KR20050057673A - Ｊｎｋ 억제제를 이용한 통증의 치료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 효과량의 JNK 억제제를 그것을 필요로 하는 환자들에게 투여하는 것을 포함하는 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화 방법에 관한 것이다. 특정 실시태양들은 JNK 억제제를 단독으로 또는 제2의 활성제 및(또는) 외과수술 또는 물리치료와 함께 투여하는 것을 포함한다. 제약학적 조성물, 1단위 투여 형태, 및 본 발명의 방법의 사용에 적합한 키트 또한 개시되어 있다.

Description

ＪＮＫ 억제제를 이용한 통증의 치료 {Treatment of Pain with JNK Inhibitors}
본 출원은 2002년 10월 24일 출원된 미국 가특허출원 60/421,104호에 대한 이익을 주장하고, 그 출원의 내용은 본원에 인용함으로써 그 전체가 삽입된다.
1. 발명의 분야
본 출원은 JNK 억제제를 단독으로 또는 공지의 치료제 또는 요법과 결합하여 투여하는 것을 포함하는, 통증 및 관련 증후군을 치료, 예방, 완화 및(또는) 관리하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 JNK 억제제를 포함하는 제약 조성물 및 투약법에 관한 것이다.
2. 발명의 배경
통증은 많은 상이한 질환의 주요 증상이고 실제 또는 잠재적 조직 손상과 관련되거나 그러한 손상에 관하여 기술되는 불쾌한 감각적 및 감정적 경험으로 정의된다. 문헌[Classification of Chronic Pain, International Association for the Study of Pain (IASP) Task Force on Taxonomy, Merskey H, Bogduk N, eds., IASP Press: Seattle, 209-214, 1994]. 통증의 지각이 매우 주관적이므로, 이는 효과적으로 진단하고 치료하기에 가장 어려운 병리 중의 하나이다. 통증은 기능적 능력의 심한 손상을 유도하고, 이는 환자의 업무, 사회 및 가정 생활을 위태롭게 한다. 성인 집단의 약 5 퍼센트가 현저한 장애를 유발하기에 충분히 심한 통증을 겪고 있는 것으로 추정된다. 문헌[Chojnowska E, Stannard C. Epidemiology of Chronic Pain, Chapter 2, pp 15-26: T. S. Jensen, P. R. Wilson, A. S. C. Rice eds., Clinical Pain Management Chronic Pain, Arnold, London, 2003].
대부분의 통증 상태에서, 말초로부터 신경 자극이 증가된다. 감각 신경 자극은 1차 구심 신경의 축삭을 통하여 척수의 후각(dorsal horn)으로 이동하고, 여기서 신경 자극은 시냅스에서 흥분성 아미노산 및 신경펩티드를 방출함으로써 후각 뉴런으로 전파된다. 후각 투사 뉴런은 말초 자극에 관한 정보를 가공하여 상행 척수 경로를 통해 뇌로 전달한다. 문헌[Mannion, R. J. and Woolf, C. J., Clin. J. of Pain 16 :S144-S156 (2000)].
후각 투사 뉴런의 점화는 이들이 받는 흥분성 자극에 의해서 뿐만 아니라 척수 및 고등 신경 중추로부터의 억제성 자극에 의해서도 결정된다. 수 개의 뇌 영역이 하향 억제 경로에 기여한다. 이 경로로부터의 신경 섬유는 후각에서의 다른 뉴런 또는 1차 구심성 뉴런과의 시냅스에서 내인성 오피오이드, γ-아미노부티르산(GABA), 및 세로토닌과 같은 억제성 물질을 방출하고 침해성 전달을 억제한다. 말초 신경 손상은 다양한 기전을 통해 후각 뉴런에 대한 억제성 제어의 양을 하향-조절함으로써 후각 흥분성에 변화를 일으킬 수 있다.
C-침해수용체 활성화 또는 손상된 신경으로 인한 후각 뉴런의 반복 또는 연장된 자극은 그 자극보다 수 시간 더 오래 지속될 수 있는 후각 뉴런 흥분성 및 반응성의 증가의 연장을 야기할 수 있다. 후각 뉴런의 민감화는 이들의 흥분성을 증가시켜서 정상 자극에 대해 과장되고 확장된 방식으로 반응하게 한다. 1차 구심성 C-섬유에서 이러한 지속된 활성은 반전되기 어려울 수 있는 후각에서의 형태학적 및 생화학적 변화를 유도한다. 중추 민감화와 함께 후각에서 몇가지 변화가 일어나는 것으로 알려졌다: (i) 척수 뉴런이 그 뉴런에 의해 정상적으로 작용되는 영역 밖의 유해 자극에 반응하도록 하는 후각 감수 영역 크기의 확장; (ii) 주어진 유해 자극에 대한 반응의 크기 및 지속 시간의 증가(통각 과민); (iii) 정상적으로 무해한 자극, 예를 들면 기계수용성(mechanoreceptive) 1차 구심성 Aβ-섬유로부터의 자극에 대한 통증 반응(무해자극통증); 및 (iv) 손상되지 않은 조직에 대한 통증의 확산(연관 통증). 문헌[Koltzenburg, M.Clisa. J. of Pain 16: S131-S138 (2000); Mannion, R. J.and Woolf, C. J., Clin. J. of Pain 16: S144-S156 (2000)].
중추 민감화는 부분적으로, 계속되는 통증 및 손상 후에 나타나는 통각과민을 설명할 수 있고 치유 단계 중 손상의 보호를 촉진함으로써 적응적 목적에 맞을 수 있다. 그러나 중추 민감화는 손상이 치유된 후에도 오래 지속될 수 있어서 만성 통증을 지속되게 할 수 있다. 또한 민감화는 만성 통증에서 주요한 역할을 하여, 왜 통증이 공간적 및 시간적으로 유발 자극을 초과하는 경우가 많은지를 설명할 수 있게 하며, 왜 급성 통증보다 이미 확립된 통증을 저해하기가 더 어려운지 설명할 수 있게 한다. 문헌[Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16:S131-S138 (2000)].
따라서, 통증의 치료, 예방, 완화 또는 관리를 위한 안전하고 효과적인 방법이 요구된다.
2.1 통증의 유형
2.1.1 침해성 통증
침해성 통증은 조직 손상, 질병, 또는 염증 후 염증성 화학 매개체와 같은 유해 자극이 방출될 때 유발되며 손상의 부위에서 정상적으로 기능하는 감각 수용체(침해수용체)에 의해 감지된다. 문헌[Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16 :S131-S138 (2000)]. 침해성 통증의 임상적 예는 화학적 또는 열 화상, 피부의 자상 및 타박상, 골관절염, 류마티스 관절염, 건염, 및 근육근막 통증과 관련된 통증을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
침해수용체(감각 수용체)는 조직의 말단의 전체에 걸쳐 분포한다. 이들은 자극이 길어진다면 조직을 손상시키는 유해 자극(예를 들면, 열, 기계적, 또는 화학적)에 민감하다. 이러한 자극에 의한 말초 침해수용체의 활성화는 두 가지 뚜렷한 유형의 1차 구심성 뉴런-천천히 전도하는 무수 c-섬유 및 더욱 빨리 전도하는 얇게 유수화된 Aδ 섬유-에서의 방출을 자극한다. c-섬유는 작열통과 관계가 있고 Aδ 섬유는 자통과 관계 있다. 문헌[Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16:S131-S138 (2000); Besson, J. M. Lancet 353: 1610-15 (1999); Johnson, B. W. PainMechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Chapter 11 in Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj.(3rd Ed., Mosby, Inc., St Louis, 2000)]. 대부분의 침해성 통증은 Aδ 및 c-타입의 1차 구심성 신경 섬유로부터의 신호전달을 수반한다.
말초 침해수용체는 프로스타글란딘, 물질 P, 브라디키닌, 히스타민 및 세로토닌과 같은 염증 매개체에 의해, 또한 강하거나 반복적이거나 연장된 유해 자극에 의해 민감화된다. 또한, 사이토카인 및 성장 인자(예를 들면, 신경 성장 인자)는 뉴런의 표현형 및 기능에 영향을 미칠 수 있다. 문헌[Besson, J. M. Lancet 353: 1610-15 (1999)].
민감화되면, 침해수용체는 더 낮은 활성화 역치 및 점화율의 증가를 나타내고, 이는 이들이 신경 자극을 더욱 쉽고 더욱 자주 발생시킨다는 것을 의미한다. 침해수용체의 말초적 민감화는 척수 후각 중추 민감화 및 통각과민과 이질통과 같은 임상 통증 상태에서 중요한 역할을 한다.
또한, 염증은 말초 침해수용체에 또다른 중요한 효과를 갖는다. 일부 C-침해수용체는 어떠한 수준의 기계적 또는 열 자극에도 정상적으로 반응하지 않고, 염증의 존재 하에 또는 조직 손상에 반응하여 활성화될 뿐이다. 이러한 침해수용체를 "무반응(silent)" 침해수용체라고 하고, 내장 및 피부 조직에서 확인되었다. 문헌[Besson, J. M. Lancet 353: 1610-15 (1999); Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16:S131-S138 (2000)].
유해 자극이 상이한 조직들을 가로질러 처리되는 방식의 차이는 침해성 통증의 다양한 특성에 기여한다. 예를 들면, 피부 통증은 잘-편재된 날카롭거나, 따끔하거나 타는 듯한 느낌으로 기술되는 경우가 많지만 깊은 체성 통증은 확산되거나 무디거나 아픈 느낌으로 기술될 수 있다. 일반적으로, 중추 신경계 및 일반 경험이 통증의 지각에 영향을 미치므로 통증 지각과 자극 강도 사이에 가변적 관계가 있다.
2.1.2 신경병증성 통증
신경병증성 통증은 신경계의 손상 또는 장애를 반영하고, IASP에 의해 "신경계에서 1차적 병변 또는 기능이상에 의해 유발되거나 야기된 통증"으로 정의되었다. 문헌[Classification of Chronic Pain, International Association for the Study of Pain (IASP) Task Force on Taxonomy, Merskey H, Bogduk N, eds., IASP Press: Seattle, 209-214, 1994]. 일부 신경병증성 통증은 말초 신경계의 손상 또는 기능이상에 의해 야기된다. 손상의 결과, 주요 변환기 분자, 전달물질, 및 이온 채널의 발현에 변화가 일어나고, 이는 말초 뉴런의 흥분성의 변경을 유도한다. 문헌[Johnson, B. W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Chapter 11 in Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj. (3rd Ed., Mosby, Inc., St Louis, 2000)]. 신경병증성 통증의 임상적 예는 당뇨병성 신경병증, 대상포진후신경통, 삼차신경통, 및 뇌졸중-후 통증을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
신경병증성 통증은 통상적으로 몇몇 뚜렷한 특징, 예를 들면 연속적 또는 간헐적일 수 있는 통증과 관련되어 있고 타는, 따끔거리는, 쑤시는, 급속한, 전기-쇼크와 같은, 찌르는, 짜내는, 깊숙히 아픈, 또는 경련성과 같은 많은 방식으로 기술된다. 열 및 기계적 자극의 지각 감소를 경험한 신경병증성 통증 환자에게 역설적으로 부분적 또는 완전한 감각 결핍이 자주 존재한다. 비정상 또는 생소한 불쾌한 느낌(감각이상)이 존재할 수도 있고 고통을 일으킬 수도 있다. 다른 특징은 기타 비-유해 자극이 통증을 생성시킬 수 있는 능력(이질통) 또는 역치 초과 자극에 대한 통증의 불균형한 지각이다(통각과민). 문헌[Johnson, B. W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Chapter 11 in Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj.(3rd Ed., Mosby, Inc., St Louis, 2000(; Attal, N. Clin. J. of Pain 16:S118-S130 (2000)].
복합 부위 통증 증후군(CRPS)은 신경 손상의 부재(CRPS 유형 I) 또는 존재(CRPS 유형 II) 하에 보통 사지에 영향을 미치는 신경병증성 통증의 한 유형이다. CRPS 유형 I은 반사성교감신경이상증(RSD)으로 알려진 질환을 포함하고, CRPS 유형 II는 작열통으로 알려진 질환을 포함하며, 두 유형 모두는 교감신경 유지 통증 증후군과 일치하는 서브세트를 갖는다. 1993년에, IASP의 특별 컨센서스 회의에서 이 질병의 진단 및 용어에 대해 언급하였고, CRPS라는 용어를 두 가지 서브타입으로 규정하였다. 추후 연구 및 회의를 통해 현재의 가이드라인이 매우 높은 특이성(0.95)과 함께 높은 민감성(0.70)을 제공하도록 정의를 다듬었다. 문헌[Bruehl, et al. Pain 81: 147-154 (1999)]. 그러나, 여전히 무엇이 이 질병을 일으키는지 또는 가장 우수한 치료 방법은 무엇인지에 대한 일반적 합의가 없다. 문헌[Paice, E., British Medical Journal 310: 1645-1648 (1995)].
CRPS는 하나 이상의 사지를 포함하는 다수의 신경, 뼈 및 연골 조직에 영향을 미치는 다-증상 및 다-시스템 증후군이고, 강한 통증이 그 특징이다. 130년 전에 처음으로 기술되었지만, CRPS는 여전히 잘 이해되지 않았다. 예를 들면, 말초 및 중추 체감각, 자율, 및 운동 처리에서의 변화, 및 교감 및 구심성 시스템의 병리학적 상호작용이 기초 기전으로 제안되었다. 와스너(Wasner) 등은 회복되는 CRPS의 초기 단계에서 피부의 교감성 혈관수축 활성의 완전한 기능적 손실을 입증하였다. 문헌[Wasner G., Heckmann K., Maier C., Arch Neurol 56(5):613-20 (1999)]. 커버스(Kurvers) 등은 신경성 염증을 통하여 나타나는 것으로 보이는, CRPS의 단계 I에서의 미세 순환 이상에 대한 척수 성분을 제시하였다. 문헌[Kurvers H. A., Jacobs M. J., Beuk R. J., Pain 60(3): 333-40 (1995)]. 혈관 이상의 원인은 알려지지 않았고, 교감 신경계(SNS)가 이 변화의 발생에 관여되는지의 문제를 둘러싼 토론이 여전히 진행된다.
미국에서 CRPS의 실제 발생율은 알려지지 않았고, 이 질병의 역학에 대한 한정된 정보가 입수가능하다. 두 성별 모두가 영향을 받으나, 이 증후군의 발생율은 여성에게서 더 높다. 이 증후군은 소아 군을 포함하는 어떤 연령 군에서도 발생할 수 있다. 문헌[Schwartzman R. J., Curr Opin Neurol Neurosurg 6(4): 531-6 (1993)]. CRPS로 유도했던 다양한 원인은 두부 손상, 뇌졸중, 회색질척수염, 종양, 외상, 근위축성 축상 경화증(ALS), 심근 경색, 류마티스성 다발근육통, 수술 과정, 상완신경총병증, 석고붕대/부목 고정, 경미한 사지 손상 및 암을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
CRPS의 증상은 통증, 자율신경장애, 부종, 운동 장애, 이영양증 및 위축증을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 문헌[Schwartzman R. J., N Engl J Med 343(9): 654-6 (2000)]. 통증은 극도로 심하며 가차없고, 종종 타는 듯한 특징을 동반하는 것으로 기술된다. 모든 CRPS 환자 중 90 퍼센트가 자발성 작열통 및 이질통(가벼운 접촉에 따른 통증을 말한다)을 호소했다. 이 증후군에 대해 임상의들이 겪고 있는 어려움의 많은 부분은 통증이 물리적 발견에 기초하여 예측되는 것보다 훨씬 나쁠 수 있다는 사실이다. 동일 문헌 참조. 통증은 또한 종창 및 관절 압통, 발한의 증가, 온도 및 가벼운 접촉에 대한 민감성, 및 피부색 변화를 수반한다. 사실, CRPS는 통증만의 보고에 의해서 진단될 수 없다. 환자는 감각 이상의 징후 및 증상, 및 과도한 발한, 부종 또는 피부로의 영양 변화를 동반하는 혈관 기능이상을 가져야 한다.
상기한 바와 같이, IASP는 CRPS를 두 가지 유형, 즉 CRPS 유형 I(RSD로도 불림) 및 CRPS 유형 II(작열통으로도 불림)로 나누었다. 이 두 유형은 주로 자극하는 사건이 정의가능한 신경 손상을 포함했는지에 기초하여 구별된다. CRPS 유형 I은 신경 손상 이외의 초기 유해 사건 후 발생한다. CRPS 유형 II는 신경 손상 후 발생한다. CRPS는 그의 발달 및 소견에 있어서 뚜렷한 단계로 더 나누어진다. 그러나, 질병의 경과는 다양한 환자들 사이에서 매우 예측불가능한 것으로 보이므로 항상 단계구분이 명확하거나 치료에 있어서 도움이 되는 것은 아니다. 문헌[Schwartzman R. J., N Engl J Med 343(9): 654 (2000)].
단계 I, 또는 "초기 RSD"에서, 통증은 손상으로부터 예측되는 것보다 더 심하고, 타는 듯하거나 아픈 특질을 갖는다. 이는 사지, 물리적 접촉, 또는 감정적 동요에 따라 증가할 수 있다. 영향받은 영역은 전형적으로 부종성으로 되고, 고온 또는 저온일 수 있고, 손톱 및 모발 성장의 증가를 나타낼 수 있다. 방사선 사진에 의하면 초기 뼈의 변화가 나타날 수 있다. 동일 문헌 참조.
단계 II, 또는 "확립된 RSD"에서는 부종성 조직이 경화된다. 피부는 전형적으로 망상피반 또는 청색증을 나타내면서 차가와지고 과발한성이 된다. 모발이 손실될 수 있고, 손톱은 경직되고, 깨지며 부서지기 쉬워진다. 손의 건조가 두드러지며, 피부 및 피하 조직의 위축이 현저해진다. 통증은 주요 특징으로 남는다. 통증은 보통 일정하고 영향받은 영역에 대한 어떠한 자극에 의해서도 증가한다. 이 단계에서 경직이 발생한다. 방사선사진에 의하면 광범성 골다공증이 나타날 수 있다. 동일 문헌 참조.
단계 III 또는 "후기 RSD"에서는 통증이 근위로 확산된다. 강도의 면에서 감소될 수 있으나, 통증이 여전히 현저한 특징이다. 증상돌발현상(flare-up)이 자발적으로 일어날 수 있다. 비가역적 조직 손상이 일어나고, 피부는 전형적으로 얇고 빛난다(thin and shiny). 부종은 없으나, 구축이 발생할 수 있다. X-선 필름에 의하면 전형적으로 현저한 골 탈미네랄화가 나타난다. 동일 문헌 참조.
CRPS의 모든 단계에서, 환자는 심한 만성 통증을 겪고 대부분의 환자는 잠을 자지 못한다. CRPS는 상당한 이환율을 가지므로 질병의 인식을 증가시키는 것이 중요하다. 초기의 효과적 치료는 몇몇 환자에게서 CRPS의 효과를 감소시킬 수 있다. 문헌[William D. Dzwierzynski et al., Hand Clinics Vol 10(1): 29-44 (1994)].
2.1.3 기타 유형의 통증
내장성 통증은 통상적으로 체성 통증의 완화로 여겨지나, 신경학적 기전에 있어서 다를 수 있다. 또한 내장성 통증은 염증의 존재 하에서만 활성화되는 내장 구심성 섬유인 무반응 침해수용체와 관계된다고 생각된다. 문헌[Cervero, F. and Laird J. M. A., Lancet 353: 2145-48 (1999)].
내장성 통증에 대해 특유한 특정 임상적 특징이 존재한다: (i) 이는 모든 내장으로부터 유발되는 것이 아니며 항상 내장 손상과 관련되는 것은 아니고; (ii) 중추신경계(CNS)에서 내장성 침해수용 경로의 체제, 특히 별도의 내장성 감각 경로의 부재 및 내장성 구심성 신경 섬유의 낮은 비율로 인해 확산되고 잘 편재되지 않는 경우가 많고; (iii) 다른 비-내장성 구조로 불리는 경우가 있으며; (iv) 오심과 같은 운동 및 자율신경 반응과 관계된다. 문헌[Johnson, B. W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Chapter 11 in Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj. (3rd Ed., Mosby,Inc., St Louis, 2000); Cervero, F. and Laird J. M. A., Lancet 353: 2145-48 (1999)].
두통은 원발성 및 속발성 두통 장애로 분류될 수 있다. 두 가지 가장 흔한 원발성 장애인 편두통 및 긴장성 두통의 병태생리는 복잡하고 완전히 이해되지 않았다. 최근의 연구에 의하면 말초 침해수용체의 활성화 및 민감화로 인해 CNS로의 침해성 자극이 증가될 수 있고, 연속적인 침해성 자극의 결과 CNS에서 2차 및 3차 뉴런의 활성화 및 민감화가 일어난다. 따라서, 중추 민감화는 편두통 및 긴장성 두통의 시작 및 유지에 있어서 역할을 하는 것 같다. 문헌[Johnson, B. W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Chapter 11 in Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj.(3rd Ed., Mosby, Inc., St Louis, 2000)].
외과 수술 중 야기되는 조직에 대한 외상의 결과 생기는 것과 같은 수술 후 통증은 연속적인 침해성 자극을 생성시킨다. 외과수술 후에는, 사이토카인, 신경펩티드 및 기타 염증성 매개체를 포함하는 손상 부위에서의 염증성 반응이 있다. 이 화학물질은 외부 자극에 대한 민감화 및 반응성 증가의 원인이 되고, 그 결과, 예를 들면 역치의 저하 및 역치 초과의 자극에 대한 반응의 증가를 일으킨다. 이와 함께, 이 과정들은 말초 및 중추 민감화를 일으킨다. 문헌[Johnson, B. W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Chapter 11 in Practical Management of Pain ed. P. Prithvi (Raj. 3rd Ed., Mosby, Inc., St Louis, 2000)].
혼합 통증은 침해성 및 신경병증성 성분을 갖는 만성 통증이다. 예를 들면, 특정 통증은 하나의 통증 경로를 통해 시작되고 상이한 통증 경로를 통해 지속될 수 있다. 혼합 통증 상태의 예는 암성 통증 및 요통을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
2.2 통증에 대한 현재의 치료법
특히 CRPS 관련 통증 그리고 일반적으로 만성 통증에 대한 현재의 치료법에는 통증 관리 및 광범위한 물리 치료가 있으며, 이들은 부종 및 관절 구축(contracture)을 예방하는 것을 도울 수 있으며, 또한 통증을 최소화하는 것을 도울 수 있다. 종종 심각한 통증의 경우에 약물치료 및 신경 차단이 사용된다. 국부 마취제, 브레틸리움, 스테로이드, 칼시토닌, 레세르핀 및 구아네티딘을 포함하는 여러 제제와 함께 비에르(Bier) 블럭을 사용하여 국부 신경 차단을 수행한다. 문헌[Perez, R. S., et al., J. Pain Symptom Manage 21 (6): 511-26 (2001)]. 진단 및 치료 목적으로, 특이적이며 선택적인 교감 신경절 신경 차단이 수행된다. 선택적 신경 차단에 대한 이론적 근거는 교감신경계를 방해하고, 감각 신경의 활성을 저하시키는 것이다. 잘 조절된 신경 차단 치료가 듣지 않는 환자들은 교감신경과 무관한 통증을 가질 수 있다. 신경 차단에 불응인 경우에는 일반적으로 통증이 평생 가며, 쇠약해지기에 충분하게 심각할 수 있다. 상기 문헌.
일반적으로 만성 통증의 치료에 현재 사용되는 약물들은 칼슘 채널 차단제, 근육 이완제, 비-마약성 진통제, 아편유사 진통제 및 전신 코르티코스테로이드를 포함한다. 그러나, 환자들이 완전한 통증 제거를 얻는 것은 드물다. 나아가, 통증 및 자율신경 장애의 메카니즘은 잘 이해되지 않기 때문에, 상기 치료들은 완전히 경험적이다. 따라서, 통증을 치료하고 관리하는 안전하고 효과적인 방법에 대한 요구가 존재한다.
3. 발명의 개요
본 발명은 통증을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 그러한 것이 필요한 환자에게 치료적으로 또는 예방적으로 효과적인 양의 JNK 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 통증을 관리하는 방법(예: 완화 시간의 연장)에 관한 것으로서, 상기 방법은 그러한 관리가 필요한 환자에게 치료적으로 또는 예방적으로 효과적인 양의 JNK 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 나아가, 본 발명은 통증을 완화하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 그러한 것이 필요한 환자에게 치료적으로 또는 예방적으로 효과적인 양의 JNK 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 실시태양은 1종 이상의 JNK 억제제를 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화에 유용한 다른 약물들(예를 들어 우울증치료제, 고혈압치료제, 불안완화제, 칼슘 채널 차단제, 근육이완제, 비-마약성 진통제, 소염제, cox-2 억제제, 알파-아드레날린 수용체 효능제 또는 길항제, 케타민, 마취제, 면역조절제, 면역억제제, 코르티코스테로이드, 고압산소, 항경련약, IMiD (등록상표), SelCID (등록상표), 또는 이들의 조합이 있으나 이들에 한정되는 것은 아님)과 함께 사용하는 용도를 포괄한다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 1종 이상의 JNK 억제제를 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화에 사용되는 종래의 치료법(예를 들어 수술, 중재시술(예: 신경 차단), 물리 치료 및 심리 치료가 있으나 이들에 한정되는 것은 아님)과 함께 사용하는 용도를 포괄한다.
본 발명은 나아가 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화에 사용하기에 적합하며, 치료적으로 또는 예방적으로 효과적인 양의 JNK 억제제를 함유하는 제약학적 조성물, 1단위 투여 형태 및 키트를 포괄한다.
3.1 정의
본원에서 사용된 용어 "환자"는 동물(예: 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니아피그), 바람직하게는 비영장류와 영장류(예: 원숭이 및 사람)와 같은 포유류, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
"알킬"은 1~10개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄의 비환형 탄화수소를 의미한다. "저급알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬로서 1~4개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. 대표적인 포화 직쇄 알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐 및 -n-데실을 포함하며; 포화 분지쇄 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, - 이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5- 메틸헥실, 2,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,2-디메틸헥실, 3, 3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, 2-메틸-4-에틸펜틸, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2-메틸-4-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 3,3-디에틸헥실 등을 포함한다.
"알케닐기" 또는 "알킬리덴"은 2~10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 비환형 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄 및 분지쇄 (C2-C10) 알케닐은 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥세닐, -2-헥세닐, -3-헥세닐, -1-헵테닐, -2-헵테닐, -3-헵테닐, -1-옥테닐, -2-옥테닐, -3-옥테닐, -1-노네닐, -2-노네닐, -3-노네닐, -1-데세닐, -2-데세닐, -3- 데세닐 등을 포함한다. 알케닐기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. "시클릭알킬리덴"은 3~8개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 고리이며, 상기 고리는 1~3개의 이종원자를 가질 수 있다.
"알키닐기"는 2~10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 비환형 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄 및 분지쇄 (C2-C10) 알키닐은 아세틸레닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1-부티닐, -4-펜티닐, -1-헥시닐, -2-헥시닐, -5-헥시닐, -1-헵티닐, -2-헵티닐, -6-헵티닐, -1-옥티닐, -2-옥티닐, -7-옥티닐, -1-노니닐, -2-노니닐, -8-노니닐, -1-데시닐, -2-데시닐, -9-데시닐 등을 포함한다. 알케닐기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
"할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"할로알킬"은 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
"케토"는 카르보닐기(즉, C=O)를 의미한다.
"아실"은 -C(O)알킬기(알킬기는 상기 정의한 바와 같음)를 의미하며, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)(CH2)2CH3, -C(O)(CH2)3CH3, -C(O)(CH2)4CH3, -C(O)(CH2)5CH3 등을 포함한다.
"아실옥시"는 -OC(O)알킬기(알킬기는 상기 정의한 바와 같음)를 의미하며, -OC(O)CH3, -OC(O)CH2CH3, -OC(O)(CH2)2CH3, -OC(O)(CH2)3CH3, -OC(O)(CH2)4CH3, -OC(O)(CH2)5CH3 등을 포함한다.
"에스테르"는 -C(O)O알킬기(알킬기는 상기 정의한 바와 같음)를 의미하며, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)O(CH2)2CH3, -C(O)O(CH2)3CH3, -C(O)O(CH2)4CH3, -C(O)O(CH2)5CH3 등을 포함한다.
"알콕시"는 -O-(알킬기)(알킬기는 상기 정의한 바와 같음)를 의미하며, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3, -O(CH2)5CH3 등을 포함한다.
"알콕시알콕시"는 -O-(알킬)-O-(알킬)(알킬기들은 각각 독립적으로 상기 정의한 바와 같음)를 의미하며, -OCH20CH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH2CH3 등을 포함한다.
"알콕시카르보닐"은 -C(=O)O-(알킬)(알킬기는 상기 정의한 바와 같음)를 의미하며, -C(=O)O-CH3, -C(=O)O-CH2CH3, -C(=O)O-(CH2)2CH3, -C(=O)O-(CH2)3CH3, -C(=O)O-(CH2)4CH3, -C(=O)O-(CH2)5CH3 등을 포함한다.
"알콕시카르보닐알킬"은 -(알킬)-C(=O)O-(알킬)(알킬기들은 각각 독립적으로 상기 정의한 바와 같음)를 의미하며, -CH2-C(=O)O-CH3, -CH2-C(=O)O-CH2CH3, -CH2-C(=O)O-(CH2)2CH3, -CH2-C(=O)O-(CH2)3CH3, -CH2-C(=O)O-(CH2)4CH3, -CH2-C(=O)O-(CH2)5CH3 등을 포함한다.
"알콕시알킬"은 -(알킬)-O-(알킬)(알킬기들은 각각 독립적으로 상기 정의한 바와 같음)를 의미하며, -CH20CH3, -CH2CH2OCH3, -(CH2)2OCH2CH3, -(CH2)2O(CH2)2CH3 등을 포함한다.
"아릴"은 5~10개의 고리 원자들을 포함하는 카르보시클릭 방향족기이다. 대표적인 예로는 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 피리디닐 및 나프틸, 그리고 5,6,7,8-테트라히드로나프틸을 포함하는 벤조-융합된 카르보시클릭 잔기가 있으나 이에 한정되지 않는다. 카르보시클릭 방향족기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 한 실시태양에서, 상기 카르보시클릭 방향족기는 페닐기이다.
"아릴옥시"는 -O-아릴기이며, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다. 아릴옥시기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 한 실시태양에서, 아릴옥시기의 아릴 고리는 페닐기이다.
"아릴알킬"은 -(알킬)-(아릴)(알킬 및 아릴은 상기 정의된 바와 같음)이며, -(CH2)페닐, -(CH2)2페닐, -(CH2)3페닐, -CH(페닐)2, -CH(페닐)3, -(CH2)톨릴, -(CH2)안트라세닐, -(CH2)플루오레닐, -(CH2)인데닐, -(CH2)아줄레닐, -(CH2)피리디닐, -(CH2)나프틸 등을 포함한다.
"아릴알킬옥시"는 -0-(알킬)-(아릴)(알킬 및 아릴은 상기 정의된 바와 같음)이며, -O-(CH2)2페닐, -O-(CH2)3페닐, -O-CH(페닐)2, -O-CH(페닐)3, -O-(CH2)톨릴, -O-(CH2)안트라세닐, -O-(CH2)플루오레닐, -O-(CH2)인데닐, -O-(CH2)아줄레닐, -O-(CH2)피리디닐, -O-(CH2)나프틸 등을 포함한다.
"아릴옥시알킬"은 -(알킬)-0-(아릴)(알킬 및 아릴은 상기 정의된 바와 같음)이며, -CH2-O-(페닐), -(CH2)2-O-페닐, -(CH2)3-O-페닐, -(CH2)-O-톨릴, -(CH2)-O-안트라세닐, -(CH2)-O-플루오레닐, -(CH2)-O-인데닐, -(CH2)-O-아줄레닐, -(CH2)-O-피리디닐, -(CH2)-O-나프틸 등을 포함한다.
"시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자를 가지지만 탄소-탄소 다중 결합은 갖지 않는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 고리를 의미한다. 시클로알킬기의 예로는 (C3-C7) 시클로알킬기(예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸), 그리고 포화 시클릭 및 비시클릭 테르펜이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 시클로알킬기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 한 실시태양에서, 상기 시클로알킬기는 모노시클릭 고리 또는 비시클릭 고리이다.
"시클로알킬옥시"는 -O-(시클로알킬)(알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 의미하며, -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸, -O-시클로헥실, -O-시클로헵틸 등을 포함한다.
"시클로알킬알킬옥시"는 -0-(알킬)-(시클로알킬)(시클로알킬 및 알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 의미하며, -0-CH2-시클로프로필, -0-(CH2)2-시클로프로필, -0-(CH2)3-시클로프로필, -0-(CH2)4-시클로프로필, O-CH2-시클로부틸, O-CH2-시클로펜틸, O-CH2-시클로헥실, O-CH2-시클로헵틸 등을 포함한다.
"아미노알콕시"는 -O-CH2-NH2, -O-(CH2)2-NH2, -O-(CH2)3-NH2, -O-(CH2)4-NH2, -O-(CH2)5-NH2 등과 같은 -O-(알킬)-NH2(알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 의미한다.
"모노-알킬아미노"는 -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -NH(CH2)5CH3 등과 같은 -NH(알킬)(알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 의미한다.
"디-알킬아미노"는 -N(알킬)(알킬)(여기서, 알킬들은 각각 독립적으로 상기 정의된 알킬임)을 의미하며, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N((CH2)2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3) 등을 포함한다.
"모노-알킬아미노알콕시"는 -0-(알킬)-NH(알킬)(여기서, 알킬들은 각각 독립적으로 상기 정의된 알킬임)을 의미하며, -0-(CH2)-NHCH3, -0-(CH2)-NHCH2CH3, -O-(CH2)-NH(CH2)2CH3, -O-(CH2)-NH(CH2)3CH3, -O-(CH2)-NH(CH2)4CH3, -O-(CH2)-NH(CH2)5CH3, -O-(CH2)2-NHCH3 등을 포함한다.
"디-알킬아미노알콕시"는 -0-(알킬)-N(알킬)(알킬)(여기서, 알킬들은 각각 독립적으로 상기 정의된 알킬임)을 의미하며, -0-(CH2)-N(CH3)2, -O-(CH2)-N(CH2CH3)2, -O-(CH2)-N((CH2)2CH3)2, -O-(CH2)-N(CH3)(CH2CH3) 등을 포함한다.
"아릴아미노"는 -NH(아릴)(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같음)을 의미하며, -NH(페닐), -NH(톨릴), -NH(안트라세닐), -NH(플루오레닐), -NH(인데닐), -NH(아줄레닐), -NH(피리디닐), -NH(나프틸) 등을 포함한다.
"아릴알킬아미노"는 -NH-(알킬)-(아릴)(여기서, 알킬 및 아릴은 상기 정의된 바와 같음)을 의미하며, -NH-CH2-(페닐), -NH-CH2-(톨릴), -NH-CH2-(안트라세닐), -NH-CH2-(플루오레닐), -NH-CH2-(인데닐), -NH-CH2-(아줄레닐), -NH-CH2-(피리디닐), -NH-CH2-(나프틸), -NH-(CH2)2-(페닐) 등을 포함한다.
"알킬아미노"는 모노-알킬아미노 또는 상기 정의된 바와 같은 -N(알킬)(알킬)과 같은 디-알킬아미노(여기서, 각 알킬은 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 알킬임)를 의미하고, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N((CH2)2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3) 등을 포함한다.
"시클로알킬아미노"는 -NH-(시클로알킬)(여기서, 시클로알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 의미하고, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -NH-시클로헵틸 등을 포함한다.
"카르복실" 및 "카르복시"는 -COOH를 의미한다.
"시클로알킬알킬아미노"는 -NH-(알킬)-(시클로알킬)(여기서, 알킬 및 시클로알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 의미하고, -NH-CH2-시클로프로필, -NH-CH2-시클로부틸, -NH-CH2-시클로펜틸, -NH-CH2-시클로헥실, -NH-CH2-시클로헵틸, -NH-(CH2)2-시클로프로필 등을 포함한다.
"아미노알킬"은 -(알킬)-NH2(여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 의미하고, CH2-NH2, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)5-NH2 등을 포함한다.
"모노-알킬아미노알킬"은 -(알킬)-NH(알킬)(여기서, 각 알킬은 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 알킬임)을 의미하고, -CH2-NH-CH3, -CH2-NHCH2CH3, -CH2-NH(CH2)2CH3, -CH2-NH(CH2)3CH3, -CH2-NH(CH2)4CH3, -CH2-NH(CH2)5CH3, -(CH2)2-NH-CH3 등을 포함한다.
"디-알킬아미노알킬"은 -(알킬)-N(알킬)(알킬)(여기서, 각 알킬은 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 알킬임)을 의미하고, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2-N((CH2)2CH3)2, -CH2-N(CH3)(CH2CH3), -(CH2)2-N(CH3)2 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 5~10원의 방향족 헤테로사이클 고리로서 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 가지며, 1 이상의 탄소원자를 가지며 모노시클릭 고리 및 비시클릭고리를 모두 포함한다. 대표적인 헤테로아릴은 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신롤리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 피리미딜, 옥세타닐, 아제피닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 티에타닐 및 옥사졸릴이다.
"헤테로아릴알킬"은 -(알킬)-(헤테로아릴)(여기서, 알킬 및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같음)을 의미하고, -CH2-트리아졸릴, -CH2-테트라졸릴, -CH2-옥사디아졸릴, -CH2-피리딜, -CH2-푸릴, -CH2-벤조푸라닐, -CH2-티오페닐, -CH2-벤조티오페닐, -CH2-퀴놀리닐, -CH2-피롤릴, -CH2-인돌릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-벤족사졸릴, -CH2-이미다졸릴, -CH2-벤즈이미다졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-벤조티아졸릴, -CH2-이속사졸릴, -CH2-피라졸릴, -CH2-이소티아졸릴, -CH2-피리다지닐, -CH2-피리미디닐, -CH2-피라지닐, -CH2-트리아지닐, -CH2-신놀리닐, -CH2-프탈라지닐, - CH2-퀴나졸리닐, -CH2-피리미딜, -CH2-옥세타닐, -CH2-아제피닐, -CH2-피페라지닐, -CH2-모르폴리닐, -CH2-디옥사닐, -CH2-티에타닐, -CH2-옥사졸릴, -(CH2)2-트리아졸릴 등을 포함한다.
"헤테로고리"는 5 내지 7원의 모노시클릭 또는 7 내지 10원의 비시클릭, 헤테로시클릭 고리를 의미하며(이들은 포화되거나 불포화되며, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 질소 및 황 헤테로원자들은 임의적으로 산화될 수 있으며, 상기 질소 헤테로원자는 임의적으로 4급화됨(quaternized)), 상기 임의의 헤테로고리가 벤젠 고리에 융합된 비시클릭 고리를 포함한다. 헤테로고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자를 통하여 부착될 수 있다. 헤테로고리는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함한다. 대표적인 헤테로고리는 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로프리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등을 포함한다.
"페닐에 융합된 헤테로시클"은 페닐 고리의 2개의 인접한 탄소 원자에서 페닐 고리에 부착된 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클을 의미한다.
"헤테로시클로알킬"은 -(알킬)-(헤테로시클)(여기서, 알킬 및 헤테로시클은 상기 정의된 바와 같음)을 의미하고, -CH2-모르폴리닐, -CH2-피롤리디노닐, -CH2-피롤리디닐, -CH2-피페리디닐, -CH2-히단토이닐, -CH2-발레로락타밀, -CH2-옥시라닐, -CH2-옥세타닐, -CH2-테트라히드로푸라닐, -CH2-테트라히드로피라닐, -CH2-테트라히드로피리디닐, -CH2-테트라히드로프리미디닐, -CH2-테트라히드로티오페닐, -CH2-테트라히드로티오피라닐, -CH2-테트라히드로피리미디닐, -CH2-테트라히드로티오페닐, -CH2-테트라히드로티오피라닐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "치환된"은 치환되는 잔기의 1개 이상의 수소 원자가 치환기로 교체된 상기 임의의 기(즉, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리 및 헤테로시클로알킬)를 의미한다. 하나의 실시태양에서, 치환되는 기의 각 탄소 원자는 2 이하의 치환기로 치환된다. 다른 실시태양에서, 치환되는 기의 각 탄소 원자는 1 이하의 치환기로 치환된다. 케토 치환기의 경우에, 이중결합을 통하여 탄소에 부착되어 있는 산소와 두개의 수소 원자가 치환된다. 치환기들은 할로겐, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 모노- 또는 디-치환된 아미노알킬, 알킬옥시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리, 헤테로시클로알킬, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb-NRaSO2Rb, -ORa, -C(=O)RaC(=O)ORa-C(=O)NRaRb, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)NRaRb, -NRaSO2Rb 또는 화학식 -Y-Z-Ra의 라디칼(여기서, Y는 알칸디일, 또는 직접 결합이고, Z는 -O-, -S-, -N(Rb)-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -N(Rb)C(=O)-, -C(=O)N(Rb)- 또는 직접 결합이고, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하며 독립적으로 수소, 아미노, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리, 또는 헤테로시클알킬이고, 또는 Ra 및 Rb는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로고리을 형성한다.
"할로알킬"은 1 이상의 수소 원자가 할로겐(할로겐은 상기 정의한 바와 같음)으로 치환된 알킬(알킬은 상기 정의한 바와 같음)으로 치환된 알킬을 의미하며, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CBr3, -CHBr2, -CH2Br, -CCl3, -CHCl2, -CH2Cl, -CI3, -CHI2, -CH2I, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CH2-CBr3, -CH2-CHBr2, -CH2-CH2Br, -CH2-CCl3, -CH2-CHCl2, -CH2-CH2Cl, -CH2-CI3, -CH2-CHI2, -CH2-CH2I 등을 포함한다.
"히드록시알킬"은 1 이상의 수소 원자가 히드록시기로 치환된 알킬을 의미하며, -CH2OH, -CH2CH2OH, -(CH2)2CH20H, -(CH2)3CH20H, -(CH2)4CH20H, -(CH2)5CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2CH(OH)CH3 등을 포함한다.
"히드록시"는 -OH를 의미한다.
"술포닐"은 -SO3H를 의미한다.
"술포닐알킬"은 -SO2-(알킬)(여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음)을 의미하고, -SO2-CH3, -SO2-CH2CH3, -SO2-(CH2)2CH3, -S02-(CH2)3CH3, -S02-(CH2)4CH3, -S02-(CH2)5CH3 등을 포함한다.
"술피닐알킬"은 -SO-(알킬)(여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음)을 의미하고, -SO-CH3, -SO-CH2CH3, -SO-(CH2)2CH3, -SO-(CH2)3CH3-SO-(CH2)4CH3, -SO-(CH2)5CH3 등을 포함한다.
"술폰아미도알킬"은 -NHSO2-(알킬)(여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음)을 의미하고, -NHSO2-CH3, -NHS02-CH2CH3, -NHS02-(CH2)2CH3, -NHS02-(CH2)3CH3, -NHS02-(CH2)4CH3, -NHS02-(CH2)5CH3 등을 포함한다.
"티오알킬"은 -S-(알킬)(여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음)을 의미하고, -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-(CH2)2CH3, -S-(CH2)3CH3, -S-(CH2)4CH3, -S-(CH2)5CH3 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "JNK 억제제"는 본원에 개시된 화합물들을 포괄하나 이에 한정되는 것은 아니다. 이론에 의해서 한정되는 것은 아니지만, 특이적인 JNK 억제제들은 JNK의 활성을 생체내 또는 시험관내에서 억제할 수 있다. JNK 억제제는 제약학적으로 허용가능한 염, 유리 염기, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물(clathrate) 또는 그들의 프로드러그의 형태일 수 있다. 그러한 억제 효능은 당업계에 공지된 아세이 또는 동물 모델(제5절에 개시되어 있는 것을 포함)에 의하여 결정될 수 있다. 한 실시양태에서, JNK 억제제는 구조식 (I) 내지 (III)의 화합물이다.
"JNK"는 JNK 1, JNK 2, 또는 JNK 3 유전자에 의해 발현되는 단백질 또는 그의 이소폼을 의미한다(Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, A. J., Cavanagh, J., Sluss, H.K., Derijard, B. and Davis, R. J. The EMBO J. 15:2760-2770 (1996)).
본원에서 사용된 "효과량"은 JNK 억제제와 관련하여 사용되는 경우 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화에 유용한 JNK 억제제의 양을 의미한다.
본원에서 사용된 "효과량"은 기타 치료적 또는 예방적 제제와 관련하여 사용되는 경우, JNK 억제제가 자신의 치료적 또는 예방적 활성을 나타내는 동안, 투여되었을 때 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화에 유용한 상기 치료적 또는 예방적 제제의 양을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "제약학적으로 허용가능한 염(들)"은 무기 산 및 염기 그리고 유기 산 및 염기를 포함하는 제약학적으로 허용가능한 무독성 산 또는 염기로부터 제조되는 염을 지칭한다. JNK 억제제의 적절한 제약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조되는 금속염, 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조되는 유기염을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적절한 무독성 산은 유기 산 및 무기 산, 예를 들어 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 특정의 무독성 산은 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 메탄술폰산이다. 특정의 염의 예는 따라서 염산염 및 메실레이트 염을 포함한다. 다른 것들은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 문헌[Remington's PharmaceuticalSciefaces, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 또는 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA(1995)].
본원에서 사용된 용어 "다형체"는 다르게 언급되지 않는 한 JNK 억제제의 특정 결정형 구조를 의미한다. 다형체들은 상이한 마무리(work-up) 조건 및(또는) 용매를 사용하여 얻을 수 있다. 특히, 다형체들은 특정 용매에서 JNK 억제제를 재결정화하여 얻을 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "프로드러그"는 다르게 언급되지 않는 한 생물학적 조건(시험관내 또는 생체내) 하에서 가수분해되거나 산화되거나 또는 다른 식으로 반응하여 활성 화합물, 구체적으로 JNK 억제제를 제공할 수 있는 JNK 억제제의 유도체를 의미한다. 프로드러그의 예는 JNK 억제제의 유도체 및 대사산물로서 이들은 생가수분해가능한 잔기, 예를 들어 생가수분해가능한 아미드, 생가수분해가능한 에스테르, 생가수분해가능한 카르바메이트, 생가수분해가능한 카르보네이트, 생가수분해가능한 우레이드 및 생가수분해가능한 포스페이트 유사체를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 카르복실 기능기를 가진 화합물의 프로드러그는 카르복실산의 저급 알킬 에스테르이다. 카르복실레이트 에스테르는 분자상에 존재하는 임의의 카르복실산 잔기를 에스테르화함으로써 용이하게 형성된다. 일반적으로 프로드러그는 예를 들어 문헌[Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abrahamed., 2001, Wiley)] 및 [Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)]에 개시된 것과 같은 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "광학적으로 순수한" 또는 "입체이성질체적으로 순수한"은 어떤 화합물의 한가지 입체이성질체가 다른 입체이성질체를 실질적으로 포함하지 않은 것을 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 대향 거울상 이성질체를 실질적으로 포함하지 않을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 광학적으로 순수한 화합물은 동 화합물의 다른 부분입체이성질체를 실질적으로 포함하지 않을 것이다. 전형적인 광학적으로 순수한 화합물은 약 80중량%를 초과하는 화합물의 한 입체이성질체 및 약 20중량% 미만의 동 화합물의 다른 입체이성질체, 더욱 바람직하게는 약 90중량%를 초과하는 화합물의 한 입체이성질체 및 약 10중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 더더욱 바람직하게는 약 95중량%를 초과하는 화합물의 한 입체이성질체 및 약 5중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 가장 바람직하게는 약 97중량%를 초과하는 화합물의 한 입체이성질체 및 약 3중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다.
본원에서 사용되고 있는 "복합 부위 통증 증후군", "CRPS" 및 "CRPS 및 관련 증후군"은 1종 이상의 다음에 의해 특징지워지는 만성 통증 질환을 의미한다: 이질통(보통 통증이 없는 자극에 대한 통증 반응) 및 통각과민(보통 아주 약한 통증인 자극에 대한 과대 반응)을 비롯해 자연발생적이건 유발된 것을 막론한 통증; 유발된 경우(예, 발목 삠 후 다년간의 심각한 통증)에 불균형한 통증; 단일 말초신경 분포에 국한되지 않은 국소 통증; 피부의 영양성 변화(체모 및 손톱 성장 이상 및 피부 궤양)에 관련된 자율 조절이상(예, 부종, 혈류 변화, 다한증). 달리 언급되지 않으면, "복합 부위 통증 증후군" 및 "CRPS"는 다음을 포함한다: 신경 손상 외의 초기 유독 사건후 발생하는 반사성 교감신경성 위축성(RSD)로 알려진 증상을 비롯한 타입 I; 신경 손상 후 발생하는 작열통으로 알려진 증상을 비롯한 타입 II; 급성기(보통 2-3개월의 고온 단계); 이영양성 단계(수개월간 혈관운동 불안정을 보임); 위축성 단계(보통 위축성 변화를 겪는 한냉 사지); 반사성 신경혈관 영양증; 반사성 영양증; 교감신경증 통증 증후군; 골의 수덱 위축; 동통성 신경이영양증; 견수 증후군; 외상후 이영양증; 삼차 신경통; 포진후 신경통; 종양 관련 통증; 환상지통; 섬유근통; 만성 피로 증후군; 신경근증; 및 기타 통증 신경병증 증상(예, 당뇨병성 신경병증, 매독성 신경병증, 빈크리스틴, 벨케이드 또는 탈리도미드와 같은 약물에 의한 의원성 유발 통증성 신경병증).
본원에서 사용되는 용어 "통증을 치료함"이란 표현은 통증의 증상의 발발후 임의로 다른 활성제 또는 다른 요법과 함께 JNK 억제제의 투여를 말하고, "통증을 예방함"이란 표현은 통증 증상의 발발전, 특히 통증을 경험할 염려가 있는 환자에게 임의의 다른 활성제 또는 다른 요범과 함께 JNK 억제제의 투여를 말한다. 통증응 경험할 염려가 있는 환자의 예로는 외상, 신경 질환, 유전 질환, 심근경색, 수술, 근골격 질환 또는 악성 종양의 사건을 갖는 사람을 들 수 있다(단 이들에 제한되지는 않음). 통증의 가족 이력을 가진 환자도 또한 예방적 투약 계획에 대한 바람직한 후보군이다. 본원에서 사용되는 용어 "통증을 관리함"이란 표현은 통증을 고통받고 있는 환자에서 통증의 재발을 예방하고(하거나) 통증으로 고통받는 환자가 소강 상태로 남아 있는 기간을 장기화하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "통증을 완화함"이란 표현은 환자가 통증에 반응하는 방법을 바꾸는 것을 말한다. 한가지 실시태양에서, "통증을 완화한다는 것"은 특정한 강도의 자극에 대한 환자의 통증 반응을 줄이는 것을 의미한다. 다른 실시태양에서, 통증을 완화한다는 것은 JNK 억제제의 효과적인 양의 투여에 앞서 환자의 통증 문턱치에 대하여 환자의 통증 문턱치를 증가시킨다는 것을 의미한다.
4. 발명의 상세한 설명
4.1 예시적인 JNK 억제제
상기한 바와 같이, 본발명은 JNK 억제제의 효과량을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화시키는 유용한 방법에 관한 것이다.
한가지 실시태양에서, JNK 억제제는 다음 구조(I)를 갖는다.
상기 식에서,
A는 직접 결합, -(CH2)a-, -(CH2)bCH=CH(CH2)c-, 또는 -(CH2)bC≡C(CH2)c-이고;
R1은 아릴, 헤테로아릴 또는 페닐에 융합된 헤테로고리(각각은 R3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 치환기로 임의로 치환됨)이고;
R2는 -R3, -R4, -(CH2)bC(=O)R5, -(CH2)bC(=O)OR5, -(CH2)bC(=O)NR5R6, -(CH2)bC(=O)NR5-(CH2)cC(=O)R6, -(CH2)bNR5C(=O)R6, -(CH2)bNR5C(=O)NR6R7, -(CH2)bNR5R6, -(CH2)bOR5, -(CH2)bSOdR5 또는 -(CH2)bSO2NR5R6이고;
a는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
b 및 c는 동일하거나 상이하고, 각각의 경우에 1, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택되고;
d는 각각의 경우에 0, 1 또는 2이고;
R3은 각각의 경우 독립적으로 할로겐, 히드록시, 카르복시, 아릴, 알콕시, 할로알킬, 아실옥시, 티오알킬, 술피닐알킬, 술포닐알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리, 헤테로시클로알킬, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)NR8R9, -C(=O)NR8OR9, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, -CN, -NO2, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, - NR8C(=O)(CH2)bOR9,-NR8C(=O)(CH2)bR9, -O(CH2)bNR8R9 또는 페닐에 융합된 헤테로고리이고,
R4는 알킬, 아릴, 헤테로고리 또는 헤테로시클로알킬(각각은 R3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 임의로 치환됨)이거나 또는 할로겐 또는 히드록시이고,
R5, R6 및 R7은 동일하거나 상이하고, 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아일알킬, 헤테로고리 또는 헤테로시클로알킬(여기서, R5, R6 및 R7 각각은 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 임의의 치환됨)이고,
R8 및 R9는 동일하거나 상이하고, 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리 또는 헤테로시클로알킬이거나, 또는 R8 및 R9는 결합된 원자 또는 원자들과 함께 헤테로고리를 형성하고(여기서, R8 및 R9 각각 및 함께 헤테로고리를 형성하는 R8과 R9는 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 임의의 치환됨)이다.
하나의 실시태양에서, -A-R1은 할로겐, 알콕시, -NR8C(=O)R9, -C(=O)NR8R9 및 -O(CH2)bNR8R9(여기서, b는 2 또는 3이고, R8 및 R9는 상기한 바와 같음)로부터 독립적으로 치환된 1 내지 4 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
다른 실시태양에서, R2는 -R4, -(CH2)bC(=O)R5, -(CH2)bC(=O)OR5, -(CH2)bC(=O)NR5R6, -(CH2)bC(=O)NR5(CH2)C(=O)R6, -(CH2)bNR5C(=O)R6, -(CH2)bNR5C(=O)NR6R7, -(CH2)bNR5R6, -(CH2)bOR5, -(CH2)bSOdR5 또는 -(CH2)bSO2NR5R6이고, b는 0 내지 4의 정수이다.
다른 실시태양에서, R2는 -(CH2)bC(=O)NR5R6, -(CH2)bNR5C(=O)R6, 3-트리아졸릴 또는 5-테트라졸릴이다(위에서, b는 0이고 R8 및 R9는 상기 정의와 같음).
다른 실시태양에서, R2는 3-트리아졸릴 또는 5-테트라졸릴이다.
다른 실시태양에서,
(a) -A-Rl은 할로겐, 알콕시, -NR8C(=O)R9, -C(=O)NR8R9 및 -O(CH2)bNR8R9(여기서, b는 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 임의로 치환된 페닐이고,
(b) R2는 -(CH2)bC(=O)NR5R6, -(CH2)bNR5C(=O)R6, 3-트리아졸릴 또는 5- 테트라졸릴(여기서, b는 0이고 이고 R8 및 R9는 상기 정의와 같음)이다.
다른 실시태양에서,
(a) -A-R1은 할로겐, 알콕시, -NR8C(=O)R9, -C(=O)NR8R9 및 -O(CH2)bNR8R9(여기서, b는 2 또는 3임)이고,
(b) R2는 3-트리아졸릴 또는 5-테트라졸릴이다.
다른 실시태양에서, R2는 R4이고, R4는 3-트리아졸릴이고, 이는 임의로 5위치에서,
(a) 히드록실, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 1-피롤리디닐기로 임의로 치환된 Cl-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는
(b) 2-피롤리디닐기로 치환된다.
다른 실시태양에서, R2는 R4이고, R4는 3-트리아졸릴이고, 이는 임의로 5위치에서, 메틸, n-프로필, 이소프로필, 1-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 1-(디메틸아미노)에틸, 1-피롤리디닐메틸 또는 2-피롤리디닐로 치환된다.
다른 실시태양에서, 화학식 (I)의 화합물은 A가 직접 결합인 화학식 (IA) 또는 A가 -(CH2)a-인 화학식 (IB)를 갖는다.
다른 실시태양에서, 화학식 (I)의 화합물은 A가 -CH2)bCH=CH(CH2)c-인 화학식 (IC) 및 A가 - (CH2)bC≡C(CH2)c인 화학식 (ID)를 갖는다.
본발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 (I)의 Rl은 아릴이거나 또는 화학식 (IE)로 표시되는 페닐 또는 치환된 페닐과 같은 치환된 아릴이다.
다른 실시태양에서, 화학식 (I)의 R2는 -(CH2)bNR4(C=O)R5이다. 본 실시태양의 일측면에서, b는 0이고 화합물은 아래 화학식 (IF)를 갖는다.
화학식 (I)의 화합물의 대표적인 R2기에는 알킬(예, 메틸, 에틸), 할로(예, 클로로, 플루오로), 할로알킬(예, 트리플루오로메틸), 히드록시, 알콕시(예, 메톡시, 에톡시), 아미노, 아릴알킬옥시(예, 벤질옥시), 모노 또는 디-알킬아민(예, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3), -NHC(=O)R4(여기서, R6는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로 아릴, 예컨대 페닐, 또는 히드록시, 카르복시, 아미노, 에스테르, 알콕시, 알킬, 아릴, 할로알킬, 할로, -CONH2 및 -CONH 알킬로 치환된 헤테로아릴임), -NH(헤테로아릴) (예, -NHCH2(3-피리딜), -NHCH2(4-피리딜), 헤테로아릴(예, 피라졸로, 트리아졸로 및 테트라졸로), -C(=O)NHR6 (여기서, R6는 수소, 알킬 또는 상기한 바와 같음(예, -C(=O)NH2,-C(=O)NHCH3, -C(O)NH(H-카르복시페닐), -C(=O)N(CH3)2, 아릴알케닐(예, 페닐비닐, 3-이트로페닐비닐, 4-카르복시페닐비닐), 헤테로아릴알케닐(예, 2-피리딜비닐, 4-피리딜비닐)))이다.
화학식 (I)의 화합물의 대표적인 R3기에는 할로겐(예, 클로로, 플루오로), 알킬(예, 메틸, 에틸, 이소프로필), 할로알킬(예, 트리플루오로메틸), 히드록시, 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소부틸옥시), 아미노, 모노- 또는 디-아킬아미노(예, 디메틸아민), 아릴(예, 페닐), 카르복시, 니트로, 시아노, 술피닐알킬(예, 메틸술피닐), 술포닐알킬(예, 메틸술포닐), 술폰아미도알킬(예, -NHSO2CH3),-NR8C(=O)(CH2)bOR9(예, NHC(=O)CH2OCH3), NHC(=O)R9(예, -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2C6H5, -NHC(=O)(2-푸라닐)) 및 -O(CH2)bNR8R9(예, -O(CH2)2N(CH3)2)가 있다.
화학식 (I)의 화합물은 2002년 2월 7일 공개된 국제공개공보 WO 02/10137호에 기재된 방법(특히, 제35면 제1행 내지 제396면 제12행의 실시예 1 내지 430)은 물론, 당업계에 공지된 유기 합성법을 사용해 제조할 수 있으며, 동 문헌의 전부를 본원에서 참고로 인용된다.
화학식 (I)의 JNK 억제제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 예시적인 예는 다음과 같다.
다른 실시태양에서, JNK 억제제는 하기 구조 (II)를 가진다:
상기 식에서, R1은 아릴 또는 R7으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴이고,
R2는 수소이고;
R3는 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 1 내지 4개의 임의 치환기를 나타내고, 상기 치환기는 각각 동일하거나 상이하고 수소, 히드록시, 저급 알킬 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택되고,
R5 및 R6는 동일하거나 상히하고, 독립적으로 -R8, -(CH2)aC(=O)R9, -(CH2)aC(=O)OR9, -(CH2)aC(=O)NR9R10, -(CH2)aC(=O)NR9(CH2)bC(=O)R10, -(CH2)aNR9C(=O)R10, (CH2)aNR11C(=O)NR9R10, -(CH2)aNR9R10, -(CH2)aOR9, -(CH2)aSOcR9 또는 -(CH2)aSO2NR9R10이거나;
R5 및 R6은 부착된 질소와 함께 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리를 형성하고,
R7은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아실옥시, 티오알킬, 술피닐알킬, 술포닐알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 헤테로시클로알킬, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)NR8R9, -C(=O)NR8OR9, -SOcR8, -SOcNR8R9, -NR8SOcR9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)(CH2)bOR9, -NR8C(=O)(CH2)bR9, -O(CH2)bNR8R9 또는 페닐에 융합된 헤테로고리이고,
R8, R9, R10 및 R11은 동일하거나 상이하고, 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리, 헤테로시클로알킬이거나;
또는, R8 및 R9는 결합된 원자 또는 원자들과 함께 헤테로고리를 형성하고,
a 및 b는 동일하거나 상이하고, 각각의 경우 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택되고;
c는 각각의 경우 0, 1 또는 2이다.
하나의 실시태양에서, Rl은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
R1이 치환된 경우, 아래 기재된 1 이상의 치환기로 치환된다. 하나의 실시태양에서, 치환된 경우, R1은 할로겐, -SO2R8 또는 -SO2R8R9로 치환된다.
다른 실시태양에서, Rl은 치환되거나 비치환된 아릴, 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸릴, 벤지미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴,피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아지닐, 신놀리닐, 프탈라지질 또는 퀴나졸리닐이다.
다른 실시태양에서, R1은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. R1이 치환된 경우, 아래 기재된 1 이상의 치환기로 치환된다. 하나의 실시태양에서, 치환된 경우, R1은 할로겐, -SO2R8 또는 -SO2R8R9로 치환된다.
하나의 실시태양에서, Rl은 치환되거나 비치환된 아릴, 바람직하게는 페닐이다. R1이 치환된 아릴인 경우, 아래 기재된 1 이상의 치환기로 치환된다. 하나의 실시태양에서, 치환된 경우, R1은 할로겐, -SO2R8 또는 -SO2R8R9로 치환된다.
다른 실시태양에서, R5 및 R6는 부착된 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 질소 함유 비방향족 헤테로고리, 하나의 실시태양에서 피페라지닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 형성한다.
R5 및 R6이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 피페라지닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 형성하는 경우, 상기 피페라지닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐은 아래 기재된 1 이상의 치환기로 치환된다. 하나의 실시태양에서, 치환된 경우 치환기는 알킬, 아미노, 알킬아미노, 알콕시알킬, 아실, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다.
하나의 실시태양에서, R3은 수소이고 R4는 존재하지 않고, JNK 억제제는 아래 기재된 화학식 (IIA) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 실시태양에서, R1은 R7로 임의 치환된 페닐이고, 아래 화학식 IIB 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다.
또다른 실시태양에서, R7은 아래 화학식 IIC 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시되는 바와 같이, 피리미딘에 대해 페닐기의 파라 위치에 있다.
화학식 (II)의 JNK 억제제는 본원에 참조로 인용된 2002년 6월 13일 공개된 국제공개 제WO 02/46170호에 기재된 방법(특히, 23면 5행 내지 183면 25행에 기재된 실시예 1-27)은 물론, 당업계에 공지된 유기 합성법으로 제조할 수 있다. 또한, 이들 화합물의 특정예는 공보에서 찾아진다.
화학식 (II)의 JNK 억제제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 예시적인 예는 다음과 같다.
다른 실시태양에서, JNK 억제제는 하기 구조 (II)를 가진다:
상기식에서, R0는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, NH 또는 CH2-이고;
화학식 (III)의 화합물은 (i) 비치환되거나, (ii) 일치환되어 제1 치환기를 갖거나, (iii) 이치환되어 제1 및 제2 치환기를 가지고;
상기 제1 또는 제2 치환기는 존재할 경우 3, 4, 5, 7, 8, 9 또는 10 위치에 있으며, 여기서 상기 제1 또는 제2 치환기는 존재할 경우, 독립적으로 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시 또는 디-알킬아미노알콕시이거나, 하기 화학식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기이다.
(여기서, R3 및 R4는 함께 취하여 알킬리덴 또는 헤테로원자-함유 고리형 알킬리덴을 나타내거나, 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬 또는 디-알킬아미노알킬임).
또다른 실시태양에서는, JNK 억제제가 하기 화학식 (IIIA)를 갖는다:
상기 화합물은 (i) 비치환되거나, (ii) 일치환되어 제1 치환기를 갖거나, (iii) 이치환되어 제1 및 제2 치환기를 가지며;
상기 제1 및 제2 치환기는 존재할 경우 3, 4, 5, 7, 8, 9 또는 10위치에 있고;
여기서, 상기 제1 및 제2 치환기는 존재할 경우 독립적으로 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시 또는 디-알킬아미노알콕시이거나, 하기 화학식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기이다.
(여기서, R3 및 R4는 함께 취하여 알킬리덴 또는 헤테로원자-함유 고리형 알킬리덴을 나타내거나, 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬 또는 디-알킬아미노알킬임).
화학식 (IIIA)의 화합물의 한 아군(subclass)은 상기 제1 또는 제2 치환기가 5, 7 또는 9 위치에 존재한다. 한 실시태양에서는, 상기 제1 또는 제2 치환기는 5 또는 7 위치에 존재한다.
화학식 (IIIA)의 화합물의 제2 아군은 상기 제1 또는 제2 치환기가 5, 7 또는 9 위치에 존재하고;
상기 제1 및 제2 치환기는 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬 또는 디-알킬아미노알킬이거나, 상기 화학식 (a), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기이며;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬이다.
또다른 실시태양에서는, JNK 억제제는 하기 화학식 (IIIB)를 갖는다:
상기 화합물은 (i) 비치환되거나, (ii) 일치환되어 제1 치환기를 갖거나, (iii) 이치환되어 제1 치환기 및 제2 치환기를 가지고;
상기 제1 또는 제2 치환기는 존재할 경우 3, 4, 5, 7, 8, 9 또는 10 위치에 있고;
여기서, 상기 제1 및 제2 치환기는 존재할 경우 독립적으로 알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시 또는 디-알킬아미노알콕시이거나, 하기 화학식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기이다.
(여기서, R3 및 R4는 함께 취하여 알킬리덴 또는 헤테로원자-함유 고리형 알킬리덴을 나타내거나, 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬 또는 디-알킬아미노알킬임).
화학식 (IIIB)의 화합물의 한 아군은 상기 제1 또는 제2 치환기가 5, 7 또는 9 위치에 존재한다. 한 실시태양에서는, 상기 제1 또는 제2 치환기는 5 또는 7 위치에 존재한다.
화학식 (IIIB)의 화합물의 제2 아군은 상기 제1 또는 제2 치환기가 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 또는 상기 화학식 (a), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬이다.
또다른 실시태양에서는, JNK 억제제가 하기 화학식 (IIIC)를 갖는다:
상기 화합물은 (i) 일치환되어 제1 치환기를 갖거나, (ii) 이치환되어 제1 및 제2 치환기를 가지고;
상기 제1 또는 제2 치환기는 존재할 경우 3, 4, 5, 7, 8, 9 또는 10 위치에 있고;
여기서 상기 제1 또는 제2 치환기는 존재할 경우 독립적으로 알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시, 디-알킬아미노알콕시이거나, 하기 화학식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기이다.
(여기서, R3 및 R4는 함께 취하여 알킬리덴 또는 헤테로원자-함유 고리형 알킬리덴을 나타내거나, 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬 또는 디-알킬아미노알킬임).
화학식 (IIIC)의 화합물의 한 아군은 상기 제1 또는 제2 치환기가 5, 7 또는 9 위치에 존재한다. 한 실시태양에서는, 상기 제1 또는 제2 치환기는 5 또는 7 위치에 존재한다.
화학식 (IIIC)의 화합물의 제2 아군은 상기 제1 또는 제2 치환기가 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬 또는 디-알킬아미노알킬이거나, 상기 화학식 (a), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬이다.
또다른 실시태양에서는, JNK 억제제가 하기 화학식 (IIID)를 갖는다:
상기 화합물은 (i) 일치환되어 5, 7 또는 9 위치에 존재하는 제1 치환기를 갖거나, (ii) 이치환되어 5 위치에 존재하는 제1 치환기 및 7 위치에 존재하는 제2 치환기를 가지거나, (iii) 이치환되어 5 위치에 존재하는 제1 치환기 및 9 위치에 존재하는 제2 치환기를 가지거나, (iv) 이치환되어 7 위치에 존재하는 제1 치환기 및 9 위치에 존재하는 제2 치환기를 가지고;
여기서, 상기 제1 또는 제2 치환기는 존재할 경우 독립적으로 알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시, 디-알킬아미노알콕시이거나, 하기 화학식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기이다.
(여기서, R3 및 R4는 함께 취하여 알킬리덴 또는 헤테로원자-함유 고리형 알킬리덴을 나타내거나, 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬 또는 디-알킬아미노알킬임).
화학식 (IIID)의 화합물의 한 아군은 상기 상기 제1 또는 제2 치환기가 5 또는 7 위치에 존재한다.
화학식 (IIID)의 화합물의 제2 아군은 상기 제1 또는 제2 치환기가 독립적으로 알킬, 트리플루오로메틸, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미논알콕시 또는 디-알킬아미노알콕시이거나, 상기 화학식 (a), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기이다.
화학식 (IIID)의 화합물의 또다른 아군은 상기 제1 및 제2 치환기가 독립적으로 알콕시 또는 아릴옥시이거나, 상기 화학식 (a), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐 또는 시클로알킬알킬이다.
또다른 실시태양에서는, JNK 억제제는 하기 화학식 (IIIE)를 갖는다:
상기 화합물은 (i) 일치환되어 5, 7 또는 9 위치에 존재하는 제1 치환기를 갖거나, (ii) 이치환되어 5 위치에 존재하는 제1 치환기 및 9 위치에 존재하는 제2 치환기를 가지거나, (iii) 이치환되어 7 위치에 존재하는 제1 치환기 및 9 위치에 존재하는 제2 치환기를 가지거나, (iv) 이치환되어 5 위치에 존재하는 제1 치환기 및 7 위치에 존재하는 제2 치환기를 가지고;
여기서, 상기 제1 또는 제2 치환기는 존재할 경우 독립적으로 알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시 또는 디-알킬아미노알콕시이거나, 하기 화학식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기이다.
(여기서, R3 및 R4는 함께 취하여 알킬리덴 또는 헤테로원자-함유 고리형 알킬리덴을 나타내거나, 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬 또는 디-알킬아미노알킬임).
화학식 (IIIE)의 화합물의 한 아군은 상기 상기 제1 또는 제2 치환기가 5 또는 7 위치에 존재한다.
화학식 (IIIE)의 화합물의 제2 아군은 화학식 (IIIE)의 화합물이 이치환되고 치환기 중 적어도 하나는 상기 화학식 (d) 또는 (f)로 표시되는 기이다.
화학식 (IIIE)의 화합물의 또다른 아군은 화합물이 일치환된다. 화합물들의 또다른 아군은 화합물이 5 또는 7 위치에서 상기 화학식 (e) 또는 (f)로 표시되는 기로 일치환된다.
또다른 실시태양에서는, JNK 억제제는 하기 화학식 (IIIF)를 갖는다:
상기 화합물은 (i) 비치환되거나, (ii) 일치환되어 제1 치환기를 갖거나, (iii) 이치환되어 제1 치환기 및 제2 치환기를 가지고;
상기 제1 또는 제2 치환기는 존재할 경우 3, 4, 5, 7, 8, 9 또는 10 위치에 있고;
여기서 상기 제1 또는 제2 치환기는 존재할 경우 독립적으로 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시 또는 디-알킬아미노알콕시이거나, 하기 화학식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)로 표시되는 기이다.
상기 식에서,
R3 및 R4는 결합하여 알킬리덴 또는 헤테로 원자 함유 사이클릭 알킬리덴을 나타내거나 또는 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노-알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬을 나타낸다.
R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노,디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이다.
한 실시태양에서, 화학식 (IIIF)의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 이들의 염은 3, 4, 5, 7, 8, 9, 또는 10 위치에서 치환이 되지 않는다.
화학식 (III)의 JNK 억제제는 당업자에게 공지된 유기 합성법으로도 또는 2001년 2월 22일에 공개된 국제공개공보 WO 01/12609(특히 제24면 제6행 내지 제49면 제16행의 실시예 1 내지 7), 2002년 8월 29일에 공개된 국제공개공보 WO 02/066450(특히 제59면 내지 제108면의 화합물 AA 내지 HG)에 기재된 방법으로도 만들 수 있다. 위 두 특허 문헌은 그 전체 내용을 본원에 참고로 인용한다. 또한 이러한 화합물의 구체적인 예들은 상기 간행물에서 찾아 볼 수 있다.
화학식 (III)의 JNK 억제제의 구체적인 예들은 하기 화합물 및 그들의 제약학적으로 허용가능한 염들이다.
본 발명에 유용한 다른 JNK 억제제는 국제공개공보 WO 00/39101(특히 제2면 제10행 내지 제6면 제12행), 국제공개공보 WO 01/14375(특히 제2면 제4행 내지 제4면 제4행), 국제공개공보 WO 00/56738 (특히 제3면 제25행 내지 제6면 제13행), 국제공개공보 WO 01/27089(특히 제3면 제7행 내지 제5면 제29행), 국제공개공보 WO 00/12468(특히 제2면 제10행 내지 제4면 제14행), 유럽특허공보 1 110 957(특히 제19면 제52행 내지 제21면 제9행), 국제공개공보 WO 00/75118(특히 제8면 제10행 내지 제11면 제26행), 국제공개공보 WO 01/12621(특히 제8면 제10행 내지 제10면 제7행), 국제공개공보 WO 00/64872(특히 제9면 제1행 내지 제106면 제2행), 국제공개공보 WO 01/23378(특히 제90면 제1행 내지 제91면 제11행), 국제공개공보 WO 02/16359(특히 제163면 제1행 내지 제164면 제25행), 미국특허공보 6,288,089(특히 칼럼 22 제25행 내지 칼럼 25 제35행), 미국특허공보 6,307,056(특히 칼럼 63 제29행 내지 칼럼 66 제12행), 국제공개공보 WO 00/35921(특히 제23면 제5행 내지 제26면 제14행), 국제공개공보 WO01/91749(특히 제29면 제1행 내지 제22행), 국제공개공보 WO 01/56993(특히 제43면 내지 제45면), 및 국제공개공보 WO 01/58448(특히 제39면)에 기술된 것들을 포함하나 여기에 한정되는 것은 아니다. 위 특허 문헌들은 그 전체 내용을 본원에 참고로 인용한다.
본 발명의 투여 형태를 포함하는, 유효량의 JNK 억제제를 포함하는 제약학적 조성물은 본 발명의 방법에 사용할 수 있다.
4.2 사용 방법
본 발명은 부분적으로는 JNK 억제제가 홀로 또는 다른 활성제 또는 물리 치료와 함께 다양한 형태 및 정도의 통증을 효과적으로 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화시킬 수 있다는 믿음에 기초하고 있다. 본 발명의 화합물은 반드시 그러한 것은 아니지만 진통제로 작용한다. 그러나 이것이 이론적으로 제한되는 것은 아니다. 특히 JNK 억제제는 사이토카인(예를 들면, TNF-α)의 생성에 극적으로 영향을 미칠 수 있기 때문에 상처를 입은 환자들에게 JNK 억제제를 투여하여 기저치 또는 정상 통증 역치를 회복시킴으로써 "항통각과민제" 및(또는) "신경조절물질"로 작용할 수 있다고 생각된다. 따라서 JNK 억제제는 일반적으로 자극에 의해 유도된 반응을 감소시키는 진통제와는 달리 통증에 관계된 고통을 억제하거나 또는 침해수용체의 반응성을 직접 감소시켜 반응을 견디는 환자의 능력을 변화시킴으로써 진통제와는 다르게 작용할 수 있다. 이러한 이유로 JNK 억제제는 침해성 통증뿐만 아니라 실질적으로 병인이 상이한 다른 유형의 통증(예를 들면, 신경병증성 통증)도 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화시키기 위해 사용할 수 있다고 생각된다. 또한, JNK 억제제가 작용한다고 생각되는 특유한 메카니즘때문에 JNK 억제제는 전신 투여를 하는 경우라 하더라도 몇몇 진통제(예를 들면, 오피오이드)에서 전형적으로 발견되는 부작용(예를 들면, 마약 효과)를 유발하지 않고도 통증을 경감하거나 감소시킬 수 있는 것으로 생각된다.
본 발명의 방법은 다양한 유형의 통증 및 관련 증후군을 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화시키기 위한 방법을 포괄하는데, JNK 억제제가 필요한 환자에게 유효량의 JNK 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 침해성 통증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화시키기 위한 방법에 관한 것으로, JNK 억제제가 필요한 환자에게 유효량의 JNK 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시태양에서, 침해성 통증은 물리적 외상(예를 들면, 피부의 자상 또는 타박상, 또는 화학적 또는 열 화상), 골관절염, 류머티스 관절염 또는 건염에 의해 유발된다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 신경병증성 통증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화시키기 위한 방법에 관한 것으로, JNK 억제제가 필요한 환자에게 유효량의 JNK 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시태양에서, 신경병증성 통증은 뇌졸중, 당뇨병성 신경병증, 매독성 신경병증, 대상포진후신경통, 삼차신경통, 섬유근통, 또는 빈크리스틴, 벨케이드 또는 탈리도미드와 같은 약에 의한 의원성 유발 통증성 신경병증와 관련이 있다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 복합 통증(예를 들면, 침해성 요소 및 신경병증성 요소를 둘 다 갖는 통증)을 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화시키기 위한 방법에 관한 것으로, JNK 억제제가 필요한 환자에게 유효량의 JNK 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 내장 통증, 두통(예를 들면, 편두통), 복합 통증(예를 들면, 침해성 요소 및 신경병증성 요소를 갖는 만성 통증), CRPS, CRPS 유형 I, CRPS 유형 II, RSD, 반사성 신경혈관 이영양증, 반사성 이영양증, 교감신경 유지 통증, 작열통, 골 수덱 위축증, 신경영양장애, 견수 증후군, 외상후 이영양증, 자율신경장애, 종양 관련 통증, 환상지통, 섬유근통, 근막통증, 만성 피로 증후군, 수술후 통증, 척수 손상 통증, 뇌졸중후 중주신경 통증, 신경근종, 온도, 가벼운 접촉 또는 색변화에 대한 피부의 민감성(이질통), 고체온증 또는 저체온증에서 유발되는 통증, 및 다른 통증 상태(예를 들면, 당뇨병성 신경병증, 매독성 신경병증, 대상포진후신경통, 삼차신경통, 또는 빈크리스틴, 벨케이드 또는 탈리도마이드와 같은 약에 의해 유발되는 의사에게 원인이 있는 통증성 신경장애)을 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화시키기 위한 방법에 관한 것으로, JNK 억제제가 필요한 환자에게 유효량의 JNK 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 사이토카인에 관계된 통증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화시키기 위한 방법에 관한 것으로, JNK 억제제가 필요한 환자에게 유효량의 JNK 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 한 실시태양에서, 사이토카인 활성 또는 사이토카인 생성을 억제하면 통증을 치료, 예방, 관리, 및(또는) 완화할 수 있다. 다른 실시태양에서, 사이토카인은 TNF-α이다. 다른 실시태양에서, 사이토카인에 관계된 통증은 침해성 통증이다. 다른 실시태양에서, 사이토카인에 관계된 통증은 신경병증성 통증이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK)에 관계된 통증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화시키기 위한 방법에 관한 것으로, JNK 억제제가 필요한 환자에게 유효량의 JNK 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 한 실시태양에서, MAPK는 JNK(예를 들면,JNK1, JNK2 또는 JNK3)이다. 다른 실시태양에서, MAPK는 세포밖 신호로 조절된 키나제(EPK)(예를 들면, ERK1 또는 ERK2)이다. 다른 실시태양에서, MAPK는 p38이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 염증에 관계된 통증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화시키기 위한 방법에 관한 것으로, JNK 억제제가 필요한 환자에게 유효량의 JNK 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 수술(한 실시태양에서는 계획된 수술(즉, 계획된 외상))에 관계된 통증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화시키기 위한 방법에 관한 것으로, JNK 억제제가 필요한 환자에게 유효량의 JNK 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 이 실시태양에서, JNK 억제제는 계획된 수술 전, 도중, 및(또는) 후에 투여할 수 있다. 특별한 실시 태양에서, 계획된 수술 1 내지 21일 전에 약 5 내지 약 25 mg/일의 JNK 억제제를 투여하고(거나), 계획된 수술 1 내지 21일 후에 약 5 내지 약 25 mg/일의 JNK 억제제를 환자에게 투여할 수 있다. 다른 실시태양에서, 계획된 수술 1 내지 21일 전에 약 10 mg/일의 JNK 억제제를 투여하고(거나), 계획된 수술 1 내지 21일 후에 약 10 mg/일의 JNK 억제제를 환자에게 투여할 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 이전에 통증 치료를 받은 적이 있는 환자(특히, 일반적인 통증 치료에 반응이 없는 환자)뿐만 아니라 이전에 통증 치료를 받은 적이 없는 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로, JNK 억제제가 필요한 환자에게 유효량의 JNK 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 통증을 경험하고 있는 환자는 이질적인 임상 징후 및 다양한 임상 결과를 가질 수 있기 때문에 환자에게 주어지는 치료는 환자의 예후에 따라 달라질 수 있다. 숙련된 임상의는 각 환자를 치료하기 위해 효과적으로 사용할 수 있는 구체적인 2차 물질, 수술 형태 또는 물리 치료 형태를 과도한 실험 없이도 쉽게 결정할 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 통증의 성장 및 지속을 관리하기 위한 방법에 관한 것으로, 이러한 관리가 필요한 환자에게 유효량의 JNK 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
4.2.1 제2의 활성제를 함께 사용하는 복합 치료
본 발명은 또한 통증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화시키기 위한 방법에 관한 것으로, JNK 억제제를 제2의 활성제(예를 들면, 예방제(prophylactic agent) 또는 치료제(therapeutic agent))과 함께 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
제2의 활성제의 예로는 통증을 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화하기 위해 사용하는 통상적인 치료제를 들 수 있지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 상기 통상적인 치료제에는 우울증치료제, 항경련제, 고혈압치료제, 불안완화제, 칼슘 채널 차단제, 근육이완제, 비-마약성 진통제, 오피오이드 진통제, 소염제, 콕스-2 억제제, 알파-아드레날린 수용체 효능제 또는 길항제, 케타민, 마취제, 면역조절제, 면역억제제, 코르티코스테로이드, 고압산소, 항경련제, NMDA 길항제, IMiDs (등록상표) 및 SelCIDs (등록상표)(셀겐 주식회사, 뉴저지)(예를 들면, 미국 특허 6,075,041, 5,877,200, 5,698,579, 5,703,098, 6,429,221, 5,736,570, 5,658,940, 5,728,845, 5,728,844, 6,262,101, 6,020,358, 5,929,117, 6,326,388, 6,281,230, 5,635,517, 5,798,368, 6,395,754, 5,955,476, 6,403,613, 6,380,239, 및 6,458,810에 개시되어 있는 것들. 상기 특허 문헌들은 모두 참고로 인용한다), 또는 이들의 조합, 그리고 예를 들면 문헌[Physician's Desk Reference 2003]에 개시되어 있는 치료제들이 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
제2의 활성제의 구체적인 양은 사용하는 물질의 종류, 치료 또는 관리할 통증의 유형, 통증의 정도 및 상태, JNK 억제제와 이와 함께 환자에게 투여되는 임의적인 다른 추가의 활성 물질의 양에 따라 달라진다. 특정 실시 태양에서, 제2의 활성제는 살리실릭산 아세테이트, 셀로콕시브, 엔브렐, 탈리도미드, IMiD (등록상표), SelCID (등록상표), 가바펜틴, 페니토인, 카르바마제핀, 발프르산, 모르핀 술페이트, 히드로모르폰, 프레드니손, 그리세오풀빈, 펜토늄, 알렌드로네이트, 디펜히드라미드, 구아네티딘, 케토로락, 티로칼시토닌, 디메틸술폭시드, 클로니딘, 브레틸륨, 케탄세린, 레세르핀, 드로페리돌, 아트로핀, 펜토라민, 부피바카인, 리도카인, 아세트아미노펜, 노르트립틸린, 아미트립틸린, 이미프라민, 독세핀, 클로미프라민, 플루옥세틴, 세라트라린, 네파조돈, 벤라팍신, 트라조돈, 부프로피온, 멕시레틴, 니페디핀, 프로프라노롤, 트라마돌, 라모트리진, 지코노티드, 케타민, 덱스트로메토르판, 벤조디아제핀, 바클로펜, 티자니딘, 페녹시벤즈아민 또는 이들의 조합, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 전구체 또는 약학적으로 활성인 대사물이다.
히드로모르폰은 심한 통증을 완화하기 위해 바람직하게는 초기에 약 2 mg을 경구 투여하거나 약 1 mg의 양을 정맥내 투여한다. 예를 들면, 문헌(Physicians's Desk Reference)(2002년 56판) 441-446을 참조할 수 있다. 모르핀 술페이트는 바람직하게는 환자가 마약형 진통제를 이미 받았는지 여부에 따라 초기에 약 2 mg IV/SC/IM의 양을 투여한다. 예를 들면, 문헌(Physicians's Desk Reference)(2002년 56판) 594-595를 참조할 수 있다. 환자에게 부작용의 징후(특히 호흡 곤란)가 관찰되지 않는 한, 투여량에는 제한이 없다. 다양한 IV 용량을 사용할 수 있고, 일반적으로 원하는 효과를 얻을 때까지 적정할 수 있다. 장기간 약을 사용하고 있지 않은 환자의 경우에는 2 mg IV/SC 정도면 충분할 수 있다. 장기간 마약성 진통제를 복용하고 있는 환자에게는 일반적으로 더 많은 양이 요구된다. 모르핀 술페이트는 속효성 또는 지속성 경구 투여형으로 이용할 수 있다. 장기간 작용하는 경구 투여형은 하루에 2회 투여할 수 있다. 속효성 형태는 극심한 통증을 느끼는 기간에 필요할 수 있는데, 투여량은 이전 사용량에 따라 달라진다. 옥시코돈은 오피오이드의 장기간 작용하는 형태이고 통증의 초기 및 후기에 사용할 수 있다. 옥시코돈은 바람직하게는 하루에 2회 약 10 내지 160 mg의 양으로 투여한다. 예를 들면 문헌(Physicians's Desk Reference)(2002년 56판) 2912-2916을 참조할 수 있다. 메페리딘은 바람직하게는 매 3 내지 4시간마다 약 50 내지 150 mg PO/IV/IM/SC의 양으로 투여한다. 메페리딘의 전형적인 소아 투여량은 매 3 내지 4시간마다 약 1 내부 1.8mg/kg(0.5 내지 0.8mg/lb)이다. 예를 들면 문헌(Physicians's Desk Reference)(2002년 56판) 3079-3081을 참조할 수 있다. 펜타닐 경피 패치는 경피 투여형으로 이용할 수 있다. 대부분의 환자는 이 약을 72시간 투여 간격으로 투여한다. 그러나 몇몇 환자는 약 48시간의 투여 간격을 필요로 할 수도 있다. 일반적인 성인의 투여량은 약 25 mcg/h(10cm2), 50 mcg/h(20cm2), 75 mcg/h(75cm2) 또는 100 mcg/h(100cm2)이다. 예를 들면 문헌(Physicians's Desk Reference)(2002년 56판) 1786-1789를 참조할 수 있다.
비-마약성 진통제 및 소염제는 경미한 통증에서부터 약한 통증을 겪고 있는 환자를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 소염제(예를 들면 비스테로이드성 소염제(NSAIDs)) 및 콕스-2 억제제는 일반적으로 프로스타글란딘의 합성에 관여하는 시클로-옥시게나아제의 활성을 감소시켜 염증 반응 및 통증을 억제한다. NSAIDs는 통증 증후군의 초기 단계에서 통증을 감소시킬 수 있다. 소염제의 예에는 살리실산 아세테이트, 이부프로펜, 케토프로펜, 로페콕시브, 나프록센 소듐, 케토로락, 및 기타 공지의 약물이 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 이부프로펜은 하루에 3회 400 내지 800 mg의 양으로 경구 투여할 수 있다. 예를 들면 문헌(Physicians's Desk Reference)(2002년 56판) 511, 667, 773, 문헌(Physicians's Desk Reference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplements)(2002년 23판) 511, 667, 773을 참조할 수 있다. 나프록센 소듐은 바람직하게는 미통에서부터 약한 통증을 경감하기 위해 하루에 3회 약 275 mg의 양 또는 하루에 2회 약 550 mg의 양으로 사용할 수 있다. 예를 들면 문헌(Physicians's Desk Reference)(2002년 56판) 2967-2970을 참조할 수 있다. 구체적인 콕스-2 억제제는 셀로콕시브이다.
본 발명의 한 실시태양에서, 만성 및(또는) 신경병증성 통증을 겪고 있는 환자를 치료하기 위해 우울증치료제(예를 들면, 노르트립틸린)를 사용할 수 있다. 우울증치료제는 시냅스전 뉴런 멤브레인에 의한 세로토닌 및(또는) 노르에피네프린의 재흡수를 억제하여 CNS에서 세로토닌 및(또는) 노르에피네프린의 시냅스 농도를 증가시킨다. 어떤 우울증치료제는 나트륨 채널 차단 능력이 있어서 손상된 말초 구심 섬유의 흥분율(firing rate)를 감소시킨다. 우울증치료제의 예에는 노르트립틸린(팔메로르 (등록상표)), 아미트립틸린(엘라빌 (등록상표)), 이미프라민(토프라닐 (등록상표)), 독세핀(시네쿠안 (등록상표)), 클로미프라민(아나프라닐 (등록상표)), 플루옥세틴(프로족 (등록상표)), 세르트라린(조로프트 (등록상표)), 네파조돈(세르존 (등록상표)), 벤라팍신(에폭소르 (등록상표)), 트라조돈(데시렐 (등록상표)), 부프로피온(웰부트린 (등록상표)), 및 기타 공지된 통상의 약물이 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 예를 들면 문헌(Physicians's Desk Reference)(2003년 57판) 329, 1417, 1831 및 3270을 참조할 수 있다. 성인의 경구 투여량은 일반적으로 약 25 내지 100mg이고 200mg/d를 초과하지 않는 것이 바람직하다. 일반적인 소아 투여량은 초기에 약 0.1mg/kg PO이고, 내성이 생김에 따라 약 0.5 내지 2mg/d까지 증가시킨다. 아미트립틸린은 신경병증성 통증을 위해 성인의 경우 약 25 내지 100mg PO의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들면 문헌(Physicians's Desk Reference)(2002년 56판) 755, 1238 및 3495를 참조할 수 있다.
본 발명의 실시태양에서는 항경련제를 사용할 수도 있다. 항경련제의 예에는 카르바마제핀, 옥스카르바제핀(트리렙탈 (등록상표)), 가바펜틴(뉴론틴 (등록상표)), 페니토인, 소듐 발프로에이트, 클로나제팜, 토피라메이트, 라모트리진, 조니사미드, 및 티아가빈이 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 예를 들면 문헌(Physicians's Desk Reference)(2003년 57판) 2563을 참조할 수 있다.
한 실시태양에서, JNK 억제제 및 제2의 활성제는 JNK 억제제가 제2의 활성제와 함께 작용하여 이와 달리 투여되었을 때보다 향상된 효과를 발휘할 수 있도록 정해진 시간 간격 내에 연속적으로 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게, 더 바람직하게는 인간에게 투여할 수 있다. 예를 들면, 제2의 활성제는 동시에 투여할 수도 있고 서로 다른 시간에 순서에 관계 없이 연속적으로 투여할 수도 있다. 그러나 동시에 투여하지 않을 때에는 원하는 치료 또는 예방 효과를 달성할 수 있도록 충분히 가까운 시간 내에 투여하여야 한다. 한 실시태양에서, JNK 억제제와 제2의 활성제는 중복되는 시간에 효과를 발휘한다. 제2의 활성제는 임의의 적당한 형태로 임의의 적당한 경로를 통해 각각 투여할 수 있다. 다른 실시태양에서, JNK 억제제는 제2의 활성제의 투여 전, 동시, 또는 후에 투여할 수 있다. 통증을 완화하거나 예방하기 위해 수술을 할 수도 있다.
다양한 실시태양에서, JNK 억제제와 제2의 활성제는 약 1시간 미만의 간격으로, 약 1시간의 간격으로, 약 1시간 내지 약 2시간의 간격으로, 약 2시간 내지 약 3시간의 간격으로, 약 3시간 내지 약 4시간의 간격으로, 약 4시간 내지 약 5시간의 간격으로, 약 5시간 내지 약 6시간의 간격으로, 약 6시간 내지 약 7시간의 간격으로, 약 7시간 내지 약 8시간의 간격으로, 약 8시간 내지 약 9시간의 간격으로, 약 9시간 내지 약 10시간의 간격으로, 약 10시간 내지 약 11시간의 간격으로, 약 11시간 내지 약 12시간의 간격으로, 24시간 이하의 간격으로 또는 48시간 이하의 간격으로 투여할 수 있다. 다른 실시태양에서, JNK 억제제와 제2의 활성제는 동시에 투여할 수도 있다.
다른 실시태양에서, JNK 억제제와 제2의 활성제는 약 2 내지 4일 간격으로, 약 4 내지 6일 간격으로, 약 1주일 간격으로, 약 1 내지 2주 간격으로, 또는 2주보다 큰 간격으로 투여할 수 있다.
특정 실시태양에서, JNK 억제제 및 임의로 제2의 활성제가 주기적으로 환자에게 투여된다. 주기적 치료는 일정 시간 동안 제1 약제를 투여한 후, 일정 시간 동안 제2 약제 및(또는) 제3 약제를 투여하고, 이러한 순서대로 복용하는 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기적 치료는 하나 이상의 치료에 대한 내성의 발현을 감소시킬 수 있고(있거나), 치료들 중의 하나의 부작용을 방지하거나 감소시키고(시키거나), 치료의 효력을 개선할 수 있다.
특정 실시태양에서, JNK 억제제 및 임의로 제2의 활성제가 약 3주 미만의 주기로, 약 2주일에 한번, 약 10일에 한번, 또는 약 1주일에 한번의 주기로 투여된다. 1 주기는 각 주기마다 약 90분, 각 주기마다 약 1시간, 각 주기마다 약 45분에 걸쳐 주입시킴에 의해 JNK 억제제 및 임의로 제2의 활성제의 투여를 포함할 수 있다. 각 주기는 1주일 이상의 휴지기, 2주일 이상의 휴지기, 3주일 이상의 휴지기를 포함할 수 있다. 투여되는 주기의 수는 약 1 내지 약 12 주기, 더욱 일반적으로, 약 2 내지 약 10 주기, 및 더욱 일반적으로는 약 2 내지 약 8 주기이다.
또다른 실시태양에서, JNK 억제제는 연장되는 휴지 기간 없이 연속 주입 또는 잦은 투여에 의해 메트로놈(metronomic) 복용 요법으로 투여된다. 상기 메트로놈 투여는 휴지기간 없이 일정한 간격으로 복용하는 것을 포함할 수 있다. 일반적으로, JNK 억제제는 낮은 복용량으로 사용된다. 상기 복용 요법은 연장된 시간 간격 동안 상대적으로 낮은 복용량의 만성적인 매일 투여를 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 낮은 투여량의 사용은 독성 부작용을 최소화시키고 휴지기간을 없앨 수 있다. 특정 실시태양에서, JNK 억제제는 약 24시간 부터 약 2일 까지, 약 1주 까지, 약 2주 까지, 약 3주 까지, 약 1달 까지, 약 2달 까지, 약 3달 까지, 약 4달 까지, 약 5달 까지, 약 6달 까지의 기간 동안 만성 저-복용량 또는 연속 주입에 의해 전달된다. 상기 복용 요법의 스케쥴은 숙련된 기술자에 의해 최적화될 수 있다.
다른 실시태양에서, 치료 과정은 환자에게 동시병행적으로 투여된다. 즉, 제2의 활성제의 개별 복용량은 JNK 억제제가 제2의 활성제와 함께 작용할 수 있도록 하는 시간 간격 이내에 개별적으로 투여된다. 예를 들어, 한 성분은 2주일에 한 번 또는 3주일에 한 번 투여될 수 있는 다른 성분과 함께 일주일에 한 번 투여될 수 있다. 달리 말하면, 복용 요법은 치료제가 동시에 또는 같은 날에 투여되지 않는다고 하더라도 동시병행적으로 수행된다.
제2의 활성제는 JNK 억제제와 추가적으로 또는 더 바람직하게는 상승효과적으로 작용할 수 있다. 한 실시태양에서, JNK 억제제는 동일한 제약 조성물에서 1종 이상의 제2의 활성제와 동시병행적으로 투여된다. 또다른 실시태양에서, JNK 억제제는 별개의 제약 조성물에서 1종 이상의 제2의 활성제와 동시병행적으로 투여된다. 또다른 실시태양에서, JNK 억제제는 제2의 활성제의 투여 이전 또는 이후에 투여된다. 본 발명은 동일 또는 상이한 투여 경로, 예를 들어, 경구 및 비경구에 의해 JNK 억제제 및 제2의 활성제의 투여를 포함한다. 특정 실시태양에서, JNK 억제제가 잠재적으로 부작용(독성을 포함하나 이에 제한되는 것은 아님)을 유발하는 제2의 활성제와 동시병행적으로 투여되는 경우, 제2의 활성제는 바람직하게는 부작용을 유발할 수 있는 시작점 미만에 속하는 복용량으로 투여될 수 있다.
4.2.2 물리 치료 또는 심리 치료의 이용
또다른 실시태양에서, 본 발명은 물리 치료 또는 심리 치료와 함께 JNK 억제제를 투여하는 것을 포함하는 통증의 치료, 예방, 완화 및/또는 관리 방법을 포함한다.
통증의 증상은 혈관운동 기능장애 및 운동 장애를 포함한다. 약한 체중 부하에서 급격한 체중 부하로의 점진적인 진행은 통증을 겪는 환자에게 중요하다. 증가하는 감각 자극에 대한 점진적인 탈민감화가 또한 도움이 될 수 있다. 표준 감각에서의 점진적인 증가는 CNS에서 변경된 과정을 재설정하는 경향이 있다. 따라서 물리 치료는 기능적 복원에서 중요한 역할을 할 수 있다. 물리 치료의 목표는 힘과 유연성을 점진적으로 증가시키는 것이다.
JNK 억제제 및 물리 치료의 복합적인 이용은 특정 환자에게 기대이상으로 효과적인 유일한 치료 요법을 제공할 수 있다고 여겨진다. 이론에 제한됨 없이, JNK 억제제는 물리 치료와 동시병행적으로 이루어질 때 추가적 또는 상승적인 효과를 제공할 수 있다고 여겨진다.
다수의 통증에 관한 문헌들은 부수적인 행동적 및 심리적 병적 상태, 예를 들어, 우울증 및 불안을 지적한다. JNK 억제제 및 심리 치료의 복합적인 이용은 특정 환자에게 기대이상으로 효과적인 유일한 치료 요법을 제공할 수 있다고 여겨진다. 이론에 제한됨 없이, JNK 억제제는 심리 치료(바이오피드백, 이완 운동, 인지-행동 요법 및 개인 또는 가족 정신요법을 포함하나 이에 제한되는 것은 아님)와 동시병행적으로 이루어질 때 추가적 또는 상승적인 효과를 제공할 수 있다고 여겨진다.
4.2.3 중재 통증 관리 기술의 이용
또다른 실시태양에서, 본 발명은 JNK 억제제를 통증 관리 중재 기술과 함께(예를 들어, 이전, 동시 또는 이후) 투여하는 것을 포함하는 통증의 치료, 예방, 완화 및(또는) 관리 방법을 포함한다. 통증 관리 중재 기술의 예는 교감 차단, 정맥 국소 차단, 등쪽 기둥 자극제의 배치, 또는 진통제 투약 전달을 위한 경막내 주입 장치의 배치의 사용을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 통증 관리 중재 기술은 통증을 겪는 부위에서 교감 신경계의 활성을 방해하는 선택적인 신경 차단을 제공한다.
JNK 억제제 및 통증 관리 중재 기술의 복합적인 이용은 특정 환자에게 기대이상으로 효과적인 유일한 치료 요법을 제공할 수 있다. 이론에 제한됨 없이, JNK 억제제는 통증 관리 중재 기술과 동시병행적으로 이루어질 때 추가적 또는 상승적인 효과를 제공할 수 있다고 여겨진다. 통증 관리 중재 기술의 예는 다양한 약제, 예를 들어(이에 제한되지 않음), 국소 마취제, 예를 들어, 부피바카인, 리도카인, 구아네티딘, 케타민, 브레틸리움, 스테로이드, 케토로라크 및 레세르핀를 이용하여 BIER 차단제를 사용하는 정맥내 국소적 차단이다. 문헌[Perez, R.S.,et al.,J Pain Symprom Manage 21(6):511-26(2001)]. 팔(upper extremity)과 관련된 통증에 대해서는, 별신경절(목가슴신경절) 차단이 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 팔신경얼기차단마취의 다른 변형과 함께 연속적 경막외 주입을 포함하는 개체 차단의 이용을 포함한다. 개체 차단의 겨드랑이, 빗장위 또는 빗장아래 접근이 유용할 수도 있다.
4.3 제약조성물
JNK 억제제를 포함하는 조성물은 단위 복용 형태의 제조에 유용할 수 있는 제약 조성물(예를 들어, 불순 또는 비-무균 조성물) 및 제약 조성물(즉, 환자에게 투여하기에 적절한 조성물)의 제조에 유용한 벌크-약물 조성물을 포함한다. 상기 조성물은 효과적인 양의 JNK 억제제 또는 본원에서 개시된 JNK 억제제의 혼합물, 및 제약학적으로 허용가능한 비히클, 부형제 또는 캐리어를 임의로 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 예방적 또는 치료적 유효량의 JNK 억제제 및 임의로 제2의 활성제 또는 제약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함한다. 일 실시태양에서, 제2의 활성제는 항암제가 아니다.
특정 실시태양에서, "제약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 연방의 규제 기관 또는 주 정부에 승인되거나, 미국 약전 또는 다른 일반적으로 알려진 동물용 및 특히 인간용 약전에 나열된 것을 의미한다. "캐리어"라는 용어는 JNK 억제제를 투여시키는 데 이용되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클를 말한다. 상기 제약학적 비히클은 액체, 예를 들어, 물 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 원료의 오일, 예를 들어, 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 세사미 오일 등을 포함하는 오일일 수 있다. 제약학적 비히클은 염수, 검 아카시아, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이달 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 비후제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다. 환자에게 투여되는 경우, 제약학적으로 허용가능한 비히클은 바람직하게는 무균 상태이다. JNK 억제제가 정맥내로 투여되는 경우 물이 비히클일 수 있다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 또한 특히 주사가능 용액을 위해 액체 비히클로서 사용될 수 있다. 적절한 제약학적 비히클은 또한 부형제, 예를 들어, 전분, 글루코스, 락토오즈, 수크로오즈, 젤라틴, 말트, 쌀, 밀, 쵸크, 실리카겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 소듐 클로라이드, 건조 스킴 밀크, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 필요한 경우, 본 조성물은 또한 소량의 습윤제 또는 유화제 또는 pH 완충제를 포함할 수 있다.
본 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 필, 펠렛, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 분말, 지연-방출 제제, 좌약, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 현탁액의 형태 또는 사용하기에 적절한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 제약학적으로 허용가능한 비히클은 캡슐(예를 들어, 미국 특허 제5,698,155호 참고)이다. 적절한 제약학적 비히클의 다른 예는 E.W.마틴의 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기재되어 있다.
바람직한 실시태양에서, JNK 및 임의로 치료 또는 예방 약제는 인간에게 정맥내 투여에 적합한 제약학적 조성물로서 통상적인 과정에 따라 제제화된다. 통상적으로, 정맥내 투여를 위한 JNK 억제제는 무균 등장성 수성 완충제 중의 용액이다. 필요한 경우, 조성물은 또한 용해화제를 포함할 수 있다. 정맥내 투여를 위한 조성물은 임의로 주사 부위에서의 통증을 완화시키는 국소 마취제, 예를 들어, 리그노카인을 포함할 수 있다. 일반적으로, 구성성분은 개별적으로 공급되거나 활성제의 양을 나타내는 앰플 또는 사셰(sachette)와 같은 용접 밀봉된 용기 중에 예를 들어, 무수 동결건조 분말 또는 무수 농축액으로서 단위 복용형으로서 함께 혼합되어 공급된다. JNK 억제제가 주입에 의해 투여되는 경우, 예를 들어, 무균 제약학적 등급 수 또는 염수를 함유하는 주입 보틀로 분배될 수 있다. JNK 억제제가 주사에 의해 투여되는 경우, 주사용 무균 수 또는 염수의 앰플이 성분들이 투여 전에 혼합될 수 있도록 제공될 수 있다.
경구 전달용 조성물은 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 과립, 분말, 에멀젼, 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있다. 경구 투여 조성물은 제약학적으로 맛좋은 제제를 제공하기 위하여 1종 이상의 선택적 약제, 예를 들어, 감미제, 예를 들어, 프룩토즈, 아스파탐 또는 사카린; 향미제, 예를 들어, 페퍼민트, 동록유 또는 체리; 착색제; 및 방부제를 포함할 수 있다. 또한, 정제 또는 필 형태의 경우, 조성물은 위장관에서 분해 및 흡수를 지연하도록 코팅시킴으로써 연장된 시간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 삼투압적으로 활성 구동 화합물을 둘러싸는 선택적 투과성 막이 또한 경구 투여 JNK 억제제에 적절하다. 상기 후기 플래트폼(platform)에서, 캡슐을 둘러싸는 환경으로부터 액체가 구동 화합물에 의해 흡수되고, 부풀어 올라 구멍을 통해 약제 또는 약제 조성물이 교환된다. 상기 전달 플래트폼은 즉시 방출 제제의 가파른 프로파일에 비해 실질적으로 0차 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수도 있다. 경구 조성물은 표준 비히클, 예를 들어, 마니톨, 락토오즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로오스, 마그네슘 카르보네이트 등을 포함할 수 있다. 상기 비히클은 바람직하게는 제약 등급이다.
나아가, JNK 억제제의 효과는 적절한 제제에 의해 지연 또는 연장될 수 있다. 예를 들어, JNK 억제제의 저속 용해 펠렛은 정제 또는 캡슐에서 제조되고 혼입될 수 있다. 기술은 수개의 다른 용해 속도의 펠렛을 제조하고 펠렛의 혼합물로 캡슐을 채움으로써 개선될 수 있다. 정제 또는 캡슐은 예측가능한 시간 동안 용해를 막는 필름으로 코팅될 수 있다. 비경구 투여에서 조차 세럼에서만 천천히 분산되는 것이 가능한 하는 유성 또는 유화된 비히클 중의 화합물을 용해 또는 현탁시킴에 의해 장시간 작용이 이루어질 수 있다.
4.4 제제
본 발명을 따라 사용되는 제약 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제를 사용하는 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다.
따라서, JNK 억제제 및 임의로 제2의 활성제 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 흡입 또는 통기(입 또는 코를 통하여)에 의한 투여 또는 경구, 비경구 또는 점막(예를 들어, 협측, 질, 직장, 설하) 투여를 위한 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 일 실시태양에서, 국소 또는 전신 비경구 투여가 사용된다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은 제약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어, 결합제(예를 들어, 전호화 옥수수 전분(pregelatinised maize starch), 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충진제(예를 들어, 락토오즈, 미세결정질 셀룰로오스 또는 칼슘 히드로겐 포스페이트); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예를 들어, 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트)를 이용하여 통상적인 수단에 의해 제조되는 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 사용전 물 또는 다른 적절한 비히클과 조합되도록 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 상기 액체 제제는 제약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어, 현탁화제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소화 식용 지방); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예를 들어, 아몬드 오일, 오일 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별된 식물성 오일); 및 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 이용하여 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절한 경우 완충 염, 향미제, 착색제 및 감미제를 포함할 수도 있다.
경구 투여용 제제는 JNK 억제제의 조절 방출을 제공하도록 적절하게 제제화될 수 있다.
협측 투여를 위해, 제약 조성물은 통학적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
흡입을 위한 투여를 위해, 본 발명에 따라 사용되는 제약 조성물은 적절한 촉진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 카본 디옥시드 또는 다른 적절한 기체를 사용하여 가압 패킹으로부터 에어로졸 스프레이제 또는 분무기의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 복용 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다. 흡입기 또는 통기기 중에서 사용되는 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 화합물의 분말 혼합물 및 적절한 분말 베이스, 예를 들어, 락토오즈 또는 전분을 포함하도록 제제화될 수 있다.
제약 조성물은 주사에 의해, 예를 들어, 협측 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여되도록 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 방부제가 첨가된 단위 복용 형태, 예를 들어, 앰플 또는 수회 복용 용기로 제공될 수 있다. 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 상기 형태를 취할 수 있고, 제형화제, 예를 들어, 현탁화제, 안정화제 및(또는) 분산제를 포함할 수 있다. 선택적으로, 활성 성분은 사용 전 적절한 비히클, 예를 들어, 무균 무발열원 물과 함께 조합되기 위한 분말 형태일 수 있다.
제약 조성물은 또한 예를 들어 통상적인 좌약 베이스, 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유하는 좌약 또는 잔류 관장제와 같은 직장 조성물로 제제화될 수 있다.
상기 기술된 제제화 이외에도, 제약 조성물은 데포 제형으로 제제화될 수도 있다. 상기 장시간 작용 제제는 이식(예를 들어, 피하로 또는 근육내로)에 의해, 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 제약 조성물은 적절한 중합성 또는 소수성 물질(예를 들어, 적합한 오일 중의 에멀젼) 또는 이온 교화 수지, 또는 난용성 유도체, 예를 들어, 난용성 염을 이용하여 제제화될 수 있다.
본 발명은 또한 제약 조성물이 양을 나타내는 앰플 또는 사셰와 같은 용접 밀봉 용기 중에 포장될 수 있다. 일 실시태양에서, 제약 조성물은 용접 밀봉 용기 중의 무수 무균 동결건조 분말 또는 무수 농축액으로서 공급되고, 환자에게 투여하기 적절한 농도로 예를 들어 물 또는 염수를 이용하여 재조합될 수 있다.
제약 조성물은 필요한 경우 활성 성분을 함유하는 1종 이상의 단위 복용 형태를 함유할 수 있는 팩(pack) 또는 디스펜서(dispenser) 장치로 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들어, 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 지침이 수반될 수 있다.
특정 바람직한 실시태양에서, 팩 또는 디스펜서는 문헌[Physician's Desk Reference(56th ed. 2002)](본원에 참고문헌으로 삽입됨)에 결정된 바와 같이 추천되는 복용 제형 만을 함유하는 1종 이상의 단위 형태를 포함한다.
4.5 투여 경로
JNK 억제제 및 임의로 제2의 활성제를 투여하는 방법은 비경구 투여(예를 들어, 진피내, 근육내, 복막내, 정맥내 및 피하), 경막외 및 점막(예를 들어, 비강내, 직장, 질, 설하, 협측 또는 경구 경로) 투여를 포함하나 이에 제한되는 것이 아니다. 특정 실시태양에서, JNK 억제제 및 임의로 제2의 활성제는 근육내로, 정맥내로 또는 피하로 투여된다. JNK 억제제 및 임의로 제2의 활성제는 주입 또는 볼러스(bolus) 주사에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 국소적으로 또는 전신적으로 이루어질 수 있다. JNK 억제제 및 임의로 제2의 활성제 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 또한 흡입 또는 통기에 의해(입 또는 코를 통해) 투여될 수도 있다. 하나의 실시태양에서, 국소 또는 전신 비경구 투여가 사용된다.
특정 실시태양에서, JNK 억제제를 치료가 필요한 영역으로 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 예를 들어 수술 동안의 국소 주입에 의해, 국소 도포에 의해(예를 들어, 수술후 상처 드레싱과 함께), 주사에 의해, 카테터를 이용하여, 좌약을 이용하여, 또는 임플란트를 이용하여 이루어질 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니고, 상기 임플란트는 막, 실라스틱 막 또는 섬유와 같은 막을 포함하는 다공성, 비다공성 또는 젤라틴성 물질로 이루어진다. 하나의 실시태양에서, 투여는 죽상경화판 조직의 부위(또는 형성기 부위)에서 직접 주입에 의해 이루어질 수 있다.
폐 투여는 또한 예를 들어 흡입기 또는 분무기, 에어로졸화제를 갖는 제제를 이용하거나, 플루오로카본 또는 합성 폐 표면활성제의 관류를 통해 이용될 수 있다. 특정 실시태양에서, JNK 억제제는 일반적인 결합제 및 비히클, 예를 들어, 트리글리세리드를 갖는 좌약으로 제제화될 수 있다.
또다른 실시태양에서, JNK 억제제는 소포, 특히, 리포좀으로 전달될 수 있다(문헌[Langer, 1990, Science 249: 1527-1533; Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds. ), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327] 참고).
또다른 실시태양에서, JNK 억제제는 조절 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 일 실시태양에서, 펌프가 사용될 수 있다.(문헌[Langer, supra ; Sefton, 1987, CRC Crit.Ref : Biomed. Eng. 14: 201; Buchwald etaL, 1980, Surgery 88: 507 Saudek et al., 1989,N. Engl. J ; Med. 321: 574] 참고). 또다른 실시태양에서, 중합체성 재료가 사용될 수 있다.(문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise(eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida(1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball(eds.), Wiley, New York(1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61] 참고; 문헌[Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989,J.Neurosurg. 71: 105] 참고) 또다른 실시태양에서, 조절 방출 시스템을 JNK 억제제의 목표, 예를 들어, 간에 근접하게 위치시킬 수 있고, 따라서, 전신성 복용량의 일부 만이 필요할 수 있다. 문헌[Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참고. 다른 조절 방출 시스템은 문헌[Langer, 1990, Science 249: 1527-1533]에서 검토되었다.
4.6 복용량
통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화에 효과적인 JNK 억제제의 양이 표준 연구 기술에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화에서 효과적일 수 있는 JNK 억제제의 복용량은 모델, 예를 들어, 당업자에게 공지된 동물 모델에서 동물에게 JNK 억제제를 투여시킴으로써 결정될 수 있다. 또한, 시험관내 분석이 임의로 최적 복용량 범위의 확인을 돕도록 이용될 수 있다.
특히 효과적인 복용량의 선택은 당업자에게 공지될 수 있는 수개의 인자의 고려를 바탕으로 숙련된 기술자에 의해(예를 들어, 임상 시험을 통해) 결정될 수 있다. 상기 인자에는 치료 또는 예방되는 질병, 관련 증상, 환자의 체중, 환자의 면역 상태 및 숙련된 기술자에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
제제에서 사용되는 정확한 복용량은 투여 경로 및 통증의 심각성에 따라 달라져야 할 것이고, 전문가 및 각 환자의 주변환경의 판단에 따라 결정되어야 한다. 효과적인 복용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 복용량-반응 커브로부터 외삽될 수 있다.
환자, 예를 들어, 인간에게 투여되는 JNK 억제제의 복용량은 다소 광범위하게 달라질 수 있고, 독립적인 판단이 주어질 수 있다. 하루의 다양한 시간에서 JNK 억제제의 1일 복용량을 투여하는 것이 종종 효과적이다. 그러나, 임의의 주어진 상황에서, 투여되는 JNK 억제제의 양이 활성 화합물의 용해도, 사용되는 제형, 환자 상태(예를 들어, 체중) 및(또는) 투여 경로와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.
하나의 실시태양에서, JNK 억제제의 단독 또는 제2의 활성제와 복합적으로 효과적인 양의 일반적인 범위는 약 0.001 mg/일 내지 약 1000 mg/일, 더욱 바람직하게는, 약 0.001 mg/일 내지 750 mg/일, 더욱 바람직하게는, 약 0.001 mg/일 내지 500 mg/일, 더욱 바람직하게는, 약 0.001 mg/일 내지 250 mg/일, 더욱 바람직하게는, 약 0.001 mg/일 내지 100 mg/일, 더욱 바람직하게는, 약 0.001 mg/일 내지 75 mg/일, 더욱 바람직하게는, 약 0.001 mg/일 내지 50 mg/일, 더욱 바람직하게는, 약 0.001 mg/일 내지 25 mg/일, 더욱 바람직하게는, 약 0.001 mg/일 내지 10 mg/일, 더욱 바람직하게는, 약 0.001 mg/일 내지 1 mg/일이다. 또다른 실시태양에서, JNK 억제제의 단독 또는 제2의 활성제와 복합적으로 효과적인 양의 일반적인 범위는 약 50 mg/일 내지 약 1500 mg/일, 더욱 바람직하게는, 약 50 mg/일 내지 1000 mg/일, 더욱 바람직하게는, 약 100 mg/일 내지 400 mg/일이다. 물론, 화합물의 1일 복용량을 조금씩 하루에 다양한 시간에 투여하는 것이 종종 효과적이다. 그러나, 임의의 주어진 경우에, 투여되는 화합물의 양은 활성 성분의 용해도, 사용되는 제형, 서브젝트 상태(예를 들어, 체중) 및(또는) 투여 경로와 같은 인자에 따라 달라진다. 특정 실시태양에서, JNK 억제제는 매일, 이틀에 한번, 일주일에 수회, 일주일에 한번, 2주일에 한번 또는 1달에 한번 투여될 수 있다.
4.7 키트
본 발명은 JNK 억제제 및 임의로 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화에 유용한 1종 이상의 제2의 활성제를 함유하는 1종 이상의 용기를 포함하는 제약학적 팩 또는 키트를 제공한다. 본 발명은 또한 제약 조성물의 1종 이상의 성분을 포함하는 1종 이상의 용기를 함유하는 제약학적 팩 또는 키트를 제공한다. 임의로 상기 용기는 제약 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규정하는 정부 기관에 의해 정해진 형식의 설명서(상기 설명서는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 기관에 의해 승인을 반영함); 또는 조성물의 사용에 관한 지침을 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 방법들에서 사용될 수 있는 키트(kit)를 제공한다. 한 실시태양에서, 키트는, 1 이상의 용기내에, JNK 억제제 및, 임의로, 1 이상의 추가적인 용기내에, 통증의 치료, 예방 또는 관리에 유용한 1 종 이상의 제2의 활성제(active agent)를 포함한다.
5. 실시예
이하의 실시예는 본 발명의 특정 면을 설명하는 것이고, 그 범위를 한정하는 것이 아니다.
당 분야에 공지된 임의의 통증 모델에 의해 통증을 치료, 예방, 관리 및/또는 완화시키는 JNK 억제제의 능력을 시험할 수 있다. 다양한 동물 통증 모델이 문헌[Hogan, Q.,Regional Anesthesia and Pain Medicine 27 (4):385- 401 (2002)]에 기재되어 있고, 이들 전체를 본원에서 인용문헌으로 포함한다.
침해성 통증 모델의 예는 포르말린 시험, 열판 시험 및 꼬리치기(tail-flick) 시험을 포함한다. 이들은 상해-유도된 통증에 대하여 유용한 모델이다.
포르말린 시험의 설명적 예는 본원 실시예 5.1에서 설명한다. 간단히 설명하면, 뒷발 발바닥 표면에 포르말린을 주입하고, 시험 화합물의 특정 투여량(dose)에 대해 일정 시간동안 관찰된 통증-연관된 행동의 수를 기록하여 시험 화합물의 효과를 결정한다. Abbott, F.et al. Pain 60:91-102 (1995).
열판 시험의 설명적 예는 본원 실시예 5.2에서 설명한다. 간단히 설명하면, 동물에 시험 화합물을 투여하고, 이어서 열판의 열 자극에 대하여 동물이 반응하기 전까지의 시간의 길이를 관찰한다. Malmberg, A. and Yaksh, T., Pain 60:83-90 (1995).
꼬리치기 시험의 설명적 예는 본원 실시예 5.3에서 설명한다. 간단히 설명하면, 동물에 시험 화합물을 투여하고, 이어서 그의 꼬리에 촛점이 맞춰진 광선의 자극에 대해 동물이 반응하기 전까지의 시간의 길이를 관찰한다.
가장 통상적으로 사용되는 신경병증성(neuropathic) 통증 모델은 베넷, 셀저 앤드 정 모델(Bennett, Selzer and Chung model)이다. Siddall, P.J. and Munglani, R.,Animal Models of Pain, pp 377-384 in Bountra, C. , Munglani, R. , Schmidt, W.K., eds. Pain: Current Understanding, Emerging Therapies and Novel Approaches to Drug Discovery, Marcel Dekker, Inc., New York, 2003. 베넷 및 셀저 모델은 잘 알려져 있고, 빨리 실행할 수 있다. 정 모델은 대부분 동물에서 기계적 이질통(mechanical allodynia)에 힘이 들고, 비록 복잡하지만 잘 특성화되어 있다.
본원 실시예 5.4에 기술된 캅사이신(capsaicin) 모델은 통각과민(hyperalgesia) 및 이질통(allodynia)을 치료하는 데 이용되는 약제로서 적절할 수 있으나(예를 들어, 반닐로이드 수용체 1(VR1) 길항제 및 AMPA 길항제), 반면 UV 피부 화상은 브라디키닌 B1 수용체 길항제, 칸나비노이드 길항제, 및 VR1 길항제에 적절할 수 있다. 캅사이신 모델의 임상학적 응용은 오피오이드, 국소 마취제, 케타민 및 가바펜틴 같은 몇몇 임상학적으로 이용된 약물의 안티하이퍼알게식(antihyperalgesic) 효과를 지지했다. 내장(Visceral) 모델은 아직 하이퍼알게식 모델로서 미지의 잠재성을 가지고 있으며, 확인이 필요하다.
이러한 모델들은 임상학적 조건에서의 손상 및 기능 장애의 일부를 시도하고 흉내내려는 상당 범위의 접근을 나타낸다. 통증, 예를 들면 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy) 또는 신골암(new bone cancer) 같은 통증과 연관된 질병에 대한 동물 모델 및 내장 통증 모델이 또한 있다.
동물 모델의 단점은 그들이 일깨워진 통증만을 측정할 수 있다는 것이다. 하이퍼알게시아는 가장 통상적으로 측정된다. 임상학적 통증 상태와 연관되어 가장 관계된 자발적 통증을 측정할 수 있는 동물 모델은 없다.
5.1 래트에서 지속통의 측정을 위한 포르말린 시험
동물에 JNK 억제제 또는 비히클(대조군)을 투여하고, 이어서 발의 등쪽 면에 포르말린을 주입한다. 60분의 기간동안, 동물을 관찰하여 주입된 발을 움찔거리는 횟수를 결정한다. 이 모델을 통해 통증의 치료에서 항-침해성 약물의 평가를 할 수 있다.
실험 진행 중 동물을 슈 박스틀에 보관한다. 발가락 위, 발목 아래에 바늘(28.5G)를 놓고, 피부 표면 밑으로 바늘을 삽입하여 포르말린(50㎕; 0.5%)를 뒤쪽, 오른발의 등면에 주입한다. 주입 후 바로 타이머를 시작시켜 1상의 시작을 표시한다. 주입 후 10분동안 관찰하여 주입된 발을 움찔거리는 횟수를 센다. 처음 포르말린 주입 30분 후, 2상이 시작된다. 다음 20분 동안 1상에서처럼 움찔거리는 수를 센다. JNK 억제제를 포르말린 시험 24시간 전까지 경구, i.p, i.v. 또는 s.c 투여 경로로 투여한다. 동물에게 처리한 순서대로 반복시킨다. 시험 기간이 끝나자마자, IACUC 기준에 따라, 동물을 CO2 질식시켜 안락사시킨다.
본 연구를 통해 임의의 시점에서 예상하지 못했던 일들을 경험한 동물들을 수의과적 조정을 위해 평가한다. 표준 수의과 치료로 회복될 수 없는 동물들은 IACUC 기준에 따라, CO2 질식시켜 안락사시킨다.
5.2 래트에서 격통의 측정을 위한 열판 시험
동물에 JNK 억제제 또는 비히클(대조군)을 투여하고, 동시에 열판 위에 놓는다. 동물이 그의 발을 C는 데 소요된 시간의 양을 측정하여, 열 자극에 대한 잠재(latency)를 측정한다. 이 모델을 통해 통증의 치료에서 항-침해성 약물의 평가를 할 수 있다. (문헌[Langerman et al.,Pharmacol. Toxicol. Methods 34:23-27 (1995)]참조).
최적의 열판 온도를 결정하기 위해 몰핀 치료를 이용한다. 8 내지 10 mg/kg 몰핀(i.p)의 투여량(Dose)은 격통 분석에서 근사-최대 항-침해성 반응을 제공한다. 장치를 항-침해성 반응의 이러한 유형이 이러한 투여량의 몰핀으로 관찰되는 온도에 맞춘다(약, 55℃). JNK 억제제를 열판 시험 24시간전까지 경구, i.p., i.v., 또는 s.c. 투여 경로로 투여한다. 처리후 시간이 중첩될 때, 동물의 개별 시험을 시작한다. 단일 동물을 열판 위에 놓고, 스톱워치 또는 타이머를 바로 가동한다. 동물이 침해성 반응 (예를 들면 그의 발을 C는 것) 을 보일 때까지, 또는 30초의 컷-오프 시간(가열된 표면에 장기간 노출되어 발생할 수 있는 조직 손상을 최소화하기위한)에 이르를 때까지 동물을 관찰한다. 동물을 열판에서 제거하고, 반응까지의 잠재 시간을 기록한다. 컷-오프 시간 이전에 반응을 하지 않은 동물의 경우, 그들의 반응 시간으로서 컷-오프 시간을 기록할 것이다. 동물에게 처리한 순서대로 반복시킨다. 실험에 바로 이어, IACUC 기준에 따라, 동물을 CO2 질식시켜 안락사시킨다.
본 연구를 통해 임의의 시점에서 예상하지 못했던 일들을 경험한 동물들을 수의과적 조정을 위해 평가한다. 표준 수의과 치료로 회복될 수 없는 동물들은 IACUC 기준에 따라, CO2 질식시켜 안락사시킨다.
5.3 래트의 격통의 평가를 위한 꼬리치기 시험
동물에 JNK 억제제 또는 비히클(대조군)을 투여하고, 이어서 꼬리에 광선의 촛점을 집중시킨다. 동물이 그의 꼬리를 치는 데 소요된 시간의 양을 측정하여, 자극에 대한 잠재(latency)를 측정한다. 이 모델을 통해 통증의 치료에서 항-침해성 약물의 평가를 할 수 있다. (문헌[Langerman et al.,Pharmacol. Toxicol. Methods 34:23-27 (1995)]참조).
JNK 억제제를 꼬리치기 시험 24시간전까지, IACUC 기준에 따른 경구, i.p., i.v., 또는 s.c. 투여 경로로 투여한다. 처리후 시간이 중첩될 때, 동물의 개별 시험을 시작한다. 단일 동물을 촛점이 맞춰진 광선에 복부 꼬리면을 노출시키는 꼬리치기 장치에 놓는다. 반응 잠재(response latency)는 빛을 쪼였을 부터 꼬리치기까지의 시간이다. 동물이 침해성 반응 (예를 들면 꼬리를 치는 것)을 보일 때까지, 또는 10초의 컷-오프 시간(가열된 표면에 장기간 노출되어 발생할 수 있는 조직 손상을 최소화하기 위한)에 이르를 때까지 동물을 관찰한다. 동물을 광원에서 제거하고, 반응까지의 잠재 시간을 기록한 다음, IACUC 기준에 따라, 동물을 CO2 질식시켜 안락사시킨다. 광선 강도를 2.5 ~ 4 초의 기준선 잠재를 제공하도록 조절한다. 컷-오프 시간 이전까지 반응을 하지 않은 동물은, 그들의 반응시간으로서 컷-오프 시간을 기록한다. 동물에게 처리한 순서대로 반복시킨다.
본 연구를 통해 임의의 시점에서 예상하지 못했던 일들을 경험한 동물들을 수의과적 조정을 위해 평가한다. 표준 수의과 치료로 회복될 수 없는 동물들은 IACUC 기준에 따라, CO2 질식시켜 안락사시킨다.
5.4 캅사이신-유도된 열 이질통을 위한 모델
열 이질통에 특히 유용한 모델은 국소 캅사이신-유도된 열 이질통 모델이다. Butelman, E.R. et al.,J. of Pharmacol. Exp. Therap. 306:1106-1114 (2003). 이 모델은 온수 꼬리 물림 모델(warm water tail withdrawl model)의 변형이다. Ko, M. C.et al., J of Pharmacol. Exp. Therap. 289:378-385 (1999).
간단히 설명하면, 원숭이를 온도 조절되는 방(20~22℃)에서 맞춤 의자에 앉힌다. 그들의 꼬리를 표준 가위로 면도시키고, 38 ℃ 및 42℃의 물 자극에서 꼬리 물림(tail withdrawl) 잠재를 최대 20초까지 0.1 초씩 증가하는 시간 간격으로 정하여 기준선을 제공한다. 기준선 결정에 이어서, 꼬리를 부드럽게 건조시키고, 이소프로필 알콜 패드로 기름기를 제거한다.
사용 약 15분 전에, 0.0013 또는 0.004 M의 최종 캅사이신 농도를 위해 캅사이신을 70% 에탄올과 30% 멸균수로 구성된 비히클에 녹인다. 용액(0.3 mL)을 거즈 패치에 서서히 주입하고, 패치를 포화시키되 넘쳐 흐르는 것은 피한다. 캅사이신 용액이 패치에 첨가된 30초 내에 캅사이신 패치를 테이프로 꼬리에 동여맨다. 15분 후에, 패치를 제거하고, 꼬리 물림 시험을 상기 기술한 것처럼 38 ℃ 및 42 ℃ 물 자극에서 실시한다.
이질통은 기준선 측정에 비해 꼬리 물림 잠재가 감소한 것으로서 감지된다. 이질통을 감소시키는 JNK 억제제의 능력을 결정하기 위해, 화합물의 단일 투여량을 캅사이신 패치 사용 이전에 투여한다(예를 들면 15분전, 30분전, 60분전 또는 90분전). 별법으로, JNK 억제제의 이질통 반전 성질은 캅사이신 패치의 사용 후 화합물의 단일 투여량을 투여하여 결정할 수 있다(예를 들면 바로 이어서, 30분 후, 60분 후 또는 90분 후).
5.5 JNK 억제제 활성 분석
JNK 억제제의 JNK를 억제하는 능력 및 따라서 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화에 유용한 능력은 이하의 분석법 하나 이상을 이용하여 표현될 수 있다.
5.5.1 실시예: 5-아미노-안트라(9,1- cd )이소티아졸-6-온의 생물학적 활성
JNK 분석
물 중 20 mM HEPES (pH 7.6), 0.1 mM EDTA, 2.5 mM 염화 마그네슘, 0.004% 트리톤 x100, 2 ㎍/mL 류펩틴, 20 mM-β-글리세롤포스페이트, 0.1 mM 나트륨 바나데이트, 및 2 mM DTT를 함유하는 20% DMSO/80% 희석 완충액 중 10 ㎕의 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온에 동일한 희석 완충액 중 50-200 ng His6-JNKl, JNK2, 또는 JNK3 30 ㎕을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분간 사전 인큐베이션시켰다. 물 중 20 mM HEPES (pH 7.6), 50 mM 염화 나트륨, 0.1 mM EDTA, 24 mM 염화 마그네슘, 1 mM DTT, 25 mM PNPP, 0.05% 트리톤 x100, 11 μM ATP, 및 0.5 μCi γ-32P ATP 로 구성된 분석 완충액 중 10 ㎍ GST-c-Jun (1-79) 60 ㎕를 첨가하고, 반응을 실온에서 1시간동안 계속하도록 했다. c-Jun 인산화를 150 ㎕의 12.5% 트리클로로아세트산을 첨가하여 종결시켰다. 30분 후, 침전물을 여과판에서 수거하고, 50 ㎕의 신틸레이션 유체로 희석하고, 계수기로 측량했다. c-Jun 인산화가 대조군의 50%까지 감소할 때의 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 농도로서 IC50값을 계산했다. JNK를 억제하는 화합물은 바람직하게 본 분석에서 0.01 ~ 10 μM 범위의 IC50값을 가졌다. 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온은 본 분석에 따른 IC50값으로 JNK2에 대해 1μM을, JNK3에 대해 400 nM를 가졌다. 상기 분석에서 측정된, 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온에 대한 측정된 IC50값은 수성 매질에서 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 제한된 용해성 때문에 일부 변화성을 보여준다. 변화성에도 불구하고, 분석은 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온이 JNK를 억제한다는 것을 일관되게 보여준다. 본 분석은 예시적 JNK 억제제인 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온가 JNK2 및 JNK3를 억제하고, 따라서, 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화에 유용하다는 것을 보여준다.
JNK에 대한 선택성:
또한, 하기 열거한 몇몇 단백질 키나제에 대한 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 억제성 활성을 당 분야의 기술자에게 알려진 기술을 이용하여 평가했다. (예를 들어, 문헌[Protein Phosphorylation, Sefton & Hunter, Eds., Academic Press, pp. 97-367,1998] 참조). 이하의 IC50 값을 얻었다:
효소 IC50
p38-2 > 30,000 nM
MEK6 > 30,000 nM
LLK1 > 30,000 nM
IKK2 > 30,000 nM
이 분석은 예시적 JNK 억제제인 5-아미노-안트라 (9,1-cd)이소티아졸-6-온이 다른 단백질 키나제에 비해 JNK를 선택적으로 억제하는 것을 보여주며, 따라서 선택적 JNK 억제제이다. 따라서, 예시적 JNK 억제제인 5-아미노-안트라 (9,1-cd)이소티아졸-6-온은 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화에 유용하다.
주르캇(Jurkat) T-세포 IL-2 생산 분석:
주르캇 T 세포 (클론 E6-1)을 버지니아주, 마나사스의 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)으로부터 구입하고, 10% 우태아혈청(fetal bovine serum) (네브라스카주, 오마하의 히클론 래보래토리즈 인크(Hyclone Laboratories Inc.)로부터 구입)을 갖는 2 mM L-글루타민(버니니아주, 헤른돈의 메디아텍 인크(Mediatech Inc.)로부터 구입) 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 RPMI 1640 배양액로 구성된 성장 배지에서 유지시켰다. 모든 세포를 95% 공기 및 5% CO2의 37℃에서 배양했다. 화합물 저장액(20 mM)을 성장 배지에서 희석하고, 각 웰(well)에 25 ㎕ 부피의 10x 농축된 용액으로 첨가하고, 혼합하고, 30분간 세포와 사전-인큐베이션시켰다. 화합물 비히클(디메틸술폭시드)는 모든 시료에서 0.5%의 최종 농도로 유지시켰다. 30분 후, 세포를 PMA(포르볼 미리스테이트 아세테이트, 최종 농도 50 ng/mL) 및 PHA(피토헤마그글루틴닌, 최농 농도 2 ㎍/mL)로 활성화시켰다. PMA 및 PHA를 성장 배지에서 만들어진 10x 농축된 용액으로, 각 웰에 25 ㎕의 부피로 첨가했다. 세포 플레이트를 10시간 동안 배양시켰다. 세포를 원심분리로 펠렛화하고, 배지를 제거하고 -20℃에서 보관했다. 배지 분취량을 제조자(메사추세츠주, 워번의 엔도겐 인크(Endogen Inc.)) 지침에 따라 IL-2 존재를 위해 샌드위치 ELISA로 분석했다. IC50값을 IL-2 생산이 대조군 값의 50%로 감소될 때의 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 농도로서 계산했다. JNK를 억제하는 화합물은 본 분석에서 바람직하게 0.1 ~ 30 μM의 범위의 IC50값을 가졌다. 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온은 30 μM의 IC50을 가졌다. 상기 분석에 의해 측정된, 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 측정된 IC50값은 그러나 수성 매질에서 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 제한된 용해성에 기인한 일부 변화성을 부여준다. 그러나, 변화성에도 불구하고, 분석은 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온이 JNK를 억제한다는 것을 일관되게 보여준다.
본 분석은 예시적 JNK 억제제인 5-아미노-안트라 (9, 1-cd) 이소티아졸-6-온이 주르캇 T-세포에서 IL-2 생산을 억제하고, 따라서 JNK를 억제하는 것을 보여준다. 따라서, 예시적 JNK 억제제인 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온은 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화에 유용하다.
[ 3 H] 도파민 세포 배양 분석:
도파민 작용성 뉴런의 배양은 레이몬(Raymon) 및 레슬리(Leslie)에 의해 기술된 과정을 변형하여 준비했다(J. Neurochem. 62:1015- 1024,1994). 시간 맞게 임신한 래트를 14~15 배아일(embryonic day)에 희생시키고(두정둔부길이 11-12 mm), 제왕절개술로 배아를 제거했다. 도파민 작용성 뉴런을 함유하는 배쪽 중뇌(ventral mesencephalon)를 각 배아로부터 절개했다. 약 48개의 배아로부터의 조직 조각을 모으고, 효소적으로 및 기계적으로 분리시켰다. 얻은 세포 현탁액으로부터의 분취량을 계수하고, 세포를 10% 우태아혈청을 갖는 고(高) 글루코즈 DMEM/F12 배지에 바이오코트 폴리-D-리신-코팅된 96-웰 플레이트에서 1 x 105 세포/웰의 밀도로 평판 배양시켰다. 평판 배양 다음 날을 1 시험관내 일(day in vitro; DIV)로 간주했다. 세포를 37℃, 95% 습도 및 5% CO2의 안정한 환경에서 유지시켰다. 부분적 배지 완화는 3 DIV에 실시했다. 7 DIV에, 세포를 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온 존재하 및 부재하에서 뉴로톡신, 6-히드록시도파민(6-OHDA, 30 μM)로 처리했다. 배양을 [3H]도파민 흡수에 대해 그 후 22시간 동안 실시했다.
[3H]도파민 흡수는 배양시 도파민 작용성 뉴런의 건강 및 온전성의 측정으로 이용된다(Prochiantz et al., PNAS 76:5387-5391,1979). 이 연구에서는 뉴로톡신 6-OHDA에 노출에 이은 도파민 작용성 뉴런의 생존성을 관찰하는 것을 이용했다. 6-OHDA는 시험관내 및 생체내 모두에서 도파민 작용성 뉴런에 손상을 주는 것이 보여져왔고, 파킨슨씨 병에서 관찰되는 세포 사멸(cell death)를 모델링하는 데 이용된다. (Ungerstedt, U., Eur. J.Pharn., 5 (1968) 107-110 and Hefti et al., Brain Res., 195 (1980) 123-137). 간단히 설명하면, 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온 존재하 및 부재하에서 6-OHDA로 처리된 세포를 6-OHDA에 대한 노출후 22시간의 흡수 분석으로 평가했다. 배지를 제거하고, 칼슘 및 마그네슘이 들어 있는 따뜻한 포스페이트 완충된 염수(PBS), 10 μM 파르길린, 1 mM 아스코르브산 및 50 nM [3H]도파민으로 교체했다. 배양물을 20분간 37℃에서 인큐베이션시켰다. 방사능을 제거하고, 배양물을 빙냉 PBS로 3회 세척했다. [3H]도파민의 세포간 축적을 결정하기 위해, 세포를 M-PER 세제로 헹구고, 액체 신틸레이션 계수를 위해 분취량을 취했다. 그러나, 상기 분석에서 측정된 [3H]도파민의 세포간 축적에의 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 측정된 영향은 수성 매질에서의 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 제한된 용해성에 기인한 일부 변화성을 보였다. 그러나, 그 변화성에도 불구하고, 분석은 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온이 6-OHDA의 독성 효과로부터 래트의 배쪽 중뇌 뉴런을 보호한다는 것을 일관되게 보여준다. 따라서, 예시적 JNK 억제제인 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온은 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화에 유용하다.
생체내 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 뇌-혈장 분포
스프라구-돌리(Sprague-Dawley) 래트의 정맥에 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온을 정맥내 투여했다(10 mg/kg). 2 시간 후, 동물로부터 혈액 시료를 취하고, 그들의 혈관계를 약 100 mL의 염수로 관류시켜 그들의 뇌로부터 혈액을 제거했다. 그 뇌를 동물로부터 제거하고, 무게를 재고, 10 당량(w/v)의 메탄올/염수(1:1)를 함유하는 50 mL 원뿔형 관에서 티슈 테어러(Tissue Tearer)(피셔 사이언티픽제)를 이용하여 균질화시켰다. 30초간 와류시킨 뇌 균질물 250 ㎕에 600㎕의 냉 메탄올을 첨가하여 균질화된 물질을 추출하고, 5분간 원심분리시켰다. 원심분리후, 얻어진 상청액 600 ㎕를 깨끗한 관에 옮기고, 실온에서 감압하에 증발시켜 펠렛으로 만들었다. 얻은 펠렛을 30% 메탄올 수용액 250 ㎕에 재구성시켜 뇌 균질물 분석 시료로 만들었다. 상기 기술한 뇌 균질물 분석 시료 제법을 이용하되 뇌 균질물을 혈장으로 대체하여 혈장 분석 시료를 얻었다. 또한, 기지량의 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온을 함유하는 표준 혈장 시료 및 표준 뇌 균질물 시료를 250 ㎕의 대조군 래트 혈장(뉴욕주, 히크스빌의 바이오레클라메이션(Bioreclamation)) 또는 대조군 뇌 균질물에 냉 에탄올에서 막 제조된 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 직렬적 희석액(50:1) 5 ㎕를 첨가하여 제조했다. 표준 혈장 시료 및 표준 뇌 균질물 시료를 이어서 뇌 균질물에 이용되었던 단백질 침전, 원심분리, 증발 및 재구성 과정에 의해 동일한 추출을 거쳐 뇌 균질물 표준 분석 시료 및 혈장 표준 분석 시료를 만들었다. 뇌 균질물 분석 시료, 혈장 분석 시료, 및 표준 분석 시료를 HPLC를 이용하여 5 ㎛ C-18 루나 칼럼 (4.6 mm x 150 mm, 캘리포니아주, 토란스의 페노메넥스(Phenomenex)로부터 구입)에 시료 100 ㎕를 주입하고, 8분간 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 30% 아세토니트릴 수용액에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 90% 아세토니트릴 수용액으로의 선형 구배로 용출시키고, 또한 3분간 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 90% 아세토니트릴 수용액에서 유지하면서, 450 nm에서 흡수도를 감지하여 분석하고 비교했다. 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 회수(recovery)는 혈장의 경우 56±5.7%이고, 뇌의 경우 42±6.2%였다. 뇌 및 혈장에서의 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온의 농도는 뇌 균질물 분석 시료 및 혈장 분석 시료에서 얻어지는 HPLC 크로마토그램을 각각 뇌 균질물 표준 분석 시료 및 혈장 표준 분석 시료의 분석으로부터 만들어지는 표준 곡선과 비교하여 결정했다. 이 연구로부터의 결과는 정맥 투여된 후 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온이 뇌혈관 장벽(blood-brain barrier)을 상당한 정도까지 넘었음을 보여준다. 특히, 투여후 2시간에서 뇌-약물 농도는 약 65 nmole/g이고, 혈장 농도는 약 7μM으로, 약 9배의 뇌-혈장 농도 비를 보였다(1g의 뇌 조직이 1mL의 혈장과 균등하다는 가정하에서). 이 예는 예시적 JNK 억제제인 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온이 뇌혈관 장벽을 넘는 데 향상된 능력을 가짐을 보여준다. 게다가, 이 예는 JNK 억제제, 특히 5-아미노-안트라(9,1-cd)이소티아졸-6-온이 환자에게 투여될 때 뇌혈관 장벽을 넘을 수 있음을 보여준다.
비록 본 발명의 구체적인 실시태양이 설명을 위해 기술되었지만, 본원에서 기술되고 청구되는 발명이 본원에서 개시된 구체적 실시태양에 한정되지 않음을 이해할 것이다. 이 실시태양들은 본 발명의 몇몇 측면을 설명하기 위한 것이다. 다른 균등한 실시태양도 본 발명의 범위 내에 의도된다. 정말로, 본원에서 보여지고 기술된 것에 더하여, 본 발명의 다양한 개조가 상기 기술로부터 당업자에게 자명할 것이다. 그러한 개조는 첨부되는 청구 범위의 범위내에 또한 포함되는 것으로 의도된다.
인용된 수많은 문헌는 그 전체 개시내용을 그 전체로서 본원에서 인용문헌으로 포함한다.

Claims (36)

  1. 효과량의 JNK 억제제 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화 방법.
  2. 효과량의 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화 방법.
    여기서,
    A는 직접 결합, -(CH2) a -, -(CH2) b CH=CH(CH2) c -, 또는 -(CH2) b C≡C(CH2) c -이고;
    R1은 아릴, 헤테로아릴, 또는 페닐에 융합된 헤테로고리이고, 여기서 각각은 R3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는 -R3, -R4, -(CH2) b C(=O)R5, -(CH2) b C(=O)OR5, -(CH2) b C(=O)NR5R6, -(CH2) b C(=O)NR5(CH2) c C(=O)R6, -(CH2) b NR5C(=O)R6, -(CH2) b NR5C(=O)NR6R7, -(CH2) b NR5R6, -(CH2) b OR5, -(CH2) b SO d R5 또는 -(CH2) b SO2NR5R6이고;
    a는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    b 및 c는 동일 또는 상이하고 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    d는 각각의 경우 0, 1 또는 2이고;
    R3은 각각의 경우 독립적으로 할로겐, 히드록시, 카르복시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아실옥시, 티오알킬, 술피닐알킬, 술포닐알킬, 히드록시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리, 헤테로시클로알킬, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)NR8R9, -C(=O)NR8OR9, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, -CN, -NO2, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)(CH2) b OR9, -NR8C(=O)(CH2) b R9, -O(CH2) b NR8R9, 또는 페닐에 융합된 헤테로고리이고;
    R4는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리 또는 헤테로시클로알킬이며, R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 임의로 치환되거나, R4는 할로겐 또는 히드록시이고;
    R5, R6 및 R7은 동일 또는 상이하고 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R5, R6 및 R7은 각각 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 임의로 치환되고; 및
    R8 및 R9는 동일 또는 상이하고 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리 또는 헤테로시클로알킬이거나, 또는 R8 과 R9는 결합된 원자 또는 원자들과 함께 헤테로고리를 형성하고, 여기서 R8, R9 각각, 및 함께 헤테로고리를 형성한 R8 과 R9는 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 임의로 치환된다.
  3. 효과량의 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화 방법.
    여기서,
    R1은 R7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R4는 1 내지 4의 임의의 치환기를 나타내며, 여기서 각 치환기는 동일 또는 상이하고 독립적으로 할로겐, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R5 및 R6은 동일 또는 상이하고 독립적으로 -R8, -(CH2) a C(=O)R9, -(CH2) a C(=O)OR9, -(CH2) a C(=O)NR9R10, -(CH2) a C(=O)NR9(CH2) b C(=O)R10, -(CH2) a NR9C(=O)R10, -(CH2) a NR11C(=O)NR9R10, -(CH2) a NR9R10, -(CH2) a OR9, -(CH2) a SO c R9 또는 -(CH2) a SO2NR9R10이거나;
    또는 R5 와 R6은 결합된 질소 원자와 함께 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리를 형성하고;
    R7은 각각의 경우 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아실옥시, 티오알킬, 술피닐알킬, 술포닐알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리, 헤테로시클로알킬, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)NR8R9, -C(=O)NR8OR9, -SO c R8, -SO c NR8R9, -NR8SO c R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)(CH2) b OR9, -NR8C(=O)(CH2) b R9, -O(CH2) b NR8R9, 또는 페닐에 융합된 헤테로고리이고;
    R8, R9, R10 및 R11은 동일 또는 상이하고 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리 또는 헤테로시클로알킬이거나;
    또는 R8 과 R9는 결합된 원자 또는 원자들과 함께 헤테로고리를 형성하고;
    a 및 b는 동일 또는 상이하고 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    c는 각각의 경우 0, 1 또는 2이다.
  4. 효과량의 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 통증의 치료, 예방, 관리 및(또는) 완화 방법.
    여기서, R0는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, NH 또는 -CH2-이고;
    이 화합물은 (i) 비치환되거나, (ii) 일치환되어 제1 치환기를 가지거나, 또는 (iii) 이치환되어 제1 치환기 및 제2 치환기를 가지고;
    상기 제1 또는 제2 치환기는, 존재할 때, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 또는 10번 위치에 있고, 여기서 제1 및 제2 치환기는, 존재할 때, 독립적으로 알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 술포닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 모노-알킬아미노알콕시, 디-알킬아미노알콕시, 또는 하기 화학식 (a), (b), (c), (d), (e), 또는 (f)로 나타내어지는 기이다.
    여기서 R3 과 R4는 합해져 알킬리덴 또는 헤테로원자-함유 고리형 알킬리덴을 나타내거나, R3 및 R4은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노- 알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이고;
    R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 알킬아미노알킬, 또는 디-알킬아미노알킬이다.
  5. 제2항에 있어서, A가 직접 결합인 방법.
  6. 제2항에 있어서, A가 -(CH2) a -인 방법.
  7. 제2항에 있어서, A가 -(CH2) b CH=CH(CH2) c -인 방법.
  8. 제2항에 있어서, A가 -(CH2) b C≡C(CH2) c -인 방법.
  9. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체인 방법.
    여기서,
    A는 직접 결합, -(CH2) a -, -(CH2) b CH=CH(CH2) c -, 또는 -(CH2) b C≡C(CH2) c -이고;
    R1은 아릴, 헤테로아릴, 또는 페닐에 융합된 헤테로고리이고, 여기서 각각은 R3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는 -R3, -R4, -(CH2) b C(=O)R5, -(CH2) b C(=O)OR5, -(CH2) b C(=O)NR5R6, -(CH2) b C(=O)NR5(CH2) c C(=O)R6, -(CH2) b NR5C(=O)R6, -(CH2) b NR5C(=O)NR6R7, -(CH2) b NR5R6, -(CH2) b OR5, -(CH2) b SO d R5 또는 -(CH2) b SO2NR5R6이고;
    a는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    b 및 c는 동일 또는 상이하고 각각의 경우 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택되고;
    d는 각각의 경우 0, 1 또는 2이고;
    R3은 각각의 경우 독립적으로 할로겐, 히드록시, 카르복시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아실옥시, 티오알킬, 술피닐알킬, 술포닐알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리, 헤테로시클로알킬, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)NR8R9, -C(=O)NR8OR9, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, -CN, -NO2, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)(CH2) b OR9, -NR8C(=O)(CH2) b R9, -O(CH2) b NR8R9, 또는 페닐에 융합된 헤테로고리이고;
    R4는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리 또는 헤테로시클로알킬이며, R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 임의로 치환되거나, R4는 할로겐 또는 히드록시이고;
    R5, R6 및 R7은 동일 또는 상이하고 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R5, R6 및 R7은 각각 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 임의로 치환되고; 및
    R8 및 R9는 동일 또는 상이하고 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리 또는 헤테로시클로알킬이거나, R8 과 R9는 결합된 원자 또는 원자들과 함께 헤테로고리를 형성하고, 여기서 R8, R9 각각 및 함께 헤테로고리를 형성한 R8 과 R9는 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 임의로 치환된다.
  10. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체인 방법.
    여기서,
    A는 직접 결합, -(CH2) a -, -(CH2) b CH=CH(CH2) c -, 또는 -(CH2) b C≡C(CH2) c -이고;
    R1은 아릴, 헤테로아릴, 또는 페닐에 융합된 헤테로고리이고, 여기서 각각은 R3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는 -R3, -R4, -(CH2) b C(=O)R5, -(CH2) b C(=O)OR5, -(CH2) b C(=O)NR5R6, -(CH2) b C(=O)NR5(CH2) c C(=O)R6, -(CH2) b NR5C(=O)R6, -(CH2) b NR5C(=O)NR6R7, -(CH2) b NR5R6, -(CH2) b OR5, -(CH2) b SO d R5 또는 -(CH2) b SO2NR5R6이고;
    a는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    b 및 c는 동일 또는 상이하고 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    d는 각각의 경우 0, 1 또는 2이고;
    R3은 각각의 경우 독립적으로 할로겐, 히드록시, 카르복시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아실옥시, 티오알킬, 술피닐알킬, 술포닐알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리, 헤테로시클로알킬, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)NR8R9, -C(=O)NR8OR9, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, -CN, -NO2, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)(CH2) b OR9, -NR8C(=O)(CH2) b R9, -O(CH2) b NR8R9, 또는 페닐에 융합된 헤테로고리이고;
    R4는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리 또는 헤테로시클로알킬이며, R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 임의로 치환되거나, R4는 할로겐 또는 히드록시이고;
    R5, R6 및 R7은 동일 또는 상이하고 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R5, R6 및 R7은 각각 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 임의로 치환되고;
    R8 및 R9는 동일 또는 상이하고 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리 또는 헤테로시클로알킬이거나, R8 과 R9는 결합된 원자 또는 원자들과 함께 헤테로고리를 형성하고, 여기서 R8, R9 각각 및 함께 헤테로고리를 형성한 R8 과 R9는 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 임의로 치환된다.
  11. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체인 방법.
  12. 제3항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체인 것인 방법.
    여기서,
    R1은 R7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R4는 1 내지 4의 임의의 치환기를 나타내며, 여기서 각 치환기는 동일 또는 상이하고 독립적으로 할로겐, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R5 및 R6은 동일 또는 상이하고 독립적으로 -R8, -(CH2) a C(=O)R9, -(CH2) a C(=O)OR9, -(CH2) a C(=O)NR9R10, -(CH2) a C(=O)NR9(CH2) b C(=O)R10, -(CH2) a NR9C(=O)R10, -(CH2) a NR11C(=O)NR9R10, -(CH2) a NR9R10, -(CH2) a OR9, -(CH2) a SO c R9 또는 -(CH2) a SO2NR9R10이거나;
    또는 R5 와 R6은 결합된 질소 원자와 함께 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리를 형성하고;
    R7은 각각의 경우 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아실옥시, 티오알킬, 술피닐알킬, 술포닐알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리, 헤테로시클로알킬, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)NR8R9, -C(=O)NR8OR9, -SO c R8, -SO c NR8R9, -NR8SO c R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)(CH2) b OR9, -NR8C(=O)(CH2) b R9, -O(CH2) b NR8R9, 또는 페닐에 융합된 헤테로고리이고;
    R8, R9, R10 및 R11은 동일 또는 상이하고 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리 또는 헤테로시클로알킬이거나;
    또는 R8 과 R9는 결합된 원자 또는 원자들과 함께 헤테로고리를 형성하고;
    a 및 b는 동일 또는 상이하고 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    c는 각각의 경우 0, 1 또는 2이다.
  13. 제3항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체인 방법.
    여기서,
    R1은 R7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R4는 1 내지 4의 임의의 치환기를 나타내며, 여기서 각 치환기는 동일 또는 상이하고 독립적으로 할로겐, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R5 및 R6은 동일 또는 상이하고 독립적으로 -R8, -(CH2) a C(=O)R9, -(CH2) a C(=O)OR9, -(CH2) a C(=O)NR9R10, -(CH2) a C(=O)NR9(CH2) b C(=O)R10, -(CH2) a NR9C(=O)R10, -(CH2) a NR11C(=O)NR9R10, -(CH2) a NR9R10, -(CH2) a OR9, -(CH2) a SO c R9 또는 -(CH2) a SO2NR9R10이거나;
    또는 R5 와 R6은 결합된 질소 원자와 함께 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리를 형성하고;
    R7은 각각의 경우 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아실옥시, 티오알킬, 술피닐알킬, 술포닐알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리, 헤테로시클로알킬, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)NR8R9, -C(=O)NR8OR9, -SO c R8, -SO c NR8R9, -NR8SO c R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)(CH2) b OR9, -NR8C(=O)(CH2) b R9, -O(CH2) b NR8R9, 또는 페닐에 융합된 헤테로고리이고;
    R8, R9, R10 및 R11은 동일 또는 상이하고 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리 또는 헤테로시클로알킬이거나;
    또는 R8 과 R9는 결합된 원자 또는 원자들과 함께 헤테로고리를 형성하고;
    a 및 b는 동일 또는 상이하고 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    c는 각각의 경우 0, 1 또는 2이다.
  14. 제3항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체인 방법.
    여기서,
    R1은 R7로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R4는 1 내지 4의 임의의 치환기를 나타내며, 여기서 각 치환기는 동일 또는 상이하고 독립적으로 할로겐, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R5 및 R6은 동일 또는 상이하고 독립적으로 -R8, -(CH2) a C(=O)R9, -(CH2) a C(=O)OR9, -(CH2) a C(=O)NR9R10, -(CH2) a C(=O)NR9(CH2) b C(=O)R10, -(CH2) a NR9C(=O)R10, -(CH2) a NR11C(=O)NR9R10, -(CH2) a NR9R10, -(CH2) a OR9, -(CH2) a SO c R9 또는 -(CH2) a SO2NR9R10이거나;
    또는 R5 와 R6은 결합된 질소 원자와 함께 헤테로고리를 형성하고;
    R7은 각각의 경우 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아실옥시, 티오알킬, 술피닐알킬, 술포닐알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리, 헤테로시클로알킬, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)NR8R9, -C(=O)NR8OR9, -SO c R8, -SO c NR8R9, -NR8SO c R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)(CH2) b OR9, -NR8C(=O)(CH2) b R9, -O(CH2) b NR8R9, 또는 페닐에 융합된 헤테로고리이고;
    R8, R9, R10 및 R11은 동일 또는 상이하고 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리 또는 헤테로시클로알킬이거나;
    또는 R8 과 R9는 결합된 원자 또는 원자들과 함께 헤테로고리를 형성하고;
    a 및 b는 동일 또는 상이하고 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    c는 각각의 경우 0, 1 또는 2이다.
  15. 제4항에 있어서, R0이 -O-인 방법.
  16. 제4항에 있어서, R0이 -S-인 방법.
  17. 제4항에 있어서, R0이 -S(O)-인 방법.
  18. 제4항에 있어서, R0이 -S(O)2-인 방법.
  19. 제4항에 있어서, R0이 NH인 방법.
  20. 제4항에 있어서, R0이 CH2-인 방법.
  21. 제4항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체인 방법.
  22. 제1항에 있어서, 제2의 활성제 투여를 더 포함하는 방법.
  23. 제2항에 있어서, 제2의 활성제 투여를 더 포함하는 방법.
  24. 제3항에 있어서, 제2의 활성제 투여를 더 포함하는 방법.
  25. 제4항에 있어서, 제2의 활성제 투여를 더 포함하는 방법.
  26. 제22항에 있어서, 제2의 활성제가 우울증치료제, 고혈압치료제, 불안완화제, 칼슘 채널 차단제, 근육이완제, 비-마약성 진통제, 소염제, cox-2 억제제, 알파-아드레날린 수용체 효능제 또는 길항제, 케타민, 마취제, 면역조절제, 면역억제제, 코르티코스테로이드, 고압산소, 항경련제, IMiD (등록상표), SelCID (등록상표), 또는 그들의 조합인 방법.
  27. 제22항에 있어서, 제2의 활성제가 가바펜틴, 탈리도미드, 살리실산 아세테이트, 케타민, 셀로콕시브, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 페니토인, 소듐 발프로에이트, 프레드니손, 니페디핀, 클로니딘, 옥시코돈, 메페리딘, 모르핀 술페이트, 히드로모르폰, 펜타닐, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 소듐, 그리세오풀빈, 아미트립틸린, 이미프라민, 독세핀, 또는 그들의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체인 방법.
  28. 제1항에 있어서, 상기 통증이 복합 부위 통증 증후군인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 복합 부위 통증 증후군이 유형 I 또는 유형 II인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 복합 부위 통증 증후군이 복합 부위 통증 증후군 유형 I의 단계 I, 단계 II 또는 단계 III인 방법.
  31. 제28항에 있어서, 상기 복합 부위 통증 증후군이 통증, 자율신경장애, 삼차신경통, 대상포진후신경통, 암관련 통증, 환상지통, 섬유근통, 만성 피로 증후군, 신경근증, 운동 장애, 허약, 진전, 근경련, 근긴장이상증, 이영양증, 위축증, 부종, 경직, 관절 압통, 발한의 증가, 온도에 대한 민감성, 가벼운 접촉에 대한 민감성(이질통), 피부색 변화, 고체온증 또는 저체온증, 과도한 손톱 및 모발 성장, 조기골변화, 망상피반 또는 청색증을 동반한 과발한증, 탈모증, 경직되고 깨지거나 부서지기 쉬운 손톱, 손의 건조, 광범성 골다공증, 비가역적 조직 손상, 얇고 빛나는 피부, 관절 구축, 현저한 골 탈미네랄화, 당뇨병성 신경병증, 매독성 신경병증, 약물에 의한 의원성 유발 통증성 신경병증, 또는 다른 통증성 신경병증성 조건인 방법.
  32. 제1항에 있어서, 상기 통증이 침해성 통증인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 침해성 통증이 피부의 자상 또는 타박상; 화학적 또는 열 화상; 골관절염; 류마티스 관절염; 또는 건염과 관련된 것인 방법.
  34. 제1항에 있어서, 상기 통증이 신경병증성 통증인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 신경병증성 통증이 뇌졸중, 당뇨병성 신경병증, 매독성 신경병증, 대상포진후신경통, 삼차신경통, 섬유근통, 또는 약물에 의한 의원성 유발 통증성 신경병증과 관련된 것인 방법.
  36. 효과량의 JNK 억제제와, 우울증치료제, 고혈압치료제, 불안완화제, 칼슘 채널 차단제, 근이완제, 비 마약성 진통제, 소염제, cox-2 저해제, 알파-아드레날린 수용체 효능제 또는 길항제, 케타민, 마취제, 면역조절제, 면역억제제, 코르티코스테로이드, 고압산소, 항경련약, IMiD (등록상표), SelCID (등록상표), 또는 그들의 조합물을 포함하는 제약학적 조성물.
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