MXPA05004180A - Metodos de uso y composiciones que contiene un inhibidor de jnk para el tratamiento, prevencion, manejo y/o modificacion del dolor. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a los metodos para tratar, prevenir, manejar y/o modificar el dolor, que consiste en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de JNK a un paciente en necesidad de estos. Las modalidades especificas comprenden la administracion de un inhibidor de JNK, solo o en combinacion con un segundo agente activo y/o cirugia o terapia fisica. Tambien se describen las composiciones farmaceuticas, las formas de dosificacion unitaria individuales y los kits convenientes para utilizarlos en los metodos de la invencion.

Description

MÉTODOS DE USO Y COMPOSICIONES QUE CONTIENEN UN INHIBIDOR DE JNK PARA EL TRATAMIENTO, PREVENCIÓN, MANEJO Y/O MODIFICACIÓN DEL DOLOR Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de E.U.A. No. 60/421,104, presentada el 24 de octubre de 2002, el contenido de la cual se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con métodos para tratar, prevenir, modificar y/o manejar el color y síndromes relacionados, que comprenden la administración de un Inhibidor de JNK solo o en combinación con terapéuticos o terapias conocidos. La invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden un Inhibidor de JNK y regímenes de dosificación. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El dolor es el síntoma principal de muchos desórdenes diferentes y se define como una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con daño de tejido real o potencial o descrito en términos de dicho daño. Classification of Chronic Pain, International Association for the Study of Pain (IASP) Task Forcé on Taxonomy, Merskey H, Bogduk N, eds., IASP Press: Seattle, 209-214, 1994. Debido a que la percepción de dolor es altamente subjetiva, es una de las patologías más difíciles de diagnosticar y tratar efectivamente. El dolor conduje a daño severo de capacidad funcional, que comprende el trabajo, vidas sociales y familiares de los. que lo padecen. Alrededor de cinco por ciento de la población adulta se calcula que sufre de dolor suficientemente severo para ocasionar incapacidad significativa. Chojnowska E, Stannard C. Epidemiology of Chronic Pain, Capitulo 2, pág.. 15-26: T.S. Jensen, P.R. Wilson, A.S.C. Rice eds., Clinical Pain Management Chronic Pain, Arnold, Londres, 2003. En la mayoría de las condiciones de dolor, hay una entrada neural aumentada desde la periferia. Los impulsos del nervio sensorial viajan a través de los axones de neuronas aferentes primarias al cuerno dorsal de la cuerda dorsal, en donde propagan impulsos nerviosos a las neuronas de cuerno dorsal liberando aminoácidos de excitación y neuropéptidos en sinapsis. El proceso de neuronas de proyección de cuerno dorsal y la transferencia de la información alrededor de un estimulo periférico al cerebro a través de trayectorias espinales ascendentes . Mannion, R.J., y Woolf, C.J., Clin. J of Pain 16:S144-S156 (2000) . El inicio o encendido de neuronas de proyección de cuerno dorsal se determina no solamente por la entrada de excitación que reciben, sino también por la entrada inhibitoria desde la espina dorsal y centros nerviosos superiores. . Varias regiones del cerebro contribuyen a trayectorias de inhibición descendentes. Las fibras de nervio de estas trayectorias liberan substancias inhibidoras tales como opioídes endógenos, ácido ?-aminobutírico (GABA) , y serotonina en sinapsis con otras neuronas en el cuerno dorsal y neuronas aferentes primarias e inhiben la transmisión nociceptiva. El daño de nervio periférico puede producir cambios en la capacidad de excitación de cuerno dorsal regulando descendentemente la cantidad de control inhibitorio sobre neuronas de cuerno dorsal a través de diversos mecanismos. El estímulo repetido o prolongado de neuronas de cuerno dorsal debido a activación de C-nociceptor o nervios dañados puede ocasionar un aumento prolongado en capacidad de excitación de neurona de cuerno dorsal y la capacidad de respuesta que puede durar horas más que el estímulo. La sensibilización de las neuronas de cuerno dorsal aumenta su capacidad de excitación de manera que responden a entrada normal de una manera exagerada y extendida. Se sabe ahora que dicha actividad sostenida a C-fibras aferentes primarias conduce a cambios tanto morfológicos como bioquímicos en el cuerno dorsal que pueden ser difíciles de revertir. Varios cambios en el cuerno dorsal se ha observado que ocurren con sensibilización central: (i) una expansión del tamaño de campo receptor de cuerno dorsal de manera que una neurona espinal responderá a estímulos nocivos fuera de la región normalmente servida por esa neurona; (ii) un aumento en la magnitud y duración de la respuesta a un estímulo nocivo determinado (hiperalgesia) ; (iü) una respuesta dolorosa a un estímulo normalmente inocuo, por ejemplo, de una ?ß-fibra aferente primaria mecanoreceptiva (alodinia) ; y (iv) la dispersión de dolor a tejido no dañado (dolor referido) . Koltzenburg, M. Clin. J. Of Pain 16:S131-S138 (2000); Mannion, R.J. Y oolf, C.J- , Clin J. Of Pain 16:S144-S156 (2000). La sensibilización central puede explicar, en parte, el dolor continuo e hiperalgesia que ocurre después de un daño y puede servir un propósito de adaptación animando la protección del daño, durante la fase de curación. La sensibilización central, sin embargo, también juega un papel clave en el dolor crónico, ayudando a explicar por qué frecuentemente excede el estímulo de provocación, tanto espacial como temporalmente, y puede ayudar a explicar por qué el dolor establecido es más difícil de suprimir que el dolor agudo. Koltzenburg, M.

Clin. J. Of Pain 16-.S131-S138 (2000) . Consecuentemente, se necesitan métodos seguros y efectivos para el tratamiento, prevención, modificación o manejo del dolor. 2.1 TIPOS DE DOLOR 2.1.1. Dolor Nociceptivo El dolor nociceptivo se produce cuando estímulos nocivos tales como mediadores químicos inflamatorios se liberan después de daño de tejido, enfermedad, o inflamación y se detectan por receptores sensoriales que funcionan normalmente (nociceptores) en el sitio del daño. Koltzenburg, M. Clin. J. Of Pain 16:S131-S138 (2000). Los ejemplos clínicos de dolor nociceptivo incluyen, pero no están limitados a, dolor asociado con quemaduras químicas o térmicas, cortes o contusiones de la piel osteoartritis, artritis reumatoide, tendonitis y dolor miofácico. Los nociceptores (receptores sensoriales) están distribuidos a través de la periferia de tejido. Son sensibles a estímulos nocivos (v.gr., térmico, mecánico, o químico) que dañaría el tejido si son prolongados. La activación de nociceptores periféricos por estos estímulos excita las descargas en dos tipos distintos de neuronas aferentes primarias : conduciendo lentamente c-fibras no mielinadas y conduciendo más rápidamente fibras ?d mielinadas de manera delgada. Las fibras C están asociadas con dolor de quemadura y las fibras ?d con dolor de herida. oltzenburg, M. Clin. J. Of Pain 16:S131-S138 (2000); Besson, J.M. Lancet 353:1610-15 (1999); Johnson, B. . Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Capítulo 11 en Practical Management of Pain de. P. Prithvi Raj . (3a Ed. , Mosby, Inc., St. Louis, 2000). La mayoría del dolor nociceptívo involucra señalización de ambos tipos A5 y c de fibras de nervio aferente primario. Los nociceptores periféricos se sensibilizan mediante mediadores inflamatorios tales como prostaglandina, substancia P, bradiquinina, histamina, y serotonina, asi como por estimulo nocivo intenso, repetido o prolongado. Además, las citoquinas y factores de crecimiento (v.gr., factor de crecimiento de nervio) pueden influenciar el fenotipo y función neuronal. Besson, J.M. Lancet 353:1610-15 (1999). Cuando se' sensibilizan, ios nociceptores exhiben un umbral de activación inferior y un régimen de encendido aumentado, lo que significa que generar impulsos de nervio más fácilmente y más frecuentemente. La sensibilización periférica de nociceptores juega un papel importante en sensibilización central de cuerno dorsal de médula espinal y estados de dolor clínico tales como hiperalgesia y alodinia. La inflamación también parece tener otro efecto importante en nociceptores periféricos . Algunos C-nociceptores normalmente no responden a ningún nivel de estímulos mecánicos o térmicos, y solamente se activan en presencia de inflamación o en respuesta a daño de tejido. Estos nociceptores se llaman nociceptores "silenciosos" y se han identificado en tejido visceral y cutáneo. Besson, J.M. Lancet 353:1610-15 (1999); Koltzenburg, M. Clin. J. Of Pain 16:S131-S1387 (2000). Las diferencias en cómo se procesan los estímulos nocivos a través de diferentes tejidos contribuyen a las características variables de dolor nociceptivo. Por ejemplo, el dolor cutáneo frecuentemente se describe como una sensación picante o quemante, aguda, bien localizada mientras que el dolor somático profundo se puede escribir como sensación difusa, oscura, o dolorosa. En general, hay una asociación variable entre percepción de dolor e intensidad de estímulos, ya que el sistema nervioso central y experiencia general influencian la percepción de dolor. 2.1.2 Dolor Neuropático El dolor neuropático refleja daño o deterioro del sistema nervioso, y se ha definido por el IASP como "color iniciado u ocasionado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nerviopo". Classification of Chronic Pain, International Association for the Study of Pain (IASP) Task Forcé on Taxonomy, Merskey H, Bogduk N, eds., IASP Press: Seattle, 209-214, 1994. Algún dolor neuropático es ocasionado por daño o disfunción del sistema nervioso periférico. Como resultado de daño, los cambios en la expresión de moléculas transductoras clave, transmisores, y canales de ion ocurren, conduciendo a- excitabilidad alterada de neuronas periféricas. Johnson, B.W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Capitulo 11 en Practical Management of Pain de. P. Prithvi Raj . (3a Ed., Mosby, Inc., St. Louis, 2000). Los ejemplos de dolor neuropático incluyen, pero no están limitados a dolor asociado con neuropatía diabética, neuralgia posterpética, neuralgia del trigémino y dolor después de ataque . El dolor neuropático está comúnmente asociado con diversas características distintas, tales como dolor que puede ser continuo o episódico y se describe de muchas formas, tales como quemado, de hormigueo, picazón, fugaz, semejante a choque eléctrico, punzante, de compresión, dolor profundo, o espasmódico . Paradójicamente el déficit sensorial parcial o completo frecuentemente está presente en pacientes- con dolor neuropático que experimentan percepción disminuida de estímulos térmicos y mecánicos. Sensaciones desagradables anormales o no familiares (disestesias) también pueden estar presentes y contribuir al sufrimiento. Otras particularidades son la capacidad de estímulos por lo demás no nocivos de producir dolor (alodinia) o la percepción desproporcionada de dolor en respuesta a estímulos de supra umbral (hiperalgesia) . ¦Johnson, B.W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Capítulo 11 en Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj . (3a Ed. , Mosby, Inc., St. Louis, 2000 (Attal, N. Clin. J. Of Pain 16:S118-S130 (2000). El síndrome de dolor regional complejo (CRPS) es un tipo de dolor neuropático que usualmente afecta las extremidades en ausencia (CRPS tipo I) o presencia (CRPS tipo II) de un daño de nervio. CRPS Tipo I abarca la condición conocida como distrofia simpática refleja (RSD) , CRPS tipo II abarca la condición conocida como causalgia y ambos tipos tienen subjuegos consistentes con síndrome de dolor mantenido por simpático. En 1993, una conferencia de consenso especial del IASP dirigió el diagnóstico y terminología de la enfermedad, y endosó el término CRPS con los dos subtipos. Estudios y conferencias subsecuentes han refinado las definiciones de modo que las líneas de guía actuales proporcionan alta sensibilidad (0.70) con muy alta especificidad (0.95). Bruehl, y col., Pain' 81:147-154 (1999) . Sin embargo, todavía no hay acuerdo general en lo que ocasiona la enfermedad, o como tratarla mejor. Paice, E. , British Medical Journal 310: 1645-1648 (1995). CRPS es un síndrome de múltiples síntomas y múltiples sistemas que afecta múltiples tejidos neurales, de hueso y suaves, incluyendo una o más extremidades, que se caracteriza por un dolor intenso. Aun cuando primero se describió hace 130 años, CRPS permanece poco entendido. Por ejemplo, los cambios en procesamiento somatosensorial, autonómico y motor periférico y central, y una interacción patológica de sistemas simpático y aferente se han propuesto como mecanismos subyacentes. Wasner y col., demostraron una pérdida funcional completa de actividad vasoconstrictora simptática cutánea en una etapa temperana de CRPS con recuperación. Wasner G., Heckmann K. , Maier C, Arch Neurol 56(5): 613-20 (1999). Kurvers y col., sugirieron un componente espinal a .anormalidades microcirculatorias en la etapa I de CRPS, que pareció manifestarse a través de un mecanismo inflamatorio neurógeno. uvewrs H.A., Jacobs M.J., Beuk R.J., Pain 60(3) .333-40 (1995). La causa de anormalidades vasculares es desconocida, y el debate todavía rodea la cuestión de si el sistema nervioso simpático (SNS) está involucrado en la generación de estos cambios . La incidencia real de CRPS en los E.ü.A. Es desconocida, e información limitada está disponible acerca de la epidemiología de esta enfermedad. Ambos sexos son afectados, pero la incidencia del síndrome es superior en mujeres. El síndrome puede ocurrir en cualquier grupo de edad, incluyendo la población pediátrica. Schwartzman R.J., Curr Opin neurol Neurosurg 6(4): 531-6 (1993). Diversas causas han conducido a que CRPS incluya, pero no se limite a daño de la cabeza, ataque, políol, tumor, trauma, esclerosis lateral milotrófica (ALS), infarto al miocardio, reumática polimialgia, procedimiento operativo, plexopatía braquial, inmovilización de tubo/férula, daño de extremidad menor y malignidad. Los síntomas de CRPS incluyen, pero no están limitados a, dolor, disfuncion autónoma, edema, desorden de movimiento, distrofia, y atrofia. Schwartzman, R.J., N. Engl J. Med 343(9): 654-6 (2000). El color se describe como extremadamente severo y tenaz, frecuentemente con un carácter ardiente. Noventa por ciento de todos los pacientes de CRPS se quejan de dolor de quemadura espontáneo y alodinia, que se refiere al dolor con toque de luz. Mucha de la dificultad que tienen los clínicos con este síndrome es el hecho de que el dolor puede ser mucho pero de lo que se esperaría basado en descubrimientos físicos. Id. El dolor también es acompañado por hinchamiento y suavidad de articulación, sudor aumentado, sensibilidad a la temperatura y toque de luz, así como cambio de color a la piel. De hecho, el diagnóstico de CRPS no se puede hacer sobre reportes de dolor solo. Los pacientes deben tener signos y síntomas de anormalidades sensoriales así como disfunción vascular acompañada por sudor excesivo, edema o cambios tróficos a la piel. Como se mencionó arriba, la IASP ha dividido CRPS en dos tipos, a decir, CRPS tipo I (también referido como RED) y CRPS tipo II (también referido como causalgia) .

Estos dos tipos se diferencian principalmente basados en si el incidente que incita incluyó un daño de nervio definible. El CRPS tipo I ocurre después de un evento nocivo inicial distinto a un daño de nervio. El CRPS tipo II ocurre después de daño de nervio. CRPS se divide además en etapas distintas en su desarrollo y manifestación. Sin embargo, el curso de la enfermedad parece ser tan impredecible entre diversos pacientes que formar etapas no es siempre claro o de ayuda en el tratamiento. Schwartzman R.J., N Engl J Med 343(9): 654 (2000). En la etapa I, o "RSD temprano", el dolor es más severo que lo que se esperarla del daño, y tiene una calidad ardiente o dolorosa. Se puede aumentar dependiendo del miembro, contacto físico o trastorno emocional. El área afectada típicamente se hace edematosa, puede ser hipertérmica o hipoférmica, y puede mostrar crecimiento aumentado de uñas y cabello. Las radiografías pueden mostrar cambios óseos tempranos. Id. En la etapa II, o "RSD establecido", el tejido edematoso se endurece. La piel típicamente se hace fresca e hiperhidrótica con livedo reticularis o cianosis. El cabello se puede perder, y las uñas de agrietan, rajan y se hacen quebradizas. La sequedad de manos se hace prominente, y la atrofia de la piel y tejidos subcutáneos se hace notoria. El dolor permanece la característica dominante .

Usualmente es constante y se aumenta por cualquier estimulo al área afectada. Se desarrolla rigidez en esta etapa. Las radiografías pueden mostrar osteoporosis difusa. Id. En la etapa III, o "RSD tardía", el dolor se dispersa en forma próxima. Aún cuando puede disminuir en intensidad, el dolor permanece una particularidad prominente. Pueden ocurrir enrojecimientos espontáneamente. Ocurre daño de tejido irreversible, y la piel es típicamente delgada y brillante. El edema está ausente, pero pueden ocurrir contracturas . Las películas de rayos X típicamente indican desmineralizacion marcada de hueso. De. En todas las etapas de CRPS, los pacientes aguantan dolor crónico severo y la mayoría de los pacientes pierden el sueño. CRPS tiene morbidez significativa y de esta manera elevar el conocimiento de la enfermedad es importante. El tratamiento temprano y efectivo puede reducir el efecto de CRPS en algunos individuos . William D. Szwierzyinski y col., Hand Clinics Vol 10 (l):29-44 (1994). 2.1.3. Otros Tipos de Dolor El dolor visceral se ha visto convencionalmente como una variante de dolor somático, pero puede diferir en mecanismos neurológicos . El dolor visceral también se piensa que involucra nociceptores silenciosos, fibras aferentes viscerales que solamente se activan en presencia de inflamación. Cervero, F. y Laird J.M.A., Lancet 353:2145-48 (1999). Ciertas características clínicas son peculiares al dolor visceral: (i) no se evoca de todas las visceras y no siempre está enlazado a daño visceral; (ii) frecuentemente es difuso y . oco localizado, debido a la organización de- las trayectorias nociceptivas viscerales en el sistema nervioso central (CNS) , particularmente la ausencia de una trayectoria sensorial visceral separada y la baja proporción de fibras de nervio aferente visceral; (iii) en ocasiones se refiere a otras estructuras no viscerales; y (iv) está asociado con reflejos motores y autónomos, tales como náusea. Johnson, B.W. Paín Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Capítulo 11 en Practical Management of Pain de. P. Prithvi Raj. (3a Ed., Mosby, Inc., St . Louis, 2000); Cervero, F y Laird J.M.A. , Lancet 353:2145-48 (1999). Los dolores de cabeza se pueden clasificar como desórdenes de dolor de cabeza primarios y secundarios. La patofisiología de los dos desórdenes primarios más comunes, migraña y dolor de cabeza de tipo tensión, es compleja y no se entiende completamente. Los estudios recientes indican que la entrada nociceptiva al CNS se puede aumentar debido a la activación y sensibilización de nociceptores periféricos, y la barrera de impulsos nociceptivos resulta en la activación y sensibilización de neuronas de segundo y tercer orden en el CNS. De esta manera, es probable que la sensibilización central juegue un papel en el inicio y mantenimiento de migraña y dolor de cabeza de tipo tensión. Johnson, B.W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology' and Neurochemistry, Capítulo 11 en Practical Management of Pain de. P. Prithvi Raj . (3a Ed. , Mosby, Inc., St. Louis, 2000). El dolor post-operativo, tal como aquel que resulta de trauma a tejido ocasionado durante la cirugía produce una barrera de entrada nociceptiva. Después de la cirugía, hay una respuesta inflamatoria. Estos químicos son responsables por la sensibilización y respuesta aumentada a estímulos externos, resultando, por ejemplo, en reducción del umbral y una respuesta aumentada a estímulos de supra-umbral . Juntos, estos procesos resultan en sensibilización periférica y central. Johnson, B.W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Capitulo 11 en Practical Management 'of Pain de P. Prithvi (Raj. 3a Ed., Mosby, Inc., St. Louis, 2000). El dolor mixto es dolor crónico que tiene componentes nociceptivos y neuropáticos . Por ejemplo, un dolor particular se puede iniciar a través de una trayectoria de color y sostenerse a través de una trayectoria de dolor diferente. Los ejemplos de estados de dolor mixtos incluyen, pero no están limitados a, dolor de cáncer y dolor de espalda baja. 2.2 TRATAMIENTOS ACTUALES PARA EL DOLOR El tratamiento actual para CRPS relacionados con dolor en particular y dolor crónico en general incluye manejo de dolor y extensa terapia física, que puede ayudar a prevenir edema y contracturas de articulación y también puede ayudar a reducir al mínimo el dolor. Frecuentemente, el medicamento y bloqueo neural se utilizan para ayudar con el dolor severo. El bloqueo neural regional se realiza usando bloques de Bier con una variedad de agentes, incluyendo anestésicos locales, bretilio, esteroides, calcitonína, reserpina, y guanetidína. Pérez, R.S. Y col., J. Pain Symptom Manage 21(6):511-26 82001) . Se realiza bloqueo neural de ganglios simpáticos selectivos, específicos para propósitos tanto de diagnóstico como terapéuticos. La razón para bloqueo neural selectivo es interrumpir al sistema nervioso simpático y reducir la activación de los nervios sensores. Los pacientes que fallan el tratamiento de bloqueo neural bien controlado pueden tener dolor que es independiente del simpático. Una vez refractario al bloqueo neural, el dolor es típicamente para toda la vida y puede ser suficientemente severo para ser debilitante. Id, Los medicamentos actualmente utilizados durante el tratamiento de dolor crónico en general incluyen bloqueadores de canal de calcio, relajadores musculares, analgésicos no narcóticos, analgésicos opiodes, y cortocoesteroides sistémicos. Sin embargo, los pacientes raramente obtienen alivio completo del dolor. Además, debido a que los mecanismos de dolor y disfunción atonómica se entienden poco, los tratamientos son completamente empíricos. Por lo tanto, permanece la necesidad de métodos seguros y efectivos para tratar y manejar el dolor. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con métodos para tratar o prevenir el dolor, que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un inhibidor de JNK. La invención también se relaciona con métodos para manejar (v.gr., prolongar el tiempo de remisión) el dolor, que comprenden administrar a un paciente en necesidad de dicho manejo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un Inhibidor de JNK. La invención se relaciona además con métodos para modificar dolor, que comprenden administrar a un paciente en necesidad de la misma, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un Inhibidor de JNK. Otra modalidad de la invención abarca el uso de uno o más Inhibidores de JNK con otro terapéutico útil para el tratamiento, prevención, manejo y/o modificación de dolor, tal como, pero no limitado a, un antidepresor, antihipertensor, ansiolitico, bloqueador de canal de calcio, relajante muscular, analgésico no narcótico, agente antiinflamatorio, inhibidor de cox-2, agonista o antagonista receptor alfa-andrenérgico, cetamina, anestésicos, agente inmunomodulador, agente inmunosupresor, corticoesteroide, oxigeno hiperbárico, anticonvulsionante, un IMiDÍR), un SelCIDÍR), o una combinación de los mismos. Todavía otra modalidad de la invención abarca el uso de uno o más Inhibidores de JNK en combinación con terapias convencionales usadas para tratar, prevenir, manejar y/o modificar dolor incluyendo, pero no limitado a cirugía, procedimientos de intervención (v.gr., bloqueo neural) , terapia física-, y terapia psicológica. La invención abarca además composiciones •farmacéuticas, formas de dosificación de una unidad, y equipos apropiados para uso al tratar, prevenir, manejar y/o modificar el dolor, que comprenden una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un Inhibidor de JNK. 3.1 DEFINICIONES Como se utiliza en la presente, el término "paciente" significa un animal (v.gr., vaca, perro, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo, o cobayo), de preferencia un mamífero tal como un no primate y un primate (v.gr., mono y humano), más preferentemente un humano. "Alquilo" significa un hidrocarburo no cíclico saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. "Alquilo inferior" significa alquilo, como se define arriba, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los alquilos de cadena recta saturados representativos incluyen, -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-hpetilo, -n-octilo, -n-nonilo y -n-decilo; mientras que los alquilos ramificdados saturados incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -ter-butilo, -isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2, 3-dimetilbutilo, 2.3-dimetilpentilo, 2, -dimetilpentilo, 2, 3-dimetilhexilo, 2.4-dimetilhexilo, 2 , 5-dimetilhexilo, 2, 2-dimetilpentilo, 2, 2-dimetílhexilo, 3, 3-dimetilpentilo, 3, 3-dimetilhexilo, 4, 4-dimetilhexilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, 2-metil-4-etilpentilo, 2-metil-2-etilhexilo, 2-metil-3-etilhexilo, 2-metil-4-etilhexilo, 2.2-dietilpentilo, 3, 3-dietilhexilo, 2, 2-dietilhexilo, 3.3-dietilhexilo y los semejantes. Un "grupo alquenilo" o "alquilideno" significan un hidrocarburo no cíclico de cadena recta o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que incluye cuando menos un enlace doble de carbono-carbono. Los alquenilos (C2-C10) de cadena recta o ramificados representativos incluyen -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-l-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2, 3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo, -1-nonenilo, -2-nonenilo, -3-nonenilo, -1-decenilo -2-decnilo, -3-decenilo y los semejantes. Un grupo alquenilo puede ser no substituido o substituido. Un "alquilideno cíclico" es un anillo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y que incluye cuando menos un enlace doble dé carbono-carbono, en donde el anillo puede tener de 1 a 3 heteroátomos . Un "grupo alquinilo" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que incluye cuando menos un enlace triple de carbono-carbono. Los alquinílos (C2-C10) de cadena . recta y ramificados representativos incluyen -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-l-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2- exinilo, -5-hexinilo, 1-1- eptinilo, -2-heptinilo, -6-heptinilo, -1-octinilo, -2-octinilo, -7-octinilo, -1-noninilo, -2-noninilo, -S-noninilo, -1-decinilo, -2-decinilo, -9-decinilo, y los semejantes. Un grupo alquinilo puede estar no substituido o substituido. Los términos "Halógeno" y "Halo" significan flúor, cloro, bromo o yodo. "Haloalquilo" significa un grupo alquilo, en donde alquilo se define arriba, substituido con uno o más átomos de halógeno. "Ceto" significa un grupo carbonilo (es decir, C=0) . "Acilo" significa un grupo -C (0) alquilo, en donde alquilo se define arriba, incluyendo -C(0)C¾, -C)0)CH2CH3, -C(0) (CH2)2CH3, -C(0) (C¾)3CH3, -C (0) (CH2) 4CH3, -C (0) (CH2) 5CH3, y lo semejante. "Aciloxi" significa un grupo -0C (0) alquilo, en donde alquilo se define arriba, incluyendo -0C(0)CH3, -OC(0)CH2CH3, -0C(0) (CH2)2CH3, -0C (0) (CH2) 3C¾, -0C (0) (CH2) 4CH3, -0C(0) (CH2)SCH3, y lo semejante. "Ester" significa un grupo -C (0) Oalquilo, en donde alquilo se define arriba, incluyendo -C(0)0CH3, -C(0)0CH2CH3, -C)0)0(CH2)2CH3, -C (0) 0 (CH2) 3CH3, -C (0) 0 (CH2) 4C¾, -C)0)0(CH2)5CH3, y lo semejante. "Alcoxi" significa -0- (alquilo) , en donde alquilo se define arriba, incluyendo -0CH3, -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3, -0(CH2)3CH3, -0(CH2)4CH3, -0(CH2)5CH3, y lo semejante. "Alcoxi inferior" significa -0- (alquilo inferior), en donde alquilo inferior es como se describe arriba. "Alcoxialcoxi" significa -0- (alquilo) -0- (alquilo) en donde cada alquilo es independientemente un grupo alquilo arriba definido, que incluye -OCHO2OCH3, -0CH2CH20CH3, -OCH2CH2OCH2CH3 y lo semejante. "Alcoxicarbonilo" significa -C (=0) 0- (alquilo) , en donde alquilo se define arriba, incluyendo -C(=0)0-CH3, -C(=0)0-CH2CH3, -C(=0)0- (CH2)2C¾, -C (=0) 0-(CH2) 3CH3, -C(=0)0-(CH2)4CH3f -C(=0)0- (CH2) 5CH3, y lo semejante. "Alcoxicarbonilalquilo" significa - (alquilo) -C- (=0) 0- (alquilo) , en donde cada alquilo se define independientemente arriba, incluyendo -CH2-C (=0) 0-CH3, -CH2-C (=0) -CH2CH3, -CH2-C (=0) 0- (CH2) 2C¾, -CH2-C (=0)0- (C¾) 3CH3, -CH2-C(=0)0- (CH2)4CH3, -CH2-C(=0)0-(CH2)5CH3, y lo semejante. "Alcoxíalquilo" significa - (alquilo) -0- (alquilo) , en donde cada alquilo es independientemente un grupo alquilo arriba definido, incluyendo -CH20CH3, -CH20CH2CH3, -(CH2)20CH2CH3, -(CH2)20(CH2)2CH3, y lo semejante. "Arilo" significa un grupo carbociclico aromático que contiene de 5 a 10 átomos de anillo. Los ejemplos representativos, pero no se limitan a fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, piridinilo y naftilo, así como fracciones carbocíclicos fundidas con venzo incluyendo 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftilo. Un grupo carbocíclico aromático puede estar no substituido o substituido. En una modalidad, el grupo carbocíclico aromático es un grupo fenilo. "Ariloxi" significa grupo -O-arilo, en donde arilo es como se define arriba. Un grupo ariloxi puede estar no substituido o substituido. En una modalidad, el anillo de arilo de un grupo ariloxi es un grupo fenilo. "Arilalquilo" significa - (alquil )- (arilo) , en donde alquilo y arilo son como se define arriba, incluyendo - (C¾) fenilo, -(CH2)2fenilo, - (CH2) 3fenilo, -CH ( fenilo) 2, -CH (fenilo) 3, - (CH2) tolilo, - (C¾) antracenilo, - (C¾) fluorenilo, - (C¾) indenilo, - (CH2) azulenilo, - (CH2)piridinilo, - (CH2) naftilo, y lo semejante. "Arilalquiloxi" significa -O- (alquilo- (arilo) , en donde alquilo y arilo se define arriba, incluyendo -0-(C¾)2fenilo, -O- (CH2) 3fenilo, -O-CH (fenilo) 2, -0-CH(fenilo) 3, -O- (CH2) tolilo, -O- (C¾) antracenilo, -0- (CH2) fluorenilo, -0- (C¾) indenilo, -0- (CH2) azulenilo, -0- (CH2) piridinilo, -0- (CH2) naftilo, y lo semejante. "Ariloxialquilo" significa - (alquilo-0- (arilo) , en donde alquilo y arilo se definen arriba, incluyendo -CH2-0-(fenilo), - (CH2)2-0-fenilo, - (CH2)3-0-fenilo/ - (CH2=) -O-tolilo, - (CH2)-0-antracenilo, - (CH2) -0-fluorenilo, - [CH2-0-indenilo, - (CH2-0-azulenilo, - (CH2) -O-piridinilo, - (CH2) -O-naftilo, y lo semejante. "Cicloalquilo" significa un anillo saturado monociclico o policiclico que tiene átomos de carbono e hidrógeno y que no tiene enlaces múltiples de carbono-carbono. los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyendo, pero no se limitan a grupos . (C3-C7) cicloalquilo, incluyendo- ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, y terpenos cíclicos saturados y bicíclicos. ün grupo cicloalquilo puede estar sin substituir o substituido. En una modalidad, el grupo cicloalquilo es un anillo monociclico o anillo bicíclico. "Cicloalquiloxi" significa -O- ( cicloalquilo) , en donde cicloalquilo se define arriba, incluyendo -O-ciclopropilo, -O-ciclobutilo, -O-ciclopentilo, -O-ciclohexilo, -O-cicloheptilo y lo semejante. "Cicloalquilalquiloxi" significa -)- (alquilo) - (cicloalquilo), en donde cicloalquilo y alquilo se definen arriba, incluyendo -0-CH2-cxclopropilo, -0- (CH2) 2-ciclopropilo, -0- (CH2) 3-ciclopropilo, -0- (CH2) 4-ciclopropilo, 0-CH2-ciclobutilo, 0-CH2-ciclopentilo, 0--CH2-ciclohexilo, 0-CH2-cicloheptilo, y lo semejante.

"Aminoalcoxi" significa -0- (alquil) -NH3, en donde alquilo se define arriba, tal como ' -0-CH2-NH2, -0- (CH2) 2-NH2, -0- (CH2)3-NH2, -0- (CH2)4-N¾, -0- (C¾) 5- H2, y lo semejante. "Mono-alquilamino" significa -NH (alquilo) , en donde alquilo se define arriba, tal como -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NH(C¾)3CH3, NH(CH2) C¾, -NH (CH2) SCH3, y lo seme ante. "Di-alquilamino" significa -N (alquilo) (alquil) , en donde cada alquilo es independientemente un grupo alquilo arriba definido, incluyendo -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N( (CH2)2CH3)2, N(CH3) (CH2CH3) , y lo semejante. "Mono-alquilaminoalcoxi" significa -0- (alquilo) -N (alquilo) (alquilo) , en donde cada alquilo es independientemente un grupo alquilo arriba definido, incluyendo -0- (CH2) -NHCH3, -0- (CH2) -NHCH2CH3, -0- (CH2)-NH(C¾)2CH3, 0- (C¾)NH(CH2)3CH3, -0- (CH2) -NH (CH2) 4CH3, -0- (CH2)-NH(CH2)5CH3, -0- (C¾) 2-NHCH3, y lo semejante. ""Di-alquilaminoalcoxi" significa -0- (alquil) -N(alquil) (alquilo) , en donde cada alquilo es independientemente un grupo alquilo arriba definido incluyendo -0- (C¾) -N(C¾) 2, -0- (CH2)-N(CH2CH3)2, -0-(CH2)-N( (C¾)2CH3)2, -0-(CH2)-N(CH3) (CH2CH3) , y lo semejante. "Arilamino" significa -NH(arilo), en. donde arilo se define arriba, incluyendo -NH(fenilo), -NH(tolilo), - H (antracenilo) , -NH (fluorenilo) , -NH ( indenilo) , -NH (azulenilo) , -NH (piridinilo) , -NH (naftilo) , y lo semejante. "Arilalquilamino" significa -NH- (alquilo) - (arilo) En donde alquilo y arilo se definen arriba, incluyendo -NH-C¾- (fenilo) , -NH-C¾- (tolilo) , -NH-CH2- (antracenilo) , -NH-CHz- (fluorenilo) , -NH-CH2- (indenilo) , -NH-CH2- (azulenilo) , -NH-C¾- (piridinilo) , NH-CH2- (naftilo) , -NH- (CH2) 2- (fenilo) y lo semejante. "Alquilamino" significa mono-alquilamino o di-alquilamino como se define arriba, tal como -N (alquilo) (alquilo) , en donde cada alquilo es independientemente un grupo alquilo arriba definido, incluyendo -N(C¾)2, -N)CH2CH3)2, -N ( (CH2) 2CH3) 2, -N(C¾) (CH2CH3) y - (alquilo) (alquilo) , en donde cada alquilo es independientemente un grupo alquilo arriba definido, incluyendo -N(CH3)2, -N(CH2C¾)2, -N ( (CH2) 2CH3) 2, -N(C¾) (CH2CH3) y lo semejante. "Cicloalquilamino/ significa -NH- (cicloalquilo) , en donde cicloalquilo es como se define arriba, incluyendo -NH-ciclopropilo, -NH-ciclobutilo, -NH-ciclopentilo, -NH-ciclo exilo, -NH-cicloheptilo, y lo semejante. "Carboxilo" y "carboxi" significan -COOH. "Cicloalquilalquilamino" significa -NH- (alquilo) - (cicloalquilo) , en donde alquilo y cicloalquilo se definen arriba, incluyendo -NH-CH2-ciclopropilo, -NH-C¾-ciclobutilo, -NH-CH2-ciclopentilo, -NH-C¾-ciclohexilo, -NH-CH2-cicloheptilo, -NH- (CH2) 2-ciclopropilo y lo semejante. "Aminoalquilo significa - (alquilo) -NH2, en donde alquilo se define arriba, incluyendo CH2-NH2, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)Í-NH2 -(CH2)5-N¾ y lo semejante. "Mono-alquilaminoalquilo" significa - (alquilo) -NH (-alquilo) , en donde cada alquilo es independientemente un grupo alquilo arriba definido, incluyendo -CH2-NH-CH3, -CH2-NHCH2CH3, -CH2-NH (CH2) 2C¾, -CH2-NH(CH2)3CH3, -CH2-NH(CH2)4CH3, -CH2NH (CH2) 5CH3, - (CH2) 2-NH-CH3, y lo semejante. ^Di-alquilaminoalquilo" significa - (alquilo) -N (alquilo) (alquilo) , en donde cada alquilo es independientemente un grupo alquilo arriba definido, incluyendo -CH2-N ( C¾) 2, -C¾-N (CH2C¾) 2-, -CH2-N( (CH2) 2C¾) 2, -CH2-N(CH3) (CH2CH3) , - (CH2) 2N (CH3) 2, y lo semejante. "Heteroarilo" significa un anillo heterociclo aromático de 5- a 10 miembros y que tiene cuando menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, y que contiene cuando menos 1 átomo de carbono, incluyendo ambos sistemas de anillo mono- y biciclico. Los heteroarilos representativos son triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, primidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, pirimidilo, oxetanilo, azepinilo, peperazinilo, raorfolinilo, dioxanilo, tietanilo y oxazolilo. "Heteroarilalquilo" significa - (alquilo) - (heteroarilo) , en donde alquilo y heteroarilo se define arriba, incluyendo -CH2-triazolilo, -CH2-tetrazolilo, -CH2-oxadiazolilo, -CH2-piridilo, -CH2-furilo, -CH2-benzofuranilo, -CH2-tiofenilo, -CH2-benzotiofenilo, -CH2-quinolinilo, -CH2~pirrolilo, -C¾-indolilo, -C¾-oxazolilo, -CH2-benzoxazolilo, -CH2-imidazolilo, -CH2-benzimidazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-benzotiazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-piridazinilo, -C¾-pirimidinilo, -CH2-pirazinilo, -GH2-triazinilo, -CH2-cinolinilo, -CH2-ftalazinilo, -CH2-quinazolinilo, -CH2-pirimidilo, -CH2-oxetanilo, • -CH2-azepinilo, -CH2-piperazinilo, -CH2-morfolinilo, -CH2-dioxanilo, -CH2-tietanilo, -CH2-oxazolilo, - (CH2) 2-triazolilo, y lo semejante. "Heterociclo" significa un anillo monociclico de 5- a 7 miembros, o bicíclico de 7 a 10 miembros, que está saturado, insaturado, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno y azufre, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre se puede oxidar opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno se puede cuaternizar opcionalmente, incluyendo anillos biciclicos en los que cualquiera de los heterociclos anteriores se funden a un anillo de benceno. El heterociclo se puede fijar a través de cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos incluyen heteroarilos como se define arriba. Los heterociclos representativos incluyen morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidroprimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y lo semejante. ^Heterociclo fundido a fenilo" significa un heterociclo, en donde heterociclo se define como arriba, que está fijado a un anillo de fenilo en dos átomos de carbono adyacentes del anillo de fenilo. "Heterocicloalquilo" significa - (alquilo) -(heterociclo) , en donde alquilo y heterociclo se definen arriba, incluyendo -CH2-morfolinilo, -CH2-pirrolidinonilo, -CH2-pirrolidinilo, -CH2-piperidinilo, -CH2-hidantoinilo, -CH2-valerolactamilo, -CH2-oxiranilo, -CH2-oxetanilo, -CH2-tetrahidrofuranilo, -CH2tetrahidropirimidinilo, -CH2-tetrahidrotiofenilo, -CH2-tetrahidrotiopiranilo, -CH2-tetrahidropirimidinilo, -CH2-tetrahidrotiofenilo, -CH2-tetrahidrotiopiranilo, y lo semejante. El término "substituido" como se utiliza en la presente significa cualquiera de los grupos anteriores (es decir, arilo, arilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo) en donde cuando menos un átomo de hidrógeno de la fracción que está substituida se reemplaza con un substituyente . En una modalidad, cada átomo de carbono del grupo que es substituido se substituye con no más de dos substituyentes . En otra modalidad, cada átomo de carbono del grupo que se substituye se substituye con no más de un substituyente. En el caso de un substituyente ceto, dos átomos de hidrógeno se reemplazan con un oxigeno que está fijado al carbono a través de un enlace doble. Los substituyentes incluyen halógeno, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo mono- o disubstituido, alquiloxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, -NRaRb, -NHRaC (=0) Rb, -NRaC (=0) NRaRb, -NRaC(=0)0Rb, ' -NRaS02Rb, -0Ra, -C (=0) RaC (=0) 0Ra, -C(=0)NRaRb, -0C(=0)Ra, -0C(=0)0Ra, -0C(=0) NRaRb, -NRaS02Rb, o un radical de la fórmula -Y-Z-Ra en donde Y es alcandiilo, o un enlace directo, Z es -0-, -S-, -N (Rb) -, -C(=0)-, -C(=0)0-, -0C(=0)-, -N ( Rb ) C(=0) C(=0) N ( Rb ) - o un enlace directo, en donde Ra y Rb son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, amino, alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, o heterocicloalquilo, o en donde Ra y b tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están ligados forman un heterociclo. "Haloalquilo" significa alquilo, en donde alquilo se define como arriba, teniendo uno o más átomos de hidrógeno reemplazados con halógeno, en donde halógeno es como se define arriba, incluyendo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CBr3, -CHBr2, -CH2Br, -CC13, -CHC12, -CH2C1, -CI3, -CHIS, -CH2I, —CH2—CF3, - CH2—CH 2, —CH2-CH2F, -CH2CBr3, -CH2_CHBrs, -CH2-CH2Br, -CH2-CCI3, -CH2CHC12, -CH2-CH2C1, -CH2-CI3-CH2-CHI2, -CH2-CH2I, y lo semejante. "Hidroxialquilo" significa alquilo, en donde alquilo es como se define arriba, que tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados con hidroxi, incluyendo, -C¾OH, -C¾CH2OH, - (CH2)2CH2OH, - (CH2) 3CH2OH, - (C¾) 4C¾0H, -CH(OH)-CH3M -CH2CH(0H)CH3, y lo semejante. "Hidroxi" significa -OH. "Sulfonilo" significa -S03H. "Sulfonilalquilo" significa -S02- (alquilo) , en donde alquilo se define arriba, incluyendo -S02-CH3, -S02-C¾CH3, -S02-(CH2)2CH3, -S02- (C¾) 3C¾, -SO- (C¾) 3CH3, -S02-(CH2)4CH3, -SO2- (C¾)5CH3 y lo semejante.

"Sulfinilalquilo" significa -SO- (alquilo) , en donde alquilo se define arriba, incluyendo -SO-C¾, -SO-CH2CH3, -SO-(CH2)2C¾, -SO-(C¾)3CH3, -SO- (CH2) 4CH3, -SO- (CH2) 5CH3 y lo semejante. "Sulfonamidoalquilo" significa -NHS02- (alquilo) , en donde alquilo se define arriba, incluyendo -NHSO2-CH3, -NHS02-CH2CH3, -NHS02-(CH2)2CH3, -NHS02- (CH2) 3CH3, -NHS02- (CH2)4C¾, -NHSO2- (CH2)5CH3 y lo semejante. "Tioalquilo" significa -S- (alquilo) , en donde alquilo se define arriba, incluyendo S-CH3, -S-CH2CH3, -S-(CH2)2CH3, -S- (CH2)3CH3, -S- (CH2) 4CH3, -S- (CH2) 5CH3, y lo semej ante. Como se utiliza en la presente, el término "Inhibidor de JNK" abarca, pero no está limitado a, compuestos descritos en la presente. Sin estar limitado por la teoría, los Inhibidores de JNK específicos capaces de inhibir la actividad de JNK in vitro o in vivo. El Inhibidor de JNK puede- estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, base libre, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga del mismo. Esta actividad inhibitoria se puede determinar mediante un ensayo de modelo animal bien conocido en el ramo incluyendo aquellos expuestos en la Sección 5. En una modalidad, el Inhibidor de JNK es un compuesto de estructura (I)-(III). "JNK" significa una proteina o una isoforma de la misma expresada por un gene JNK 1, JNK 2 o JNK 3 (Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, A.J., Cavanagh, J. , Sluss, H.K., Derijard, B. y Davis, R.J. The EMBO J. 15:2760-2770 (1996)). Como se utiliza en la presente, la frase "una cantidad efectiva" cuando se usa en conexión con un Inhibidor de JNK significa una cantidad del Inhibidor de JNK que es útil para tratar, prevenir, manejar y/o modificar el dolor. Como se utiliza en la presente, la frase "una cantidad efectiva" cuando se usa en conexión con otro agente terapéutico o profiláctico significa una cantidad del otro agente terapéutico o profiláctico que es útil para tratar, prevenir, manejar y/o modificar el dolor cuando se administra mientras que el Inhibidor de JNK ejerce su actividad terapéutica o profiláctica. Como se utiliza en la presente, el término "sal (es) farmacéuticamente aceptables" se refiere a una sal preparada de un ácido o base no tóxico farmacéuticamente aceptable que incluye un ácido inorgánico y base y un ácido orgánico y base. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables apropiadas para el Inhibidor de JNK incluyen, pero no están limitadas a sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas hechas de lisina, ?,?' -dibenciletilendiartiina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaina. Los ácidos no tóxicos apropiados incluyendo, pero no están limitados a ácidos inorgánicos y orgánicos tales como ácido acético, alginico, antranilico, bencensulfónico, benzoico, canforsulfonico, cítrico, entensulfónico, fórmico, fumárico, ruoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhidrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, mélico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicolico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico y ácido-toluensulfónico . Los ácidos no tóxicos específicos incluyen ácidos clorhídrico, bromhidrico, fosfórico, sulfúrico y metansulfónico . Los ejemplos de sales específicas incluyen de esta manera incluyen hidrocloruro y sales de mesilato. Otros son bien conocidos en el ramo, ver por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a eds. Mack publis ing, Easton PA (1990) o Remington: The Science and Practíce of Pharmacy, 19a eds., Mack Publishing, Easton PA (1995). Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "polimorfo"' significa una disposición cristalina particular del Inhibidor de JNK. Los polimorfos se pueden obtener a través del uso de diferentes condiciones y/o solventes de trabajo. En particular, los polimorfos se pueden preparar mediante recristalización de un Inhibidor de JNK en un solvente particular . Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "prodroga" significa un derivado de Inhibidor de JNK que se puede hidrolizar, oxidar o reaccionar de otra manera bajo condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, particularmente un Inhibidor de JNK. Los ejemplos de prodrogas incluyen, pero no están limitados a derivados y metabolitos de un Inhibidor de JNK que incluyen fracciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizables. De preferencia, la prodrogas de los compuestos con grupos funcionales carboxilos son los ásteres de alquilo inferior del ácido carboxilico. Los ésteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de las fracciones de ácido carboxilico presentes en la molécula. Las prodrogas se pueden preparar típicamente usando métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos por Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6a de. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed. , 1985, Har ood Academic Publishers Gmfh) . Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "ópticamente puro" o "estereoquimicamente puro" significa un estereoisómero de un compuesto que está substancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereoméricamente puro que tiene un centro quiral estará substancialmente libre del enanciómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro que tiene dos centros quirales estará substancialmente libre de otros diastereomeros del compuestos. Un compuesto estereoméricamente puro comprende más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más preferentemente mayor de alrededor de 90% en peso de un estereoisómero , del compuesto y menos de alrededor de 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, aún más preferentemente más de alrededor de 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto y más preferentemente mayor de alrededor de 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto.

Como se utiliza en la presente, los términos "síndrome de dolor regional complejo", "CRPS" y "CRPS y síndromes relacionados" significan un desorden de dolor crónico caracterizado por uno o más de los siguientes: dolor, ya sea · espontáneo o evocado, incluyendo alodinia (respuesta dolorosa a un estimulo que no es usualmente doloroso) e hiperalgesia (respuesta exagerada a un estímulo que usualmente es sólo medianamente doloroso) color que es desproporcionado al evento incitante (v.gr., años de dolor severo después de un esguince de tobillo); dolor regional que no está limitado a una sola distribución de nervio periférico; y disregulación autonómica (v.gr., edema, alteración en flujo de sangre e hipertidrosis) asociada con / cambios de piel tróficos (anormalidades de crecimiento de cabello y uñas y ulceración cutánea) . A menos que se indique de otra manera, los términos "síndrome de dolor regional complejo" y "CRPS" incluyen: tipo I, que abarca la condición conocida como distrofia simpática refleja (RSD) , que ocurre después de un evento nocivo inicial distinto a un daño de nervio; tipo II, que abarca la condición conocida como causalgia, que ocurre después de daño de nervio; la etapa aguda (usualmente fase hipertérmica de 2-3 meses) ; fase distrófica (que muestra inestabilidad vasomotora durante varios meses) ; fase atrófica (usualmente extremidad fría con cambios atrofíeos) ; distrofia neurovascular refleja; distrofia refleja; síndrome de dolor mantenido de simpático; atrofia Sudeck de hueso; algoneurodistrofia; síndrome de cabeza de hombro; distrofia post-traumática; neuralgia trigeminal; neuralgia post herpética; dolor relacionado con cáncer, dolor de miembro fantasma; fibromialgia; síndrome de fatiga crónica; radiculopatía; y otras condiciones neuropáticas dolorosas, v.gr., neuropatía diabética, neuropatía luética, neuropatía dolorosa iatrogénicamente inducida por drogas tales como vincristina, velcade o talidomida. Como se usa en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el térmico "tratar dolor" se refiere a la administración de un Inhibidor de JNK, opcionalmente en combinación con otro agente activo u otra terapia, después del principio de un síntoma de color, mientras que "prevenir dolor" se refiere a la administración de un Inhibidor de JNK, opcionalmente en combinación con otro agente activo u otra terapia, antes del principio de un síntoma de color, particularmente a pacientes en riesgo de experimentar dolor. Los ejemplos de pacientes en riesgo de experimentar dolor incluyen, pero -no están limitados a aquellos que tienen incidentes de trauma, desorden neurológico, desorden genético, infarto al miocardio, cirugía, desorden muscoesquelético o malignidad. Los pacientes con historia familiar de dolor también son candidatos preferidos para regímenes preventivos . Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "manejar dolor" abarca prevenir la recurrencia de color en un paciente que ha sufrido de dolor, y/o prolongar el tiempo en que un paciente que ha sufrido de dolor permanece en remisión. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "modificar dolor" significa cambiar la forma en que un paciente responde al dolor. En una modalidad, "modificar dolor" significa llevar el umbral de dolor de un paciente de un nivel elevado (es decir, un nivel en el que un paciente experimenta mayor que el dolor normal en respuesta a un estimulo particular) nuevamente a un nivel normal. En otra modalidad, "modificar dolor" significa reducir la respuesta de dolor de un paciente a un estimulo de una intensidad particular. En otra modalidad "modificar dolor" significa aumentar el umbral de dolor de un paciente con relación al umbral de dolor del paciente antes de la administración de una cantidad efectiva de un Inhibidor de JNK. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 4.1 INHIBIDORES DE JNK ILUSTRATIVOS Como se menciona arriba, la presente invención está dirigida a métodos útiles para tratar, prevenir, manejar y/o modificar dolor, que comprenden administrar una cantidad efectiva de un Inhibidor de JNK a un paciente en necesidad del mismo. Los Inhibidores de JNK ilustrativos se exponen abajo. En una modalidad, el Inhibidor de JNK tiene la siguiente estructura (I): (I) en donde: . A es un enlace directo, - [CE2) a- r ^CH2).bCH=CH(CH2) CC= C(C¾)C-; Ri es arilo, heteroarilo o heterociclo fundido a fenilo, cada uno estando opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de R3; R2 es -R3, -R4, -CH2) bC (-0) R¡>, - (CH2) bC (=0) 0R5, - ( CH2 ) „C (=0 ) Re, - ( CH2 ) ^RsC (=0 ) NR6R7 , -(CHz ORs, -(CH2)¿SOdR5 O - (CH2) ¿SOz RsRe; a es 1, 2, 3, 4, 5, o 6 b y c son iguales o diferentes y en cada ocurrencia independientemente seleccionados de 0, 1, 2, 3, o 4; d es en cada ocurrencia 0, 1 o 2; R3 es en cada ocurrencia independientemente halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, -C(=0)0R8, -OC(=0) R8 -C(=0) NR8R9, -C(=0) NRs0R9, -S02NR8R9 , ¦ -NR8S02R9, -CN, -N02f -NR8R9 , -NR8C{=0) R9, -NR8C(=0) (CE2)bOR9r -NR8C (=0) (CH2) . Rs s, o heterociclo fundido a fenilo; R4 es alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno estando opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de 3, o R4 es halógeno o hidroxi; R5 , R6 y R7 son iguales o diferentes y en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, en donde cada uno de R5 , R6 y 7 están opcionalmente substituidos con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de R3; y R8 y R9 son iguales o diferentes y cada ocurrencia independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, o heterocicloalquilo, o R8 y R9 tomados junto con el átomo o átomos a los que están ligados forman un heterociclo, en donde cada uno de R8, Rg, y R8 y Rs tomados juntos forman un heterociclo están opcionalmente substituidos con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de R3. En una modalidad/ -A-Ri es fenilo, opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi, -NR8C(=0)R9, -C(=0)NR8R9, y -0 (CH2) ¿NRsRg, en donde b es 2 o 3 y en donde R8 y Rg se definen arriba. .En otra modalidad, R2 es -R4, - (CH2)¿C (=0) R5, - ( CH2) bC (=0) 0R5, - (CH2) bC (=0) NR5R6, - ( CH2) bC (=0) NR5 ( CH2) CC (=0) R6 - (CH2) ¿NR5RS, -(CH2)¿0R5, - (CH2)i,SODR5 o - (CH2)i,S02 R5R6 y ? es un entero que varia de 0-4. En otra modalidad, R2 es - (CH2) bC (=0)NR5R6, - (CH2) bNR5C (=0) R6, 3-triazolilo o 5-triazolilo, en donde b es 0 y en donde Rs y R9 se definen arriba. En otra modalidad, R2 es 3-triazolilo o 5-triazolilo. En otra modalidad: (a) -A-Ri es fenilo, opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi, y -0 (CH2)iNR8R9, en donde b es 2 o 3; y (b) R2 es - ( CH2 ) R6 , 3-triazolilo o 5-tetrazolilo, en donde b es 0 y Ra y Rg se definen arriba. En otra modalidad: (a) -A- Ra fe fenilo, opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi, -NRsC(=0) R9, -C(=0) NR8R9 y -0(CH2)£!NRaR9, en donde b es 2 o 3; y (b) R2 es 3-^triazolilo o 5-tetrazolilo. En otra modalidad, R2 es R4 , y R4 es 3-triazolilo, opcionalmente substituido en su posición 5- con: (a) un grupo alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada opcionalmente substituido con un grupo hidroxilo, metilamino, dimetilamino o 1-pirrolidinilo; o (b) un grupo 2-pirrolidinilo. En otra modalidad, R2 es Rir y 4 es 3-triazolilo, opcionalmente substituido en su posición 5- con: metilo, n-propilo, isopropilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, metilaminometilo, dmetilaminometilo, 1- (dimetilamino) etilo, 1-pirrolidinilmetilo o 2-pirrolidinilo. En otra modalidad, los compuestos de la estructura (I) tienen estructura (IA) cuando A es un enlace directo, o tienen estructura (IB) cuando A es -(CH2)a: (IA) (IB) En otras modalidades, los compuestos de la estructura (I) tienen la estructura (IC) cuando A es un - (C¾) ¿CU=CH (C¾) c-, y tienen la estructura (ID) cuando A es ¡IC) (ID) En modalidades adicionales de esta invención, Rx de la estructura (I) es arilo o arilo substituido, tal como fenilo o fenilo substituido como se representa mediante la siguiente estructura (IE) : En otra modalidad, R2 de la estructura (I) es - (CH2)B R4 (C=0) R5. En un aspecto de esta modalidad, b = 0 y los compuestos tienen la siguiente estructura (IF) : (IF) Los grupos R2 representativos de los compuestos de la estructura (I) incluyen alquilo (tales como metilo y etilo) , halo (tales como cloro y fluoro) , haloalquilo (tales como trifluormetilo) , hidroxi, alcoxi (tales como metoxi y etoxi), amino, arilalquiloxi (tal como benciloxi), mono- o di-alquilamina (tales como -NHCH2, -N(C¾)2 y -NHCH2CH3, -NHC(=0)R4 en donde R6 es un fenilo substituido o no substituido o heteroarilo (tal como fenilo o heteroarilo substituido con hidroxi, carboxi, amino, éster, alcoxi, alquilo, arilo, haloalquilo, halo, -CON¾ y -CONH alquilo) , -NH (heteroarilalquilo) (tal como -NHCH2 (3-piridilo) , -NHC¾ (4-pidiridlo, heteroarilo (tal como pirazolo, triazolo y tetrazolo) , -C(=0)NHR6 en donde R6 es hidrógeno, alquilo, o como se define arriba (tal como -C(=0)NH2, -C(=0)NHC¾, -C(=0)NH(H-carboxifenilo) , -C (=0) (CH3) 2, arilalquenilo (tal como fenilvinilo, 3-nitrofenilvinilo, 4-carboxifenilvinilo) , hetearilalquenilo (tal como 2-piridilvinilo, 4-piridilvinilo) . Los grupos R3 representativos de los compuestos de la estructura (I) incluyen halógeno (tales como cloro y fluoro) , alquilo (tales como metilo, etilo e isopropilo), haloalquilo («tal como trifluormetilo) , hidroxi, alcoxi (tal como metoxi, etoxi, n-propiloxi e isobutiloxi) , amino, mono- o di-aloquilamino (tal como dimetilamina) , arilo (tal como fenilo), carboxí, nitro, ciano, sulfinilalquilo (tal como metilsulfinilo) , sulfonilalquilo (tal como metilsulfonilo) , sulfonamidoalquilo (tal como -NHS02CH3), -NR8C(=0) (C¾)BOR9 (tal como NHC (=0) CH2OCH3) , NHC(=0)R9 (tal como -NHC(=0)C¾, -NHC(=0) CH2C6H5r -NHC (=0) (2-furanilo) , y -0(CH2)¿ R3R9 (tal como -0 (CH2) 2N (CH3) 2) . Los compuestos de la estructura (I) se pueden hacer usando técnicas de síntesis orgánica conocidas por aquellos expertos en el ramo, así como mediante los métodos descritos en la Publicación Internacional No. W0 02/10137 (particularmente en los Ejemplos 1-430, en la página 35, línea 1 a página 3967, línea 12), publicada el 7 de febrero de 2002, que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.- Además, ejemplos específicos de estos compuestos se encuentran en esta publicación. Los ejemplos ilustrativos de Inhibidores de JNK de la estructura (I) son: H ( 4-Fluoro-fenil ) -5- ( 1H- [1,2, 4] triazol-3-il ) -lH-imidazol; 3- ( 4-fluoro-fenil ) -lH-indazol-5-ácido carboxíli (3-morfolin-4-il-propil) -amida; H Amida de 3- [3 (3-piperidin-l-il-propionilamino) -fenil] -lH-indazol-5-ácido carboxilico; 3- (4-fluoro-fenil) -5- (5-metil- "1, 3, , J oxadiazol-2-il ) -IH-indazol; N-ter-butil-3- [5- ( 1H- [1,2,4] triazol-3-il ) -lH-indazol-3-il] -benzamida; 3- [3- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -5-lH- [1, 2, 4] triazol-3-il) -IH-indazol; Dimetil-(2-{4- [5-1H- [1, 2, 4] triazol-3-il) 1-H-indazol-3-il] -fenoxijetil) -amina; - [5- (1, 1-dimetil-propil) -1H- [1, 2, 4] triazol-3-il] -3-(4-fluoro-fenil) -lH-indazol; 3- (4-fluoro-fenil)-5- (5-pirrolidin-l-ilmetil [1, 2, 4] triazol-3-il) -lH-indazol Amida de ácido 3- (4-fluoro-fenil) -lH-indazol-5-carboxilico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad, el Inhibidor de JNK tiene la siguiente estructura: di) en donde : Ri es arilo o heteroarilo opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de R7; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 representa uno a cuatro substituyentes opcionales, en donde cada substituyente es igual o diferente y se selecciona independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo inferior y alcoxi inferior; R5 y Re son iguales o diferentes e independientemente -R8, - (CH2) aC (=0) R9, - (CH2) ¿c (=0) 0R9, -(C¾)áNR9RI0, -(C¾)a0R9, - ( CH2 ) =S0CR9 o -(CH2)AS02NR9R10; o R¡ y Rs tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo o heterociclo substituido; R7 es en cada ocurrencia independientemente halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfinilalquilo, sulfnilalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterociclo substituido, heterocicloalquilo, -C(=0)OR8, -OC(=0)R3, -C(=0)NR8R9, -C (=0) NR8OR9, -SC0CR3, -SOcNRsRg, -NR8SOcR9, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C(=0) (CH2)¿OR9, -NR8C(=0) (CH2)¿R9, -0(CH2)£ R8R9, o heterociclo fundido a fenilo; R8, R9, Rio y Rn son iguales o diferentes y en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo; o R8 y R9 tomados junto con el átomo o átomos a los que están ligados para formar un heterociclo; a y b son iguales o diferentes y en cada ocurrencia independientemente seleccionado de 0, 1, 2, 3 o 4; y c es en cada ocurrencia 0, 1 o 2. En una modalidad, Ri es arilo substituido o no substituido o heteroarilo. Cuando Ri está substituido, está substituido con uno o más substituyentes abajo definidos. En una modalidad, cuando está substituido, Ri se substituye con un halógeno, -S02R8 o -S02R8R3. En otra modalidad, Ra es arilo substituido o no substituido, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo. En otra modalidad, Ri es arilo substituido o no substituido o eteroarilo. Cuando Ri está substituido con uno o más substituyentes abajo definidos. En una modalidad, cuando se substituye, Ri se substituye con un halógeno, -S02R8 o -SOzRs g . En otra modalidad, Ri es arilo substituido o no substituido, de preferencia fenilo. Cuando Rx es un arilo substituido, los substituyentes se definen abajo. En una modalidad, Ri se substituye con halógeno, -S02R8 o -S02R8 s. En otra modalidad, R5 y e tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están ligados forman un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno substituido o no substituido, en una modalidad, piperazinilo, piperidinilo o morfolinilo. Cuando R5 y Re, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están ligados forman piperazinilo substituido, piperadinilo o morfolinilo, el piperazinilo, piperadinilo o morfolinilo se substituye con uno o más substituyentes abajo definidos. En una modalidad, cuando se substituye, el substituyente es alquilo, amino, alquilamino, alcoxialquilo, acilo, pirrolidinilo o piperidinilo . En una modalidad, R3 es hidrógeno y R<i no está presente, y el Inhibidor de JNK tiene la siguiente estructura (IIA) (HA) y sales farmacéuticamente aceptables de la misma: En una modalidad más especifica, Ri es fenilo opcionalmente substituido con R7, y que tiene la siguiente estructura (IIB) : (IIB) y sales farmacéuticamente aceptable del mismo. En todavía una modalidad adicional , R7 está en la posición para del grupo fenilo con relación a la pirimidina, como se representa mediante la siguiente estructura (IIC) : (IIC) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo Los Inhibidores de JNK de la estructura (II) se pueden hacer usando técnicas de síntesis orgánica conocidas por los expertos en el ramo, así como por los métodos descritos en la Publicación Internacional No. WO 02/46170 (particularmente Ejemplos 1-27 en la hoja 23, línea 5 a hoja 183, línea 25), publicada el 13 de junio de 2002, que se incorpora por la presente por referencia en su totalidad. Además, ejemplos específicos de estos compuestos se encuentran en la publicación. Los ejemplos ilustrativos de Inhibidores de JNK de la estructura (II) son: O 4- [4- (4-cloro-fenil) -pirimidin-2-ilamino] -banzamida; O 4- [4-4-cloro-fenil) pirimidin-2-ilamino] -N, N-dimet nenzamida: 4- [4-4-cloro-fenil )pirimidin-2-ilamino] -N- (3-piperidin-1-il-propil) -benzamida {4- [4- (4-cloro-fenil) pirimidin-2-ilamino] -fenil }piperazin-1-il-metanona; 1- (4-{4- [4- (4-cloro-fenil) -pirimidin-2-ilamino] -vwnoil} piperazin-l-il ) -etanona; 1- [4-(4-{4-[4- (3-hidroxi-propilsulfañil ) -fenil] -pirimidin- 2-ilamino}-benzoil) -piperazin-l-il] -etanona { 4- [4- ( 4-cloro-fenil ) -pirimidin-2-ilamino] -fenil } - ( 4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad, el Inhibidor de JNK tiene la siguiente estructura (III) : (III) En donde R0 es -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, NH o -CH2-; el compuesto de la estructura (iii) siendo: (i) no substituido, (ii) monosubstituido y teniendo un primer substituyente, o (iii) disubstituido y teniendo un primer substituyente y un segundo substituyente. El primero o segundo substituyente, cuando están presentes, es en la posición 3, 4, 5, 7, 8, 9, o 10, en donde el primero y segundo substituyentes, cuando están presentes, son independientemente alquilo, hidroxi, halógeno, nitro, trifluormetilo, sulfonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, arilo, ariloxi, ariloalquiloxi, arilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilox, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-alquilaminoalcosi, di-alquilaminoalcoxi, o un grupo representado por la estructura (a), (b),, (c), (d) , (e) , o (f) : en donde R3 y FU · se toman juntos y representan alquilideno o un alquilideno cíclico que contiene heteroátomo, o R3 y FU son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo, o di-alquilaminoalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, amino, mono-alquilamino, di8-alquilamino, arilamino, arilalquilamino, cicloalquilamino, cicloalquialquílamino, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, o di-alquilaminoalquilo. En otra modalidad, el Inhibidor de J K tiene la siguiente estructura (IIIA) : 1 2 2H-dibenzo [cd, g] indol-6-ona (IIIA) estando: (i) no substituida, (ii) monosubstituida y teniendo un primer substituyente, o (iii) disubstituida y teniendo un primer substituyente y un segunda substituyente; el primero o segundo substituyente, cuando están presentes, están en la posición 3, 4, 5, 7, 8, 9, o 10; en donde el primero y segundo substituyentes, cuando están presentes, son independientemente alquilo, hidroxi, halógeno, nitro, trifluormetilo, sulfonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, arilo, ariloxi, ari81alquiloxi, arilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquiloxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-alquilaminoalcoxi, di-alquilaminoalcoxi, o un grupo representado por la estructura (a), (b) , (c), (d) , (e) , o (f) . en donde R3 y R, se toman juntos y representan alquilideno o un alquilideno cíclico que contiene heteroátomo o R3 y R son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo, o di-alquilaminoalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilaquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, arilamino, arilalquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo, o di-alquilaminoalquilo. Una subclase de los compuestos de la estructura (IIIA) es aquella en donde el primer o segundo substituyente está presente en la posición 5, 7 o 9. En una modalidad, el primero o segundo substituyente está presente en la posición 5 o 7. Una segunda subclase de compuestos de la estructura (IIIA) es aquella en donde el primero y segundo substituyente está presente en la posición 5, 7 o 9; el primero o segundo substituyente es indpendientemente alcoxi, ariloxi, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo, di-alquilaminoalquilo, o un grupo representado por la estructura (a), (c) , (d) , (e) , o (f) ; R3 y R son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo. En otra modalidad, el Inhibidor JNK tiene la siguiente estructura (IIIB) : 2-oxo-2H-214-antra [9, 1-cd] isotiazol-6-ona (IIIB) siendo (i) no substituido, (ii) monosubstituido y teniendo un primer substituyente, o (ii) disubstituido y teniendo un primer substituyente y un segundo substituyente; el primero o segundo substituyente, cuando está •presente, está en la posición 2, 3, 4, 7, 8, 9 o 10; en donde el primero y segundo substituyentes, cuando están presentes, son independientemente alquilo, halógeno, hidroxi, nitro, trifluormetilo, sulfonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilalquiloxi, arilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquiloxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-alquilaminoalcoxi, di-alquilaminoalcoxi, o un grupo representado por la estructura (a), (b) , (c), (d) , (e) , o (f) : en donde R3 y R4 se toman juntos y representan alquilideno o un alquilideno cíclico que contiene heteroátomo, o R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo, o di-alquilaminoalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, arilamino, arilalquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, aminoalquilo, mono-alquiminoalquilo, o di-alquilaminoalquilo. Una subclase de los compuestos de la estructura (IIIB) es aquella en donde el primero o segundo substituyente está presente en la posición 5, 7, o 9. En una modalidad, el primero o segundo substituyente está presente en la posición 5 o 7. Una segunda subclase de los compuestos de la estructura (IIIB) es aquella en donde el primero o segundo substituyente es independientemente alcoxi, ariloxi, o un grupo representado por la estructura (a), (c) , (d) , (e) , o (f); R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o cicloalquilaquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o cicloalquilalquilo . En otra .modalidad, el Inhibidor de J K tiene la siguiente estructura (IIIC) : 2-ocs-r2-aza-aceantrilen-6-ona (IIIC) siendo (i) monosubstituida y teniendo un primer substituyente o (ii) disubstituida y teniendo un primer substituyente y un segundo substituyente; el primer o segundo substituyente, cuando está presente, está en la posición 3, 4, 5, 7, 8, 9 o 10. en donde el primer y segundo substituyente, cuando están presentes, son independientemente alquilo, halógeno, hidroxi, nitro, trifluormetilo, sulfonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilalquiloxi, arilalquilo, cicloalquilalquiloxi, ciclo alquiloxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-alquilaminoalcoxi, di-alquilaminoalcoxi, o un grupo representado por la estructura (a), (b) , (c), (d) , (e) , o (f) · en donde Ra y Rj se toman juntos y representan alquilideno o un alquilideno cíclico que contiene heteroátomo, o R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo, o di-alquilaminoalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, arilamino, arilalquilam ino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo, o di-alquilaminoalquilo. Una subclase de los compuestos de la estructura (IIIC) es aquella en donde el primero o segundo substituyente está presente en la posición 5, 7 o 9. En una modalidad, el primero o segundo substituyente está presente en la posición 5 o 7. Una segunda subclase de los compuestos de la estructura (IIIC) es aquella en donde el primero o segundo substituyente es independientemente alcoxi, ariloxi, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo, di-alquilaminoalquilo, o un grupo representado por la estructura (a), (c), (d) , (e), o (f); R3 y R. son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o cicloalquilalquilo. En otra modalidad, el Inhibidor de JN tiene la siguiente estructura (IIID) : 2, 2-dioxo-2H-216-antra [9, 1-cd] isotiazol-6-ona (IIID) estando (i) monosubstituida y teniendo un primer substituyente en la posición 5, 7, o 9, (ii) disubstituida y teniendo un primer substituyente presente en la posición 5 y un segundo substituyente presente en la posición 7, (iii) disubstituida y teniendo un primer substituyente en la posición 5 y un segundo substituyente presente en la posición 9, o (iv) disubstituida y teniendo un primer substituyente presente en la posición 7 y un segundo substituyente presente en la posición 9. En donde el primer y segundo substituyente, cuando están presentes, son independientemente alquilo, halógeno, hidroxi, nitro, trifluormetilo, sulfonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilalquiloxi, arilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquiloxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-alquilaminoalcoxi, di-alquilaminoalcoxi, o un grupo representado por la estructura (a), (b) , (c), (d), (e), o (f) : (f) (e) en donde R3 y Ra se toman juntos y representan alquilideno o un alquilideno cíclico que contiene heteroátomo o R3 y ¾ son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo, o di-alquilaminoalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, arilamino, arilalquilam ino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo, o di-alquilaminoalquilo. Una subclase de los compuestos de la estructura (IIID) es aquella en donde el primero o segundo substituyente está presente en la posición 5 o 7. Una segunda subclase de los compuestos de la - estructura (IIID) es aquella en donde el primero o segundo substituyente es ¦ independientemente alquilo, trifluormetilo, sulfonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilalquiloxi, arilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilox, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-alquilaminoalcoxi, di-alquilaminoalcoxi, o un grupo representado por la estructura (a), (c) , (d) , (e), o (f) .

Otra subclase de los compuestos de la estructura (IIID) es aquella en donde el primero y segundo substituyentes son independientemente alcoxi, ariloxi, o un grupo representado por la estructura (a), (c), (d) , (e), o (f); R3 y ¾ son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o cicloalquilaquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, alcoxicarbonilo, o cicloalquilalquilo . En otra modalidad, el Inhibidor de NK tiene la siguiente estructura (IIIE) : Antra [9, 1-cd] isotiazol-6-ona . (IIIE) siendo (i) monosubstituida y teniendo un primer substituyente presente en la posición 5, 7 o 9, (ii) disubstituida y teniendo un primer substituyente en la posición 5 y un segundo substituyente presente en la posición 9, (iii) disubstituida y teniendo un primer substituyente presente en la posición 7- y un segundo substituyente presente en la posición 9, o (iv) disubstituida y teniendo un primer substituyente presente en la posición 5 y un segundo substituyente presente en la posición 7; en donde el primero y segundo substituyentes, cuando están presentes, son independientemente alquilo, halógeno, hidroxi, nitro, trifluonnetilo, sulfonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilalquiloxi, arilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquiloxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-alquilaminoalcoxi, di-alquilaminoalcoxi, o un grupo representado por la estructura (a), (b) , (c), (d) , (e) , o (f) : en donde R3 y R4 se toman juntos y representan alquilideno o un alquilideno cíclico que contiene heteroátomo o R3 y R« son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo, o di-alquilaminoalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, arilamino, arilalquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilairtino, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo, o di-alquilaminoalquilo. Una subclase de los compuestos de la estructura (IIIE) es aquella en donde el primer o segundo substituyente está presente en la posición 5 o 7. Una segunda subclase de los compuestos de la estructura (IIIE) es aquella en donde el compuesto de la estructura (IIIE) está disubstituido y cuando menos uno de los substituyentes es un grupo representado por la estructura (d) o (f) . Otra subclase de los compuestos de la estructura (IIIE) es aquella en donde los compuestos son monosubstituidos . Todavía otra subclase de compuestos es aquella en donde los compuestos son monosubstituidos en la posición 5 o 7 con un grupo representado por la estructura (e) o (f) . En otra modalidad, el Inhibidor de J K tiene la siguiente estructura (IIIF) : 1 2 2H-dibenzo [ed, g] indazol-6-ona .

(IIIF) estando (i) no substituida, (ii) monosubstituida y teniendo un primer substituyente, o (iii) disubstituida y teniendo un primer substituyente y un segundo substituyente; el primer o segundo substituyente, cuando están presentes, está en la posición 3, 4, 5, 7, 8, 9, o 10; en donde el primer y segundo substituyentes, cuando están presentes, son independientemente alquilo, hidroxi, halógeno, nitro, trifluormetilo, sulfonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilalquiloxi, arilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquiloxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-alquilaminoalcoxi, di-alquilaminoalcoxi, o un grupo presentado por la estructura (a) , (b) , (c) , (d) , (e) , o (f) : (f) (e) en donde R3 y R4 se toman juntos y representan alquilideno o un alquilideno cíclico que contiene heteroátomo o R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo, o di-alquilaminoalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, amino, raono-alquilamino, di-alquilamino, arilamino, arilalquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, o di-alquilaminoalquilo. En una modalidad, el compuesto de la estructura (IIIF), o una' sal farmacéuticamente aceptable del mismo está no substituido en la posición 3, 4, 5, 7, 8, 9 o 10.

Los Inhibidores de JNK de la estructura (III) se pueden hacer usando técnicas de síntesis orgánica conocidas por aquellos expertos en el ramo, asi como mediante los métodos descritos en la Publicación Internacional No. WO 01/12609 (particularmente los Ejemplos 1-7, en la página 24, linea 6 a página 49, linea 16), publicada el 22 de febrero de 2001, así como la Publicación Internacional No. WO 02/066450 (particularmente los compuestos AA-HG en las hojas 59-108), publicada el 29 de agosto de 2002, cada una de las cuales se incorpora por la presente por referencia en su totalidad. Los ejemplos ilustrativos de Inhibidores de JNK de la estructura (III) son: 2H-dibenzo [cdrg indazol-6-ona; 7-cloro-2H-dibenzo [cd,g] indazol-6-ona; -dimetilamino-2H-dibenzo [ cd, g] indazol-6-ona; oxo) -1, 6-di idro-dibenzo [cd,g~ indazol-5-il) -acetamida; - (2-piperidin-l-il-etilamino) -2H-dibenzo [cd,g] indazol--ona; -amino-antra [9, 1-cd] isotiazol-6-ona; oxo-6H-antra [9, 1-cd] isotiazol-5-il ) -benzamida; N S 7-Dimetilamino-antra [9, 1-cd] isotiazol-6-ona; 2-oxa-l-aza-aceantrilen-6-ona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos Otros Inhibidores de JN que son útiles en los presentes métodos incluyen, pero no están limitados a aquellos descritos en la Publicación Internacional No. WO 00/39101, (particularmente en la hoja 2, linea 10 a hoja 6, linea 12); Publicación Internacional No. WO 01/14375 (particularmente en la hoja 2, linea 4 a hoja 4, linea 4); Publicación Internacional No. WO 00/56738 (particularmente en la. hoja 3, linea 25 a hoja 6, linea 13); Publicación Internacional No. WO 01/27089 (particularmente en la hoja 2, linea 10 a hoja 4, linea 14); Publicación de Patente europea 1 110 957 (particularmente en la hoja 19, linea 52 a hoja 21, linea 9); Publicación Internacional No. WO 00/75118 (particularmente en la hoja 8, linea 10 a hoja 11, linea 26) ; Publicación internacional No. WO 01/12621 (particularmente en la hoja 8, linea 10 a hoja 10, linea 7); Publicación Internacional No. WO 01/23378 (particularmente en la hoja 90, linea 1 a hoja 91, linea 1) ; Publicación Internacional No. WO 02/16359 (particularmente en la hoja 163, linea 1 a hoja 164, linea 25); Patente de Estados Unidos No. 6,288,089 (particularmente en la columna 22, linea 25 a columna 25, línea 35); Patente de Estados Unidos No. 6,307,056 (particularmente en la columna 63, línea 29 a columna 66, línea 12); Publicación Internacional No. WO 00/35921 (particularmente en la página 23, línea 5 a página 26, línea 14); Publicación Internacional No. WO 01/91749 (particularmente en la hoja 29, línea 1-22); Publicación Internacional No. WO 01/56993 (particularmente en la página 43 a página 45); y Publicación Internacional No. WO 01/58448 (particularmente en la hoja 39) , cada una de las cuales se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Las composiciones farmacéuticas incluyendo formas de dosificación de la invención, que comprenden una cantidad efectiva de un Inhibidor de JNK se pueden usar en los métodos de la invención. 4.2 MÉTODOS DE USO Esta invención se basa, en parte, en la creencia de que un Inhibidor de JNK puede trabajar solo o en combinación con otro agente activos o terapia física para tratar efectivamente, prevenir, manejar y/o modificar diversos tipos y severidades de dolor. Sin quedar limitados por la teoría, los compuestos de la invención, pueden, pero no lo hacen necesariamente, actuar como analgésicos. En particular, debido a que un Inhibidor de JNK puede afectar dramáticamente la producción de citoquinas (v.gr., TNF-a) , se cree que pueden funcionar como "antihiperalgésicos" y/o "neuromoduladores" restaurando la linea de base o umbral de color normal del paciente dañado al que se administran. De esta manera, un Inhibidor de JNK puede actuar de manera diferente a un analgésico, que típicamente disminuye la respuesta inducida por estímulo, en lugar de alterar la capacidad del paciente de soportar esa respuesta ya sea suprimiendo el sufrimiento asociado con el dolor o reduciendo directamente la capacidad de respuesta de los nociceptores . Debido a esta razón, se cree que un Inhibidor de JNK se puede usar para tratar, prevenir, manejar y/o manejar no solamente dolor nociceptivo, sino otros tipos de dolor (v.gr., dolor neuropático) con etiologías substancialmente diferentes. Además, debido al mecanismo único mediante el que se cree que actúa un Inhibidor de JNK, se cree que un Inhibidor de JNK para aliviar o reducir el dolor sin incurrir en efectos adversos (v.gr., efectos narcóticos) típicos de algunos analgésicos (v.gr., opioides) , aún cuando se administren sistémicamente . Los métodos de esta invención abarcan métodos para tratar, prevenir, manejar y/o modificar diversos tipos de dolor y síndromes relacionados, que comprenden administrar una cantidad efectiva de un Inhibidor de J a un paciente en necesidad del mismo. En una modalidad, la invención se relaciona con un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar dolor nociceptivo, que comprende administrar una cantidad efectiva de un Inhibidor de JNK a un paciente en necesidad del mismo. En ciertas modalidades, el dolor nociceptivo resulta de trauma físico (v.gr., un corte o contusión de la piel; o quemadura química o térmica) , osteoartritis, artritis reumatoide o tendonitis. En otra modalidad, el dolor nociceptivo es dolor miofascial. En otra modalidad, la invención se relaciona con un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar dolor neuropático, que comprende administrar una cantidad efectiva de un Inhibidor de JNK a un paciente en necesidad del mismo. En ciertas modalidades, el dolor neuropático está asociado con ataque, neuropatía diabética, neuropatía luética, neuralgia posterpética, neuralgia del trigémino, fibromialgia, o neuropatía dolorosa inducida iatrogénicamente por drogas tales como vincristina, velcade o talidomida. En otra modalidad, la invención se relaciona con un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar dolor mixto (es decir, dolor con ambos componentes nociceptivo y neuropático) que comprende administrar una cantidad efectiva de un Inhibidor de JNK a un paciente en necesidad del mismo. En otra modalidad, la invención se relaciona con un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar dolor visceral; dolor de cabeza (v.gr., dolor de cabeza de migraña) ; dolor mixto (es decir, color cónico que tiene componentes nociceptivos y neuropáticos) , CRPS; CRPT tipo 1, CRPS tipo II, RSD, distrofia neurovascular de reflejo, distrofia refleja; síndrome de dolor simpáticamente mantenido; causalgia; atrofia Sudeck de hueso; algoneurodistrofia; síndrome de mano hombro, distrofia post-traumática, disfunción autónoma, dolor relacionado con cáncer, dolor de miembro fantasma; fibromialgia; dolor miofascial, síndrome de fatiga crónica; dolor post-operativo; dolor de daño de cordón espinal; dolor después de ataque central; radiculopatia; sensibilidad a temperatura, toque de luz o cambio de color en la piel (alodinia) ; dolor de condiciones · hipertérmicas o hipotérmicas; y otras condiciones dolorosas (v.gr., neuropatía diabética, neuropatía luética, neuralgia posterpética, neuralgia del trigémino, o neuropatía dolorosa inducida iatrogénicamente por drogas tales como vincristina, velcade o talidomida), que comprende administrar una cantidad efectiva de un Inhibidor de JNK a un paciente en necesidad del mismo. En otra modalidad, la invención se relaciona con un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar el dolor asociado con una citoquina, que comprende administrar una cantidad efectiva de un Inhibidor de JNK a un paciente en necesidad del mismo. En una modalidad, inhibir la actividad de citoquina o producción de citoquina resulta en el tratamiento, prevención, manejo y/o modificación del dolor. En otra modalidad, la citoquina es una TNF-oc. En otra modalidad, el' dolor asociado con una citoquina es dolor nociceptivo. En otra modalidad, el dolor asociado con una citoquina es dolor neuropático. En otra modalidad, la invención se relaciona con un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar dolor asociado con quinasa de proteina activada por mitógeno (????) , que comprende administrar . una cantidad efectiva de un Inhibidor de JNK a un paciente en necesidad del mismo. En una modalidad, el ???? es JNK (v.gr., JNK1, JNK2 o JNK3) . En otra modalidad, el ???? es una quinasa regulada por señal extracelular (ERK) (v.gr., ERK1 o ERK2) . En otra modalidad, el ???? es p38. En otra modalidad, la invención se relaciona con un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar dolor asociado con inflamación, que comprende administrar una cantidad efectiva de un Inhibidor de JNK a un paciente en necesidad del mismo. En otra modalidad, la invención se relaciona con un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar dolor asociado con cirugía, en una modalidad cirugía planeada (es decirf trauma planeado) , que comprende administrar una cantidad efectiva de un Inhibidor de JNK a un paciente en necesidad del mismo. En esta modalidad, el Inhibidor de JNK se puede administrar antes, durante y/o después de la cirugía planeada. En una modalidad particular, el paciente es administrado alrededor de 5 a alrededor de 25 mg/día de un Inhibidor de JNK de 1-21 días antes de la, cirugía planeada y/o aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg/día de un Inhibidor de JNK de 1-21 después de la cirugía planeada. En otra modalidad, el paciente es administrado aproximadamente 10 mg/día de un Inhibidor de JNK de 1-21 días antes de la cirugía planeada y/o aproximadamente 10 mg/día de Inhibidor de JNK de 1-21 días después de la cirugía planeada. En una modalidad adicional, la invención se relaciona con métodos para tratar un paciente que se ha tratado previamente por dolor (en particular, un paciente que no respondió a terapia de dolor convencional), así como un paciente que no se ha tratado previamente por el dolor, que comprende administrar una cantidad efectiva de un Inhibidor de JNK a un paciente en necesidad del mismo. Debido a que un paciente que experimenta dolor puede tener manifestaciones clínicas heterogéneas y varios resultados clínicos, el tratamiento proporcionado a un paciente puede variar, dependiendo de su prognosis. El clínico experto será capaz de determinar fácilmente sin experimentación indebida agentes secundarios específicos, tipos de cirugía, o tipos de terapia física que se pueden usar efectivamente para tratar a un paciente individual. En todavía una modalidad adicional, la invención se relaciona con métodos para manejar el desarrollo y duración de dolor, que comprende administrar a un paciente en -necesidad de dicho manejo, una cantidad efectiva de un Inhibidor de JNK. 4.2.1 Terapia de Combinación Con un Segundo Agente Activo La invención se relaciona además con métodos para tratar, prevenir, manejar y/o modificar el dolor, que comprende administrar un Inhibidor de JNK en combinación con un segundo agente activo, tal como un agente profiláctico o terapéutico, a un paciente en necesidad del mismo. Los ejemplos de segundos agentes activos incluyen, pero no están limitados a terapéuticos convencionales usados para tratar, prevenir, manejar y/o modificar el dolorf incluyendo pero no limitado a, antidepresores, anticonvulsivos, antihipertensores, ansioliticos, bloqueadores de canal de calcio, relajantes musculares, analgésicos no narcóticos, analgésicos opioides, antiinflamatorios inhibidores de cox-2, agonistas o antagonistas receptores alfa-adrenérgicos, cetamina, anestésicos, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, cortocoesteroides, oxigeno hiperbárico, anticonvulsionantes, antagonistas de NMDA, IMiDs(R) y SelCIDs(R1 (Celgene Corporation, New Jersey) (v.gr., aquellos descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 6,.075, 041; 5,877,200; 5, 698,579; 5,703,098; 6,429,221; 5,736,570, 5,658,940; 5,728,845; 5,728,844; 6,262,101; 6,020,358; 5,929,117, 6,326,388, 6,281,230; 5,635,517; 5,798,368; 6,395,754; 5,955,476; 6,403,613; 6,380,239; y 6,458,810, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia) , o una combinación de los mismos, y otros terapéuticos encontrados, por ejemplo, en el Physician' s Desk Reference 2003. La cantidad especifica del segundo agente activo dependerá del agente especifico usado, el tipo de dolor que se está tratando o manejando, la severidad y etapa de dolor, y la cantidad de un Inhibidor de JNK y cualesquiera agentes activos adicionales opcionales administrados concurrentemente al paciente. En una modalidad particular, el segundo agente activo es acetato de ácido salicílico, celocoxib, embrel, talidomida, un IMiD(R), un SelCID(R), gabapentina, fenotoina, carbamacepina, ácido valproico, sulfato de morfina, hidromorfona, prednisona, griseofulvina, pentonio, alendronato, difenhidramida, guantidina, quetorolaco, tirocalcitonina, dimetilsulfóxido, clonidina, bretilio, quetanserina, reserpina, droperidol, atropina, fentolamina, bupivacaina, lidocaina, acetaminofén, nortriptilina, amitriptilina, imipramina, doxepina, clomipramina, fluoxetina, sertralina, nefazodona, venlafaxina, trozadono, bupropiona, mexiletina, nifedipina, propanolol, tramadol, lamotrigina, ziconitida, cetamina, dextrometorfán, benzodiacepinas, baclofén, tizanidina, fenoxibenzamina o una combinación de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, prodroga o metabolito farmacológicamente activo de los mismos. La hidromorfina se administra de preferida en una dosis inicial de aproximadamente 2 mg oralmente, o aproximadamente 1 mg intravenosamente para manejar dolor moderado a severo. Ver, v.gr., Physicians' Desk Reference, 441-446 (56a ed. , 2002). El sulfato de morfina de preferencia se administra en una dosis inicial de aproximadamente 2 mg IV/SC/IM, dependiendo de si un paciente ya ha tomado analgésicos narcóticos. Ver, v.gr., Physicians' Desk Reference, 594-595 (56a ed., 2002). No existe limite intrínseco a la cantidad que se puede proporcionar, en tanto que el paciente se observe para signos de efectos adversos, especialmente depresión respiratoria. Diversas dosis de IV se pueden usar, comúnmente tituladas hasta que se obtiene un efecto deseado. Para pacientes que no usan agentes de término prolongado, tan poco como 2 mg IV/SC puede ser suficiente. Dosis mayores se requieren típicamente para pacientes tomando analgésicos narcóticos de término prolongado. El sulfato de morfina también está disponible en forma oral para preparaciones de liberación inmediata y liberación programada. La forma oral de acción prolongada se puede administrar dos veces al día. Una forma de liberación inmediata puede ser necesaria durante períodos de dolor punzante, con la dogis dependiendo del uso previo. La oxicodona es una forma de acción prolongada de un opioide y se puede usar en etapas iniciales y posteriores de dolor. La oxicodona se administra de preferencia en una cantidad de aproximadamente 10-160 mg dos veces al día. Ver, v.gr., Physicians' Desk Reference, 2912-2916 (56a ed., 2002). La meperidina se administra de preferencia en una cantidad de aproximadamente 50-150 mg PO/IV/IM/SC cada 3-4 horas. Una dosis pediátrica típica de meperidina es 1-1.8 mg/kg (0.5-0.8 mg/lb) PO/IV/IM/SC cada 3-4 horas. Ver, v.gr., Physicians' Desk Reference, 3079-3081 (56a ed., 2002). El parche transdérmico de fentanilo está disponible como una forma de dosificación transdérmica. La mayoría de los pacientes son administrados con la droga en intervalos de dosificación de 72 horas; sin embargo, algunos pacientes pueden requerir intervalos de dosificación de aproximadamente 48 horas. Un dosis típica de adulto es aproximadamente 25 mcg/h (100 cm2) , 50 mcg/h (20 cm2), 75 mcg/h (75 cm2), o 100 mcg/h (100 cm2) . Ver, v.gr., Physicians' Desk Reference, 1786-1789 (56a ed., 2002). Los analgésicos no narcóticos y anti-inflamatorios se pueden utilizar para tratar a pacientes que sufren de dolor suave a moderado. Los anti-inflamatorios tales como drogas anti-inflamatorias no esferoides (NSAIDs) y los inhibidores de cox-2 típicamente inhiben reacciones inflamatorias y dolor disminuyendo la actividad de ciclo-oxigenasa, que es responsable por la síntesis de protaglandina. Las NSAIDs pueden proporcionar alivio de dolor en la etapa temprana de un síndrome de dolor. Los ejemplos de anti-inflamatorios incluyen, pero no están limitados a acetato de ácido salicíclico, ibuprofeno, cetoprofeno, rofecoxib, sodio de naproxeno, quetorolaco, y otros medicamentos convencionales conocidos. El ibuprofeno se puede administrar oralmente en una cantidad de 400-800 mg tres veces al día. Ver, v.gr., Physicians' Desk Reference, 511, 667 y 773 (56a ed., 2002), Physicians' Desk Reference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplements, 511, 667, 773 (23a ed., 2002). El naproxeno de sodio también se usa de preferencia para alivio de dolor suave a moderado en una cantidad de aproximadamente 275 mg tres veces al día o aproximadamente 550 mg dos veces al día. Ver, v.gr., Physicians' Desk Reference, 2967-2970 (56a ed., 2002). Un inhibidor de cox-2 específico es celocoxib. Los antidepresivos, v.gr., nortriptilina, también se pueden usar en modalidades de la invención para tratar a pacientes que sufren de dolor crónico y/o neuropático. Los antidepresivos aumentan la concentración sináptica de serotonina y/o norepinefriña en el CNS inhibiendo su readmisión por la membrana neuronal presináptica. Algunos antidepresivos también tienen capacidad de bloqueo de canal de sodio para reducir el régimen de encendido de fibras aferentes periféricas dañas. Los ejemplos de antidepresivos incluyen, pero no están limitados a nortírptílina · (PamelorÍR) ) , amitriptilina (Elavil(R>, imipramina (Tofranil<R! ) , doxepina (Sinequan(R1 ) , clomipramina (AnafranilÍR) ) , fluoxetina (Prozac(R1), sertralina (Zoloft(R!)r nefazodona (SerzonetR) ) , venlafaxina (EffexorÍR) ) , trazodona (Desyrel(R> ) , bupropión (WellbutrinÍR) ) y otros medicamentos convencionales conocidos. Ver, v.gr., Physicians Desk Reference, 329, 1417, 1831 y 3270 (57° ed., 2003). La dosis de adulto oral está típicamente en una cantidad de aproximadamente 25-100 mg, y de preferencia no ¦ excede 200 mg/d. Una dosis pediátrica típica es aproximadamente 0.1 mg/kg PO como dosis inicial, aumentando, como se tolere, hasta aproximadamente 0.5-2 mg/d. La amitriptilina se usa de preferencia para dolor neuropático en una dosis de adulto de aproximadamente 25-100 mg PO. Ver, v.gr., Physicians' Desk Reference, 755, 1238, 1684 y 3495 (56a ed., 2002). Las drogas anticonvulsivas también se pueden usar en modalidades de la invención. Los ejemplos de anticonvulsionantes incluyen, pero no están limitados a, carbamcepina, oxcarbacepina (TrileptalÍR) ) , gabapentina (Neurontin<R! ) , fenitoina, valproato de sodio, clonacepam, tiporimato, lamotrigina, zonisamida, y tiagabina. Ver, v.gr., Physicians' Desk Reference, 2563 (57a ed., 2003). En una modalidad, un Inhibidor de JNK y un segundo agente activo se administran a un paciente, de preferencia un mamífero, más preferentemente un humano, en una secuencia y dentro de un intervalo de tiempo tal que el Inhibidor de JNK puede actuar junto con el otro agente para proporcionar un beneficio aumentado que si se administraran de otra manera. Por ejemplo, el segundo agente activo se puede administrar al mismo tiempo o en secuencia en cualquier orden a diferentes puntos de tiempo; sin embargo, si no se administran al mismo tiempo, se deben administrar lo suficientemente cerca en tiempo de manera de proporcionar el efecto terapéutico o profiláctico deseado. En una modalidad, el Inhibidor de J K y el segundo agente activo ejercen su efecto en tiempos que se traslapan. Cada segundo agente activo se puede administrar separadamente, en cualquier forma apropiada y mediante cualquier ruta apropiada. En otras modalidades, el Inhibidor de JNK se administra antes, al mismo tiempo o después de la administración del pegundo agente activo. La cirugía también se puede realizar como una medida preventiva o para aliviar el dolor. En diversas modalidades, el Inhibidor de JNK y el segundo agente activo se administran a menos de 1 hora de separación, a aproximadamente 1 hora de separación, a aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas de separación, a aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas de separación, a alrededor de 3 horas a alrededor de 4 horas de separación a aproximadamente 4 horas a aproximadamente 5 horas de separación a alrededor de 5 horas a alrededor de 6 horas de separación, a aproximadamente 6 horas a aproximadamente 7 horas de separación, a alrededor de 7 horas a alrededor de 8 horas de separación, a aproximadamente 8 horas a aproximadamente 9 horas de separación, a alrededor de 9 horas a alrededor de 10 horas de separación, a aproximadamente 10 horas a aproximadamente 11 horas de separación, a aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas de separación, no más de 24 horas de separación y no más de 48 horas de separación. En otras modalidades, el Inhibidor de JNK y el segundo agente activo se administran al mismo tiempo. En otras modalidades, el Inhibidor de JNK y el segundo agente activo se administran a aproximadamente 2 a 4 dias de separación a aproximadamente 4 a 6 días de separación, a aproximadamente 1 semana de separación, a aproximadamente 1 a 2 semanas de separación, o más de 2 semanas de separación. En ciertas modalidades, el Inhibidor de JNK y opcionalmente el segundo agente activo se administran cíclicamente a un paciente. La terapia cíclica involucra la administración de un primer agente durante un período de tiempo, seguido por la administración de un segundo agente y/o tercer agente durante un período de tiempo y repetir esta administración en secuencia. La terapia de ciclo puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos laterales de una de las terapias, y/o mejorar la eficacia del tratamiento. En ciertas modalidades, el Inhibidor de JNK y opcionalmente el segundo agente activo se administran en un ciclo de menos de aproximadamente 3 semanas, alrededor de una vez cada dos semanas, aproximadamente una vez cada 10 dias o aproximadamente una vez cada semana, ün ciclo puede comprender la administración de un Inhibidor de JN y opcionalmente el segundo agente activo mediante infusión durante aproximadamente 90 minutos cada ciclo, aproximadamente 1 hora cada ciclo, aproximadamente 45 minutos cada ciclo. Cada ciclo puede comprender cuando menos 1 semana de descanso, cuando menos 2 semanas de descanso, por lo menos 3 semanas de descanso. El número de ciclos administrados es de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 ciclos, más típicamente de alrededor de 2 a alrededor de 20 ciclos, y más típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 ciclos . En todavía otras modalidades, el Inhibidor de JNK se administra en regímenes de dosificación metronómica, ya sea mediante infusión continuación o administración frecuente sin períodos de descanso prolongados. Esta administración metronómica puede involucra dosificar a intervalos constantes sin períodos de descanso. Típicamente los Inhibidores de JNK, se usan a dosis inferiores. Estos regímenes de dosificación abarcan la administración diaria crónica de dosis relativamente bajas durante períodos de tiempo prolongados. En modalidades preferidas, el uso de dosis inferiores puede reducir al mínimo los efectos laterales tóxicos y eliminar los periodos de descanso. En ciertas modalidades, el Inhibidor de JNK se entrega mediante dosis bajas crónicas o infusión continua que varia de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 2 días, a aproximadamente 1 semana, a aproximadamente 2 semanas, a aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 1 mes a aproximadamente 2 meses, a aproximadamente 3 meses, a aproximadamente 4 meses, a aproximadamente 5 meses, a aproximadamente y meses. La programación de estos regímenes de dosis se puede optimizar por el artesano experto. En otras modalidades, cursos de tratamiento se administran al mismo tiempo a un paciente, es decir, dosis individuales del segundo agente activo se administran separadamente, sin embargo, dentro de un intervalo de tiempo tal que el Inhibidor de JNK puede trabajar junto con el segundo agente activo. Por ejemplo, un componente se puede administrar una vez por semana en combinación con los otros componentes que se pueden administrar una vez cada dos semanas o una vez cada tres semanas. En otras palabras, los regímenes de dosificación se llevan a cabo al mismo tiempo aún cuando los terapéuticos no se administren simultáneamente o durante el mismo día. El segundo agente activo puede actuar aditivamente o, más preferentemente, sínergisticamente con el Inhibidor de JNK. En una modalidad, un Inhibidor de JNK se administra al mismo tiempo con uno o más segundos agentes activos en la misma composición farmacéutica. En otra modalidad, un Inhibidor de JNK se administra al mismo tiempo con uno o más segundos agentes activos en composiciones farmacéuticas separadas. En todavía otra modalidad, un Inhibidor de JNK se administra antes de o después de la administración de un segundo agente activo. La invención contempla administración de un Inhibidor de JNK y un segundo agente activo por rutas de administración iguales o diferentes, v.gr., oral y parenteral. En ciertas modalidades, cuando se administra un Inhibidor de JNK al mismo tiempo con un segundo agente activo que produce potencialmente efectos laterales adversos incluyendo, pero no limitado a toxicidad, el segundo agente activo ventajosamente se puede administrar a una dosis que cae por debajo del umbral que se produce el efecto lateral adverso. 4.2.2 Uso con Terapia Física o Terapia Psicológica En todavía otra modalidad, esta invención abarca un método para tratar, prevenir, modificar, y/o manejar dolor, que comprende administrar un Inhibidor de JNK en conjunción con terapia física o terapia psicológica. Los síntomas de dolor incluyen disfunción vasomotora y desórdenes de movimiento. Una progresión constante de peso suave que lleva a peso activo progresivo es importante en pacientes que experimentan dolor. La desesnsibilización gradual a estímulos sensoriales aumentados también puede ser de ayuda. El aumento gradual de sensación normalizada tiende a reajustar el procesamiento alterado en el CNS. La terapia física de esta manera puede jugar un papel importante en restauración funcional . La meta de la terapia física es aumentar gradualmente la resistencia y flexibilidad. Se cree que el uso combinado de un Inhibidor de JNK y terapia física puede proporciona un régimen de tratamiento único que es inesperadamente efectivo en ciertos pacientes. Sin estar limitados por la teoría, se cree que un Inhibidor de JNK puede proporcionar efectos aditivos o sinergísticos cuando se proporciona al mismo tiempo con terapia física. Mucha literatura de dolor nota morbideces de comportamiento y psiquiátricas concomitantes tales como depresión y ansiedad. Se cree que el uso combinado de un Inhibidor de JNK y tratamiento psicológico puede proporcionar un régimen de tratamiento único que es inesperadamente efectivo en ciertos pacientes. Sin quedar limitados por la teoría, se cree que un Inhibidor de JNK puede proporcionar efectos aditivos y sinergísticos cuando se proporciona al mismo tiempo con terapia psicológica incluyendo, pero no limitado a bioretroalimentación, entrenamiento de relajamiento, terapia cognitiva-de comportamiento, y psicoterapia individual o familiar. 4.2.3 Uso con Técnicas de Manejo de Dolor de Intervención En todavía otra modalidad, esta invención, abarca un método para tratar, prevenir, modificar, y/o manejar el dolor, que comprende administrar un Inhibidor de J K en conjunto con (v.gr., antes, durante, o después) técnicas de intervención de Manejo de Dolor. Los ejemplos de técnicas de intervención de Manejo de Dolor incluyen, pero no están limitadas al uso de bloque simpáticos, bloques regionales intravenosos, colocación de estimulantes de columna dorsal o colocación de dispositivos de infusión intratecal para entrega de medicamento analgésico. Las técnicas de intervención de Manejo de Dolor preferidas proporcionan un bloqueo neural selectivo que interrumpe la actividad del sistema nervioso simpático en la región en la que se experimenta el dolor. El uso combinado del Inhibidor de JNK y técnicas de intervención de Manejo de Dolor puede proporciona un régimen de tratamiento único que es inesperadamente efectivo en ciertos pacientes. Sin estar limitados por la teoría, se cree que un Inhibidor de JNK puede proporcionar efectos aditivos o sinergisticos cuando se proporciona al mismo tiempo con técnicas de intervención de Manejo de Dolor, ün ejemplo de técnicas de intervención de Manejo de Dolor es bloque regional intravenoso usando bloque BIER con una variedad de agentes tales como, pero no limitados a, anestésicos locales tales como bupivacaina, lidocaina, guanetidina, cetamina, bretilio, esferoides, quetorolaco, y reserpina. Pérez, R.S. Y col., J. Pain Sympton Manage 21(6):511-26 82201). Para involucrar dolor las extremidades superiores, se puede usar un bloque de ganglio de estelato (cervicotorácico) . La invención también abarca el uso de un bloque somático, que involucra infusión epidural junto con diferentes variantes de bloques de plexo braquial. Un acercamiento axilar, supraclavicular o infraclavicular del bloque somático también puede ser útil. '4.3 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Las composiciones que comprenden un Inhibidor de JNK incluye' composiciones de droga en volumen útiles en la fabricación de composiciones farmacéuticas (v.gr., composiciones impuras o no estériles) y composiciones farmacéuticas (es decir, composiciones que son apropiadas para administración a un paciente) que se pueden usar en la preparación de formas de dosificación unitaria. Estas composiciones comprenden opcionalmente una cantidad efectiva de un Inhibidor de JNK o una combinación de los Inhibidores de JNK descritos en la presente y un vehiculo farmacéuticamente aceptable, excipiente o portador. De preferencia, las composiciones de la invención comprenden una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de Inhibidor de JNK y opcionalmente un segundo agente activo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el segundo agente activo no es un agente anti-cáncer. En una modalidad especifica, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por un agencia reguladora del gobierno Federal o de un estado o enumerado en la Farmacopea de E.U.A. U otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en humanos. El término "portador" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente, o vehículo con el que se administra un Inhibidor de JNK. Estos vehículos farmacéuticas pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de petróleo, origen animal, vegetal o sintético, tal como aceite de cacahuate, aceite de frijol de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí y lo semejante. Los vehículos farmacéuticos pueden ser salina, goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y lo semejante. Además, se pueden usar agentes auxiliares, de estabilización, espesamiento, lubricación y colorantes. Cuando se administran a un paciente, los vehículos farmacéuticamente aceptables son de preferencia estériles.

Agua puede ser el vehículo cuando el Inhibidor de J K se administra intravenosamente. Soluciones salines y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol también se pueden emplear como vehículos líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticos apropiados pueden incluir excipientes tales como almidón, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, flúor, gis, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y lo semejante. Las presentes composiciones, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tampones de pH. Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsión, tabletas, pildoras, gránulos, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, rociaduras, suspensiones, o cualquier otra forma apropiada para uso. En una modalidad, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula (ver, v.gr., Patente de E.ü.A.. No, 5,698,155). Otros ejemplos de vehículos farmacéuticos apropiados se describen en "Remington' s Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin. En una modalidad preferida, el Inhibidor de JNK y opcionalmente el agente terapéutico o profiláctico se formulan de conformidad con procedimientos de rutina como composiciones farmacéuticas adaptadas para administración intravenosa a seres humanos. Típicamente, los Inhibidores de JN para administración intravenosa son soluciones en tampón acuoso isotónico estéril. Cuando es necesario, las composiciones también pueden incluir un agente de solubilización. Las composiciones para administración intravenosa opcionalmente pueden incluir un anestésico local tal como lignocaína para facilitar el dolor en el sitio de la inyección. Generalmente, los ingredientes se suministran ya sea separada o se mezclan juntos en forma de dosificación unitaria, por e emplo, como un polvo liofilizado seco o concentrado libre de agua en un recipiente herméticamente sellado tal como una ampolleta o sobre indicando la cantidad de agente activo. Cuando el Inhibidor de JNK se va a administrar mediante infusión, se puede surtir, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene agua grado farmacéutico estéril o salina. Cuando el Inhibidor de JNK se administra mediante inyección, una ampolleta de agua estéril para inyección o salina se puede proporcionar de manera que los ingredientes se puedan mezclar antes de la administración. Las composiciones para entrega oral pueden estar en la forma de tabletas, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes, o elixires, por ejemplo. Las composiciones oralmente administradas pueden contener uno o más agentes opcionales, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartama o sacarina; agentes saborizantes tales como hierbabuena, aceite de piróla, o cereza; agentes colorantes; y agentes conservadores, para proporcionar una preparación farmacéuticamente paladeable. Además, cuando está en forma de tableta o pildora, las composiciones se pueden revestir para desintegración retrasa y absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando de esta manera una acción sostenida durante un periodo de tiempo prolongado. Membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto de impulsión osmóticamente activo también son apropiadas para adminstrar oralmente el Inhibidor de JNK. En estas últimas plataformas, el fluido del ambiente que rodea la cápsula se embebe mediante el compuesto de impulsión, que se hincha para desplazar el agente o composición de agente a través de una abertura. Estas plataformas de entrega pueden proporcionar un perfil de entrega del orden de esencialmente cero en oposición a los perfiles de punta de formulaciones de liberación inmediata. Un material de retraso de tiempo, tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol también se puede utilizar. Las composiciones orales pueden incluir vehículos convencionales tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio y lo semejante. Estos vehículos son de preferencia de grado farmacéutico. Además, el efecto del Inhibidor de JNK se puede retrasar o prolongar mediante formulación apropiada. Por ejemplo, un gránulo lentamente soluble del Inhibidor de JNK se puede preparar e incorporar en una tableta o cápsula. La técnica se puede mejorar haciendo gránulos de diferentes regímenes de disolución y llenar cápsulas con una mezcla de los gránulos. Las tabletas o cápsulas se pueden revestir con una película que resiste la disolución durante un período de tiempo predecible. Aún las preparaciones parenterales se pueden hacer de acción prolongada, disolviendo o suspendiendo el compuesto en vehículos oleosos o emulsionados que le permiten dispersarse solo lentamente en el suero. 4.4 FORMULACIONES Las composiciones farmacéuticas para uso de conformidad con la presente invención se pueden formular de manera convencional utilizando uno o más portadores o excipientes fisiológicamente aceptables . De esta manera, el Inhibidor de JNK y opcionalmente un segundo agente activo, y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables, se pueden formular hacia composiciones farmacéuticas para administración mediante inhalación o insuflación (ya sea a través de la boca o la nariz) o administración oral, parenteral o mucosal (tal como bucal, vaginal, rectal, sublingual) . En una modalidad, se utiliza administración parenteral local o sistémica . Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma, por ejemplo, de tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de aglutinamiento (v.gr., almidón de maiz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa) ; rellenos (v.gr., lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de hidrógeno de calcio) ; lubricntes (v.gr., estearato de magnesio talco o sílice); desintegrantes (v.gr,, almidón de patata o glicolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (v.gr., laurilsulfato de sodio) . Las tabletas se pueden revestir mediante métodos bien conocidos en el ramo. Las preparaciones liquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u otro vehiculo apropiado antes del uso. Estas .preparaciones liquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (v.gr., jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (v.gr., lecitina o acacia); vehículos no acuosos (v.gr., aceite de almendra, ésteres oleosos, alcohol de etilo o aceites vegetales fraccionados); y conservadores (v.gr., metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico) . Las preparaciones también pueden contener sales tampón, saborizantes, agentes colorantes y edulcorantes como sea apropiado . Las preparaciones para administración oral se pueden formular apropiadamente para proporcionar liberación controlada del Inhibidor de JNK. Para administración bucal, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de. manera convencional. Para administración por inhalación, las composiciones farmacéuticas para uso de conformidad con la presente invención se entregan convenientemente en la forma de una presentación de rociadura en aerosol de empaques a presión o un nebulizador, con uso de un propulsor apropiado, v.gr., diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. En el caso de un aerosol a presión la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para entregar una cantidad medida. Cápsulas y cartuchos de v.gr., gelatina para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo apropiada tal como lactosa o almidón. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para administración parenteral mediante inyección, v.gr., una inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, v.gr., en ampolletas o en recipientes de múltiples dosis, con un conservador añadido. Las composiciones farmacéuticas pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo apropiado, v.gr., agua libre de pirógeno estéril, antes del uso. Las composiciones farmacéuticas también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, v.gr., conteniendo bases de supositorio convencionales tales como mantequilla de cocoa u otros glicéridos. Además de las formulaciones previamente descritas, las composiciones farmacéuticas también se pueden formular como una preparación de depósito. Estas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implante (por ejemplo subcutáneamente o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, las composiciones farmacéuticas se pueden formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos apropiados (por ejemplo como una emulsión o un aceite aceptable) o resinas de intercambio de ion, o como derivados raramente solubles, por ejemplo, como una sal raramente soluble. La invención también provee que una composición farmacéutica se puede empacar en un recipiente herméticamente sellado tal como una ampolleta o sobre indicando la cantidad. En una modalidad, la composición farmacéutica se suministra como un polvo liofilizado esterilizado seco o concentrado libre de agua en un recipiente herméticamente sellado y se puede reconstituir, v.gr., con agua o salina a la concentración apropiada para administración a un paciente. Las composiciones farmacéuticas, si se desea, se pueden presentar en un empaque o dispositivo surtidor que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contienen el ingrediente activo. El paquete puede comprender, por ejemplo, metal u hoja delgada de plástico, tal como una paquete de ampolla. El paquete o dispositivo surtidor puede estar acompañado por instrucciones para administración . A ciertas modalidades preferidas, el empaque o surtidor contiene una o más formas de dosificación unitaria que no contiene más de la formulación de dosificación recomendada como se determina en el Physician's Desk Reference (56a ed. 2002, incorporada en la presente por referencia en su totalidad) . 4.5 RUTAS DE ADMINISTRACIÓN Los métodos para administrar un Inhibidor de JNK y opcionalmente un segundo agente activo incluyen, pero no están limitados a, administración parenteral (v.gr., intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa y subcutánea), epidural, y mucosal (v.gr., intranasal, rectanl vaginal, sublingual, bucal o ruta oral) . En una modalidad especifica, el Inhibidor de JNK y opcionalmente el segundo agente activo se administran intramuscularmente, intravenosamente, o subcutáneamente. El Inhibidor de JNK y opcionalmente el segundo agente activo también se puede administrar mediante infusión o inyección de bolo y se puede administrar junto con otros agentes biológicamente activos. La administración puede ser local o sistémica. El Inhibidor de JNK y opcionalmente el segundo agente activo y sus sales fisiológicamente aceptables y solventas también se pueden administrar mediante inhalación o insuflación (ya sea a través de la boca o la nariz) . En una modalidad, se usa administración parenteral local o sistémica. En modalidades especificas, puede ser deseable administrar el Inhibidor de JNK localmente al área en necesidad de tratamiento. Esto se puede lograr, por ejemplo, y no por vía de limitación, mediante infusión local durante cirugía, aplicación tópica, v.gr., en conjunción con una cubierta de herida después de cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio, o por medio de un implante, el implante siendo de un material poroso, no poroso, o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas sialásticas, o fibras . En una modalidad, la administración puede ser mediante inyección directa en el sitio (o sitio anterior) o un tejido de placa arterioesclerótica. la administración pulmonar también se puede emplear, v.gr., mediante uso de un inhalador o nebulizador, y la formulación con un agente de formación de aerosol, o a través de perfusión en un agente tensioactivo pulmonar de fluorocarbono o sintético. En ciertas modalidades, el Inhibidor de JNK se puede formular como un supositorio, con aglutinantes tradicionales y vehículos tales como triglicéridos .

En otra modalidad, el Inhibidor de JN se puede entregar en una vesícula, en particular una liposoma (ver Langer, 1990, Science 249:1527-1533; Treat y col., en Liposomes en the Therapy of Infectious Disease and Cáncer, Lopez-Verestein y Fidler (eds.), liss, New York, pag. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid, pág. 317-327; ver generalmente ibid.). En todavía otra modalidad, el Inhibidor de JNK se puede entregar en un sistema de liberación controlada. En una modalidad, se puede usar una bomba (ver Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; buchwalt y col., 1980, Surgery 88:507 Saudek y col., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574). En otra modalidad, se pueden usar materiales poliméricos (ver Medical Applications of Controlled Reléase Langer y Wise (eds.), CRC Pres,., Boca Ratón, Florida 81974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen y Ball (eds.); Wiley, New York (1984); Ranger and peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61; ver también Levy y col., 1985, Science 228:190; During y col., 1989, Ann.

Neurol. 25:351; howard y coll, 1989, J. Neurosurg. 71:105) . En todavía otra modalidad, un sistema de liberación controlada se puede colocar en proximidad al blanco del Inhibidor de JNK, v.gr., el hígado, requiriendo de esta manera solamente una fracción de la dosis sistémica (ver, v.gr., Goodson, en Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol. 2, pág. 115-138 (1984)). Otros sistemas de liberación controlada discutidos en la revisión por Langer, 1990, Science 249:1527-1533) se pueden utilizar. 4.6 DOSIFICACIONES La cantidad del Inhibidor de JNK que es efectiva en el tratamiento, prevención, manejo y/o modificación de dolor se puede determinar por técnicas de búsqueda convencionales. Por ejemplo, la dosificación del Inhibidor de «JNK que será efectivo en el tratamiento, prevención, manejo y/o modificación de dolor se puede determinar administrando el" Inhibidor de JNK a un animal en un modelo, tal como, v.gr., los modelos de animal conocidos por aquellos expertos en el ramo. Además, ensayos in vitro se pueden emplear opcionalmente para ayudar a identificar las escalas de dosificación óptimas. La selección de una dosis efectiva particular se puede determinar (v.gr., a través de pruebas clínicas) por un artesano experto basado en la consideración de varios factores que serán conocidos a un experto en el ramo. Estos factores incluyen la enfermedad que se va a tratar o prevenir, los síntomas involucrados, la masa corporal del paciente, el estado inmune del paciente y otros factores conocidos por el artesano experto.

La dosis precisa a emplear en la formulación también dependerá de la ruta de administración, y la seriedad del dolor, y se debe decidir de conformidad con el juicio del practicante y las circunstancias de cada paciente. Las dosis efectivas se pueden extrapolar de curvas de respuesta de dosis derivadas de sistemas de prueba in vitro o de modelo animal. La dosis de un Inhibidor de J K que se va a administrar a un paciente, tal como un humano, es más bien ampliamente variable y puede estar sujeta a juicio independiente. Frecuentemente es práctico administrar la dosis diaria de un Inhibidor de JNK en varias horas del día. Sin embargo, en cualquier caso dado, la cantidad de un Inhibidor de JNK administrada dependerá de factores tales como la solubilidad del componente activo, la formulación usada, condición del paciente (tal como peso) , y/o la ruta de administración. En una modalidad, la escala general de cantidades efectivas del Inhibidor de JNK solo o en combinación con un segundo agente activo son de aproximadamente 0.001 mg/dia a aproximadamente 1000 mg/dia, más preferiblemente de aproximadamente 0.001 mg/dia a 750 mg/dia, más preferentemente de aproximadamente 0.001 mg/día a 500 mg/día, más preferentemente de aproximadamente 0.001 mg/día a 250 mg/día, más preferentemente de aproximadamente 0.001 mg/dia a 100 mg/dia, más preferentemente de aproximadamente 0.001 mg/dia a 75 mg/dia, más preferentemente de aproximadamente 0.001 mg/dia a 50 mg/dia, más preferentemente de aproximadamente 0.001 mg/dia a 25 mg/dia, más preferentemente de aproximadamente 0.001 mg/dia a 10 mg/dia, más preferentemente de aproximadamente 0.00 mg/dia 1 .mg/dia. En otra modalidad, la escala general de cantidades efectivas del Inhibidor de J K solo o en combinación con un segundo agente activo son de aproximadamente 50 mg/dia a aproximadamente 1500 mg/dia, más preferentemente de aproximadamente 50 mg/dia a 1000 mg/dia, más preferentemente de aproximadamente 100 mg/dia a 400 mg/dia. Desde luego, frecuentemente es práctico administrar la dosis diaria de compuesto en porciones, a diversas horas del día. Sin embargo, en cualquier caso determinado, la cantidad de compuesto administrada dependerá de factores tales como la solubilidad del componente activo, la formulación usada, condición del sujeto (tal como peso), y/o la ruta de administración. En ciertas modalidades, el Inhibidor de JNK se puede administrar diariamente, cada tercer dia, varias veces a la semana, semanalmente, bisemanalmente o mensualmente . 4.7 EQUIPOS La invención proporciona un empaque o equipo farmacéutico que comprende uno o más recipientes que contienen Inhibidor de JNK y opcionalmente uno o más segundos agentes activos para el tratamiento, prevención, manejo y/o modificación de dolor. La invención también proporciona un empaque o equipo farmacéutico que comprende uno o más recipientes que contienen uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas. Opcionalmente asociado con dichos recipientes puede haber un aviso en la forma prescrita por una agente gubernamental que regule la fabricación, uso o venta de farmacéuticos o productos biológicos, cuyo aviso refleja la aprobación por la agencia de fabricación, uso o venta para administración humana; o instrucciones para el uso de la composición. La presente invención proporciona equipos que se pueden usar en los métodos anteriores. En una modalidad, un equipo comprende un Inhibidor de JNK, en uno o más recipientes, y opcionalmente uno o más segundos agentes activos útiles para el tratamiento, prevención o manejo de dolor, en uno o más recipientes adicionales . 5. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran ciertos aspectos de la invención, pero no limitan su alcance. Los Inhibidores de JNK se pueden probar para su capacidad de tratar, prevenir, manejar y/o modificar el dolor por cualquier modelo de dolor bien conocido en el ramo. Una variedad de modelos de dolor animal se describen en Hoganf Q., Regional Anesthesia and Pain Medicine 2784 ): 385-401 82002), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Los ejemplos de modelos de dolor nociceptivos incluyen la prueba de formalina, la prueba de placa caliente, y la prueba de iluminación de cola. Estos son modelos útiles para dolor inducido por daño. Un ejemplo ilustrativo de la prueba de formalina se expone en el ejemplo 5.1. Brevemente, la formalina se inyecta hacia la superficie de planta de la pata trasera, y la efectividad del compuesto de prueba se determina registrando el número de comportamientos asociados con dolor observados durante un periodo de tiempo para una dosis particular del compuesto de prueba. Abbott, F., y col. Pain 60:91-192 (1995). Un ejemplo ilustrativo de la prueba de placa caliente se expone en la presente en el Ejemplo 5.2. Brevemente un animal se administra con un compuesto de prueba seguido por observación de la longitud de tiempo antes de que el animal reaccione a estimulo de calor de la placa caliente. Malmberg, A. Y Yaksh, T . , Pain 60:83-90 (1995) . Un ejemplo ilustrativo de la prueba de iluminación de cola se expone en la presente en el Ejemplo 5.3. Brevemente, un animal se administra con un compuesto de prueba seguido por observación de la longitud de tiempo antes de que el animal reaccione al estimulo de un haz de luz enfocado en su cola. Los modelos de dolor neuropático más comúnmente usados son los modelos Bennett, Selzer y Chung. Siddall, P.J. Y Munglani, R. , animal Models of Pain, pág. 377-384 en Bountra, C, Munglani, r., Schmidt, W,K., eds. Pain: Current Understanding, emerging Therapies and Novel Approaches to Drug Díscovery, Marcel Dekker, Inc., New York, 2003. Los modelos de Bennett y Selzer son bien conocidos y rápidos de realizar. El modelo de Chung es robusto para alodinia mecánica en la mayoría de los animales y está bien caracterizado aún cuando complicado. El modelo de capsaicina como se describe en la presente en el Ejemplo 5.4 puede ser apropiado para agentes que se van a usar para tratar hiperalgesia y alodinia (v.gr., receptor vaniloide 1 (VR1) antagonistas y antagonistas AMPA) , mientras que quemadura de piel de ÜV puede ser apropiada para antagonistas receptores de Bl de bridiquinina, agonistas de canabinoide, y antagonistas de VR1. Las aplicaciones clínicas del modelo de capsaicina han soportado los efectos antihiperalgésicos de varias drogas clínicamente usadas tales como opioides, anestésicos locales, cetamina y gabapentina. Los modelos viscerales tienen, hasta ahora, potencial desconocido como modelos hiperalgésicos y requieren validación. Estos modelos representan una escala de acercamientos para tratar y copiar algunos del daño y disfuncion en condiciones clínicas. También hay modelos de animal para enfermedades asociadas con dolor, tales como neuropatía diabética o un nuevo cáncer de hueso y modelos de dolor visceral. Una desventaja con modelos animales es que solamente pueden medir dolor evocado. La hiperalgesia se mide más comúnmente . Ningún modelo animal es capaz de medir dolor espontáneo, que es el más importante con relación a estados de dolor clínico. 5.1 PRUEBA DE FORMALINA PARA LA MEDICIÓN DE DOLOR PERSISTENTE EN RATAS Los animales se inyectan con el Inhibidor de JNK o vehículo (controles) seguido por la inyección de formalina hacia la superficie dorsal de la pata. El animal se observa para determinar el número de veces que retrocede la pata inyectada, durante un período de 60 minutos. Este modelo permite la evaluación de drogas anti-nociceptivas en el tratamiento de dolor. Los animales están contenidos en jaulas de caja de zapato por la duración del experimento. La formalina (50 ul; 0.5%) se inyecta hacia la superficie dorsal de la pata posterior, derecha, colocando la aguja (28.5 G) arriba de los dedos y debajo del tobillo e insertándola debajo de la superficie de la piel. Se arranque un cronómetro inmediatamente después de la inyección para marcar el principio de la fase 1. El animal es observado durante 10 minutos después de la inyección y el número de veces que retrocede la pata inyectada se cuenta. Treinta minutos después de la primera inyección de formalina, empieza la fase 2. Los retrocesos se cuentan como en la fase 1 durante los siguientes 20 minutos. Se administra un Inhibidor de J K hasta 24 horas antes de la prueba de formalina, por vias de administración ya ' sea oral, i.p., i.v., o s.c. Los animales se repiten en el orden en que se trataron. Inmediatamente después de la terminación de los periodos de prueba, los animales se sacrifican mediante asfixia con C02 de conformidad con lineas de guia IACUC. Cualquier animal que experimente eventos no esperados en cualquier punto de tiempo a través de este estudio se evalúa para intervención veterinaria. Cualquier animal que no se puede recuperar con cuidado veterinario convencional se sacrifica inmediatamente mediante asfixia con C02 de conformidad con las lineas de guia IACUC. 5.2 PRUEBA DE PLACA CALIENTE PARA MEDICIÓN DE DOLOR AGUDO EN RATAS Se inyectan animales con un inhibidor de JNK o vehículo (controles) y luego se colocan sobre la placa caliente uno a la vez. El estado latente para responder al estimulo de calor se mide por la cantidad de tiempo que toma para que el animal lama una de sus patas. Este modelo permite la evaluación de drogas anti-nociceptivas en el tratamiento de dolor (ver, langerman y col., Pharmacol.

Toxicol. Methods 34:34-27 (1995)). Se usa tratamiento de morfina para determinar la temperatura óptima de placa caliente. Dosis de 8 a 10 mg/kg de morfina (i.p.), proporcionan una respuesta anti-nociceptiva cerca a la máxima en ensayos de dolor agudo. El aparato se ajusta a la temperatura a la que este tipo de respuesta anti-nociceptiva se observa con estas dosis de morfina (aproximadamente 55°C) . ün Inhibidor de JNK se dosifica hasta 24 horas antes de la prueba de placa calienta, ya sea por rutas de administración oral, i.p., i.v., o s.c. Cuando ha transcurrido el tiempo de tratamiento posterior, se empieza la prueba individual de animales. Un solo animal se coloca sobre la placa caliente y un reloj de detención o cronómetro se arranca inmediatamente. El animal es observado hasta que muestra una respuesta nociceptiva (v.gr., lame su pata) o hasta que se alcanza el tiempo de corte de 30 segundos (para reducir el mínimo el daño de tejido que puede ocurrir con exposición prolongada a una superficie calentada) . El animal se separa de la placa caliente y su tiempo de estado latente para responder se registra. Para animales que no responden antes, del tiempo de corte, el tiempo de corte se registrará como su tiempo de respuesta. Los animales se repiten en el orden en que se trataron. los animales se sacrifican inmediatamente después del experimento mediante asfixia con CO2 de conformidad con las lineas de guia IACUC. Cualquier animal que experimente eventos no esperados en cualquier punto de tiempo a través de este estudio se evalúa para intervención veterinaria. Cualquier animal que no se puede recuperar con cuidado veterinario convencional se sacrifica inmediatamente mediante asfixia con C02 de conformidad con las lineas de guia de IACUC. 5.3 PRUEBA DE ILUMINACIÓN DE COLA PARA LA MEDICIÓN DE DOLOR AGUDO EN RATAS Los animales se inyectan con un Inhibidor de JN o vehículo (controles) y luego se enfoca un haz de luz en la cola. El estado latente para responder al estímulo se mide por la cantidad de tiempo que toma para que el animal ilumine su cola. Este modelo permite la evaluación de drogas anti-nociceptivas en el tratamiento de dolor (ver, Langerman y col., Pharmacol. Toxicol. Methods 34:23-27 (1995)). Un Inhibidor de JNK se dosifica hasta 24 horas antes de la prueba de iluminación de cola, por rutas de administración ya sea oral, i.p., i.v., o s.c.', de conformidad con las lineas de guia de IACüC. Cuando el tiempo de tratamiento posterior ha transcurrido, se empieza la prueba individual de animales . Un solo animal se coloca en un aparato de iluminación de cola exponiendo la superficie de cola ventral a un haz de luz enfocado. La respuesta de estado latente es el tiempo desde la aplicación de la luz hasta que la cola se ilumina. El animal es observado hasta que muestra su respuesta nociceptiva (v.gr., iluminación de cola) o hasta que se alcanza el tiempo de corte de 10 segundos (para reducir al mínimo el daño de tejido que puede ocurrir con exposición prolongada a una superficie calentada) . El animal se separa de la fuente de luz, su tiempo de estado latente para responder se registra y luego el animal se sacrifica inmediatamente mediante asfixia con C02 de conformidad con las líneas de guía de IACUC. La intensidad de haz de luz se ajusta para producir un estado latente de línea de base de 2.5-4 segundos. Para animales que no responden antes del tiempo de corte, el tiempo de corte se registra como su tiempo de respuesta. Los animales se repiten en el orden en que se trataron. Cualquier animal que experimente eventos no anticipados en cualquier punto de tiempo a través de este estudio se evalúa para intervención veterinaria. Cualquier animal que no se puede recuperar con cuidado veterinario convencional se sacrifica inmediatamente mediante asfixia con C02 de conformidad con las lineas de guia de IACUC. 5.4 MODELO PARA ALODINIA TÉRMICA INDUCIDA POR CAPSAISINA TÓPICA Un modelo particularmente útil para alodinia térmica es el modelo de alodinia térmica inducida por capsaicina tópica. Butelman, E.R., y col., J. Of Pharmacol. Exp. Therap. 306:1106-1114 (2003). Este modelo es una modificación del modelo de retiro de cola en agua caliente, Ko, M.C., y col., J. Of Pharmacol. Exp. Therap. 289:378-385 (1999). Brevemente, los monos se sientan en una silla hecha especialmente en una habitación controlada en temperatura (20-22°C) . Sus colas se rasuraron con esquiladores convencionales y los estados latentes de retiro de cola se cronometran en incrementos de 0.1 segundo hasta un máximo de 20 segundos en ambos estímulos de agua a 38°C y 42°C para proporciona una linea de base. Después de la determinación de linea de base, la cola se seca suavemente y se desengrasa con una almohadilla de alcohol de isopropilo. Aproximadamente 15 minutos antes del uso, la capsaicina se disuelve en un vehículo compuesto de 70% de etanol y 30% de agua estéril para una concentración de capsaicina final de ya sea 0.0013 o 0.004 M. La solución (0.3 mL) se inyecta lentamente hacia un parche de gasa, saturando el parche y evitando el derramamiento. Dentro de 30 segundos de que la solución de capsaicina se añade al parcha, el parche de. capsaicina se sujeta a la cola con cinta. Después de 15 minutos, el parche se remueve y la prueba de retiro de cola en ambos estímulos de agua a 38 °C y 42° c se realiza como se describe arriba. La alodinia se detecta como una disminución den estado latente de retiro de cola comparado con las mediciones de línea de base. Para determinar la capacidad de un Inhibidor de JNK para disminuir la alodinia, una sola dosis del compuesto se administra antes (v.gr., 15 minutos antes, 30 minutos antes, 60 minutos antes o 90 minutos antes) de la aplicación del parche de capsaicina.

Alternativamente, las propiedades de inversión de alodinia de un Inhibidor de JNK se puede determinar administrando una sola dosis del compuesto después de aplicación del parche de capsaicina (v.gr., inmediatamente después, 30 minutos después, 60 minutos después o 90 minutos después) . 5.5 ENSAYOS DE ACTIVIDAD DE INHIBIDOR DE JNK La capacidad de un Inhibidor de JNK de inhibir JNK y consecuentemente, ser útil para el tratamiento, prevención, manejo y/o modificación de dolor, se puede demostrar usando uno o más de los siguientes ensayos. .5.1 Ejemplo: Actividad biológica de 5-amino-antra (9.1-cd) isotiazol-6-ona Ensayo de JNK A 10 uL de 5-amino-antra ( 9, 1-cd) isotiazol-6-ona en 20% de DMSO/80% de tampón de dilución que contiene 20 mM de HEPES (pH 7.6), 0.1 mM de EDTA, 2.5 mM de cloruro de magnesio, 0.004% de Tritón x 100, 2 ug/mL de leupeptina, 20 mM de ß-glicerolfosfato, 0.1 mM de vanadato de sodio, y 2 iran de DTT en agua se añadieron a 30 uL de 50-200 ng de His6-JNK1, JNK2, o J 3 en el mismo tapón de dilución. la mezcla se preincubó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Sesenta microlitros de 10 ug de GST-c-Jun (1-79) en tampón de ensayo que consiste de 20 mM de HEPES (pH 7.6), 50 mM de cloruro de sodio, 0.1 mM de DTA, 24 mM de cloruro de magnesio, 1 mM de DTT, 25 mM de PNPP, 0.05% de Tritón xlOO, 11 uM de ATP, y 0.5 uCi ?-32? ATP en agua se añadieron y la reacción se dejó proseguir durante 1 hora a temperatura ambiente. La fosforilación de c-Jun se terminó mediante adición de 150 uL de 12.5% de ácido tricloroacético. Degpués de 30 minutos, el precipitado se cosechó hacia una placa de filtro, se diluyó con 50 uL del fluido de centelleo y se cuantificó por un contador. Los valores de IC5o se calcularon a medida que la concentración de 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona a la que la fosforilación de c-Jun se redujo a 505 del valor de control . Los compuestos que inhiben JNK de preferencia tienen un valor de IC5o que varia de 0.01 - 10 uM en este ensayo. 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona tiene un IC50 de conformidad con este ensayo de 1 uM para JNK2 y 400 nM para JNK3. El valor de IC5o medido para -amino-antra ( 9, 1-cd) isotiazol-6-ona, como se mide por el ensayo anterior, sin embargo, muestra alguna variabilidad debida a la solubilidad limitada de 5-amino-antra ( 9, 1-cd) isotiazol-6-ona en medio acuoso. ? pesar de la variabilidad, sin embargo, el ensayo muestra consistentemente que 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona inhibe JNK. Este ensayo demuestra que -amino-antra ( 9, 1-cd) isotiazol-6-ona, un Inhibidor de JNK ilustrativo, inhibe JNK2 y JNK3 y consecuentemente es útil para el tratamiento, prevención, manejo y/o modificación de dolor. Selectividad para JNK: 5-amino-antra ( , 1-cd) isotiazol-6-ona también se ensayó para su actividad inhibitoria contra varias quinasas de proteína, abajo enumeradas, usando técnicas conocidas por aquellos expertos en el ramo (ver, v.gr., Protein Phosphorylation, Sefton & Hunter, Eds., Academic press, pág. 97-367, 1998) . Se obtuvieron los siguientes valores de IC5o. Enzima IC50 p38-2 >30,000 nM MEK6 >30,000 nM LKK1 >30,000 nM I K2 >30,000 nM Este ensayo muestra que 5-amino-antra ( 9, 1-cd) -isotiazol-6-ona, un Inhibidor de J K ilustrativo, inhibe selectivamente JNK con relación a otras quinasas de proteína y, consecuentemente, es un Inhibidor de JNK selectivo. Por lo tanto, 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol- 6-ona, un Inhibidor de JNK ilustrativo, es útil para el tratamiento, prevención, manejo y/o modificación del dolor. Ensayo de Producción de Jurkat T-célula IL-2: Células Jurkat T (clón E6-1) se compraron de American Type Culture Collection de Manassas, VA y se mantienen en medio de crecimiento que consiste de medio RPMI 1640 que contiene 2 mM de L-glutamina (comercialmente disponible de Hyclone Laboratoris Inc., de Omaha, NE) y penicilina/estreptomicina. Todas las células se cultivaron a 37 °C en 95% de aire y 5% de C02. Las células se colocaron en placas a una densidad de 0.2 x 106 células por pozo en 200 uL de medio. El material de compuesto (20 mM) se diluyó en medio de crecimiento y se añadió a cada pozo como una solución concentrada lOx en un volumen de 25 Lr se mezcló, y se dejó preincubar con células durante 30 minutos. El vehículo de compuesto (sulfóxido de dimetilo) se mantuvo a una concentración final de 0.5% en todas las muestras . Después de 30 minutos las células se activaron con PMA (acetato de miristato de forbol, concentración final 50 ng/mL) , y PHA (fitohemaglutinina, concentración final 2 ug/mL) . PMA y PHA se añadieron como una solución concentración lOx hecha en medio de crecimiento y se añadieron en un volumen de 25 uL por pozo. Las placas de célula se cultivaron durante 10 horas. Las células se granularon mediante centrifugación y el medio se removió y almacenó a -20°C. Alícuotas de medio se analizan mediante emparedado de ELISA para la presencia de IL-2 de acuerdo con instrucciones de los fabricantes (Endogen Inc. De Woburn, MA) . Los valores IC50 se calcularon como la concentración de 5-amino-antra ( 9, 1-cd) isotiazol-6-ona a la que la producción de IL-2 se redujo a 50% del valor de control . Los compuestos que inhiben JN de preferencia tienen un valor IC5o que varia de 0.1 - 30 mM en este ensayo. 5-amino-antra ( 9, 1-cd) isotiazol-6-ona tiene un ICSo de 30 uM. El valor IC50 medido para 5-amino-antra ( 9, 1-cd) -isotiazol-6-ona, como se mide mediante el ensayo anterior, sin embargo, muestra alguna variabilidad ' debido a la solubilidad limitada de 5-amino-antra (9, 1-cd) -isotiazol-ß-ona en medio acuoso. A pesar de la variabilidad, sin embargo, el ensayo muestra consistentemente que la 5-amino-antra ( 9, 1-cd) isotiazol-6-ona inhibe JN . Este ensayo muestra que 5-amino-antra ( 9, 1-cd) -isotiazol-6-ona, un Inhibidor de JNK ilustrativo, inhibe producción de 11-2 en T-células Jurkat y consecuentemente inhibe JNK. Por lo tanto, -amino-antra ( 9, 2-cd) isotiazol-6-ona, un Inhibidor de JNK ilustrativo, es útil para el tratamiento, prevención, manejo y/o modificación de dolor. Ensayo de Cultivo de Célula de [3H]Dopamina Se prepararon cultivos de neuronas dipaminérgicas de conformidad con una modificación del procedimiento descrito por Raymon y leslie (J. Neurochem. 62:1015-1024, 1994) . Ratas preñadas emparejadas con tiempo se sacrificaron en el día 14 - 15 embriónico (longitud de rabadilla de corona 11-12 mm) y los embriones se removieron mediante sección de cesárea. El mesencéfalo ventral, que contiene las neuronas dopaminérgicas, se disectaron de cada embrión. Piezas de tejido de aproximadamente 48 embriones se estancaron y disociaron tanto enzimática como mecánicamente. Una alícuota de la suspensión de célula resultante se contó y las células se colocaron en placas en medio de cultivo de DMEM alto en glucosa/F12 con 10% de suero bovino fetal a una densidad de 1 x 105 células/pozo de una placa de 96 pozos revestida con poli-D-lisina Biocoat. El día después de la colocación en placas se consideró 1 día in vitro (DIV) . Las células se mantuvieron en un ambiente estable a 37°C, 95% de humedad, y 5% de CO2. Se realizó un cambio de medio parcial a 3 DIV. A 7 DIV, las células se trataron con la neurotoxina, 6-hidroxidopamína (6-OHDA, 30 uM) en presencia y ausencia de 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona. Los cultivos se procesaron para admisión de [¾] dopamina 22 horas más tarde . La admisión de [3H] dopamina se usó como una medida de la salud e integridad de neuronas dopaminérgicas en cultivo (Prochiantz y col., PNAS 76:5387-5391, 1979). Se usó en estos estudios para supervisar la viabilidad de neuronas dopaminérgicas después de exposición a la neurotoxina 6-OHDA. Se ha mostrado que 6-OHDA daña las neuronas dopaminérgicas tanto in vitro como in vivo y se usa para modelar la muerte de célula observada en el mal de Parkinson (Ungerstedt, U., Eur. J. Pharm. , 5 (1968) 107-110 y Hefit y col., Brain Res., 195 (1980) 123-137) . Brevemente, las células tratadas con 6-OHDA en presencia y ausencia de 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona se determinaron en el ensayo de admisión 22 horas después de la exposición a 6-OHDA. El medio de cultivo se removió y reemplazó con salina tamponada de fosfato caliente (PBS) con calcio y magnesio, 10 uM de pargilina, 1 mM de ácido ascórbico, y 50 nM de [3H] dopamina. Los cultivos se incubaron a 37°C durante 20 min. La radioactividad se removió y los cultivos se lavaron 3 veces en PBS frió helado. Para determinar la acumulación intracelular de [3H] dopamina, las células se lasaron con detergente M-PER y se tomó una alícuota para cuenta de centelleo de líquido. El efecto medido de 5-amino-antra ( 9, 1-cd) -isotiazol-6-ona en la acumulación intracelular de [3H] dopamina, como se mide por el ensayo anterior, sin embargo, muestra alguna variabilidad debida a la solubilidad limitada de 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona en medio acuoso. A pesar de la variabilidad, sin embargo, el ensayo muestra consistentemente que -amino-antra ( 9, 1-cd) isotiazol-6-ona protege neuronas mesencefalan ventral de rata de los efectos tóxicos de 6-OHDA. Consecuentemente, la 5-amino-antra ( 9, 1-cd) -isotiazol-6-ona, un Inhibidor de J ilustrativo, es útil para el tratamiento, prevención, manejo y/o modificación de dolor. Distribución de Plasma de Sangre de Cerebro de 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona In Vivo 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona se administró intravenosamente (10 mg/kg) hacia las venas de ratas Sprague-Dawley. Después de 2 horas, se obtuvieron muestras de sangre de los animales y sus sistemas vasculares se perfundieron con aproximadamente 100 mL de salida para limpiar sus cerebros de sangre. Los cerebros se removieron de los animales, se pesaron y homogeneizaron en un tubo cónico de 50 mL que contiene 10 equivalentes (p/v) de metanol/salina (1:1) usando un Rasgador de Tejido (Fischer Scientific) . El material homogeneizado se extrajo añadiendo .600 uL de metanol frió a 250 uL de íiomogenado de cerebro sometido a vórtice durante 30 segundos y sometido a centrifugación durante 5 min. Después de centrifugación, 600 uL del sobrenadante resultante se transfirió a un tubo limpio y se evaporó a temperatura ambiente bajo presión reducida para proporcionar un gránulo. El gránulo resultante se reconstituyó en 250 uL de metanol acuoso al 30% para proporcionar una muestra de análisis de homogenado de cerebro. Una muestra de análisis de plasma se obtuvo usando el procedimiento de muestra de análisis de homogenado de cerebro arriba descrito substituyendo plasma por homogenado de cerebro. Las muestras de plasma convencionales y muestras de homogenado de cerebro convencional que contienen cantidades conocidas de 5-amino-antra ( 9, 1-cd) isotiazol-6-ona también se prepararon añadiendo 5 uL de diluciones en serie (50:1) de una solución de 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona recientemente preparada en etanol frió a 250 uL de plasma de rata de control (Bioreclamation de Hicksville, NY) u homogenado de cerebro de control. Las muestras de plasma convencional y muestras de homogenado de cerebro convencional luego se sometieron a la misma extracción mediante procedimiento de precipitación de proteína, centrifugación, evaporación y reconstitución usado para el homogenado de cerebro para proporcionar muestras de análisis convencional de homogenado de cerebro y muestras de análisis convencional de plasma. Las muestras de análisis de homogenado de cerebro, muestras de análisis de plasma, y muestras de análisis convencional se analizaron y compararon usando HPLC mediante inyección de 100 uL de una muestra hacia una columna C-18 Luna de 5 um (4.6 mm x 150 mm, comercialmente disponible de Phenomenex de Torrance, CA) y eluyendo a 1 mL/min con un gradiente lineal de 30% de acetonitrilo acuoso que contiene 0.1% de ácido trifluoracético a 90% de acetonitrilo acuoso que contiene 0.1% de ácido trifluoracético durante 8 minutos y reteniendo a 90% de acetonitrilo acuoso que contiene 0.1% de ácido trifluoracético durante 3 min., con detección de absorción a 450 nm. La recuperación de -amino-antra ( 9, 1-cd) isotiazol—6-ona fue 56 +5.7% para plasma y 42 + 6.2% para el cerebro. La concentración de -amino-antra (9.1-cd) isotiazol-6-ona en el cerebro y plasma se determinó comparando cromatogramas de HPLC obtenidos de las muestras de análisis de homogenado de cerebro y muestras de análisis de plasma a curvas convencionales construidas de análisis de las muestras de análisis normal de homogenado de cerebro y las muestras de análisis convencionales de plasma, respectivamente. Los resultados de este estudio muestran que 5-amino-antra (9, 1-cd) isotxazol -6-ona, después de administración intravenosa, cruza la barrera de sangre-cerebro hasta un grado significativo. En particular las concentraciones de droga de cerebro fueron aproximadamente 65 nmoles/g y las concentraciones de plasma fueron aproximadamente 7 uM a 2 horas después de dosis, resultando en una relación de concentración de cerebro-plasma de aproximadamente 9 veces (suponiendo que 1 g de tejido de cerebro es equivalente a 1 mL de plasma) . Este ejemplo muestra que 5-amino-antra ( , 1-cd) isotiazol- 6-ona, un Inhibidor de JNK ilustrativo, tiene habilidad mejorada para cruzar la barrera de sangre-cerebro. Además, este ejemplo muestra que los Inhibidores de JNK, en particular 5-amino-antra ( 9, 1-cd) isotiazol-6-ona, pueden cruzar la barrera de sangre-cerebro cuando se administra a un paciente. Se observará que, aún cuando se han descrito en la présente modalidades especificas de la invención para propósitos de ilustración, la invención descrita y reivindicada en la presente no se debe limitar en alcance por las modalidades especificas descritas en la presente. Cualesquiera modalidades equivalentes se pretende que queden dentro del alcance de esta invención. En realidad, diversas modificaciones de la invención además de aquellas mostradas y descritas en la presente se harán evidentes a aquellos experimentados en el ramo a partir de la descripción anterior. Se pretende que estas modificaciones también queden dentro del alcance de las reivindicaciones anexas . Se ha citado un número- de referencias, la exposición completa de las cuales se incorporan en la presente por referencia en su totalidad.

Claims (30)

1. REIVINDICACIONES 1. - Un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar dolor en un paciente, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un Inhibidor de JNK o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. - Un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar dolor en un paciente, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la siguiente fórmula: o una sal, solvato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde : A es un enlace directo, -(CH2)a-, - (CH2) c Ri es arilo, heteroarilo o heterociclo fundido a fenilo, cada uno estando opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes, independientemente de R3; R2 es -Ra, -R4f - 0R5, -(C¾)jbC(=0)NR5(CH2)cC(=0)R6, -(CH2)jbNR5R5, -(CH2)BOR5, - (C¾) bSOdR5 o - (CH2) ¿SOzNRsRe a es 1, 2, 3, 4, 5 o 6; b y c son iguales o diferentes y en cada ocurrencia independientemente 0, 1, 2, 3, o 4; d es en cada ocurrencia 0, 1, o 2; R3 es en cada ocurrencia independientemente halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilo substituido, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, -C(=0)OR8, -OC(=0)Rg, -OC (=0)NRsR9, -C(=0)NR8OR9, -S02NR8R9, -NR8S02R9, -CN, -N02, -NR8R9, -NR8C(=0)R3, -NRSC (=0) (CH2) b0R3í -NRsC(=0) (CH2)i,R9, -0 (CH2) iNRsRg, o heterociclo fundido a fenilo; Ri es alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno estando opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente de R3 o R4 es halógeno o hidroxi; ¾¦ ¾ y R7 son iguales o diferentes y en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, en donde cada uno de R5, R6 y R7 están opcionalmente substituidos con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionado de R3; y R8 y R9 son iguales o diferentes y en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, o heterocicloalquilo, o R8 y R9 tomados junto con el átomo o átomos al que están ligados forman un heterociclo, en donde cada uno de Ra, R9, y Rs y R9 tomados juntos para formar un heterociclo se substituyen opcionalmente con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de R3.
3. 3.- Un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar dolor en un paciente, que comprende administrar -a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la siguiente fórmula: o una sal, solvato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: Ri es arilo o heteroarilo opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de R7; R2 es hidrógeno; R3-es hidrógeno o alquilo inferior; R4 representa uno a cuatro substituyentes opcionales, en donde cada substituyente es igual o diferente e independientemente halógeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior; R5 y R6 son iguales o diferentes e independientemente -R8, - (CH2)aC(=0)R9, - (CH2) SC (=0) 0R9, - ( CH2 } aC ( =0 ) NR9R10 , - ( C¾) ac ( =0 ) NR9 ( CH2 ) bC ( =0 ) R10 , -(CH2)aOR9, -(CH2)aSOcR9. o - (CH2) aSO2NR9R10; o R5 y Re tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo o heterociclo substituido; R7 es en cada ocurrencia independientemente halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, -C(=0)0R8, -0C(=0]Rs, -C(=0)NR8R9, -C(=0)NRB0R9, -S0CR8, -S0CNR8R9, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C(=0) (C¾)b0R9, -NR8C(=0) (0?2)^9, -0 (C¾) ^ RaRg o heterociclo fundido a fenilo, R8, R9, Rio y Rn son iguales o diferentes y en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, o R8 y R9 tomados junto con el átomo o átomos al que están ligados para formar un heterociclo, a y b son iguales o - diferentes y en cada ocurrencia independientemente 0, 1, 2, 3 o 4, y c es en cada ocurrencia 0, 1 o 2.
4. 4.- Un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar el dolor en un paciente, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la siguiente fórmula : o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o estereoisomero del mismo, en donde R0 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(0}2-, NH o -CH2-; el compuesto siendo (i) no substituido, (ii) monosubstituido y teniendo un primer substituyente o (iii) disubstituido y teniendo un primer substituyente y un segundo substituyente; v el primero o segundo substituyente, cuando está presente, está en la posición 3, 4, 5, 7, 8, 9 o 10, en donde el primer y segundo substituyente, cuando están presentes, son independientemente alquilo, hidroxi, halógeno, nitro, trifluormetilo, sulfonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilalquiloxi, arilalqullo, cicloalquilalquiloxi, .cicloalquiloxl, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-alquilamínoalcoxi, di-alquilaminoalcoxi, o un grupo representado por la fórmula (a), 8b), (c), (d), (e), o (f) : (f) en donde R3 y R4 se toman juntos y representan alquilideno o un alquilideno cíclico que contiene heteroátomo o R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, - ariloxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo, o di-alquilaminoalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, arilamino, arilalquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo, o di-alquilaminoalquilo .
5. 5. - El método de conformidad con la reivindicación en donde A es un enlace directo.
6. 6. - El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde A es -(CH2)a-.
7. 7. - El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde A es - (CH2 ) ¿,CH=CH (C¾) c- .
8. 8. - El método de conformidad , con la reivindicación 2r
9. 9. - El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el compuesto tiene la siguiente fórmula: o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es un enlace directo, -(CH2)a, - (CH2) ¿CH=CH (CH2) e, o -(CH2)iC=C(CH2)c-; Ri es arilo, heteroarilo o hetexociclo fundido a fenilo, cada uno estando opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente de R3; R2 es -R3, - 0R5, - ( CH2 ) bC (=0 ) NR5R6 , - ( C¾ ) bC (=0 ) NR5 ( C¾ ) CC (=0 ) R6 , - - (CH2) ¿NR5R6, - (CH2)b0R5, -(CHsJiSOdRs o - (CH2)¿S02NR5R6; ' a es 1, 2, 3, 4, 5 o 6 b y c son iguales o diferentes y en cada ocurrencia independientemente seleccionado de 0, 1, 2, 3 o 4; d es en cada ocurrencia 0, 1 o 2; R3 es en cada ocurrencia independientemente halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, -C(=0)ORa, -0C(=0)R3, -C(=0)R8R9, -C(=0)NR8R9, -S02NRsR9, -NR8S02R9, -CN, -N02, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C(=0) (CH^ORg, -NR8C(=0) (CH2)BR9, -O ( CH2 } ¿NR8R9 o heterociclo fundido a fenilo; R4 es alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno siendo opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente de R3/ o R4 es halógeno o hidroxi; R5, Re y 7 son iguales o diferentes y en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquild, heterociclo o heterocicloalquilo, en donde cada uno de R5, R6 y R7 están opcionalmente substituidos con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de R3; y R8 y R9 son iguales o diferentes y en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, o heterocicloalquilo, o R3 y R9 tomados junto con el átomo o átomos a los que están ligados forman un heterociclo, en donde cada uno de Rs, R9, y Ra y R9 tomados juntos para formar un heterociclo están opcionalmente substituidos con uno' a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de R3.
10. 10.- El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el compuesto tiene la siguiente fórmula : o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es un enlace directo, -(CH2)a-, - (CH2) £,CH=CH) CH2) c o -(CH2)¿C=C(CH2)C-; Ri es arilo, heteroarilo o heterociclo fundido a fen lo, cada uno estando opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente de R3 R2 es -R3, -Ri, - - (CH2) bC (=0) 0R5, - (CH2)iSOdR5 0 - (CR2) bSOzNRsReí a es 1, 2, 3, 4, 5 o 6 b y c son iguales o diferentes y en cada ocurrencia independientemente O, 1, 2, 3 o 4; d es en cada ocurrencia O, 1 o 2; R3 es en cada ocurrencia independientemente halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, hete'rocicloalquilo, -C(=0)OR8, -OC(=0)R8, -C(=0)NR8R9, C- (=0)NR8OR9, -S02NR8R9, · -NR8S02R8, -CN, -N02, -NR8R9, -NR8C (=0 ) NR8R9 , -NR8C (=0 ) ( CH2 ) b0R9 , -NR8C (=0 ) ( C¾ ) B 9 , -0 (CHzJi RsRg, o heterociclo fundido a fenilo; R4 es alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno estando opcionalmente substituido coh uno a cuatro substituyentes independientemente de R3, o es halógeno o hidroxi; sr Rs y 7 son iguales o diferentes y en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, en donde cada uno de R5, Re y R7 están opcionalmente substituidos con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de R3; y R8 y R9 son iguales o diferentes y en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, o heterocicloalquilo, o R8 y R9 tomados junto con el átomo o átomos a los que están ligados forman un heterociclo, en donde cada uno de R8, R9/ y R8 y R9 tomados juntos para formar un heterociclo están opcionalmente substituidos con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de R3.
11. 11.- El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el compuesto tiene la siguiente fórmula : o una sal, solvato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable.
12. 12.- El método de conformidad con la reivindicación 3, en donde el compuesto tiene la siguiente fórmula: o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ri es arilo o heteroarilo opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados R7; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 representa uno a cuatro substituyentes opcionales, en donde cada substituyente es igual o diferente e independientemente halógeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior; R5 y Rs son iguales o diferentes e independientemente -R8, - (CH2) aC (=0) R9, - (CH2) aC (=0) 0R9, - ( C¾ ) aC (=0) NR9R10 , - ( C¾ ) aC (=0 ) NR9 ( C¾ ) bc (=0 ) R10 , - (CH2) aNR9C (=0) R10, (C¾) aNR C (=0)NR9R10, - ( CH2 ) *NR9R10, -(CH2) aOR9, -(CH2)aS0oR9 o - (CH2)aS02NR9Rio; o R5 y R6 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo o hetérociclo substituido; R7 es en cada ocurrencia independientemente halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, -C)=0) OR8, -OC(=0) R8 , -C(=0) NR8R9, -C(=0) NR8OR9, -SOcR8, -SOcNRs g, -NR8SOcR9, -NR8R9, -NR8C(=0) R9, -NR8C(=0) ( CH2 ) ¿OR9 , -NR8C(=0) ( CH2 ) £,R9, -0 (CH2)jb RsR9, o heterociclo fundido a fenilo; R8 , R9, R10 y n son iguales o diferentes y en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo; o R8 y R9 tomados junto con el átomo o átomos al que están ligados para formar un heterociclo; a y b son iguales o diferentes y en cada ocurrencia independientemente 0, 1, 2, 3, o 4; y c es en cada ocurrente 0, 1 o 2.
13. 13.- El método de conformidad con la reivindicación 3, en donde el compuesto tiene la siguiente fórmula : en donde: Ri es arilo o heteroarilo opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente de R7; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R, representa uno a cuatro substituyentes opcionales, en donde cada substituyente es igual o diferente e independientemente halógeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior; R5 y R6 son iguales o diferentes e independientemente -R8, - (CH2)aC(=0)R9, - (C¾) aC (=0) 0R9, - ( CH2 ) aC (=0 ) NR9R10, - ( CH2 ) aC (=0 ) NR9 ( CH2 ) bC (=0 ) R10 , -(CH2)aOR9, -(CH2)aSOcR9 o -(CH2)aS02NR9Rao; o R5 y Re tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados para formar un heterociclo o heterociclo substituido; R7 es en cada ocurrencia independientemente halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, -C(=0)0R8, -0C(=0)R8, -C(=0)NR8R9, -C(=0)NR8OR9, -S0CR8, -SOoNR8R9, -NR8SOcR9, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C(=0) (CH2)i,0R9f -NR8C (=0) (CH2) ¾r9, -0 (CH2) ^RgRg o heterociclo fundido a fenilo; R8/ R9, Rio y R11 son iguales o diferentes y en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo; o R8 y 9 tomados junto con el átomo o átomos al que se fijan para formar un heterociclo; a y b son iguales o diferentes y en cada ocurrencia independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; y c es en cada ocurrencia 0, 1 o 2.
14. 14.- El método de conformidad con la reivindicación 3, en donde el compuesto tiene la siguiente fórmula : o una sal, solvato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: Rx es arilo o heteroarilo opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente de R7; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R representa uno a cuatro substituyentes opcionales, en donde cada substituyente es igual o diferente e independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior; R5 y R6 son iguales o diferentes e independientemente -R8, - (C¾) aC (=0) R9, - (CH2) aC (=0) 0R9, - ( CH2 ) Ac (=0 ) NR9R10 , - ( C¾ ) flC (=0 ) NR9 ( C¾ ) ¿C (=0 ) R10 , - ( CH2)a0R9, - ( C¾ ) aSOcR9 o R5 y Re tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se fijan para formar un heterociclo; R7 es en cada ocurrencia independientemente halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, -C(=0)0R8, -0C(=0) R8 f -C(=0) NR8R9, -C(=0) NR80R9, -S0CR8, -SOc RgRs, -NR8S0CR9, -NR8R9, -NR8C(=0) R9 , -NRsC(=0) ( CH^ORs , -NRSC (=0) ( CH2 ) ¿R9, -0 ( CH2 ) ¿ R8R9 o heterociclo fundido a fenilo; R8 , R9, Rio y Rn son iguales o diferentes y en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo; o R8 y R9 tomados junto con el átomo o átomos al que están ligados para formar un heterociclo; a y b son iguales o diferentes y en cada ocurrencia independientemente 0., 1, 2, 3 o 4; y c es en cada ocurrencia 0, 1 o 2.
15. 15. - El método de conformidad con la reivindicación 4 , en donde R0 es -O- .
16. 16. - El método de conformidad con la reivindicación 4, en donde R0 es -S-.
17. 17.- El método de la reivindicación 4, en donde R0 es -S (0) -.
18. 18. - El método de conformidad con la reivindicación 4, en donde R0. es -3(0)2_·
19. 19. - El método de conformidad con la reivindicación 4, en donde R0 es NH.
20. 20. - El método de conformidad con la reivindicación 4, en donde Ro es C¾-.
21. 21. - El método de conformidad con la reivindicación 4, en donde el compuesto tiene la siguiente fórmula: o una sal, solvato o estereoisómero -farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. 22. - El método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende .administrar un segundo agente activo.
23. 23. - El método de conformidad con la reivindicación 2, que comprende además administrar un segundo agente activo.,
24. 24. - El método de conformidad con la reivindicación 3, que comprende además administrar un segundo agente activo.
25. 25. - El método de conformidad con la reivindicación 4, que comprende además administrar un segundo agente activo.
26. 26. - El método de conformidad con la reivindicación 22, en donde el segundo agente activo es un antidepresivo, antihipertensor, ansiolitico, bloqueador de canal de calcio, relajante de músculo, analgésico no narcótico, agente anti-inflamatorio, inhibidor de cox-2, agonista o antagonista receptor de alfa-adrenérgico, cetamina, anestésicos, agente imunomodulador, agente inmunosupresor, cortoesteroide, oxígeno hiperbárico, anticonvulsionante, un IMiDÍR), un SelCID(R!, o una combinación de los mismos.
27. 27. - El método de conformidad con la reivindicación 22, en donde el segundo agente activo es gabapentina, talidomina, acetato de ácido salicíclico, cetamina, celoxib, carbamacepina, oxcarbacepina, fenitoinar valproato de sodio, prednisona, nifedipina, clonidina, oxicodona, meperidina, sulfato de morfina, hidromorfona, fentanilo, acetaminofén, ibuprofén, sodio de naproxeno, griseofulvina, amitriptilina, imipramina, doxepina, o una sal, solvato o estereoisómero f rmacéuticamente aceptable de los mismos.
28. 28. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el dolor es sindrome de dolor regional complejo.
29. 29. - el método de conformidad con la reivindicación 28, en donde el sindrome de dolor regional completo es tipo I o tipo II.
30. 30.- El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde el sindrome de dolor regional complejo es dolor, disfunción autónoma, neuralgia del trigémino, neuralgia post-herpética, dolor relacionado con cáncer, dolor de miembro fantasma, fibromialgia, sindrome de fatiga crónica, radiculopatia, incapacidad de iniciar movimiento, debilidad, temblor, espasmo muscular, ditonia, distrofia, atrofia, edema, rigidez, suavidad de articulación, sudor aumentado, sensibilidad a la temperatura, toque de luz (alodinia) , cambio de color en la piel, hipertérmico o hipotérmico, crecimiento aumentado de uñas y cabello, cambios óseos tempranos, hiperhidrótico con livedo reticularis o cianosis, pérdida de cabello, uñas acanaladas, agrietadas o frágiles, sequedad de manos, osteoporosis difusa, daño de tejido irreversible, piel delgada y brillante, contracturas de articulación, desmineralización de hueso marcada, neuropatía diabética, neuropatía luética, neuropatía dolorosa inducida iatrogénicamente por una droga, u otra condición neuropática dolorosa. 32. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el dolor es dolor nociceptivo. 33. - El método de conformidad con la reivindicación 32, en donde el dolor nociceptivo está asociado con un corte o contusión de la piel; una quemadura química o térmica; osteoartritis, artritis reumatoide, o tendonitis. 34. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el dolor es dolor neuropático. 35. - El método de conformidad con la reivindicación 34, en donde el dolor neuropático está asociado con ataque, neuropatía diabética, neuropatía luética, neuralgia postérpica, neuralgia del trigémino, fibromialgia, o neuropatía dolorosa iatorgénicamente inducida por 'una droga. 36. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad .efectiva de un Inhibidor de JN y un antidepresivo, agente antihipertensor, agente ansiolitico, bloquead'or de canal de calcio, relajador de músculo, analgésico no narcótico, agente anti-inflamatorio, inhibidor de cox-2, agonista o antagonista de receptor alfa-adrenérgico, cetamina, un anestésico, un agente inmunomodulador, un agente infnunosupresor, un corticosteroide, oxigeno hiperbárico, un anticonvulsionante, un IMiD(R) , un SelCIDÍR), o una combinación de los mismos.