ES2244103T3 - Remedio para enfermedades neurodegenerativas. - Google Patents
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Abstract
Utilización de zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
Description
Medicamento para enfermedades
neurodegenerativas.
La presente invención se refiere a un medicamento
para enfermedades neurodegenerativas que comprende zonisamida o una
sal de metal alcalino de la misma como ingrediente activo.
La zonisamida (nombre químico:
3-sulfamoilmetil-1,2-benzoisoxazol
ó
1,2-benzoisoxazol-3-metanosulfoanamida;
véase, por ejemplo, "Merck Index", 12ª edición, 10323 (1996))
ha sido utilizada, en Japón, Corea del Sur, etc. como agente
antiepiléptico en el tratamiento o prevención de diversos tipos de
ataques. La actividad anticonvulsivante de este compuesto (citado
también como AD-810) ha sido identificada por Y
Masuda y col. en Arzneim. Forsch. (Investigación sobre
fármacos) vol. 30(1), No. 3 (1980). Las Patentes
JP-B-60-33114,
JP-B-61-59288 y USP
4.172.896 describen procedimientos para preparar zonisamida y la
utilidad de la misma como agente antiepiléptico. Además, las
Patentes
JP-B-7-84384 y USP
5.128.354 describen también la utilidad de zonisamida como
medicamento para lesiones cerebrales isquémicas.
Con la evolución hacia una sociedad envejecida,
cada vez es mayor el número de pacientes que sufren enfermedades
neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson. La
enfermedad de Parkinson es una enfermedad progresiva y trágica
debido a la cual queda perturbado el movimiento coordinado del
paciente, haciéndose lento este movimiento con el paso del tiempo y,
por último, se desarrolla rigidez o temblor de brazos y piernas. Se
sabe que la citada enfermedad está causada por vaciamiento de
dopamina del cuerpo estriado debido a rexis (ruptura) y
pérdida de neuronas productoras de dopamina en el cuerpo
nigro-estriatal.
En el Manual de Merck de Diagnóstico y Terapia
(1987), páginas 1421 a 1424, se discute el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson con levodopa, opcionalmente en combinación
con carbidopa.
Como modelo animal para enfermedad de Parkinson
se ha utilizado a veces un animal con la dopamina estriatal agotada,
el cual se prepara por administración de
1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(de aquí en adelante, citada como "MPTP") a un ratón C57 negro.
En Life Sci., 54, 245 (1994) se describe que los agentes
antiepilépticos lamotrigina (nombre químico:
3,5-diamino-6-(2.3-diclorofenil)-1,2,4-triazina)
y fenitoina muestran un efecto inhibidor sobre el agotamiento de
dopamina inducido por MPTP, mientras que la carbamazepina no muestra
tal efecto. Sin embargo, en los experimentos de la citada
bibliografía, se inyectó solo una vez, por vía subcutánea,
hidrocloruro de MPTP a una dosis de 15 mg/kg a ratones C57 negros,
por lo que los citados ratones no son necesariamente adecuados como
modelos animales para enfermedad de Parkinson.
En la medicación actual de la enfermedad de
Parkinson, se utilizan agentes de reposición de dopamina (por
ejemplo levodopa sola, o un producto de combinación o terapia
combinada de levodopa y carbidopa), agonistas dopaminérgicos (por
ejemplo bromocriptina o terguride), agentes de liberación de
dopamina (por ejemplo amantadina), agentes anticolinérgicos (por
ejemplo biperiden o trihexifenidilo), inhibidores de monoamina
oxidasa tipo B (MAO-B) (por ejemplo selegilina),
etc. Sin embargo, estos agentes no son necesariamente satisfactorios
desde el punto de vista de la eficacia y efectos secundarios, por lo
que seguía existiendo la necesidad de desarrollar un nuevo
medicamento eficaz. Los efectos de la zonisamida sobre el
metabolismo de monoaminas se discuten en Japanese Journal of
Psychiatry and Neurology, volumen 48, número 2, 1994, páginas
406 a 408. En Epilepsy Research, vol. 22, número 3,
(1995-11) páginas 193 a 205 está asimismo descrito
un estudio de investigación de los efectos de zonisamida sobre el
sistema dopaminérgico.
Los autores de la presente invención han
encontrado que la zonisamida y una sal de metal alcalino de la misma
presenta un efecto inhibidor extraordinariamente potente sobre la
neutrodegeneración dopaminérgica inducida por MPTP, y han completado
la presente invención.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar un medicamento para el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas que comprenden zonisamida o una sal de metal
alcalino de la misma como ingrediente activo.
Según esto, la presente invención proporciona la
utilización de zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma en
la manufactura de un medicamento para tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas, que incluyen la enfermedad de Parkinson.
La Figura 1 es un gráfico que muestra el
contenido de varios neurotransmisores de monoamina y metabolitos de
la misma en el cuerpo estriado extirpado a ratones macho negros C57
24 horas después de la última administración de MPTP, ratones a los
que se había administrado intraperitonealmente hidrocloruro de MPTP
una vez al día a dosis de 30 mg/kg repetidamente durante 8
días.
La Figura 2 es un gráfico que muestra el efecto
inhibidor de la zonisamida y carbamazepina sobre la
neurodegeneración dopaminérgica inducida por MPTP en ratones macho
negros C57 14 días después de la última administración de MPTP.
Ejemplos de sales de metal alcalino de zonisamida
son la sal de sodio, la sal de potasio, y la sal de litio. La
zonisamida se puede preparar, por ejemplo, por el método descrito en
JP-B-60-33114,
JP-B-61-59288 y USP
4.172.896.
Los resultados de los experimentos farmacológicos
de zonisamida y agentes antiepilépticos conocidos se muestran a
continuación y quedará explicado con ellos la utilidad de zonisamida
como medicamento para enfermedades neurodegenerativas. Los agentes
antiepilépticos utilizados como fármacos de referencia en los
experimentos farmacológicos son los enumerados a continuación.
- Carbamazepina (véase, por ejemplo, Merck Index, 12ª edición, 1826 (1996));
- Fenitoina (véase, por ejemplo, Merck Index, 12ª edición, 7475 (1996));
- Lamotrigina (véase, por ejemplo, Merck Index, 12ª edición, 5367 (1996));
- Fenobarbital (véase, por ejemplo, Merck Index, 12ª edición, 7386(1996));
- Etosuximida (véase, por ejemplo, Merck Index, 12ª edición, 3794 (1996));
- Valproato de sodio (véase, por ejemplo, Merck Index, 12ª edición,10049 (1996));
- Diazepam (véase, por ejemplo, Merck Index, 12ª edición, 3042 (1996)); y
- Acetazolamida (véase, por ejemplo, Merck Index, 12ª edición, 50 (1996)).
En cada experimento, se midió el contenido de
neurotransmisores de monoamina y sus metabolitos en el cuerpo
estriado por el método de cromatografía de líquidos de alto
rendimiento (HPLC). La HPLC se llevó a cabo utilizando un sistema
consistente en una bomba (L-6000, fabricada por
Hitachi, Ltd., Japón), un autoinyector, una columna (Cosmosil
5C18-A, fabricada por Nacalai Tesque, Inc. Japón;
4,6 \diameter \times 250 mm), y un detector electroquímico
(ECD-100, fabricado por Eicom Corporation, Japón)
bajo las siguientes condiciones:
Fase móvil: Ácido cítrico 0,05 M que
contiene agente tampón perclorato de sodio 0,075 M : acetonitrilo
(92,5:7,5, pH 4,3)
El citado agente tampón contenía 0,022% de
octasulfonato de sodio y sal de sodio de EDTA-2 al
0,0015%.
Velocidad de flujo: 0,9 ml/min.
| Electrodo de trabajo: | Electrodo de grafito |
| Electrodo de referencia: | Plata/cloruro de plata |
| Tensión aplicada: | 750 mV |
Se llevó a cabo además un análisis estadístico
por ensayo de comparación múltiple de Dunnett.
Experimento
1
En el experimento se utilizaron ratones macho
C57 negros (de 11 semanas de edad). Se disolvió hidrocloruro de MPTP
en una solución salina fisiológica a una concentración de 3 mg/ml, y
la solución resultante se inyectó intraperitonealmente a los ratones
en un volumen de 0,1 ml por 10 gramos de peso corporal, es decir, a
una dosis de 30 mg/kg, una vez al día repetidamente durante 8 días.
Veinticuatro horas después de la última administración de MPTP, se
irradió con microondas la cabeza de los ratones y se extirpó el
cuerpo estriado de la misma.
El cuerpo estriado extirpado se homogeneizó con
50 veces su volumen de ácido fórmico 0,1 N : acetona (15:85) que
contenía una substancia patrón interno
(5-hidroxitriptofol; 20 ng/ml), y se centrifugó la
mezcla bajo enfriamiento. Se recogió una cantidad fijada del
sobrenadante y se evaporó a sequedad bajo corriente de gas
nitrógeno. Se disolvió entonces el material resultante en ácido
acético 0,01N y se centrifugó, y se midió entonces el contenido de
los diversos neurotransmisores de monoamina y sus metabolitos en el
sobrenadante por cromatografía HPLC equipada con un detector
electroquímico.
En la Figura 1 se muestran los cambios en el
contenido de varios neurotransmisores y sus metabolitos 24 horas
después de la última administración de MPTP. El número de animales
en cada grupo es 8, y las líneas perpendiculares de las figuras
representan los errores típicos, la marca ** significa que hay una
diferencia significativa respecto al valor del grupo de control (el
grupo tratado con una solución salina fisiológica) con
p<0,01.
Como se deduce de la Figura 1, la MPTP reduce
significativamente el contenido de dopamina (DA) y sus metabolitos,
ácido homovaníllico (HVA) y ácido
3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC), pero que no
afecta nunca al contenido de noradrenalina (NA), serotonina (5HT), y
sus metabolitos
3-metoxi-4-hidroxifeniletilenglicol
(MOPEG) y ácido 5-hidroxiindolacético (5HIAA), y con
ello se confirmó que la MPTP presentaba selectividad para neuronas
dopaminérgicas.
Además, dado que la reducción en el contenido de
dopamina y sus metabolitos en el cuerpo estriado inducida por MPTP
se observaba incluso 14 días después de la última administración de
MPTP, como queda claro de la Figura 2 que muestra los resultados del
Experimento 2, esta reducción en el contenido de la misma era
irreversible, y ello sugiere que los ratones con la dopamina agotada
son muy adecuados como modelo animal para la enfermedad de
Parkinson.
Experimento
2
Se administró intraperitonealmente hidrocloruro
de MPTP a ratones macho C57 negros (de 11 semanas de edad) a una
dosis de 30 mg/kg, una vez al día, repetidamente durante 8 días de
forma análoga al experimento 1. Se suspendieron los fármacos de
ensayo, es decir los agentes antiepilépticos, en una solución acuosa
de tragacanto al 0,5%, y el producto resultante se administró por
vía oral a los ratones en un volumen de 0,1 ml por 10 g de peso
corporal 30 minutos antes de la administración de MPTP, durante 8
días. Al cabo de veinticuatro horas y después al cabo de 14 días
tras la administración de MPTP en el experimento de zonisamida y
carbamazepina, se sometió a irradiación de microondas la cabeza de
los ratones y se le extirpó el cuerpo estriado. Se midió el
contenido de dopamina y un metabolito de la misma en el cuerpo
estriado de la misma manera que en el Experimento 1. Se realizaron
experimentos con varios agentes antiepilépticos, zonisamida (ZNS),
carbamazepina (CBZ), y el grupo consistente en fenitoina (PHT),
lamotrigina (LTG), fenobarbital (PB), etosuximida (ESM), valproato
de sodio (VPA), diazepam (DZP) y acetazolamida (AZA) en días
diferentes. La dosis para cada administración de varios agentes
antiepilépticos se muestra a continuación. Además, los valores entre
paréntesis que siguen a las dosificaciones significan la relación
respecto a la dosis que presenta actividad anticonvulsivante en
ratones. Como dosis que presenta la actividad anticonvulsivante se
emplearon los valores descritos en Epilepsia 27, 483 (1986)
para lamotrigina y diazepam y los valores descritos en Arzneimit.
Forsch. (Investigación sobre fármacos), 30, 477 (1980) para
otros agentes antiepilépticos, respectivamente.
- Zonisamida (ZNS): 10, 30, 100 mg/kg (aproximadamente 0,5 veces, aproximadamente 1,5 veces, aproximadamente 5,1 veces, respectivamente)
- Carbamazepina (CBZ): 20, 60 mg/kg (aproximadamente 1,5 veces, aproximadamente 4,5-veces, respectivamente).
- Fenitoina (PHT): 30 mg/kg (aproximadamente 3,8 veces)
- Lamotrigina (LTG): 30 mg/kg (aproximadamente 11,5 veces)
- Fenobarbital (PB): 40 mg/kg (aproximadamente 3,4 veces)
- Etosuximida (ESM): 600 mg/kg (aproximadamente 2,2 veces)
- Valproato de sodio (VPA): 800 mg/kg (aproximadamente 2,5 veces)
- Diazepam (DZP): 5 mg/kg (aproximadamente 4,2 veces) y
- Acetazolamida (AZA): 100 mg/kg (aproximadamente 3,8 veces)
En la Tabla 1 se muestra el efecto inhibidor de
varios agentes antiepilépticos sobre la neurodegeneración
dopaminérgica, 24 horas después de la última administración de
MPTP, desde el punto de vista del contenido en dopamina y un
metabolito de la misma, ácido
3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC), en el cuerpo
estriado, y la velocidad de inhibición. La velocidad inhibidora se
calculó a partir de los valores del grupo de animales normales, el
grupo tratado con vehículo y el grupo tratado con el fármaco de
ensayo. Los valores de la Tabla representan el valor medio \pm el
error típico, y las marcas * y ** significan que hay una diferencia
significativa del valor del grupo tratado con vehículo con p<0,05
y p<0,01, respectivamente.
Además, el efecto inhibidor de zonisamida y
carbamazepina sobre la neurodegeneración dopaminérgica 14 días
después de la última administración MPTP (5 a 6 animales en cada
grupo) se muestra en la Figura 2. Las líneas perpendiculares de las
figuras representan errores típicos, y las marcas * y ** significan
que hay una diferencia significativa con el valor del grupo tratado
con vehículo de p<0,05 y p<0,01, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se deduce de la Tabla 1 y Figura 2, la
zonisamida (ZNS) de la presente invención mostraba un efecto
inhibidor dependiente de la dosis sobre la reducción, inducida por
MPTP, del contenido de dopamina (DA) y un metabolito de la misma,
ácido 3,4-dihidroxi-fenilacético
(DOPAC), en el cuerpo estriado, tanto en el grupo de 24 horas como
en el grupo de 14 días, de una dosis de 10 mg/kg, que es de
aproximadamente 5 veces la dosis que presenta la actividad
anticonvulsivante. Especialmente, la zonisamida presentaba un efecto
inhibidor extraordinariamente alto sobre la reducción del contenido
de dopamina y DOPAC a una dosis de 30 mg/kg (una dosis que es
aproximadamente 1,5 veces la dosis que presenta la actividad
anticonvulsivante), y mostraba casi 100% de tasa de inhibición a una
dosis de 100 mg/kg (una dosis que es aproximadamente 5,1 veces la
dosis que presenta la actividad anticonvulsivante).
Por otra parte, como se deduce de la Tabla 1 y
Figura 2, la carbamazepina (CBZ) no muestra ningún efecto inhibidor
significativo sobre la reducción inducida por MPTP en el contenido
de dopamina y DOPAC en el cuerpo estriado tanto en el grupo de 24
horas como en el grupo de 14 días. Además, entre los demás agentes
antiepilépticos, los distintos a lamotrigina (LTG) y fenitoina (PHT)
no podían inhibir la reducción del contenido de dopamina y DOPAC en
el cuerpo estriado incluso a una dosis de dos veces o más la dosis
que presenta actividad anticonvulsivante. Aunque la fenitoina
inhibía significativamente la reducción del contenido de dopamina y
DOPAC a la dosis de 30 mg/kg (una dosis que es aproximadamente 3,8
veces la dosis que presenta actividad anticonvulsivante), las tasas
inhibidoras de la misma eran simplemente 37,4% y 30,2%,
respectivamente. La lamotrigina inhibía la reducción del contenido
de dopamina y DOPAC más fuertemente que la fenitoina a una dosis de
30 mg/kg (una dosis que es aproximadamente 11,5 veces la dosis que
presenta la actividad anticonvulsivante, pero las tasas inhibidoras
de la misma son simplemente 51,6% y 34,1%, respectivamente, que son
mucho más débiles que las tasas inhibidoras, 80,3% y 82,1%, de
zonisamida a una dosis de 30 mg/kg (una dosis que es aproximadamente
1,5 veces la dosis que presenta la actividad anticonvulsivante).
Como se deduce de los resultados de los
Experimentos anteriores, la zonisamida y las sales de metal alcalino
de la misma muestran efectos inhibidores extraordinariamente
potentes sobre la neurodegeneración dopaminérgica inducida por MPTP
a una dosis que presenta la actividad anticonvulsivante con baja
toxicidad, y de aquí que puedan utilizarse como medicamento para
enfermedades neurodegenerativas en la prevención y tratamiento de
varias enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de
Parkinson primaria o secundaria, enfermedad de Huntington, síndrome
coreico y síndrome distónico en mamíferos (incluidos los humanos).
El medicamento de la presente invención se puede administrar por
cualquier vía, sea oral, parenteral o intra-rectal.
La dosis de zonisamida o sales de metal alcalino de la misma puede
variar dependiendo de la vía de administración, los tipos de
enfermedades que han de tratarse, la gravedad de los síntomas, la
edad de los pacientes, etc., pero está normalmente en el intervalo
de 1 a 50 mg/kg/día, preferiblemente en el intervalo de 2 a 20
mg/kg/día, que puede administrarse de una vez o varias veces.
La zonisamida y sales de metal alcalino de la
misma se puede utilizar como medicamento para enfermedades
neurodegenerativas, sola o en forma de una composición farmacéutica,
que se prepara por mezclado con un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede
estar en las formas de dosificación tales como tabletas, cápsulas,
gránulos, polvos, jarabes, preparaciones para inyección, y
supositorios, y se pueden preparar por un método convencional.
Además, las tabletas y los polvos de zonisamida comercialmente
disponibles como agente antiepiléptico se pueden emplear como
medicamento para enfermedades neurodegenerativas de la presente
invención.
El vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable puede ser cualquiera de los convencionales, de los
comúnmente utilizados en el campo farmacéutico y que no reaccionen
con la zonisamida o sales de metal alcalino de la misma. Entre los
ejemplos adecuados del vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable para la preparación de tabletas, cápsulas, gránulos y
polvos, se incluyen excipientes (por ejemplo lactosa, almidón de
maíz, sacarosa, manita, sulfato de calcio o celulosa cristalina),
disgregantes (por ejemplo, carmelosa sodio, almidón modificado o
carmelosa calcio), aglutinantes (por ejemplo metilcelulosa,
gelatina, acacia, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, o
polivinilpirrolidona), y lubricantes (por ejemplo, ácido silícico
anhidro ligero, estearato de magnesio, talco o aceite hidrogenado).
Las tabletas se pueden recubrir de manera convencional empleando
agentes convencionales de recubrimiento tales como cera de carnauba,
hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol, metilftalato de
hidroxipropilo, acetato ftalato de celulosa, sacarosa, óxido de
titanio, éster de ácido graso de sorbitano y fosfato de calcio.
Entre los ejemplos adecuados del vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable para la preparación de jarabes
se incluyen agentes edulcorantes (por ejemplo sacarosa, glucosa o
fructosa), agentes de suspensión (por ejemplo, acacia, tragacanto,
carmelosa sodio, metilcelulosa, alginato de sodio, celulosa
cristalina o goma vee), y agentes dispersantes (por ejemplo, éster
de ácido graso de sorbitano, lauril sulfato de sodio o polisorbato
80). En la preparación de jarabes, se puede añadir opcionalmente: un
agente de sabor, un perfume o un conservante. Además, estos jarabes
pueden estar en la forma de un jarabe seco que se disuelve o
suspende en el momento de usarlo.
Entre los ejemplos adecuados de la base para
supositorios se incluyen manteca de cacao, éster de glicerina de
ácido graso saturado, glicero gelatina y macrogol. En la preparación
de supositorios, se puede añadir opcionalmente un agente
tensioactivo o un conservante.
Las preparaciones inyectables se pueden obtener
normalmente disolviendo una sal de metal alcalino de zonisamida en
agua destilada para inyección, y a ello se puede añadir
opcionalmente un solubilizante, un agente tampón, un agente de
ajuste del pH, un agente isotónico, un agente calmante del dolor o
un conservante.
Estas composiciones farmacéuticas pueden contener
zonisamida o una sal de metal alcalino de la misma como ingrediente
activo en una cantidad de al menos 0,5% (porcentaje en peso, como de
aquí en adelante), preferiblemente 10-70%, basado en
el peso total de la composición. Estas composiciones farmacéuticas
pueden contener opcionalmente otros compuestos terapéuticamente
eficaces como los mencionados después.
Los medicamentos para enfermedades
neurodegenerativas de la presente invención se pueden administrar
junto con otros medicamentos tales como agentes de reposición de
dopamina (por ejemplo levodopa sola o un producto de combinación o
una terapia combinada de levodopa y carbidopa), agonistas
dopaminérgicos (por ejemplo, bromocriptina o terguride), agentes de
liberación de dopamina (por ejemplo amantadina), agentes
anticolinérgicos (por ejemplo biperiden o trihexifenidilo), e
inhibidores de monoamino oxidasa tipo B (MAO-B)
(por ejemplo selegilina).
A continuación se dan ejemplos de composiciones
farmacéuticas de los medicamentos para enfermedades
neurodegenerativas según la presente invención.
Preparación
1
| Zonisamida | 100 g |
| Lactosa | 35 g |
| Almidón de maíz | 17 g |
| Celulosa cristalina | 40 g |
| Hidroxipropilcelulosa | 6 g |
| Ácido silícico anhidro ligero | 1 g |
| Estearato de magnesio | 1 g |
| \hskip05mm Total | 200 g |
De los anteriores componentes, se mezclan la
zonisamida, lactosa, almidón de maíz y celulosa cristalina, y se le
añade hidroxipropilcelulosa que está disuelta en agua, y la mezcla
se amasa, seca y granula. A estos gránulos se añaden estearato de
magnesio y ácido silícico anhidro ligero y la mezcla se comprime
para dar 1000 núcleos de tableta de 200 mg de peso cada uno. Se
recubren entonces los citados núcleos de tableta para formar
tabletas recubiertas de película por un método convencional,
utilizando hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol, óxido de titanio,
talco y ácido silícico anhidro ligero.
Preparación
2
| Zonisamida | 100 g |
| Lactosa | 719 g |
| Hidroxipropilcelulosa | 20 g |
| Ácido silícico anhidro ligero | 1 g |
| \hskip05mm Total | 940 g |
Se mezclan todos los componentes anteriores
utilizando un granulador de alto efecto de cizalla, se rocían con
una solución etanólica (200 g) que contiene etilcelulosa (40 gramos)
e hidroxipropilcelulosa (20 gramos) para granulación y se convierte
en gránulos. Estos se secan y regulan en cuanto a tamaño para dar
polvos al 20%.
Como se ha explicado antes, la zonisamida y sus
sales de metal alcalino muestran un potente efecto inhibidor sobre
la neurodegeneración dopaminérgica a una dosis que presenta la
actividad anticonvulsivante, y de aquí que sean útiles como
medicamento para enfermedades neurodegenerativas tales como
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome coreico
y síndrome distónico en mamíferos (incluyendo los seres
humanos).
Claims (3)
1. Utilización de zonisamida o una sal de metal
alcalino de la misma en la manufactura de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
2. Utilización según la reivindicación 1, donde
el medicamento es zonisamida.
3. Utilización según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2 donde la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad
de Parkinson.
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