JPH03209355A - アリールアルキルアミド含有の神経変性疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は公知の薬学的組威物についての新規な用途、す
なわち神経変性疾患（ｎａｕｒｏｄａ−ｇｅｏｅｒａｔ
ｉｖｅ　ｄｉｓｅａｓｅｓ）の治療および／または予防
における特定のアリールアルキルアミドの使用に関する
。

抗低酸素またはＮ−メチルー（ｄ）一アスパラギン酸塩
（ＮＭＤＡ）阻害特性を有する化合物は例えば発作（　
ｓｔｒｏｋｅ）　、脳虚血、脳性麻痺、低血糖症、アル
ツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、オリブ橋小脳萎
縮、分娩時仮死および酸素欠乏症のような病的状態の神
経変性疾患の治療および／または予防において有用であ
る。欧州特許出願０　２８７　１９３より特定のアリー
ルアルキルアミドが抗てんかん作用および鎮静作用を有
することが知られている。驚ろくべきことに、本発明者
らはこれらの化合物が抗低酸素および／またはＮＭＤＡ
阻害特性を有し、そしてそれにより神経変性疾患の治療
および／または予防において有用であることを見い出し
た。

本発明によれば、神経変性疾患の治療および／または予
防のための薬剤の製造における活性虞分としての式（Ｉ
） Ｒｒ Ａｒ，−ｃ｝Ｉ，−ｃ−Ａｒｔ　　　　　　　　　（Ｉ
　）ｔ Ｎ−　Ｒ，Ｒ． ？式中、Ａｒ＋およびＡｒ■は同一または異なっていて
よく、独立して７エニルまたは７ルオロ７工二ルであり
、 Ｒ，は水素、ｃＩ〜．のアルキル、Ｃｌ〜．のアルコキ
シカルポニルであり、 Ｒ，はＣＯＣＨｚＮＨｚであり、そしてＲ，は水素まｌ
；はＣ，〜．のアルキルである）の化合物またはその薬
学的に許容しうる酸付加塩の使用が提供される。

本発明はまた式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体形
態および／または光学的エナンチオマー形態に関する。

式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩はＥ
Ｐ−Ａ−０　２７９　９３７に詳しく開示されているか
、またはＥＰ−Ａ−０　２７９　９３７に記載の方法を
含む公知の方法により製造することができる．Ａｒ＋お
よびＡｒ．の一方がフェニルである式（Ｉ）の化合物が
好ましく、モしてＡｒ，およびＡｒ．の両方がフェニル
である式（Ｉ）の化合物がより好ましい。

またＲ＋がアルキル、特にメチルである、これらの化合
物が好ましい。

さらに、Ｒ，が水素であるこれらの化合物が好ましい。

神経変性疾患の治療または予防の方法において有用な式
（１）の化合物には、 ２−アミノーＮ　−　（１．２−ジフエニル−１−メチ
ルエチル）アセトアミド ２−アミノーＮ　一（１．２−ジ７エニルエチル）アセ
トアミド ２−アミノーＮ−（１．２−ビス（４−７ルオロ７エニ
ル）−１−メチルエチル〕アセトアミド２−アミノーＮ
一（１−エチル−１．２−ジフェニルエチル）アセトア
ミド ２−アミノーＮ−（１．２−ジ７エニル−１−（メトキ
シカルボニル）エチル〕アセトアミド２−アミノーＮ−
メチルーＮ　−　（１．２−ジ７エニルエチル）アセト
アミド （＋）−２−アミノーＮ　−　（１．２−ジフエニル−
１−メチルエチル）アセトアミド （−）−２−アミノーＮ　−　（１．２−ジフェニル−
１−メチルエチル）アセトアミド ２−アミノーＮ−メチルーＮ　−　（１．２−ジフェニ
ル−１−メチルエチル）アセトアミドが含まれる。

式（１）の化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩には例
えば式ＣＩ）の化合物の遊離塩基と例えば塩酸、臭化水
制Ｅ硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、
リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、
メタンスルホン酸またはカルボン酸との反応により生虞
した塩のような各種の無機または有機塩が含まれる。

一般式（Ｉ）の化合物は有用な薬学的特性を有する。特
に、これらは有用な抗低酸素活性および／またはＮＭＤ
Ａ阻害活性を有し、そして式（Ｉ）の化合物およびその
塩についてのこれらの活性は次のスクリーニングにより
証明することができる： ａ）抗低酸素活性 低酸素の環境に置かれた動物の寿命を延命するものであ
る抗低酸素活性は好都合にはマウスにおいて測定するこ
とができる。変化させた投与量の供試化合物を腹腔内投
与した後、各種の時間にマウス群を試験した。温度調節
された低酸素の環境（９６％窒素および４％酸素）にお
ける動物の生存時間を記録した。合致させた賦形剤で処
置した動物と被験群との間の統計的な比較を行なった。

化合物についての投与量一応答および最小活性量（ＭＡ
Ｄ）を得た。他の投与態様もまた使用することができる
。

ｂ）　　ＮＭＤＡ阻害活性 ＮＭＤＡ阻害活性はＣｚｕｃｚｖａｒらの操作（　Ｎｅ
ｕｒｏｔｒ−ａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ，　Ｓｅｉｚｕｒｅ
ｓ　ａｎｄ　Ｅｐｉ１ｅｐｓｙｌ［［、２３５〜２４６
（１９８６年）〕に従って１５０＋ｓ／ｋのＮＭＤＡを
静脈内投与することによって誘発されたけいれんからマ
ウスを保護することのできる化合物の能力を評価するこ
とにより測定しうる。マウス群を供試化合物を用いて経
口的または腹腔内的経路により３０分間前処置し、次い
でＮＭＤＡを与えた。動物を立ち直り反射の損失により
定義されるけいれんについて観察した。動物をＮＭＤＡ
の投与後６０分間そのままにし、そして死亡数を記録し
た。

ＮＭＤＡおよびグリシンレセプター親和性もまたＭｏｎ
ａｇｈａｎ　＆　Ｃｏｔｉ＋ａｎのＰＮＡＳ，　８３．
　７５３２（１９８６午）およびＷａｔｓｏｎらのＮｅ
ｕｒｏｓｃｉ＋Ｒｅｓ＋Ｃｏｙａｒａ．，　　２，１６
９（１９８８年）に記載の方法に従って［”Ｈ）　Ｌ−
グルタミン酸塩および〔３Ｈ〕グリシン結合アッセイに
おいて試験することができる。

次のインビトロ法もまたＮＭＤＡ阻害活性を測定するた
めに利用することができる：　ＮＭＤＡ（２０Ｍ）をラ
ットの海鳥の組織片（４５０ｍ厚さ）に約２分間適用し
て海鳥の神経の大きな脱分極およびシナブスの領域電位
（ｆｉｅｌｄ　ｐｏｔｅｎｔｉａ１）の大きな低下をひ
き起こさせる。試験を数回繰り返して基線量の応答を得
る。次いで、調査中の化合物を組織片を浸している緩衝
液中に入れ、そしてＮＭＤＡを再び適用する。次に供試
化合物のＮＭＤＡにより生じた領域電位の低下を阻害す
る能力を測定する。

別のインビトロアフセイにおいては、ラットの海鳥の組
織片（　４５０ｍ厚さ）をＩＯＭの６．７−　−，：二
トロキノキサリン−２．３−ジオン（ＤＮＱＸ）および
マグネシウム（２５Ｍ　）を含有する緩衝液を用いて前
処置する．これらの条件下で、シナブスの応答はＮＭＤ
Ａレセグターにより殆んど完全に媒介される。ＮＭＤＡ
拮抗作用を評価するために供試化合物を緩衝液に加え、
そしてシナブスの領域電位を怒置の前後で比較する。薬
剤によりひき起こされた応答の減少は薬剤投与前（　ｐ
ｒｅ−ｄｒａｇ）の応答のパーセンテージとして表わす
。

上述した用途において、投与される用量はもちろん使用
する化合物、投与態様および所望の処置に応じて変化す
る。しかしながら、一般に化合物を動物の体重１ｋｇあ
たり約０．１ｍ９〜約２００の１日量で、好ましくは１
日に１〜４回の分劃量でまたは徐放性形態で投与した場
合に満足ゆく結果が得られる。人間に適用する場合、１
日の総投与量は５〜１，４０Ｏｍｇ、より好ましくはｌ
Ｏ〜ｌｏｆｔｇの範囲内であり、そして経口的投与に適
した単位投与形態は２〜１．４００ｍｇの化合物を固体
状のまたは液状の栗学的担体または希釈剤と混合したも
のからなる。

式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加
塩はそのままであるいは小腸内または非経口的投与に適
した医薬用製剤の形態で使用することができる． 本発明によれば、好ましくは８０重量％未溝の、より好
ましくは５０重量％未胸の式ＣＩ）の化合物またはその
薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる補助剤、希
釈剤または担体と混合したものからなる医薬組成物が提
供される。

このような補助剤、希釈剤および担体の例としては、錠
剤および糖剤についてはラクトース、スターチ、タルク
、ステアリン酸；カプセル剤については酒石酸またはラ
クトース：注射可能な液剤については水、アルコール、
グリセリン、植物油；坐剤については天然のあるいは硬
化した油またはワックスが挙げられる。

経口的投与すなわち食道を経ての投与に適した形態の組
成物には錠剤、カプセル剤および糖剤が含まれ、そして
徐放性組成物には場合によっては徐放性を修正するため
に拡散障壁でコーティングされているイオン交換樹脂に
活性或分が結合しているようなものが含まれる。

５０重量％までの、そしてより好ましくは２５重量％ま
での式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる誘
導体を含有する組威物が好ましい。

本発明の別の見地によれば、神経変性疾患の患者に治療
的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許
容しうる酸付加塩を投与することからなる、かかる疾患
の治療および／または予防方法が提供される． 特に例として挙げることのできる神経変性疾患には、脳
虚血、脳性麻痺、低血糖症、アルツハイマー病、ハンチ
ングトン舞踏病、オリプ橋小脳萎縮、分娩時仮死、酸素
欠乏症、そして特に発作が含まれる。

式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加
塩は同様の構造を有する化合物よりも毒性が少なく、よ
り効きめがあり、より長く作用し、より広い範囲の活性
を有し、より強力であり、副作用がより少なく、より容
易に吸収され、または他の有用な薬理学的特性を有する
という点を持つ。

以下の例を用いて本発明を詳しく説明する。

ここで、化合物Ａは２−アミノーＮ−（１．２−ジ７エ
ニルーｌ−メチルエチル）アセトアミドであり、そして
化合物Ｂは２−アミノーＮ　−　（１．２ージ７エニル
エチル）アセトアミドである。

例　　１ マウスー抗低酸素試験 ｛１％　　ＥＤ５０（経ｏ　）　　ＴＤ５０（経ｏ　）
　　ＴＩ（ＴＤ５０／ＥＤ５０）ｐ．　　　　５５．５
　　　　８７６　　　　　１５．８Ｂ　　　　１９．１
　　　　２３６　　　　　１２．４ＥＤ５０はマウスを
低酸素の環境に直いた場合の死亡に至るまでの時間にお
ける５０％増加をもたらす投与量を測定するものである
。ＴＤ５０Ｅ論はＣｏｕｇｈｅｎｏｕｒらのＰｈａｒｍ
．　　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　　Ｂｅｈａｖ．　　６．３５
１　（１９７７午）に記載の逆スクリーニング試験（ｉ
ｎｖｅｒｔｅｄ　ｓｃｒｅｅｎ　ｔｅｓｔ）である。

例　　２ マウス−ＮＭＤＬＡ　（　Ｎ−メチル−Ｄ．Ｌ−アスパ
ラギン酸塩）により誘発された急発作（ｓｅｉｚｕｒｅ
）および結果として起こる死亡に対する保護生食豊　Ｅ
Ｄ５０（腹腔内） ＮＭＤＬＡけいれん Ａ　　　　　５７．４ Ｂ　　　　　３３ ＴＤ５０（腹控内） ８５．２ ８２．４” ＴＩ（ＴＤ５０／ＥＤ５０） １．５ ２．５ ＮＭＤＬＡ死亡 Ａ　　　　　２２．４　　　　　　８５．２　　　　　
　　３．８Ｂ　　　　　２０．６　　　　　　８２．４
本　　　　　４．０けいれんに対する保護については１
５０ｍｇ／＆ｇのＮＭＤＬＡの静脈注射１５分間評価を
行ない、方、死亡に対する保護についてはＮＭＤＬＡ注
射１６０分間にわたって評価を行なった。

＊　逆スクリーニングにおけるＴＤ５０は行なわなかっ
た。この濃度はＣＤ５０値（腹腔内注射後に５０％のマ
ウスが急発作を経験した場合の投与量）を表わす。

例　　３ ラットーラットを４一管閉塞モデルの発作に３０分間付
し、次いで血液が脳に逆流した後３０分に薬剤を注射し
た。薬剤は１週間の間１日に２回腹腔内投与した。発作
後８日目に脳を摘出し、そして海鳥の傷つきやすいＣＡ
Ｉ神経（！！！期間の記憶を伴なった神経）の生存力を
測定することにより保護の度合を測定した。化合物Ａ８
よび化合物Ｂはともに２　０１１９　／　ｋ　９の腹腔
内投与量でＣＡＩ神経の損失を予防するのに有効であっ
た。ラットの神経毒性に関するＴＤ５０の腹腔内投与量
は化合物Ａについては７６であり、そして化合物Ｂにつ
いては４７である。したがって、治療範囲は化合物Ａに
ついては３．８および化合物Ｂについては２．４と計算
することができる。ラットにおけるＴＤ５０は化合物を
投与することによって測定され、そして１時間後ラット
は暗くした箱の中に逃げ込むために狭い厚板を歩くこと
が要求される。落ちたラットを失敗者として数えた。

例　　４ 大一犬を８分間完全虚血に付し（上行性大動脈を７ラン
プで締める）、そして逆流後３０分に薬剤を用いて静脈
内的に処置した。処置を６時間後、さらに２日間１日２
回（ｂ．　ｉ　．ｄ）そしてさらに４日間１日１回（ｓ
．ｉ．ｄ）施した。８日目に、脳を摘出し、そして再び
傷つきやすいＣＡ１神経の薬剤による保護の度合を評価
した。毒性投与量は薬剤を増加的な投与量で意識のある
大に静脈内的に投与し、そして副作用を観察（発作前行
動またはけいれんを終点とする）することにより測定さ
れる。化合物Ａは７．５１１９／＆９で発作に対して犬
を保護するのに活性であり、一方化合物Ｂは５　１１９
／　ｋｔｔで活性であった。毒性試験において、化合物
Ａの最小毒性投与量は発作前行動については１４冨ｙ／
ｋｇであり、そしてけいれんについては４４ｍｙ／ｋｇ
であった。したがって、治療範囲は約１．９（発作前行
動指数）または５．９（けいれん指数）である。犬の発
作前行動およびけいれんの両方についての化合物Ｂの毒
性は４４１ｙ／ｋｙと実測され、 それによりこの化合物の 治療範囲は約８．８である．

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）神経変性疾患の治療および／または予防のための薬
   剤の製造における活性成分としての式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａｒ＿１およびＡｒ＿２は同一または異なって
   いてよく、独立してフェニルまたはフルオロフェニルで
   あり、 Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１＿〜＿６のアルキル、Ｃ＿１＿〜
   ＿６のアルコキシカルボニルであり、 Ｒ＿２はＣＯＣＨ＿２ＮＨ＿２であり、そしてＲ＿３は
   水素またはＣ＿１＿〜＿６のアルキルである）の化合物
   またはその薬学的に許容しうる酸付加塩の使用。 ２）Ａｒ＿１およびＡｒ＿２の少なくとも一方がフェニ
   ルである請求項１記載の使用。 ３）Ｒ＿１がＣ＿１＿〜＿６のアルキルである請求項１
   または２記載の使用。 ４）Ｒ＿３が水素である請求項１、２または３の何れか
   の項に記載の使用。 ５）式（ I ）の化合物が２−アミノ−Ｎ−（１，２−
   ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミドまたはそ
   の薬学的に許容しうる酸付加塩である請求項１〜４の何
   れかの項に記載の使 用。 ６）式（ I ）の化合物が ２−アミノ−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）アセト
   アミド ２−アミノ−〔１，２−ビス（４−フルオロフェニル）
   −１−メチルエチル〕−アセトアミド ２−アミノ−Ｎ−（１−エチル−１，２−ジフェニルエ
   チル）アセトアミド ２−アミノ−Ｎ−〔１，２−ジフェニル−１−（メトキ
   シカルボニル）エチル〕−アセトアミド ２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２−ジフェニルエ
   チル）アセトアミド ２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２−ジフェニル−
   １−メチルエチル）−アセトアミドまたはその薬学的に
   許容しうる酸付加塩である請求項１記載の使用。 ７）神経変性疾患が脳虚血、脳性麻痺、低血糖症、アル
   ツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、オリブ橋小脳萎
   縮、分娩時仮死、酸素欠乏症および発作からなる群より
   選択されるものである請求項１〜６の何れかの項に記載
   の使用。 ８）神経変性疾患が発作である請求項１〜７の何れかの
   項に記載の使用。