PT95698B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo aril-alquilamidas utilizadas no tratamento de doencas neurodegenarativas - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo aril-alquilamidas utilizadas no tratamento de doencas neurodegenarativas Download PDF

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Description

Descrição referente ã patente de invenção de Eisons Corporation, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em Jefferson Road, Γ0 Box 1710, Boches ter, New York 1460¾ Estados Unidos da América, (inventores; Ronald Conrad Griffith e James Joseph Napier, residentes nos E.U.A) para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE' COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO
ARIB-AIQUIBAMIDAS UTI1IZADAS NO TRATAMENTO DE DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS». '
Descrição
A presente invenção refere-se a uma nova utilização para compostos farmacêuticos conhecidos, nomeadamente a utilização de determinadas aril-alquil-amidas no tratamento e/ou prevenção de doenças neurodegenerativas.
Os compostos que possuem propriedades anti-hipóxicas ou de bloqueamento de (d)-aspartato de N-metilo (NMDA) são adequados no tratamento e/ou prevenção da neurodêgeneração em estados patológicos, tais como, enfartes, isquémia cerebral, paralisia cerebral, hipoglicémia, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, atrofia cerebral Olivo-ponto, asfixia perinatal e anóxia. Determinadas aril-alquil-amidas são conhecidas do Pedido dê Patente Europeia 0287193, por possuirem efeitos anti-epiléticos e sedativos. Verificou-se agora, surpreendentemente, que estes compostos possuem propriedades anti-hepóxicas e/ou de bloqueamento de ί
NMDA e são assim adequadas no tratamento e/ou prevenção de doenças neurodegenerativas.
De acordo com esta invenção proporciona-se a utilização dê um composto de fórmula I,
R-,
Arj-CHg-C-Arg ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em que Ar^ e Ar2, que podem ser iguais ou diferentes, representam, independentemente, fenilo ou fluoro-fenilo,
R^ represente hidrogénio, alquilo(C^-C^, alcoxi(Cj-Cg)-carbonilo; ' '
R2 representa C00H2KH2, e R^ representa hidrogénio ou alquilo (0-^ -Cg). , como o único ingrediente activo no fabrico de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de uma doença neurodegenerativa.
Esta invenção refere-se também a todas as formas estereo-isoméricas e/ou formas enatioméricas óptieas dos compostos de fórmula I.
Os compostos de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, estão especificamente descritos na PE-A- 0279937 ou podem ser feitos pelos métãdos conhecidos per se, incluindo os descritos na PE-A- 0279937.
São preferidos os compostos de fórmula I em que um, e, mais preferivelmente dois de Ar-j e Ar2 representam fenilo.
São também preferidos os compostos em que R-j· representa alquilo, espeeialmente, metilo.
São ainda preferidos os compostos em que R^ representa hidrogénio.
Os compostos de fórmula I que são adequados nos métodos de~tratamento ou prevenção de doenças neurodegenerativas incluem:
2-amino-K-(1,2-di-fenil-l-metil-etil)acetamida
2-amino-K-(l,2-di-fenil-etil)acetamida
2-amino-K-/l, 2-bis (4-fluoro-fenil)-l-metil-etil7acetamida 2-amino-N-'(l-etil-l, 2-di-f enil-etil)acetamida 2-amida-®-/l, 2-di-f enil-1- (metoxi-carbonil) etil/ ac etamiâa 2-amino-N-metil-K-(l,2-di-fenil-etil)acetamida (+) -2-amino-Eí- (1,2-di-fenil-l-metil-etil) ac etamida (_)_2-amino-$í-(l, 2-di-f enil-l-metil-etil); acetamida 2-amino-K-metil-K-(l,2-di-fenil-l-metil-etil)acetamida.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I incluem vários sais inorgânicos ou orgânicos, tais como, os formados por reacção da base livre do composto de fórmula I com, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, láctico, succínico, fumárico, málico, maleico, tartárieo, cítrico, benzóico, metano-sulfónico ou carbónico.
Os compostos de fórmula geral I possuem propriedades farmacêuticas adequadas. Em particular possuem actividade anti-hipoxia e/ou actividade de bloqueamento de NMDA adequada, e pode demonstrar-se esta actividade para os compostos de fórmula I e seus sais, pelos rastreios seguintes :
a) actividade anti-hipoxia
A actividade anti-hipoxia, isto é, o prolongamento da vida dos animais exposto a um ambiente hipóxico, pode, convenientemente, medir-se em ratos. Ensaiaram-se vários grupos de ratos em várias alturas depois da administração intraperitoneal de doses variáveis do composto de ensaio. Registou-se o tempo de sobrevivência dos animais num ambiente hipóxico de temperatura controlada (96% de azoto e 4% de oxigénio). Eez-se uma comparação estatística entre os animais tratados com o veículo coincidente e o grupo experimental. Obtiveram-se a dose resposta e a dose activa mínima (MAE) para os compostos. Rodem também utilizar-se outros métodos de administração.
- 3 b) Actividade bloqueadora de NMDA
Mediu-se a actividade bloqueadora de NMDA por avaliação da capacidade dos compostos para proteger os ratos, de convulsões induzidas pela administração intravenosa de 150 m/kg de NMDA, de acordo com os procedimentos de Czuczwar et al., (Neurôtransmitters, Seizures and Epilepsy III, editado por G. Nistico et al., Raven Press, Nova York 1986, páginas 255-246). Pré-trataram-se os grupos de ratos durante 50 minutos com o composto de ensaio, por via oral ou intreperitoneal, e, depois, administrou-se NMDA. Observaram-se os animais para as convulsões, como definido pela perda de reflexos correctos. Mantiveram-se os animais durante 60 minuto® depois da administração de NMDA e registou-se a mortalidade.
Pode também ensaiar-se a afinidade do re
PNAS, 85, 7552, (1986) and Watson et al., Neurosci. Res. Comm., 2, 169, (1988).
Podem também utilizar-se os métodos seguintes in vitro para medir a actividade bloqueadora de NMDA: aplicou-se NMDA (20 M) a bocados de tecidos de hipocampos de ratazanas (espessura de 450 m) durante aproximadamente 2 minutos o que provocou uma despolarização massiva de neurónios de hipocampos, e uma redução profunda de poten ciai de campo sináptico. Repetiu-se o ensaio várias vezes para se obter uma resposta de base. Incluiu-se depois o composto sob investigação num banho tampão com os pedaços de tecido, e reaplicou-se NMDA. Determinou-se depois a capacidade do composto para bloquear a redução do potencial de campo produzida por NMDA.
Num segundo ensaio in vitro, pré-trataram
-se bocados de hipocampos de ratazana (espessura de 450 m) com um tampão contendo 6,7-di-nitro-quinoxalina-2,5-diona (DNQX) 10 M e magnésio (25 M). Sob estas condições a resposta sináptica é quase inteiramente mediada pelos receptores de NMDA.
Para avaliar o antagonismo NMDA, adicionaram-se os compostos de ensaio ao tampão e compararam-se os potenciais de campo sinápticos antes e duranta o tratamento. 0 decréscimo na resposta provocado pelo fármaco é expressa como uma p percentagem da pré-resposta ao fármaco.
Para as utilizações atrás mencionadas, as doses administradas variam, naturalmente, com o composto utilizado, o modo de administração e o tratamento desejado. Contudo, em geral, obtiveram-se resultados satisfatórios quando os compostos se administram numa dose diária compreendida entre aproximadamente 0,1 mg e aproximadamente 20 mg por kg do peso do corpo do animal, de preferência, dada em doses divididas 1 a 4 vezes por dia, ou na forma de libertação controlada. Para o homem a dose total diária está compreendida entre 5 mg e 1400 mg, mais preferivelmente, entre 10 mg e 100 mg, e as formas unitárias de dosagem para administração oral estão compreendidas entre 2 mg e 1400 mg de composto misturado com um veículo ou diluente sólido ou líquido farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula I, eos seus sais de adição de áeido farmaceuticamente aceitável, podem utilizar-se como eles próprios ou na forma de preparações médicas apropriadas para administração entérica ou parentérica.
De acordo com esta invenção proporciona-se também uma composição farmacêutica que inclui de preferência, menos do que 80$ e, mais preferivelmente, menos do que 50$ em peso de um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em mistura cóm um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Os exemplos de tais adjuvantes, diluentes ou veículos sãoj para pastilhas e drageias: lactose, amido, talco, ácido esteárico; para cápsulas: ácido tartárico ou lactose; para soluções injectáveis: água, álcoois, glicerina, óleos vegetais; para supositórios: óleos ou ceras naturais ou endurecidos.
As composições numa forma adequada para
administração oral, isto é, administração através do esófago incluem pastilhas, cápsulas e drageias; as composições de libertação controlada incluem aquelas em que o ingrediente activo está ligado a uma resina permutadora de iões que é, opcionalmente, revestida com uma barreira de difusão para modificar as propriedades de libertação da resina.
jÈ preferível a composição conter um máximo de 50% e, mais preferivelmente, um máximo de 25% em peso do composto de fórmula I, ou do seu derivado farmaceuticamente aceitável.
De acordo com outro aspecto desta invenção, proporciona-sê um método de tratamento e/ou prevenção de uma doença neurodegenerativa, 0 qual consiste na administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, ou do seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, a um paciente que sofra de tal doença.
As doenças neurodegenerativa particulares que podem ser referidas incluem isquémia cerebral, parelisia cerebral, hipoglicémia, doença de Alzheimer, coreia de Huntigton, atrofia Olivo-ponto-cerebral, asfixia perinatal, anóxia e especiaimente, enfartes.
Os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis possuem a vantagem de que são menos tóxicos, mais eficazes, tem actuação mais longa, possuem uma gama mais vasta de actividade, são mais potentes, produzem poucos efeitos secundários, são mais fácilmente absorvidos ou possuem outras propriedades farmacológicas adequadas, do que os compostos de extrutura semelhante. Esta invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes, em que 0 composto A é 2-amino-H-(l,2-di-fenil-1-rnetil-etil)acetamida e 0 composto B é 2-amino-K-(l,2-di-fenil-etil)acetamida.
Exemplo I
Ratos - Estudos de anti-hipoxia
Composto oral ED50 oral TD5O TI(TL5O/EL5O)
A 55,5 876 15,8
B 19,1 256 12,4
EL5O mede a dose que produz um aumento de 50$ no tempo até a mortalidade, quando se expõem ratos a um ambiente hipóxico. 0 ensaio ED50 é o ensaio de rastreio inverso do Coughenour et al., Phárm. Biocehm. Behav. 6i 551 1977. · ' '
Exemplo 2
Ratos - Protecção contra doenças repentinas induzidas por NMLLA (L,l-aspartato de N-metilo) e mortalidade subsequente
Composto EB50 ip. TL50 ip. TI(TL5O/EL5O)
Convulsões A B NMLA
57,4 53 85,2 82,4» 1.5 2.5
Composto ED50 ip. TL50 ip. TI(TL5O/EL5O)
Mortalidade NMLA
A 22,4 85,2 5,8
B 20,6 82,4» 4,0
Avaliou-se a protecção contra convulsões durante 5 minutos depois de injecção iv de 150 mg/kg de NMLDA, ao mesmo tempo que se avaliou a protecção contra a mortalidade durante um período de 60 minutos depois de injecção de MLLA.
Não se verificou nenhum TL50 no rastreio invertido. Esta concentração representa um valor CD50 (a do se quando 50$ dos ratos experimentam uma doença repentina depois de injecção ip).
Exemplo 3
Ratazanas - Submeteram-se ratazanas ao modelo do choque por oclusão de 4 vasos, durante 4 minutos e a seguir injectou-se o fármaco 30 minutos depois do sangue refluir para o cérebro. Administraram-se os fármacos, ip, duas vezes ao dia durante uma semana. Oito· dias depois do choque removera-se os cérebros e determinou-se a protecção por determinação da viabilidade dos neurónios CAI vulneráveis no hipocampos (neutrões associados com memória de curto tempo). 0 composto A e o composto B eram eficazes na prevenção da perda dos neurónios CAI para doses ip de 20 mg/kg. As doses ip para TD50 relativas ã neurotoxidade nas ratazanas são de 76 para o composto A e de 47 para o composto B. Calculou-se, assim, uma gama terapêutica de 3,θ para o composto A e um valor de
2,4 para o composto B. Determinou-se o TD50 nas ratazanas po administração do composto, e 1 hora mais tarde as ratazanas tiveram que passear numa prancha estreita para escapar a uma caixa escurecida. Registaram-se as ratazanas que cairam como deficiências.
Exemplo 4
Cães - Submeteram-se cães a 8 minutos de isquémia global (por aperto da aorta ascendente) e trataram-se, iv, com fármaco 30 minutos depois do refluxo. 0 tratamento foi administrado 6 horas mais tarde, 2 vezes ao dia durante mais 2 dias e 6 vezes ao dia durante mais 4 dias. Ho dia 8 removeram-se os cérebros e, de novo, se avaliou a protecção do. fármaco dos neurónios CAI vulneráveis. Determinou-se as doses tóxicas por administração do fármaco, iv, a cães conscientes, em doses crescentes e observaram-se os efeitos secundários (utilizou-se comportamento preictal ou convulsões como um ponto final). 0 composto A era activo na protecção dos cães contra a dóença a 7,5 mg/kg enquanto que o composto B era activo a 5 mg/kg. Hos estudos de toxicidade, a dose tóxica mais baixa do composto A era de 14 mg/kg para comportamento preictal e de 44 mg/kg para convulsões proporcio8
nando gamas terapêuticas de aproximadamente 1,9 (índice de comportamento preietal) ou 5,9 (índice convulsivo). A toxicidade do composto B para o comportamento preietal e convulsões nos cães observou-se a 44 mg/kg o que proporciona uma gama terapêutica de aproximadamente 8,8 para este composto .

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - lê Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para utilização no tratamento ou prevenç ção de uma doença neurodegenerativa, caracterizado por se incorporar menos do que 80$ e mais preferencialmente menos do que 50$ em peso de um cômposto de fórmula I
    A^-CHg-C-Arg I
    N-RgR^ ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em que Ar^ e Arg, que podem ser iguais ou diferentes, representam independentemente fenilo ou fluorofenilo, R^ representa hidrogénio, alquilo(C^-Cg), alcoxi(C-^-Cg)-carbonilo; Rg representa COCHgNHg, e R^ representa hidrogénio ou alquilo (C-^-Cg), em associação com um excipiente, diluente ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
    - 2& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por pelo menos um de Ar-j^ e Ar2 representar fenilo.
    - 9 Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R^ representar alquilo(C^-Cg).
    - 4& Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por R^ representar hidrogénio.
    - 5& Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o composto de fórmula I ser 2-amino-EF-(l,2-difenil-1-metil-etil)acetamida, ou um Seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
    - 6 - —
    Processo de acordo eom a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula I ser 2-amino-N-(1,2-difenil-etil)acetamida
  2. 2-amino-N->/-l,2-bis(4-fluorofenil)-l-metil-etil7acetamida, 2-amino-N-(l-etil-l,2-difenil-etil)acetamida,
    2-amino-N-^l,2-difenil-1-(metoxi-carbonil)etil7acetamida, 2-amino-N-metil-N-(1,2-difeniletil)acetamida, 2-amino-N-metil-N-(1,2-difenil-1-metiletil)acetamida, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 27 de Outubro de 1989, sob o número de série 427,661.
PT95698A 1989-10-27 1990-10-26 Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo aril-alquilamidas utilizadas no tratamento de doencas neurodegenarativas PT95698B (pt)

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