agonistas opioides y activa la inhibición espinal monoaminérgica del dolor; comúnmente usado para tratar dolores neuropáticos agudos.
Figure imgf000002_0001
Formula I Puede administrarse por vía oral, rectal, intravenosa o intramuscular. En pacientes con dolor postoperatorio moderado a intenso, el tramadol intravenoso o intramuscular generalmente ha demostrado tener una potencia equivalente a la petidina (meperidina) y una quinta parte tan potente como la nalbufina. El tramadol ha demostrado actividad analgésica en varios modelos animales y en voluntarios sanos con dolor inducido experimentalmente, el tramadol oral tiene una actividad analgésica similar (Lee, Rhoda; McTavish, Donna; Sorkin, Eugene; Tramadol; A Preliminary Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Potential in Acute and Chronic Pain States, 1993).
Los efectos secundarios comunes por administración de tramadol pueden incluir estreñimiento, náusea, vómito, dolor de estómago, mareo, somnolencia, cansancio y dolor de cabeza. Algunos efectos secundarios pueden ser graves como convulsiones, urticaria, ampollas, dificultad para tragar, inflamación en los ojos, rostro, garganta, lengua, labios, manos, pies, tobillos; e incluso cambios en el ritmo cardiaco. Asimismo, el tramadol puede ser adjetivo especialmente después de un uso prolongado. Se tiene conocimiento que altas dosis de tramadol pueden causar mayores efectos secundarios. Las sobredosis intencionales y accidentales de tramadol pueden causar paros respiratorios, así como insuficiencia hepática aguda, varios casos fatales se han reportado. En estos casos, sin embargo, la lesión hepática puede haber sido causada por shock, hipoxia o isquemia secundaria al paro respiratorio. La lesión hepática atribuida a la sobredosis de tramadol también se ha asociado con hiperamonemia, acidosis láctica y esteatosis hepática, lo que sugiere una lesión mitocondrial directa (Liver Tox Clinical and Research information of Drug-lnduce Livered Injury, National Institutes of Health, diciembre 05, 2012).
Por otro lado, está la pregabalina, también conocida como ácido (3S)-3-(aminometil)- 5-metilhexanoico, de fórmula II. Es un fármaco del grupo de los neuromoduladores, con un perfil farmacocinético mejor al de sus predecesores; es también un análogo de GABA sin embargo, no realiza todas las acciones GABAérgicas. La pregabalina tiene mayor afinidad que gabapentina, además de un efecto analgésico debido a su capacidad de ligarse a la subunidad proteica alfa-2-delta de los canales de calcio voltaje dependientes en el Sistema Nervioso Central (González Escalada, R.L; Pregabalina en el tratamiento del dolor neuropático periférico, Revista de la Sociedad Española para el dolor, 2005).
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Formula II
La pregabalina puede provocar efectos secundarios como cansancio, mareos, dolor de cabeza, sequedad en la boca, náuseas, vómitos, estreñimiento, distensión abdominal, problemas de habla, ansiedad, pérdida de equilibrio, espasmos musculares, debilidad entre otros. Algunos de estos efectos también pueden ser graves como la visión borrosa o doble, urticaria, ampollas, inflamación en el rostro, inflamación en los brazos, manos y/o pies, falta de aire, dolor muscular y dolor de pecho. Entre los efectos adversos provocados por altas dosis de pregabalina se encuentran mareos, somnolencia, edema periférico, boca seca, cefalea, confusión, depresión y trastornos visuales.
Para evitar los eventos adversos más comunes y aquellos que son causados por altas dosis de tramadol o pregabalina se han desarrollado combinaciones de fármacos que también logren un efecto analgésico, sin aumentar la dosis. Por ejemplo, la solicitud de patente con número de publicación internacional WO 2002/091990 provee una composición para tratar el dolor. La composición incluye un analgésico farmacéuticamente aceptable y un agente GABAérgico, tal como gama vinil GABA, efectivo para reducir o inhibir el efecto colateral de la carga adjetiva del analgésico. Dicho documento no señala ni describe un efecto sinérgico de la combinación de un analgésico con agente GABA. Más recientemente la solicitud mexicana MX/a/2013/000024 menciona la combinación de un opioide y un análogo GABA, de liberación extendida en diferentes capas farmacéuticas para mejorar la absorción en el organismo en el tratamiento para el dolor. La solicitud de patente con número de publicación internacional W02007052999 describe una composición para manejar el dolor que comprende una combinación de un analgésico (tramadol) y un anticonvulsivante (gabapentina) en concentraciones de 3-8.3% y 16-83% respectivamente. La gabapentina es absorbida lentamente y tiene picos de saturación, con perfiles de disolución no lineales, a diferencia de la pregabalina que es rápidamente absorbida por la sangre.
Otros ejemplos de combinaciones incluyen la patente con número US2013189354, que describe la composición en cápsulas de gelatina que contiene tramadol, pregabalina y dextrometorfan, en concentraciones bajas, sin embargo, esta composición no describe ni señala una sinergia de los compuestos. Así mismo, la publicación de la solicitud de patente US2015313892 describe la combinación de tramadol con gabapentina o pregabalina, está ultima en concentraciones entre 15 a 30 mg. Aunque esta combinación es descrita como sinérgica, no se presentan las pruebas de dicha sinergia. La solicitud de patente mexicana MX2017016720 describe la combinación de un análogo del ácido y-aminobutírico (Gaba) y un analgésico del tipo opioide, en donde el primero es pregabalina y el segundo tramadol. Sin embargo, dicha solicitud no reclama ni describe como lograr superar el reto de la estabilidad y de la combinación de ambos fármacos sin afectar la biodisponibilidad y la disolución de los compuestos. Por su parte, el documento W02020044140 describe una combinación farmacéutica sinérgica que contiene clorhidrato de tramadol y pregabalina en una relación p/p de entre 1 :1.5 y 1 :2.5 y excipientes farmacéuticamente aceptables, teniendo dicha combinación sinérgica una forma farmacéutica oral y parenteral. La presente invención también se refiere a métodos para tratar el dolor neuropático, donde dicho dolor neuropático puede ser de tipo central o periférico, entre otros, y a la combinación farmacéutica sinérgica para su uso en el tratamiento del dolor neuropático. Sin embargo, este documento tampoco aborda la problemática farmacotécnica de combinar estos principios activos de forma estable sin afectar parámetros de estabilidad, calidad y eficacia. Por otro lado, la publicación denominada “Pregabalin antinociception and its interaction with tramadol in acute model of pain” presenta el estudio antinoniceptivo de pregabalina y tramadol, donde concluyen que ambos fármacos tienen efectos antinoniceptivos similares pero que al tener una terapia combinada de estos existe una interacción súper-aditiva.
El artículo “Efficacy, Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Concomitant Administration of Tramadol With Duloxetine or Pregabalin: a Randomized Controlled Flexible-dose Study in Patients With Neuropathic Pain” compara en un estudio doble ciego la combinación de tramadol con duloxetina (dosis de 30 mg/75 mg) o tramadol con pregabalina (dosis de 30 mg/75 mg) contra placebo y tramadol utilizando 100 mg de este al día como dosis inicial; cada fármaco es administrado por separado.
Sin embargo, hay otros problemas asociados al desarrollo de formulaciones relacionadas con este tipo de fármacos para el tratamiento de dolor. La patente europea EP2343055 señala los problemas de formulación de pregabalina debido a la presencia de factores externos como humedad, el cual, se ve resuelto al agregar altas cantidades de dióxido de silicio coloidal, donde el modo preferido de formulación de la patente es en cápsulas, debido al problema que representa la gran cantidad de etapas que conlleva una formulación en tabletas. Sin embargo, esta patente no describe ni señala la formulación de un segundo fármaco como es tramadol y como resolver el problema de dosificar una concentración alta de fármacos debido al tamaño limitado de las cápsulas, donde además la disolución, biodisponibilidad y estabilidad no se vea afectada. El documento de patente WO2008128775 reclama una composición libre de sacáridos, lactosa y no comprende más aminoácidos. Misma que es formulada en presencia de agua. No menciona un sistema de recubrimiento especial, por lo que diferentes problemas pueden ocurrir durante su almacenaje, debido a la no protección de factores externos, como luz, temperatura, humedad entre otros, lo que puede impactar en su liberación. La solicitud de patente AU2017300185 reclama la composición de pregabalina de liberación extendida, con un sistema de recubrimiento especial. La patente mexicana MX276428 también menciona la adición de un componente de recubrimiento o gelificante que pueda retardar la liberación del fármaco. Y la publicación W02006078811 busca proteger un sistema de recubrimiento de tres complementos que proporcionan una liberación prolongada. Las patentes anteriormente descritas emplean sistemas de recubrimientos distintos que impactan en la liberación del fármaco, pero que no resuelven la afectación de las propiedades organolépticas del fármaco, que afectan su estabilidad, disolución y biodisponibilidad.
El estado de la técnica tampoco resuelve el problema de combinar ambos fármacos para el tratamiento y control del dolor que además de mantener dosis bajas, logren un efecto sinérgico, mejorando la biodisponibilidad, disolución, estabilidad y al mismo tiempo una disminución de los efectos secundarios una vez administrados al paciente. La falta de soluciones y alternativas a lo anterior provoca que el efecto terapéutico tarde en producirse o se requiera mayor dosis. Además de los problemas de sinergia y el aumento de efectos secundarios por la conformación de dosis altas de tramadol y pregabalina, se tiene el problema técnico de conjuntar dos fármacos con alta sensibilidad a la luz y a la humedad.
De este modo, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de combinación, estables, de liberación inmediata, con efecto sinérgico y que mantiene la disolución y biodisponibilidad, en el campo del tratamiento y control del dolor.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tramadol y pregabalina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento del dolor; preferiblemente, dolor neuropático; y más preferiblemente, dolor neuropático agudo; que además de ofrecer la posibilidad de un efecto analgésico con una disminución de los eventos adversos debido a la reducción de la dosis de uno o ambos compuestos, presenta una estabilidad mejorada, manteniendo la disolución y biodisponibilidad de la composición a administrarse.
Una modalidad de la invención comprende una composición en una sola dosis de clorhidrato de tramadol en una concentración de 50 a 150 mg y pregabalina de 50 a 150 mg, preferiblemente de 50-100 mg y 75-150 mg respectivamente. En otra modalidad de la invención la composición se encuentra en forma de tableta, comprimido, capleta, gránulos, pastillas, píldoras. Preferentemente, se encuentra en forma de tableta y/o comprimido.
En otra modalidad de la invención, una forma farmacéutica más preferida es la tableta, opcionalmente con forma de capleta con una ranura en su diseño.
También son objeto de la presente invención los excipientes que conforman la composición que le proveen de características esenciales que mejoran el perfil farmacocinético, la biodisponibilidad, estabilidad y disolución.
Otra modalidad de la invención comprende el proceso de fabricación de la composición que logra superar la complejidad tecnológica que radica en tener a ambos fármacos sensibles a la humedad y luz en un medio de dispensación en el que no se vea afectada la absorción de estos, mediante un proceso que incorpora agua como disolvente, debido a que, el contacto con la superficie de la tableta es mínimo, además, la composición cuenta con recubierta de protección contra la luz, por lo cual, no se afecta la liberación de ambos fármacos.
BREVE DESCRIPCIÓN FIGURAS
Figura 1 . Pregabalina disuelto; comparación de perfiles de disolución de medicamento de referencia [50 mg clorhidrato de tramadol/150 mg pregabalina] y medicamento de prueba [50 mg clorhidrato de tramadol/75 mg pregabalina]; ambos lotes de Laboratorios Silanes S.A. de C.V. La diferencia máxima entre los porcentajes disueltos del medicamento es menor o igual al 2.0% en los tiempos de muestreo.
Figura 2: Tramadol disuelto; comparación de perfiles de disolución de medicamento de referencia [50 mg clorhidrato de tramadol/150 mg pregabalina] y medicamento de prueba [50 mg clorhidrato de tramadol/75 mg pregabalina]; ambos lotes de Laboratorios Silanes S.A. de C.V. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones
Sal farmacéuticamente aceptable: El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades del compuesto dado, y que no son biológicamente, o de otra manera, indeseables (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth (Eds.) Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use (International Union of Pure and Applied Chemistry), Wiley-VCH; 2a Revised Edition (May 16, 2011)). Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de bases inorgánicas u orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, a modo de ejemplo solamente, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias. Ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri (isopropil) amina, tri (n-propil) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N- alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N- etilpiperidina, y similares.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, y similares.
Por ejemplo, existen algunas sales de pregabalina descritas en el documento de patente W02009080365A1 “Pregabalin salts”, donde se sintetizan dos sales derivadas del ácido sulfúrico: besilato y tosilato de pregabalina, asumiendo que el anión ácido no es tóxico para el humano. Otras sales preparadas fueron clorhidrato de pregabalina (WO 2005/041927) y mandelato de pregabalina (WO 96/40617). Composiciones farmacéuticas: la composición de la presente invención puede incluir cualquier forma de pregabalina y/o tramadol farmacéuticamente aceptable, incluyendo sus complejos, sales, solvatos, hidratos y polimorfos farmacéuticamente aceptables.
Dolor neuropático: según la Asociación Internacional para estudio del dolor, el dolor neuropático es aquel dolor que es consecuencia directa de una lesión o enfermedad del sistema somatosensorial. Y este tipo de dolor está presente en varias neuropatías, polineuropatías, neuralgia posterapéutica, otros síndromes de dolor central comunes, por ejemplo, lesión de la médula espinal, tumor de la médula espinal, siringomielia, cáncer asociado a dolor neuropático.
Excipiente: es el ingrediente que forma parte de la presente composición farmacéutica, entre ellos se encuentran diluyentes, desintegrantes, lubricantes, sistemas de recubrimiento, absorbentes entre otros.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas estables, de liberación inmediata, con efecto sinérgico y una estabilidad mejorada, manteniendo la disolución y biodisponibilidad , de un analgésico opioide y un antiepiléptico/analgésico, que pueden ser administradas como un agente terapéutico para tratar el dolor. El dolor puede ser dolor neuropático y más preferiblemente, dolor neuropático agudo.
El analgésico opioide utilizado es tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo; su sal clorhidrato y el antiepiléptico/analgésico es pregabalina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La combinación de ambos fármacos tramadol y pregabalina sugiere un efecto antinociceptivo en modelos animales y una disminución de los eventos adversos de tramadol, como convulsiones. (2012, Fariborz; 2015, Tewari). La combinación de estos fármacos ofrece la posibilidad de una analgesia eficiente con una disminución de los eventos adversos reportados con los monofármacos debido a la reducción de las dosis de uno o ambos compuestos (2017, Suthakaran). La combinación de tramadol y pregabalina representa un conjunto de importantes retos tecnológicos debido a las propiedades fisicoquímicas de los fármacos, la adecuada selección de los excipientes y las condiciones de fabricación desempeñan, en el desarrollo de las composiciones farmacéuticas, un papel muy importante con relación a la liberación del fármaco y a la velocidad de absorción en el organismo. Así, la composición logra superar la complejidad tecnológica que radica en tener a ambos fármacos sensibles a la humedad y luz en un medio de dispensación en el que no se vea afectada la absorción de estos mediante un proceso que incorpora agua como disolvente, debido a que, el contacto con la superficie de la tableta es mínimo, además la composición cuenta con recubierta de protección contra la luz, por lo cual, no se afecta la liberación de ambos fármacos.
La presente invención comprende la combinación de tramadol y pregabalina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en dosis de 50 a 150 mg de tramadol y de 50 a 150 mg de pregabalina; preferiblemente, en dosis bajas, de 50 a 100 mg de tramadol o alguna de sus sales farmacéuticamente aceptables y pregabalina o alguna de sus sales farmacéuticamente aceptables en concentraciones de 75 a 150 mg, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica sólida se puede encontrar como tableta, comprimido monocapa, gránulos, capleta, pastillas o píldoras. Preferiblemente, se encuentra en forma de tableta y/o comprimido.
La forma farmacéutica más preferida de la invención es en “tabletas” por su exactitud de dosis además es la forma farmacéutica de mejor aceptación por su fácil administración, haciendo posible dosificar una concentración alta de fármacos a diferencia de las cápsulas. En el caso de las tabletas es posible reducir el volumen de los polvos y con ello facilitar su manejo y administración.
En una modalidad de la invención, una forma farmacéutica preferida de la invención es la tableta con forma de capleta con una ranura en su diseño.
En otra modalidad de la invención, una forma farmacéutica más preferida es la tableta biconvexa. Los ejemplos de diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a derivados de celulosa, tales como celulosa microcristalina PH102, derivados de fosfatos como fosfato dibásico de calcio, derivados de almidón como almidón pregelatinizado y almidón de maíz, así como, manitol, xilitol, maltitol, lactitol, sorbitol, sacarosa o combinación de los mismos. El diluyente preferido para la presente invención es la celulosa microcristalina PH102. El diluyente está presente, de preferencia, en una concentración de 5 a 90% en peso.
Los desintegrantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, croscarmelosa, derivados de celulosa como hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina; derivados de povidonas tales como crospovidona; derivados de almidón como almidón pregelatinizado, almidón glicolato de sodio y almidón de maíz. El desintegrante puede estar presente en una cantidad que va del 0.5 a 15% en peso, de preferencia entre el 0.5 a 3% en peso. El desintegrante preferido para la presente formulación es la croscarmelosa sódica.
Los ejemplos de los lubricantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de calcio, acido esteárico, monoestearato, estearil fumarato; talco y derivados sulfatados como por ejemplo lauril sulfato de magnesio. El lubricante puede estar presente en una cantidad que va de 0.25 a 10 %; más preferiblemente 0.8 % al 1 % en peso. El lubricante preferido para la composición de la presente invención es el estearato de magnesio.
Otra modalidad de la invención es el proceso de la composición, que logra superar la complejidad tecnológica que radica en combinar ambos fármacos - que son sensibles a la humedad y luz - en un medio de dispensación en el que no se vea afectada la absorción de estos, mediante un proceso que incorpora agua como disolvente, debido a que, el contacto con la superficie de la tableta es mínimo; además, la composición cuenta con recubierta de protección contra la luz, por lo cual, no se afecta la liberación de ambos fármacos, pero al mismo tiempo se mejora la estabilidad. Se sabe que tramadol y pregabalina son fármacos sensibles a la luz y la humedad del ambiente, por eso hasta hoy no existen medicamentos que logren combinar estos dos fármacos en una sola formulación sin que se vea afectada por esos factores. Nosotros logramos desarrollar un proceso donde el agua tiene el menor contacto con los fármacos; para lo cual, se seleccionó un proceso de obtención de núcleo (tableta sin recubrir), colocando excipientes y aditivos específicos capaces de mantener la integridad química de ambos fármacos juntos y la integridad física de la tableta.
En este sentido, y en otra modalidad de la invención, el proceso de producción de las tabletas radicó en la selección de las operaciones unitarias, el orden y el tiempo de ejecución para controlar las diferentes propiedades fisicoquímicas de los fármacos, el cual, consistió en la selección del correcto ingrediente de recubrimiento y las temperaturas idóneas para evitar un contacto muy prolongado del agua con los fármacos y obtener a la vez una barrera contra la luz.
El sistema de recubrimiento preferiblemente es seleccionado de derivados de celulosa como por ejemplo: hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosas; derivados polivinílicos como por ejemplo alcohol polivinilico; polietilenglicol, povidonas en todos los grados K y sus derivados. Preferiblemente hidropropilmetilcelulosa, en concentraciones de 0.5 a 6% en peso, preferiblemente concentraciones de 2.5 a 3.5% en peso. Donde el recubrimiento preferiblemente no utilice vehículos basados en alcohol; preferiblemente el vehículo es agua.
En otro aspecto de la invención la concentración de sólidos de sistemas de recubrimiento no excede el 19.6 % lo que es importante, porque asegura una adición de la película a la forma farmacéutica final, de tal forma que el contacto del disolvente con la superficie de la forma farmacéutica sólida o tableta es mínimo.
Adicionalmente, la composición de la presente invención comprende como absorbente del agua residual de la tableta, de forma enunciativa y no limitada: derivados de aluminio (hidróxido de aluminio, óxido de aluminio, fosfato de aluminio), arcillas o tierras (atalpugita, bentonita, hectorita, kaolín, pectina), derivados de sílice (silicato de calcio, dióxido de silicio coloidal, silicato de aluminio y magnesio), derivados de celulosa (celulosa microcristalina, celulosa), derivados de magnesio (carbonato de magnesio, silicato de magnesio). El absorbente preferible es la forma amorfa de metasilicato de aluminio y magnesio en concentraciones de 0.5 a 90% en peso, preferiblemente de 1 a 1.5% en peso.
La ventaja adicional que ofrece el sistema de recubrimiento de la presente invención en la forma farmacéutica tableta, preferiblemente capleta, es que no interfiere ni retrasa el proceso de disolución de los fármacos como se describe en el ejemplo de prueba de disolución.
En otra modalidad de la invención se encontró que la composición farmacéutica no presenta interacción farmacocinética cuando se administra la formulación combinada de tramadol con pregabalina.
En otra modalidad de la invención los perfiles de disolución de la presente combinación farmacéutica representan una comparación entre ambas concentraciones para demostrar bioexención.
Ejemplos
Ejemplo 1. Proceso de Fabricación para la elaboración de tabletas
La composición farmacéutica de la invención se fabrica con la selección de las operaciones unitarias, el orden y el tiempo de ejecución para controlar las diferentes propiedades fisicoquímicas de los fármacos. El proceso consistió en la selección del correcto ingrediente de recubrimiento y las temperaturas idóneas para evitar un contacto muy prolongado del agua con los fármacos y así obtener una barrera contra la luz. Entre las operaciones unitarias encontramos: tamizar, mezclar, y comprimir.
Por otro lado, para cualquier etapa de recubrimiento la temperatura de producto es esencial para lograr adherir la película a la superficie del núcleo, en general para este tipo de sistemas base hidroxipropilmetilcelulosa se utilizan temperaturas de 40°C a 45°C. En una modalidad de la presente invención, se logró implementar el proceso de recubrimiento con una temperatura del núcleo en un intervalo de 45-50°C con los objetivos de adherir la película a la superficie del núcleo, y reducir el contacto del agua contenida en la suspensión de recubrimiento con el núcleo. De esta forma se mantiene la estabilidad del producto durante el proceso de recubrimiento y se brinda protección a la luz al finalizar el proceso. A continuación, se presenta de manera no limitativa el proceso de fabricación de las tabletas (en forma de capleta) de la presente invención que comprende tramadol y pregabalina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables:
1. Mezclar el 45 % de diluyente, el 50 % del adsorbente y el fármaco 1 durante 3 minutos y tamizar (Tamizado 1)
2. Mezclar el diluyente y el adsorbente restante y el fármaco 2 durante 3 minutos y tamizar (Tamizado 2)
3. Mezclar tamizado 1. Tamizado 2 y desintegrante durante 5 minutos (Mezcla 3)
4. Tamizar el lubricante y mezclar con el polvo de la mezcla 3 durante 3 minutos.
5. Comprimir de acuerdo a especificaciones.
6. Mezclar el solvente y la barrera contra humedad durante 45 minutos
7. Recubrir con el sistema anterior de acuerdo a especificaciones.
Ejemplo 2. Composiciones sólidas Farmacéuticas
Se prepara una composición farmacéutica con 50 mg de clorhidrato de tramadol y 75 mg de pregabalina agregando los siguientes excipientes (Tabla 1):
Tabla 1
Figure imgf000015_0001
Esta composición sólida farmacéutica presenta una forma farmacéutica sólida; de manera enunciativa mas no limitativa como tableta, comprimido monocapa, gránulos, capleta, pastillas o píldoras. Preferiblemente, se encuentra en forma de tableta y/o comprimido; más preferiblemente la composición farmacéutica con 50 mg de clorhidrato de tramadol y 75 mg de pregabalina se encuentra en forma farmacéutica de tableta biconvexa.
Ejemplo 3 Composiciones solidas Farmacéuticas
Se prepara una composición farmacéutica con 50 mg de clorhidrato de tramadol y 150 mg de pregabalina agregando los siguientes excipientes (Tabla 2):
Tabla 2
Figure imgf000016_0001
Esta composición sólida farmacéutica presenta una forma farmacéutica sólida; de manera enunciativa mas no limitativa como tableta, comprimido monocapa, gránulos, capleta, pastillas o píldoras. Preferiblemente, se encuentra en forma de tableta y/o comprimido.
Ejemplo 4. Composiciones solidas Farmacéuticas
Se prepara una composición farmacéutica con 100 mg de clorhidrato de tramadol y 75 mg de pregabalina agregando los siguientes excipientes (Tabla 3):
Tabla 3
Figure imgf000017_0001
Esta composición sólida farmacéutica presenta una forma farmacéutica sólida; de manera enunciativa mas no limitativa como tableta, comprimido monocapa, gránulos, capleta, pastillas o píldoras. Preferiblemente, se encuentra en forma de tableta y/o comprimido.
Ejemplo 5 Pruebas de estabilidad
Se llevaron a cabo estudios de estabilidad conforme a la normatividad vigente de tres lotes de las composiciones farmacéuticas descritas en el ejemplo 2 y 3. Los resultados a 6 meses en la condición de 40° C y humedad relativa de 75% se muestran a continuación (Tabla 4 y 5):
Tabla 4. Tramadol 50 mg / Pregabalina 75 mg
Figure imgf000017_0002
Tabla 5. Tramadol 50 mg / Pregabalina 150 mg
Figure imgf000018_0001
Ejemplo 6. Pruebas de biodisponibilidad
Se comparó el perfil farmacocinético (Cmáx y ABC) de la combinación pregabalina 150 mg / tramadol 50 mg, dosis única, versus cada componente administrado individualmente, en sujetos sanos de ambos géneros, en condiciones de ayuno, para establecer la no interacción de los fármacos en combinación.
Se caracterizó los parámetros farmacocinéticos Cmáx, ABC, Tmáx, Ke y T1/2 de pregabalina y de tramadol después de la administración oral en dosis única en combinación: pregabalina 150 mg / tramadol 50 mg tabletas (tratamiento C, medicamento de prueba de Laboratorios Silanes) versus cada componente administrado en forma individual; pregabalina cápsulas de 150 mg (tratamiento A, medicamento de referencia indicado por la autoridad regulatoria); o tramadol cápsulas de 50 mg (tratamiento B, medicamento de referencia indicado por la autoridad regulatoria), en sujetos sanos, de ambos géneros, en condiciones de ayuno.
Se estableció la frecuencia en una sola dosis después de la administración de una sola dosis de las formulaciones.
El diseño del estudio fue cruzado, 3x6x3, prospectivo y longitudinal a dosis única de la combinación pregabalina 150 mg / tramadol 50 mg administrados por vía oral versus cada componente administrado individualmente, con tres tratamientos, tres periodos, seis secuencias con un periodo de eliminación (lavado) de 7 días y con un número de 30 sujetos sanos en condiciones de ayuno.
Tiempos de muestreo: se tomaron 18 muestras a cada sujeto de investigación en los siguientes tiempos: 0.00 (pre-dosis), 0.16, 0.33, 0.50, 1.00, 1.50, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 6.0, 10.0, 14.0, 24.0 y 36.0 horas, en cada uno de los tres periodos después de la administración del medicamento con dosis únicas.
Método analítico: el método analítico para la cuantificación plasmática de la pregabalina y el tramadol se basó en los métodos publicados por Patel et. al. , J. Pharm. Biomed. 2009, 49(29), 354-66; Liu et. al., Eur. J. Drug Metab. Pharm. 2009, 34(3), 185-92; Vaidya et. al., Chromatographia 2007, 66(11), 925-8; y Mandal et. al., Chromatographia 2008, 67(8), 237-43 con algunas modificaciones. Se recibieron las muestras de sangre de cada periodo en tubos de vidrio con citrato de sodio como anticoagulante. La técnica de tratamiento de la muestra fue por precipitación, la de separación fue por HPLC utilizando detección por espectrometría de masas. El método analítico cumplió los parámetros de validación establecidos en la NOM 177- SSA1-2013.
Análisis estadístico: los resultados de las pruebas estadísticas aplicadas a los parámetros farmacocinéticos Cmáx, ABCo-t, ABCo-~ obtenidos para los tres tratamientos evaluados indican que no existe diferencia de biodisponibilidad farmacocinética entre las formulaciones orales: pregabalina y tramadol tabletas versus cada componente administrado en forma individual; pregabalina cápsulas o cápsulas de tramadol, en sujetos sanos en condiciones en ayuno.
Los resultados obtenidos permiten concluir acerca de la equivalencia de biodisponibilidad farmacocinética de las tres formulaciones analizadas. Además, los resultados obtenidos permiten concluir la no interacción en la biodisponibilidad de las formulaciones administradas en combinación. Tabla 6. Intervalos de confianza y pruebas límite para los parámetros farmacocinéticos de pregabalina transformados logarítmicamente (Tratamiento
A vs Tratamiento C)
Figure imgf000020_0001
Tabla 7. Intervalos de confianza y pruebas límite para los parámetros farmacocinéticos de tramadol transformados logarítmicamente (Tratamiento B vs Tratamiento C)
Figure imgf000020_0002
Ejemplo 7. Pruebas de disolución
La prueba de disolución (prueba in vitró) sirve para determinar la velocidad (cantidad/tiempo) y extensión (cantidad total) a la que un fármaco se libera de la forma de dosificación; en el caso del perfil de disolución corresponde a la cuantificación a diferentes tiempos del fármaco disuelto bajo condiciones estandarizadas. La importancia de la prueba de disolución radica en lo siguiente: a) Es una guía para el desarrollo de nuevas formulaciones durante el desarrollo del producto: permite evaluar la posible interferencia de los excipientes o el proceso de fabricación sobre la liberación del fármaco. b) Control de proceso y aseguramiento de la calidad: ayuda a asegurar la calidad continua del producto y su optimización después de un cambio en manufactura, formulación, sitio de manufactura y escalamiento del proceso. c) Indicador del desarrollo in vivo-, es un indicador de la biodisponibilidad, permite establecer la correlación entre los parámetros in vitro con resultados de biodisponibilidad.
Se realizó pruebas de perfiles de disolución para tramadol clorhidrato / pregabalina tabletas 50/75 mg y tramadol clorhidrato / pregabalina tabletas de 50/150 mg.
La cuantificación de pregabalina en el estudio se realizó a través de un método previamente validado bajo los criterios de la Norma Oficial Mexicana NOM-177-SSAA- 2013, el método se realizó mediante cromatografía de líquidos de alta resolución acoplado a un detector UV-visible a una longitud de onda de 210 nm, en el intervalo de concentraciones nominales de 16.6-99.6 mcg/mL y tomando muestras a los 10, 15, 20, 30 y 45 min. El medio de disolución empleado consistió en una solución de ácido clorhídrico 0.06 N.
El método para la cuantificación de clorhidrato de tramadol fue de igual manera validado bajo los criterios de la Norma Oficial Mexicana NOM-177-SSAA-2013, el método se realizó mediante cromatografía de líquidos de alta resolución acoplado a un detector UV-visible a una longitud de onda de 270 nm, en el intervalo de concentraciones nominales de 11.1-66.6 mcg/mL y tomando muestras a los 10, 15, 20, 25 y 30 min. El medio de disolución empleado consistió en una solución de ácido clorhídrico 0.1 N.
El porcentaje de clorhidrato de tramadol y de pregabalina en su respectivo medio de disolución tanto para el medicamento de referencia como para el medicamento de prueba fue mayor de 85% dentro de los primeros 15 min, por lo que estos resultados muestran que los productos evaluados pueden ser aceptados como equivalentes (Figura 1 y 2).
Bajo las condiciones evaluadas, los coeficientes de variación de los porcentajes de los fármacos disueltos fueron menores al 20% en el primer tiempo de muestreo y menores al 10% en los tiempos de muestreo subsecuentes tanto para clorhidrato de tramadol como para pregabalina, en ambos medicamentos. El porcentaje de clorhidrato de tramadol y de pregabalina en su respectivo medio de disolución tanto para el medicamento de referencia como para el medicamento de prueba fue mayor al 85% dentro de los primeros 15 minutos, estos resultados muestran que los productos evaluados pueden considerarse similares sin necesidad de calcular el factor de similitud f2 al ser de muy rápida disolución. Se reportan los valores del factor similitud f2, siendo de 96.2 para clorhidrato de tramadol y 85.0 para pregabalina.
Ventajas de la invención y aplicación industrial
Uno de los principales problemas en aquellos medicamentos de composiciones sinérgicas de fármacos conocidos y de concentración conocida es la dificultad para lograr que la estabilidad, disolución y biodisponibilidad de los mismos se mantenga una vez administrados al paciente; sobre todo cuando los fármacos presentan alta sensibilidad a la luz y a la humedad. En este sentido, incluso y a pesar de encontrarse dentro de los parámetros normativos de disolución y biodisponibilidad, con frecuencia los resultados tienden a datos cercanos al límite inferior de la especificación, lo que provoca que el efecto terapéutico tarde en producirse o se requiera mayor dosis.
La presente invención, que se refiere a composiciones farmacéuticas de combinación, estables, de liberación inmediata en donde se combina un fármaco analgésico opioide como el tramadol con un antiepiléptico/analgésico como la pregabalina; es útil para el tratamiento y control del dolor como el dolor neuropático y/o el dolor neuropático agudo, ya que se mantiene el efecto sinérgico de los fármacos con dosis bajas mientras se mantiene la disolución y biodisponibilidad de la composición, sin perder efecto terapéutico una vez administrado, tal y como se demuestra respecto de la biodisponibilidad farmacocinética tras haber administrado la composición de la presente invención y las formulaciones orales de referencia.

Claims

22 REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica sólida, recubierta y estable contra el dolor que comprende: tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en concentraciones entre 50-150 mg en combinación con pregabalina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en concentraciones de 50 a 150 mg; un sistema de recubrimiento protector contra la luz que mejora la estabilidad, sin alterar la disolución y biodisponibilidad; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y en donde el dolor puede ser dolor neuropático y/o dolor neuropático agudo.
2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque la concentración de tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es preferiblemente entre 50-100 mg y la concentración de pregabalina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es preferiblemente entre 75 a 150 mg.
3. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir de uno o más diluyentes, uno o más desintegrantes, uno o más lubricantes y uno o más absorbentes.
4. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el diluyente farmacéuticamente aceptable se selecciona de: celulosa microcristalina, derivados de fosfatos como fosfato dibásico de calcio, derivados de almidón como almidón pregelatinizado y almidón de maíz, así como, manitol, xilitol, maltitol, lactitol, sorbitol, sacarosa o combinación de los mismos.
5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el diluyente está presente de preferencia en una concentración de 5 a 90% en peso.
6. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el desintegrante se selecciona de croscarmelosa, derivados de celulosa como hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina; derivados de povidonas tales como crospovidona; derivados de almidón como almidón pregelatinizado, almidón glicolato de sodio y almidón de maíz.
7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el desintegrante puede estar presente en una cantidad que va del 0.5 a 15% en peso, de preferencia entre el 0.5 a 3% en peso.
8. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el lubricante se selecciona de: estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de calcio, acido esteárico, monoestearato, estearil fumarato; talco y derivados sulfatados como por ejemplo lauril sulfato de magnesio.
9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el lubricante está presente en una cantidad de 0.25 a 10 % más preferiblemente 0.8 % al 1 % en peso.
10. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el absorbente se selecciona de derivados de aluminio (hidróxido de aluminio, óxido de aluminio, fosfato de aluminio), arcillas o tierras (atalpugita, bentonita, hectorita, kaolín, pectina), derivados de sílice (silicato de calcio, dióxido de silicio coloidal, silicato de aluminio y magnesio), derivados de celulosa (celulosa microcristalina, celulosa), derivados de magnesio (carbonato de magnesio, silicato de magnesio).
11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el absorbente está presente en una cantidad de 0.5 a 90% en peso, preferiblemente de 1 a 1.5% en peso.
12. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque el sistema de recubrimiento es un derivado de celulosa seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosas; derivados polivinílicos como por ejemplo alcohol poliviniiico; polietilenglicol 3 povidonas en todos los grados K y sus derivados.
13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el sistema de recubrimiento está en una concentración de 0.5 a 6% en peso, preferiblemente concentraciones de 2.5 a 3.5% en peso.
14. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque es una composición farmacéutica sólida.
15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque se encuentra en forma de tableta, comprimido, capleta, gránulos, pastillas, píldoras.
16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque se encuentra preferiblemente en forma de tableta y/o comprimido.
17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque se encuentra preferiblemente en forma de capleta con una ranura en su diseño.
18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque la forma de tableta es preferiblemente una tableta biconvexa.
19. Uso de la composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 18 para la fabricación de un medicamento, útil en el tratamiento del dolor.
20. El uso de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, en donde el dolor es dolor neuropático.
21 . El uso de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, en donde el dolor neuropático es dolor neuropático agudo.
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