MXPA02001565A - Inhibidores de cinasas c-jun n-terminal (jnk) y de otras cinasas proteicas. - Google Patents

Inhibidores de cinasas c-jun n-terminal (jnk) y de otras cinasas proteicas.

Info

Publication number
MXPA02001565A
MXPA02001565A MXPA02001565A MXPA02001565A MXPA02001565A MX PA02001565 A MXPA02001565 A MX PA02001565A MX PA02001565 A MXPA02001565 A MX PA02001565A MX PA02001565 A MXPA02001565 A MX PA02001565A MX PA02001565 A MXPA02001565 A MX PA02001565A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
iia
substituted
phenyl
compound
heterocyclyl
Prior art date
Application number
MXPA02001565A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Hale
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of MXPA02001565A publication Critical patent/MXPA02001565A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de la formula (I) en donde R1 es H, CONH2, T(n)-R o T(n)-Ar2, n puede ser cero o uno, y G, XYZ y Q son como se describe mas adelante. Estos compuestos son inhibidores de cinasa proteica, en particulas son inhibidores de JNK, una cinasa proteica de mamifero involucrada en la proliferacion celular, en la muerte de la celula y en la respuesta al estimulo extracelular. La invencion tambien se relaciona con metodos para producir estos inhibidores. La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden los inhibidores de la invencion y metodos para utilizar dichas composiciones en el tratamiento y prevencion de varios desordenes.

Description

INHIBIDORES DE CINASAS C-JUN n-TERMINAL (JNK) Y DE OTRAS Esta la solicitud norteamericana provisional : n mero de serie 60/148,795 presentada el 13 de ' agosto de 1999, la solicitud i i norteamericana provisional ! número de serie 60/166,922 presentada el 22 de noviembre de 1999, y de la solicitud norteamericana provisional número de serie 60/211,517 presentada el 14 de junio del 2000. CAMPO TECNICO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a inhibidores de cinasa proteica, especialmente las cinasas c-Jun- -terminal (JNK) , que son miembros de la familia de las cinasas prjoteicas activadas por mitcgenos (MAP) . Existen varios geines e isoformas diferentes que codifican a las JNK. Los mijsmbros de la familia JNK regulan la transducción de señales I i eni respuesta a la tensión ambiental y a las citccinas pribinflIamatorias y ha sido implicado que tienen un papel como medidadoras de varios trastornos diferentes. La i invención también se refiere a métodos para producir esos inhibidores. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que consisten de los inhibidores de la invención y métodos para utilizar esas composiciones en el tratamiento y la prevención de varias enfermedades.
ANTECEDENTES; DE LA INVENCION Las células de mamíferos repsonden a los estímulos extracelulares al activar cascadas de señalización que son mediadas por miembros de la familia de cinasas proteicas activadas por mitogenos, que¡ incluyen las cinasas reguladas i por señales extracelulares (ERK) , las cinasas p38 MAP y las cinasas c-un N-terminal (JNK) . Las cinasas MAP (MAP ) son acrtivadas por una variedad de señales incluyendo factores e crecimiento, citocinas, radiación UV, y agentes inductores de la tensión. Las MAP son cinasas de serina/treonina y su activación ocure por medio de fosforilación doble de la treonina y tirosina en el segmento Thr-X-Tyr en la ciclo de activación. Las MAPK fosforilan varios substratos incluyendo los actores de transcripción, que a su vez regulan la expresión de grupos específicos de genes y así son mediadores de una respuesta especifica al estímulo. Una familia de cinasas particularmente interesante la forijnan las cinasas protéicas c-Jun NP^-termina, también conocidas como JNK. Tres genes distintos JNK1, JNK2, JNK3 han sido identificados y cuando menos existen en las células de mamíferos diez diferentes isoformas separadas de JNK [Gupta et al., EMBO j. , 15:2760-70 (1996)]. Los miembros de la familia JNK son activados por medio de citocinas proiflamatorias tales como el factor a de necrosis tumoral (TNF a) e interleucina-1 ß (IL-ß) , así como por la tensión ambiental, incluyendo anisomicina, radiación UV, hipoxia, y choque osmótico [Minden et al., Biochemica y Biophysica Acta, 1333: F85-F104 (1997)]. j Los substratos corriente debajo de las JNK incluyen JNK se enlaza a esos substratos con diferentes afinidades, ' sugiriendo una regulación de las vías de señalización por medio de la especificidad del substrato de las diferentes JNK in vivo (Gupta et al., supra) . Las JNK junto con las otras MAPK, han sido implicadas en un papel de mediadoras de la respuesta celular al; cáncer, la agregación plaquetaria inducida por la trombina, trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, muerte celular, alergias, osteoporosis y enfermedades cardiacas. Los objetivos terapéuticos relacionados a la activación de la vía JNK incluyen leucemia ; i mielogena crónica (CML) , artritis reumatoide, asma, osteoartritis, isquemia, cáncer y enfermedades neurodegenerativas . Varios reportes han detalaldo la importancia de 1 activación JNK con las enfermedades del hígado y los episodios de isquemia hepática [Nat. Genet. 21:326-9 (1999); FEBS Lett. 420;201-4 (1997); J.Clin. Invest. 102:1942-50 (1998) ; Hepatoloqy 28:1022-30 (1998) ] . Por lo tanto los inhibidores de JNKL pueden ser útiles para tratar diferentes trastornos hepáticos. Se ha reportado uni papel de las JNK en enfermedades cardiovasculares tales como infarto al miocardio o falla i cardiaca congestiva y también se han mostrado respuestas hipertróficas mediadas por JNK a varias formas de tensión cardiaca [Circ. Res. 83;167-78 (1998) ; Circulation 97:1731-7 (1998) ; J.Biol.Chem. 272-28050-6 (1997) , Circ. Res. 79:162-73 (1996) ; Circ. Res. 78;947-53 (1996) ; J. Clin.Invest. 97:508-14 (1996) ] . También se ha demostrado que la cascada de JNK tiene también un papel en la activación de las células T, incluyendo la activación del promotor IL_2. Asi los inhibidores de JNK pueden tener valor terapéutico en la alteración de las respuestas inmunes patológicas [J.Immunol 162 : 31 76-87 (1999) ; Eur, Immunol. 28:3867-77 (1998) ; I j| Exp Med. 186:941-53 (1997)'; Eur. J. Immunol. 26:989-94 (1996)!] . También se ha establecido un papel de la activación de JNK en varios cánceres, sugiriendo el uso potencial de los inhibidores de JNK en el cáncer. Por ejemplo, la JNK activada constitutivamente están asociadas con la génesis tumoral mediada por HTLV-1 [Oncogene 13:135-42 (1996) ] . Las JNK pueden tener un papel en el sarcoma de Kaposi (KS) porque i i i se cree qu'e los efectos proliferativos de bFGF y OSM sobre las células S son mediados- por su activación de la vía de señalización de JNK [J.Clin . Invest . 99:1798-804 (1997)]. Otros efectos proliferativos 1 de otras citocinas implicadas en la proliferación KS, tal como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , IL-6 y TNFa, también pueden ser mediados por las JNK. Además la regulación del gen c-jun en células ' transformadas p210 BCR-ABL corresponde a la actividad de las JNK, sugiriendo un papel de los inhibidores de JNK en el tratamiento de leucemia mielogena crónica (CML) [Blod 92:2450-60 81998)]. JNK1 y JNK2 son ampliamente expresadas en una variedad de tejidos. En contraste JNK3 se expresa selectivamente en el cerebro y a menor extensión en el glutamato. En el cerebro humano adulto, la expresión de JNK3 se localiza en una subpoblacion de neuronas piramidales en las regiones CAI, CA4 y subiculum del hipocampo y las capas 3 y 4 de la neocorteza [Mohi et al., supra]. Las neuronas CAI de pacientes con hipoxia aguda mostraron una fuerte inmunreactividad JNK3 nuclear en comparación con el teñido citoplasmico difuso mínimo de las neuronas del hipocampo de i tejidos cerebrales de pacientes normales [Zhang et al., supra] . Así parece que las JjiNK3 están involucradas en el daño hipóxico e isquémico de las neuronas CAI en el hipocampo. Además, las JNK3 se colocalizan inmunoquimicamente con neuronas vulnerables en la enfermedad de Alzheimer [Mohit et al., supra]. La ruptura del gen JNK3 provoca la reisstencia de los ratones al ácido cainico agonista de del receptr excitotoxico de fglutamato, incluyendo los efectos en la actividad convulsiva, la avtividad transcripcional de AP-1 y la apoptosis de las neuronas del hipocampo., indicando que la vía de señalización JNK3 es un componente crítico en la patogénesis de la neurotoxicidad del glutamato (Yang et al., Naturé, 389:865-870 (1997)]. En base a esos hallazgos, la señalización de JNK, especi|almnete la de la JNK3, ha sido implicada en las áreas I I d enfermedades neurodegenerativas provocadas por la apotosis tales -como enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, ALS (esclerosis lateral amiotropica) , epilepsia y convulsiones, enfermedad de Huntington, daños cerebrales traumáticos, así como infartos isquémicos y hemorrágicos . Existe una gran necesidad no satisfecha de desarrollar inhibidores específicos de JNK que sean útiles en el tratamiento de varias condiciones asociadas con la activación JNK, especialmente considerando las opciones de tratamiento, relativamente inadecuadas actualmente disponibles para la mayoría de esas condiciones. Recientemente describimos complejos cristalizables de prpteína JNK y monofosfato de adenosina, incluyendo complejos que incluyen JNK3, en la solicitud norteamericana provisional 60/084056 presentada el 4 de mayo de 1998. Esa información ha sido extremadamente útil para identificar y diseñar inhibidores potenciales de varios miembros de la familia JNK, que a su vez tengan la la utilidad terapéutica antes descrita. Mucho trabajo ha sido realizado para identificar y desarrollar medicamentos que inhiba las MAPK, tal como los inhibidores p38. Ver por ejemplo WO98/27098 y WO 95/31451. Sin embargo, según nuestro conocimiento, ninguno de los iinhibidores de MAPK han mostrado ser específicamente i s IelectIivos para los JNK frente a otros MAPK relacionado. j i De acuerdo con esto aun existe una gran necesidad : i de desarrollar inhibidores potentes de JNK, incluyendo inhibidores de JNK3, que sean útiles para tratar varias condiciones asociadas con la activación de JNK. SUMARIO DE LA INVENCION Se ha encontrado que los compuestos de esta invención y sus composiciones farmacéuticas son efectivos como inhibidores de las cinasas c-Jun N-terminal (JNK) . Esos compuestos tienen la fórmula general I: en la cual R1 es H, CONH2, T(n>-R, o T(n>-Ar2, n puede ser cero o uno, y G, XYZ, y Q son como se describe adelante. Los compuestos preferidos son aquellos en los cuales el anillo que contiene XYZ es un isoxazol. Los grupos G preferidos son opcionalmente fenilo substituidos y los Q preferidos, son anillos de pirimidina, piridina o pirazol. Esos compuestos y sus composiciones farmacéuticas son útiles para tratar o prevenir varias enfermedades tales coino enfermedades cardiacas, trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, ! ¡ enfermedades autoinmunes, trastornos destructivos óseos tales como osteoporosis, trastornos proliferativos, enfermedades i infecciosas y enfermedades virales. Las composiciones también son útiles en métodos para prevenir la muerte celular e hiperplasia y por lo tanto pueden ser tratados para prevenir la reperfusión/isquemia en infartos, ataques cardiacos e hipoxia orgánica. Esas composiciones también son útiles en métodos para prevenir la agregación plaquetaria inducida por la trombina y han demostrado ser especialmente útiles en el tratamiento de trastornos tales como leucemia mielogena crónica isquemia, hepática, enfermedades cardiacas tales como infarto al miocardio y fallas cardiacas congestivas, condiciones inmunes patológicas que involucran la activación de las células T y los trastornos neurodegenerativos. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Esta invención proporciona nuevos compuestos y sus derivados farmacéuticamente aceptables que son útiles como inhibidores JNK. Esos compuestos tienen la fórmula general I: en la cual: X-Y-Z se selecciona de uno de los siguientes R1 es H, CONH2, , 'T,„,-R, o T(n)-Ar2, R es un grupo alifático o un grupo alif tico substituido; I i n es cero o uno; T es C(-0), C02, CONH, S(0)2/ S(0)2NH, COCH2 O CH2; Cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, -R, -CH2OR, -CH2OH, -CH=0, -CH2SR, -CH2S(0)2R, -CH2(C=0);,R, -CH2C02R, -CH2C02H, -CH2CN, -CH2NHR, -CCH=NN(R)2 - i CH-NNHCOR, CH-NNHC02R, -CH-NNHS02R, arilo, arilo substituido, -CH2 (arilb) , CH2 (arilo substituido), CH2NH2, CH2NHCOR, CH2NHCONHR, CH2NHCON (R) 2, CH2NRCOR, CH2NHC02R, CH2CONHR, CH2CON(R)2, CH2S02NH2, CH2 (heterociclilo) , CH2 (heterociclilo substituido), - (heterociclilo), o -(heterociclilo substituido) / cada R3 se selecciona independientemente de hidrogeno, R, COR, C02R o S(0)2R; G es R o Ar1; arilo substituido, aralquilo, heterociclilo, o heterociclilo substituido, en donde Ar1 está opcionalmente fusionado a un anillo ;de cinco a siete miembros parcial o completamente insaturado que contenga de cero a tres heteroátomos; Q-NH es en donde el H de Q-NH es reemplazado opcionalmente por ¡R3; A es N o CR3; ü es CR3, 0, S, o ÑR3; Ar2 es ¦ arilo, arilo substituido, heterociclilo o heterociclilo substituido, en donde Ar2 está opcionalmente anillo de cinco a siete miembros parcial o insaturado que. contenga de cero a tres En donde cada átomo de carbono substituible en Ar2 incluye el anillo fusionado si este está presente, es substituido opcional o independientemente por medio de halo, R, OR, SR, OH, N02, CN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOR, NHCONHR, NHC0N(R)2, NRCOR, NHC02R, C02R, C02H,COR, NHS(0)2R, y en donde cada carbono saturado en el anillo fusionado está opcional e independientemente substituido por =0, =S, =NNHR, =NNR2, =N- Ok, =NNHC0R, =NNHC02r, =NNHS02R, 6 =NR; i ! En donde cada átomos de nitrógeno substituible en i Air2 está substituido opcionalmente por R, COR, S(0)2R, o C02R. De la manera que se usa aquí las siguientes definiciones aplicaran a menos que se indique otra cosa. El término "alifática" usado aqui significa hidrocarburos con de 1 a 12 átomos de carbono de cadena recta, ramificados o cíclicos, que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación. Por ejemplo los grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo, alquenilo lineales, ramificados o cíclicos substituidos o insubstituidos y sus híbridos tales como (cicloalquil) alquilo, (cicloalquenil) alquilo o (cicioaicjuii) alquenilo. El término "alquilo" y "alcoxi" usados solos o como partes de una porción mayor se refiere tanto a cadenas rectas o ramificadas que contengan de una a doce átomos de carbono. Los términos "alquenilo" y "alquinilo" usados solo o como parte de una porción mayor incluirá cadenas tanto rectas y ramificadas que contienen de dos a doce átomos de carbono. Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi", significa alquilo, alquenilo o alcoxi, según sea el caso substituidos con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I . El término "heteroátomo" significa N, 0 o S y deben incluir cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico.
El término "arilo" usado solo o como parte de una porción mayor como en "aralquilo", se refiere a grupos de anillos aromáticos que tienen de cinco a catorce miembros, tal como fenilo, bencilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo, y grupos aromáticos heterocíclicos o gruos heteroarilo tales como 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-ozadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-piriinidilo, 3-piridazinilo, 3-piridazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, ¦ 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, 2-tienilo o 3-tienilo. Los grupos arilo también incluyen sistema anulares aromáticos policiclicos fusionados en los cuales el aniullo aromático carbocíclico o el anillo heteroarilo se fusionan a uno o varios anillos. Ejemplos incluyen tetrahidronaftilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzodiazepinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, isoquinolinilo, isoindolilo, acridinilo, benzoisoxazolilo, y similares. También incluidos en el alcance del término "arilo" que se usa aquí, se encuentra un grupo en el cual uno o más anillos aromáticos carbocílicos y/o anillos heteroarilo se fusionan a un cicloalquilo o heterociclilo no aromático, por ejeemplo indanilo o tetrahidrobenzopiranilo . El término "anillo heterociclico" o "hetrociclilo" se refiere a un anillo no aromático el cual incluido uno o más heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo. El anillo puede tener cinco, seis, siete o ocho miembros y/o estar fusionado a otro anillo tal como un anillo cicloalquilo o aromático. Ejemplos incluyen 3-1H-benzimidazol-2-ona, 3-l-alquil-benzimidazol-2-ona, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidropiranilo, 2tetrahidropiraznilo, 4-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrotio£enilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolina, 3-morfolina , 4 -morfolina , 2-tiomorfolina, 3-tiomorfolina, 4-tiomorfolina, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, l-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidiilo, 4-piperidinilo, 4-tiazolinilo, diazolonilo, diazolonilo N-substituido, 1-ftalimidinilo, benzoxano, benzotriazol-l-ilo, benziopirrolidina, benzopiperdina, benzoxolano, benzotiolano y benzotiano. Un compuesto de esta invención puede contener un anillo que está fusionado a un anillo de cinco o siete miembros parcialmente saturado o completamente insaturado que contiene de cero a tres heteroátomos . Ese anillo fusionado puede ser un anillo monociclico aromático o no aromático, ejemplos de los cuales incluyen el arilo y los anillos heterociclicos anteriores. Un grupo arilo (carbociclico y heterociclico) o un grupo aralquilo, tal como bencilo o fenetilo, puede contener uno o más substituyentes . Ejemplos de substituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado del grupo arilo, incluyen halógeno, -R, -OR, -OH, -SH, -SR, OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (Ph), Ph substituido, -OPh, -OPh substituido, -N02, -CN, -NH2, -NHR, -N(R)2, -NHCOR, -NHCONHR, -NHCON(R)2, -NRCOR, -NHC02R, -C02R, -C02H, -COR, -CONHR, -CON(R)2, -S(0)2R, -SONH2, -S(0)R, -S02NHR, o -NHS(0)2R, en donde R es un grupo alifático o un grupo alifático substituido . Un grupo alifático o un anillo heterociclico no aromático puede contener uno o más substituyentes . Los ejemplos de los substituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heretociclico no aromático, incluyen aquellos mencionados antes para el carbono insaturado, tal como en un anillo aromático, asi como los siguientes: =0, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHC0R> =NNHC02R, =NNHS02R o =NR. Un nitrógeno substituible en un anillo heterociclico aromático. o no aromático puede estar opcionalmente substituido. Los substituyentes adecuados en el nitrógeno incluyen R, COR, S(0)2R y C02R, en donde R es un grupo alifático o un grupo alifático substituido. Los compuestos derivados al hacer reemplazos isostericos o bioisostericos de ácido carboxilico o porciones de éster del compuesto descrito aquí se encuentran dentro del alcance de esta invención. Los isoesteres que resultan del intercambio de un átomo o grupo de átomos para crear un nuevo compuesto con propiedades biológicas similares al éster o ácido carboxilico relacionado, son conocidos en la técnica. El reemplazo bioisostérico puede ser fisicoquimico o topológico. Un ejemplo de un reemplazo isostérico para el ácido carboxilico es CONHSO2 (alquilo) tal como CONHS02Me. Será evidente para aquellos expertos en la técnica que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas o hidratadas, todas esas formas de los compuestos se encuentran dentro del alcance de la invención. A menos que se diga otra cosa, las estructuras mostrados aquí también significa que incluye todas las formas esteroquimicas de la estructura; esto es las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto los isómeros esteroquímicos únicos así como las mezclas enantioméricas o diastoméricas de los presentes compuestos se encuentran dentro del alcance de la invención. A menos que se diga otra cosa, las estructuras mostradas aquí también se pretende que incluyan compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomo enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de un hidrogeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C se encuentran dentro del alcance de esta invención. Esos compuestos son útiles por ejemplo, como herramientas o sondas analíticas en ensayos biológicos. Una modlaidad de esta invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde el anillo que contiene XYZ es una isoxazol, como se muestra en la fórmula general IA que sigue: en donde 2 es preferentemente alquilo tal como metilo o CH2 (heterociclilo) , tal como CH2 (N-morfolinilo) ; G es preferentemente Ar1; y R1 es preferentemente T(n)-Ar2 o T(n>-R, en donde n más preferentemente es cero. Más preferidos son aquellos compuestos en los cuales G, R1 y R2 son como se acaba de describir, y Q-NH es una aminopiridina o aminopirimidina en donde el NH se encuentra en la posición 2 del anillo: o Q-NH es una amino pirazol: tabla 1 a continuación muestra ejemplos Ql Q2 Q3 representantivos de los compuestos IA en donde Q es piridimidina, piridina o pirazol y R1 es Ar2, representado por la fórmula IIA. Tabla 1. Ejemplos de compuestos de la fórmula IIA (cuando Ar2 es R1) IIA-15 3, 4-Cl2-Ph Ql Me H H H H H IIA-16 Ph Q2 H CN H H H IIA-17 Ph Q2 H C02H H H H IIA-18 Ph Q2 Me H F H H H IIA-19 Ph Q2 Me H H F H H IIA-20 Ph Q2 Me H H COMe H H IIA-21 Ph Q2 e H H COPh- H H IIA-22 Et Ql Me H H H H H IIA-23 PhCH2OCH2 Ql Me H H H H H IIA-24 Ph Q2 Me H H CONH2 H H IIA-25 3-F-Ph Ql Me H CN H H H IIA-26 3-F-Ph Ql Me H H CN H H IIA-27 3-F-Ph Ql Me H F H H H IIA-28 3-F-Ph Ql Me H H F H H IIA-29 3-F-Ph Ql Me H Me CN H H IIA-30 3-F-Ph Ql Me H F CN H H IIA-31 3-F-Ph Ql Me H H Sme H H IIA-32 Ph Ql Me H F CN H H IIA-33 Ph Ql Me ¦ H F H H H IIA-34 Ph Ql Me H H CN H H IIA-35 Ph Ql e H H COMe H H IIA-36 Ph Ql Me H CH=CH H H H IIA-37 Ph Ql Me H S E H H H IIA-38 Ph Ql Me H Me CN H H IIA-39 Ph Ql Me H COMe H H H IIA-40 Ph Q2 H H H H H IIA- 1 Ph Ql Me OMe H H H H IIA-42 Ph Ql Me H H F H H IIA-43 Ph 22 Me Me H CH20 H H H IIA-44 Ph Ql Me H H Ph H H IIA-45 Ph Ql Me H Me H Me H IIA-46 Ph Ql Me H H Sme H H IIA-47 Ph Q2 e H H Ome H H IIA-48 Ph Q2 e H Ome H H H IIA-49 Ph Ql ' Me Ome H H CN H IIA-50 Ph Q2 Me H C02Me H H H IIA-51 Ph Ql Me F H H H H IIA-52 P Q2 Me H H H H H IIA-53 Ph Q2 e H H C02H H H IIA-54 Ph Ql Me Me H CN H ¦ H IIA-55 Ph Ql Me H H H H H IIA-56 ¦ P Ql Me F H . F H H IIA-57 Ph Ql e e H CONH2 H H IIA-58 Ph Q1 Me Me Cl H H H IIA-59 Ph Ql Me F H H H H IIA-60 2, 6-F2-Ph Ql Me H H H H H IIA-61 Ph Ql Me e H Ome H H IIA-62 Ph Ql Me Ome H H H H IIA-63 Ph Ql Me H H SO,Me H H IIA-64 Ph Q2 Me H H C02Me H H IIA-65 Ph Ql Me N02 H H H H IIA-66 3-F-Ph Ql Me H H H H H IIA-6T Ph Q2 Me H CN H H H IIA-68 Ph Q2 Me H H CN H H IIA-69 Ph Ql Me CH:CH H H H H IIA-70 Ph Ql e Me F H H H IIA-71 Ph Ql e Cl H H Ome H IIA-72 Ph Ql Me H Me Ome H H IIA-73 Ph Ql Me Ome H H OMe H IIA-74 2,5-F_-Ph Ql Me H H H H H IIA-75 2-Cl-6-F-Ph Ql Me H H H H H IIA-76 2-Cl-Ph Ql Me H H H H H IIA-77 3, 4-Cl2-Ph Ql Me H H H H H IIA-78 Ph Ql Me e H F H H IIA-79 2-Br-Ph Ql e H H H H H IIA-80 2, 3-F:-Ph Ql Me H H H H H IIA-81 P Ql Me Sme H H H H IIA-82 3-CF3-Ph Ql Me H H H H H IIA-83 3, 5, -F:-Ph Ql Me H H H H H IIA-8 2, 6-Cl2-Ph Ql Me H H H H H IIA-85 2, 3- (MeO)2-Ph Ql Me H H H H _ H IIA-86 Me Ql Me H H H H H IIA-87 Ciclopropil Ql Me H H . H H H IIA-88 Ciclopropil Ql Me H H H H H IIA-89 2, 4- (MeO)2-Pht Ql Me H H H H H IIA-90 t-butil Ql Me H H H H H IIA-91 2, 6-F2-Ph Ql Me H H COMe H H IIA-92 2, 6-F2-Ph Ql Me H CN H H H Para compuestos de la fórmula lia en donde R1 es fenilo, los substi tuyentes de fenilo preferidos se seleccionan de hidrógeno y uno o más de entre halo, alifáticos, alifáticos substituidos (haloalquilo preferidos), alcoxi, CN, C02H, C02 (alquilo) , S(alquilo), CONH2, CO(alquilo), S02 ( alquilo ) , CO(fenilo), 0 N02. Los grupos G preferidos son aniiios fenilo opcionalmente substituidos con uno o más grupos independientemente seleccionado de alquilo, alcoxi o halógeno. Ejemplos de compuestos de la fórmula IIA en donde R1 es diferente de fenilo, se muestran a continuación en la Tabla 2. Tabla 2. Ejemplos de compuestos de la fórmula IIA (R1 es diferente a fenilo) IIA (R1 es diferente a fenilo) No.. 1 G 1 A 1 i 25 Los compuestos IIA preferidos son aquellos en donde Ar1 es un fenilo insubstituido o fenilo substituido con uno o más de halo, alquilo o alcoxi. Los compuestos IIA más preferidos s'on aquellos en donde ñr1 es C0IT10 Se acaba de describir y Ar es naftilo o fenilo opcionalmente substituido con uno o más de entre halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, ciano o CONH2 o una indanona (como en el compuesto IIAA-11) . También se prefieren los compuestos IIA en donde R1 es alquilo opcionalmente substituido o cicloalquilo opcionalmente substituido, más preferentemente alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, piridinilalquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxicarbonilcicloalqu'ilo o hidroxicicloalquilo. Ejemplos de esos compuestos preferidos incluyen IIAA-24, IIAA-33 a Ila-36, IIAA-38 y IIAA-40. Una modalidad de esta invención se refiere a compuestos de la fórmula IA en donde Q es un anillo de pirimidina y. R1 es T-Ar2 en donde T se selecciona de CO, C0?, CONH, S(0)2, s(0)2NH, COCH2 y CH2. Cuando R1 es T-Ar2, los compuestos preferidos son aquellos e donde T es C(=0), representado por la fórmula IIIA. La tabla 3 a continuación muestra ejemplos representativos de los compuestos IIIA.
Ql 02 Q3 Tabla 3. Ejemplos de los compuestos IIIA I I-I-Al 4 Fenilo Ql H H F H H III-A15 Fenilo Ql Ar2 es 2-tienilo III-A16 Fenilo Ql Ar2 es l-oxo-indan-5-ilo III-A17 Fenilo Ql Ar2 es 4-piridilo III-A18 2-CH3-fenilo Ql H OCH3 OCH3 OCH3 H III-A19 2-CH3-fenilo Ql H OCH3 H H H III-A20 2-CH3-fenilo Ql H H OCH3 H H III-A21 2-CH3-fenilo Ql H OCH3 H 0CK3 H III-A22 2-CH3-fenilo Ql H 0CH3 OCH3 OCH3 H III-A23 2-CH3-fenilo Ql H OCH3 H H H III-A24 2-CH3-fenilo Ql H H OCH3 H H III-A25 2-CH3-fenilo Ql H OCH3 H OCH3 H III-A26 Benzo [3,5] dioxol Ql H OCH3 OCH3 OCH3 H III-A27 Benzo [3, 5] dioxol Ql H OCH3 H H H III-A28 Benzo [3, 5] dioxol Ql H H OCH3 H H III-A29 Benzo [3, 5] dioxol Ql H OCH3 H OCH3 H III-A30 3-benziloxi- Ql H OCH3 OCH3 OCH3 H fenilo III-A31 3-benziloxi- Ql H OCH3 H H H fenilo III-A32 3-benziloxi- Ql H H OCH3 H H fenilo III-A33 3-benziloxi- Ql H OCH3 H OCH3 H fenilo III-A34 3-nitrofenilo Ql H OCH3 OCH3 OCH3 H III-A35 3-nitrofenilo Ql H OCH3 H H H III-A36 3-nitrofenilo Ql H H OCH3 H H III-A37 3-nitrofenilo Ql H ¦ OCH3 H OCH3 H III-A38 3-cianofeniIo Ql H OCH3 OCH3 OCH3 H III-A39 3-cianofenilo Ql H OCH3 H H H III-A40 3-cianofenilo Ql H H OCH3 H H III-A41 3-cianofenilo Ql H OCH3 H OCH3 H III-A42 Fenilo Ql H OCH3 H OCH3 H III-A43 Fenilo Ql H CN H H H III-A44 Fenilo Ql H H C02Me H H III-A45 3-fluorofenilo Ql H Cl H H H III-A46 3-fluorofenilo Ql H OCH3 H H H III-A47 3-fluorofenilo ' Ql H OCH3 H OCH3 H III-A48 3-fluorofenilo Ql H Me H H H III-A49 3-fluorofenilo Ql H H F H H III-A50 3-fluorofenilo ¦ Ql H H Me H H III-A51 3-fluorofenilo Ql H CN H H H III-A52 3-fluorofenilo Ql H OCH3 OCH3 OCH3 H III-A53 3-fluorofenilo Ql Ar2 es 2-naftilo III-A54 2-fluorofenilo Ql H CL H H H III-A55 2-fluorofenilo Ql H OCH3 H H H III-A56 2-fluorofenilo Ql H OCH3 H OCH3 H III-A57 2-fluorofenilo Ql H Me H H H III-A58 . 2-fluorofenilo Ql H H OCH3 H H III-A59 2-fluorofenilo Ql H H F H H III-A60 2-fluorofenilo Ql H H Me H H III-A61 2-fluorofenilo Ql H CN H H H III-A62 2-fluorofenilo Ql H OCH3 OCH3 OCH3 H III-A63 2-fluorofenilo Ql Arz es 2-naftilo III-A64 2, 6-F2-fenilo Ql H Cl H H H III-A65 2, 6-F2-fenilo Ql H OCH3 H H H III-A66 2, 6-F2-fenilo Ql H OCH3 H OCH3 H III-A67 2, 6-F2-fenilo Ql H Me H H H III-A68 2, 6-F2-fenilo Ql H H OCH3 H H III-A69 2, 6-F2-fenilo ¦ Ql H H F H H III-A70 2, 6-F2-fenilo Ql H H Me H H III-A71 2, 6-F2-fenilo Ql H CN H H H III-A72 2, 6-F2-fenilo Ql H OCH3 OCH3 OCH3 H III-A73 2, 6-F2-fenilo Ql Arz es2-naftilo III-A74 Fenilo Ql H N02 H H H III-A75 Fenilo Ql H NHAc H H H III-A76 Fenilo Ql H COMe H H H III-A77 Fenilo Q2 H CO e H H H III-A78 Fenilo Q2 H CN H H H III-A79 Fenilo Fenilo Q3 H H H H H III-A80 Fenilo Q3 H OCH3 H H H III-A81 Fenilo Q3. H H OCH3 H H III-A82 Fenilo Q3 H CN H H H III-A83 Fenilo Q3 H OCH3 H OCH3 H III-A84 Fenilo Q3 H H F H H III-A85 Fenilo Q3 H COMe H H H III-A86 Fenilo Q3 H H COMe H H III-A87 Fenilo Q3 OCH3 H H H H III-A88 Fenilo Q3 2-tienilo III-A89 Fenilo Q3 2-tienilo III-A90 3-OMe-fenilo Q3 H OCH3 H H H III-A91 Ciclohexilo Q3 H OCH3 H H H III-A92 4-Cl-fenilo Q3 H OCH3 H H H III-A93 3-Cl-fenilo Q3 H OCH3 H H H III-A94 4-F-fenilo Q3 H OCH3 H H H III-A95 3-F-fenilo Q3 H OCH3 H H H III-A96 4-piridilo Q3 H OCH3 H H H III-A97 3-piriciilo Q3 H OCH3 H H H Los compuestos IIIA preferidos son aquellos compuestos en los cuales Ar1 es un fenilo insubstituido o un fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de halógeno. Más preferentemente los compuestos HA son aquellos en los cuales Ar1 es como se recién se describió y Ar2 es un tienilo, un fenilo insubstituido o un fenilo substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo, alcoxi, C02H o CO2R. Ejemplos de otros compuestos en los cuales R1 es T-Ar1 se muestran abajo en donde A es N o CH, y T es una de las siguientes: CH2 (ejemplificado por IVA-1), S(0)2 (VA-1), CONH (VÍA-1) , COCH2 (VIIA-1), C02 (VIIIA-1) y S(0)2NH (IXA-1). En otros ejemplos de esas modalidades los anillos de fenilo pueden estar opcionalmente substituidos como se describe antes . rVA-l (R2=CH3) VA-1 VÍA-1 (R13 = H) VÍA-2 (R13 = OMe) VÍA-3 (tiourea de 1) VIIA-l VIIIA-1 IXA-1 Otra modalidad de esta invención se refiere a compuestos de la fórmula IA en donde R1 es T-R, R es un anillo de cicloalquilo con de 3 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada con de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituido con alquilo y T es como se describe antes. Cuando R1 es T-R, los compuestos preferidos son aquellos en los cuales T es C(=o) como se representa con la fórmula XA. La tabla 4 a continuación muestra 'ejemplos representativos de los compuestos XA.
XA Tabla 4. Ejemplos de compuestos XA (R2 es CH3) Los grupos R2 preferidos de la fórmula I incluyen - CH2OR, CH2OH, -CH2 (heterociclilo) , -CH2 (heterociclilo substituido), -CH2N(R)2/ y un grupo R tal como metilo. Ejemplos representativos de los compuestos en donde R2 es diferente a metilo (fórmula IXA) se muestran en la tabla 5 a continuación.
IXA (R2 es diferente a CH3) Tabla 5. Ejemplos del compuesto IXA XIA-18 4-F-fenilo CH l-benzil-piperidin-4- CH20 (tetrahidrofurano- il 3-ilo) XIA-19 4-F-fenilo CH 4-ciclohexanol CH2OCH:CH2OCH3 XIA-20 4-F-fenilo CH Ciclohexilo CH2OCH2CH2OCH3 XIA-21 4-F-fenilo CH 2- (2-piridinil) etil CH2OCH2CH2OCH3 XIA-22 4-F-fenilo CH l-benzil-piperidin-4- CH2OCH2CH2OCH3 il XIA-23 4-F-fenilo CH 4-iclohexanol CH2 (morfolin-4-ilo) XIA-24 4-F-fenilo CH Ciclohexilo CH2 (morfolin-4-ilo) XIA-25 4-F-fenilo CH 3-cianofenilo CH2 (morfolin-4-ilo) XIA-26 4-F-fenilo CH 2- (2-piridinil) etil CH2 (morfolin-4-ilo) XIA-27 4-F-fenilo CH l-benzil-peperidin-4- CH2 (morfolin-4-ilo) il XIA-28 4-F-fenilo CH 4-ciclohexanol CH2OCH3 XIA-29 4-F-fenilo CH Ciclohexilo CH2OCH3 XIA-30 4-F-fenilo CH 3-cianofenilo CH2OCH3 XIA-31 4-F-fenilo CH 2- (2-piridinil) etil CH2OCH3 XIA-32 4-F-fenilo CH l-benzil-piperidin-4- CH2OCH3 il XIA-33 4-F-fenilo CH 4-ciclohexanol CH2OCH3 XIA-34 4-F-fenilo CH Ciclohexilo CH2OCH3 XIA-35 4-F-fenilo . CH 3-cianofenilo CH2OCH3 XIA-36 4-F-fenilo CH 2- (2-piridinil) etil CH2OCH3 XIA-37 4-F-fenilo CH 4 -ciclohexanol CH20 (tetrahidrofurano- 3-ilo) XIA-38 4-F-fenilo CH Ciclohexiol CH20(tetrahidrofurano- El anillo que contiene XYZ de la fórmula I puede ser un anillo de isoxazol como se muestra ante so puede ser un isoxazol isomérico o isoxazol "inverso" (IB). En esta modalidad Q es preferentemente un anillo de pirimidina o de piridina en donde A es N o CH, o Q es un anillo de pirazol, y R2 es alifático o alifático substituido.
IB Ejemplos de los compuestos IB se muestran en la siguiente Tabla 6.
Tabla 6 OjH . IB-1 G?-2 IB-3 41 En otra modalidad de esta invención, el anillo que contiene XYZ es un anillo de pirazol de la fórmula IC: IC Para compuestos de la fórmula IC, G es preferentemente un arilo opcionalmente substituido. Ejemplos específicos de los compuestos IC se muestran en la tabla 7 que sigue.
Ql Q2 Q3 Tabla 7. Ejemplos de compuestos IC IC-7 4-F-fenilo Ql Ciclohexilo H IC-8 4-F-fenilo Ql 4-ciclohexanol H IC-9 4-F-fenilo Q2 Ciclohexilo CH3 IC-10 4-F-fenilo Q2 Ciclohexilo IC-11 Fenilo Q2 Ciclohexilo CH2-nQ Otras modalidades de la invención se refieren a compuestos en donde el anillo que contiene XYZ es un furano (IS) o un triazol (IE) . Esas modalidades se ejemplifican adelante en donde R1 es fenilo, R2 es hidrógeno, y A es N o CH.
ID-1 (R2=H) IE-1 (R3=H) ID-2 (R2=CH3) IE-1 (R3=CH3) Para los compuestos de las fórmulas IB-IE los anillos de fenilo de Ar1 y Ar2 pueden estar opcionalmente substituidos como se muestra antes para los isoxazoles de la fórmula IA. Los compuestos de esta invención pueden prepararse en general por medio de métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para compuestos análogos, como se muestra en los siguientes esquemas generales y por medi-O OI los ejemplo de preparación siguientes. Esquema I (a) NCS, cat, py, CHC13; (b) (CH3CO)2CH2, Et3N, EtOH; (c) DMA-DMF, reflujo, (de) clorhidrato de guanidina, NaOMe, MeOH, reflujo; (e) PhBr, Pd2dba3, BINAP, NaOtBi, tolueno; (f) RCOC1, py, benceno, reflujo. El esquema I anterior muestra una ruta para producir isoxazoles en donde Q es un anillo de pirimidina. La oxima de benzaldehido de partida 12 puede convertirse a la oxima de a-clorobenzaldehido 2 usando N-clorosuccinimida y una cantidad catalítica de piridina. La condensación de 2 con 2, -pentanodiona proporciona el isoxazol 3 que puede ser tratado con dimetilacetalo de dimetilformamida para obtener la enamina 4. Después de la elaboración acuosa y sin purificación, 4 puede ser ciclizado con clorhidrato de guanidina para dar la aminopirimidina 5. Los compuestos de la fórmula IIA pueden ser obtenidos a partir de 5 de acuerdo con la etapa (e) usando el bromuro de arilo apropiado en la presencia de tris (debenilidenoacetona) dipaladio. Alternativamente 5 puede ser tratado con el cloruro ácido apropiado en un solvente de piridina/benceno de acuerdo con la etapa (f) para dar compuestos de la fórmula IVA. Si el cloruro ácido es un Ar2COCl, compuestos de la fórmula IIA pueden ser obtenidos en una manera similar.
Reactivos: (a) i. LDA, ii. 2-benziloxi-N-metoxi-N-etil-acetamida, -78° C temperatura ambiente; (b) EtaN, EtOH, temperatura ambiente a la del reflujo; (c) oxona; (d) yodotrimetilsilano; (e) PPh3/ CBr4, (f) morfolina, Et3N; (g) 4-aminociclohexanol, DMSO, 80°C; (h) NaOEt, EtOH; (i) ciclohexiloamina, DMSO, 80°C; (J) 3:1 ácido trifluoracético/H20; 100° C. El esquema II anterior muestra una vía para preparar isoxazoles de esta invención en los cuales Q es un anillo de pirimidina y R2 está modificado por varios grupos.
Esquema III IIA-52: X=H,RJ= fenilo, R'=CH 18· R:=CH Br ^ e XIA-29: ?=?^= ciclohexilo, R2=€H30Me 19: R:=CH2OMe 20: R:=CH2 (4-morfolinilo) Reactivos: (a) i. LDA, ii. N-metoxi-N-metil-acetamida, -78° C a temperatura ambiente, (b) Et3N, EtOH, temperatura ambiente a la del reflujo; (c) N-bromosuccinimida, AIBN, CC14, reflujo; (d) morfolina, K2C03, DMF; (e) NaOMe, MeOH; (f() anilina, Pd2(dba)3, BINAP, NaOtBu, tolueno, 80° C; (g) ciclohexiloamina, Pd2(dba)3, BINAP, NaOtBu, Tolueno, 80° C. El esquema anterior III muestra una ruta sintética para preparar isoxazoles de esta invención en los cuales Q es una piridina y R2 está modificado por varios grupos. En los esquemas II y III, el anillo de isoxazol primeramente es construido y luego se elabora la posición 2 del anillo de pirimidina o piridina con la substitución NHR1 apropiada.
Será evidente para los expertos en la técnica que esa posición 2 del anillo de pirimidina o piridina puede ser elaborado con la substitución NHR1 apropiada antes de que se construya el anillo de isoxazol. De acuerdo con esto los isoxazoles de esta invención pueden obtenerse al realizar la etapa (b) usando un intermedio apropiado que tiene la fórmula XII : III en donde A es N o CH; R1 y R2 son como se describen antes; y P.G es hidrógeno o un grupo de protección de hidrógeno. Los grupos de protección de nitrógeno son bien conocidos e incluyen grupos tales como bencilo o C02R, en donde R es preferentemente alquilo, alilo o bencilo. Esquema IV 26 27 30 Reactivos: (a) Et3N, EtOH; (b) DIBAL, tolueno, 0o C; (c) CH3 gBr, THF, (d) (COCl)2, DMSO, Et3N, CH2C12; (e) DMF.DMA, tolueno, reflujo (f) i. tiourea, MeONa, M MeOH, ii. Piridina, cloroformo, CH3I (g) m-CPBA, CH2C12; (h) R1NH2, DMSO. El esquema anterior IV muestra una ruta sintética para producir isoxazoles inversos de esta invención en donde Q es un anillo de pirimidina. Esquema V 15 31 32 33 Reactivos: (a), i. LDA, ii. N-metoxi-N-metilbezamida; (b) Cl-C(=N-OH)C02Et, EtOH, Et3N, 80° C; (c) hidruro de diisobutilaluminio, CH2CI2, temperatura ambiente; (d) PPh3f CBr4, CH2C12; (e) piperidina, K2C03, DMF; (f) BINAP, Pd2(dba)3, NaOtBu, ciclohexiloamina, tolueno, 80° C. El esquema anterior V muestra una vía sintética para producir isoxazoles inversos de esta invención en donde Q es un anillo de piridina. Esquema VI Reactivos: a) NH20H/HC1, H20/EtOH; Na2C03; (b) NCS, cat Piridina, CHC13; (c) CH3COCH2C02CH3, Et3N, EtOH; (d) i. NaOH MeOH, H20; entonces, ii. S0C12/ calor; (e) H02CCH2CN, n-BuLi -78 a 0o C; (f) H2NNH2, EtOH; (g) R-X, dioxano.
El esquema anterior VI muestra una vía general para preparar compuestos de esta invención en donde Q es un anillo de pirazol. Esquema VII Reactivos: (a) LDA, THF; (b) 4-F-C6H4C02Et ; (c) DMF.DMA, tolueno, reflujo (d) ; H2 H2.H20. EtOH, reflujo; (e) RNH2, tubo sellado, 140° C. El esquema VII anterior muestra una vía general para preparar compuestos de esta invención en donde el anillo XYZ es un anillo de pirazol. Algunos de los intermedios que son útiles para producir inhibidores de cinasa de esta invención, se cree que son nuevos. De acuerdo con esto, una modalidad de la invención se refiere a los compuestos XII anterior y los compuestos representados por la fórmula XIII: III en la cual X-Y es N-0 o 0-N proporcionando un anillo de isoxazol o de izoxazol inverso; A es N o CH; G es R, arilo o arilo substituido; R es alifático o alifático substituido R2 se selecciona de entre hidrógeno, -R, -CH2OR, -CH2OH, CH=0, CH2SR, -CH2S(0)2R, CH2(C=0)R, CH2C02R, CH2C02H, CH2CN, -CH2NHR, -CH2N(R)2, -CH=N-OR, -CH=NNHR, -CH=NN(R)2, -CH=NNHCOR, -CH=NNHC02R, -CH=NNHS02R, -arilo, -arilo substituido, -CH2 (arilo), -CH2 (arilo substituido), -CH2NH2, -CH2NHCOR, -CH2NHCONHR, -CH2NHCON ( R) 2/ -CH2NRCOR, -CH2NHC02R, -CH2CONHR, -CH2CON(R)2, -CH2S02NH2, -CH2 (heterociclilo) , CH2 (heterociclilo substituido), - (heterociclilo) o -(heterociclilo substituido); y R1 se selecciona de halógeno, NH2, SR, o S02R. La ' actividad de los inhibidores JNk de esta invención puede estudiarse in vitro, in vivo o en una familia celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad de cinasa o la actividad de ATPasa de las JNK activadas. Por ejemplo, ver los exámenes de prueba descritos adelante. Ensayos in vitro alternativos cuantifican la cantidad del inhibidor a ligarse a las JNK y puede medirse ya sea por medio de radioetiquetado del inhibidor antes del enlace, aislar el inhibidor/complejo JNK y determinar la cantidad de radioetiqueta ligasa, o al realizar un experimento competitivo en donde los nuevos inhibidores se incuban con JNK unidas a radioligantes conocidos. Se puede usar cualquier tipo o isoforma de JNK, dependiendo de que tipo o isoforma de JNK debe inhibirse. Los inhibidores JNK o sus sales farmacéuticas pueden ser formulado en composiciones farmacéuticas para la administración a animales o humanos. Esas composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de inhibidor de JNK efectiva para tratar o prevenir una condición mediada por JNK y un portador farmacéuticamente aceptable, son otra modalidad de la presente invención. El término "condición mediada por JNK" como se usa aquí significa cualquier enfermedad u otra condición dañina en el cual se sabe que tiene un papel la JNK. Esas condiciones incluyen sin limitarse a esas, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos destructores de los huesos, trastornos proliferativos, cáncer, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, alergias, reperfusión/isquemia en un infarto, ataque cardiaco, trastornos angíogenicos, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, hipertrofia cardiaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, y condiciones asociadas con sintasa—2 de endoperoxidasa de prostaglandinas. Las enfermedades inflamatorias que pueden ser tratadas o prevenidas con los compuestos de estainvención incluyen pero no se limitan a estos, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma, alergias, y síndrome de crisis respiratorias en adultos. Las enfermedades autoinmunes que puede ser tratadas o prevenidas con los compuestos de esta invención, incluyen pero sin limitarse a glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematcso sistémico, escleroderma, tioriditis crónica, mal de Grave, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiples, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, mal de Crohn, psoriasis, y enfermedad injerto vs. anfitrión. Enfermedades óseas destructivas que pueden ser tratada so prevenidas con los compuestos de esta invención incluyen sin limitarse a estos, osteoporosis, osteoartritis y enfermedades óseas relacionadas a mieloma múltiple. Las enfermedades proliferativas que pueden ser tratadas o prevenidas con los compuestos de esta invención incluyen pero sin limitarse a, leucemia miologena aguda, leucemia mielogena crónica, melanoma metastasica, sarcoma de aposi, mioloma múltiple y tumorgénesis mediada por HTLV-1.. Las enfermedades angiogéncias que pueden ser tratadas o prevenidas con los compuestos de esta invención incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular, hemangiomas. Las enfermedades infecciosas que pueden ser tratadas o prevenidas con los compuestos de esta invención incluyen pero sin limitarse a, sepsia, choque séptico o Shigellosis. Las enfermedades virales que pueden ser tratadas o prevenidas por los compuestos de esta invención incluyen pero sin limitarse a infección de hepatitis agua (incluyendo hepatitis A; hepatitis B y hepatitis C) , infección por VIH o retinitis CMV. Las enfermedades neurodegenerativas que pueden ser tratadas o prevenidas con los compuestos de esta invención incluyen pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerosis lateral amiotropica (ALS) , epilepsia, convulsiones, mal de Huntington, daño cerebral traumático, infarto isquémico y hemorrágico, isquemias cerebrales o enfermedades neurodegenerativas, incluyendo enfermedades neurodegenerativas provocadas por apotosis, provocadas por lesiones traumáticas, hipoxia aguda, isquemia o neurotoxicidad al glutamato.
Las "condiciones mediadas pro JNK" también incluyen isquemia/reperfusión en caso de infarto, ataque cardiaco, isquemia miocardiaca, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, hipertrofia cardiaca, isquemia hepática, enfermedad hepática, daño cardiaco congestivo, respuestas inmunes patológicas tales como las causadas por la activación de las células T y agregación plaquetaria inducida con trombina. Además los inhibidores de JNK de la presente invención pueden ser capaces de inhibir la expresión de proteínas pro- inflamatorias inducibles. Por lo tanto otras "condiciones mediadas por JNK" que pueden ser tratadas con los compuestos de esta invención incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor de cáncer, dolor dental y dolor artríticos. Los compuestos de esta invención también son útiles como inhibidores de las cinasas de la familia · Src, especialmente Src y Lck. Para una revisión general de esas cinasas ver Thomas y Brugge, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. (1997) 13, 513; Lawrence y Niu, Pharmacol . Ther . (1998) 77, -81; Tatosyan y Mizenina, Biochemistry (Moscú) (2000) 65, 49. De acuerdo con esto, esos compuestos son útiles para tratar enfermedades o condiciones que se sabe son afectadas pro la actividad de una o más de las cinasas de la familia Src. Esas enfermedades o condiciones incluyen hipercalcemia, restenosis, hipercalcemia, osteoporosos, osteorartritis , tratamiento sintomático de metástasis ósea, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple, psoriasis, lupus, enfermedad injerto vs anfitrión, hipersensibilidad mediada por las células T, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Guillain-Barre, trastornos pulmonares obstructivos crónicos, dermatitis de contacto, cáncer, mal de Paget, asma, lesión isquémica o por reperfusión, enfermedades alérgicas, dermatitis atópica, y rinitis alérgica. Enfermedades que son afectadas por la actvidad Src, en particular incluye hipercalcemia, osteoporosis, osteoartritis, cáncer, tratamientos sintomático de la metástasis ósea, y mal de Paget. Enfermedades que son afectadas por la actividad Lck, en particular incluyen enfermedades autoinmunes, alergias, artritis reumatoide, y leucemia. Compuestos de la formula IIA- y I-B en donde Ar2 es arilo son especialmente útiles para tratar enfermedades asociadas con las cinasas de la familia Src, particularmente Src o Lck. Además de los compuestos de esta invención los derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención pueden también emplearse en composiciones para tratar o prevenir las enfermedades antes identificadas . Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable" significa una sal, un éster, una sal de un estero u otro derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención que después de la administración es capaz de proporcionar ya sea directa o indirectamente un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo inhibitoriamente activo. Los derivados o profármacos particularmente favorecidos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando esos compuestos son administrados a un mamífero (por ejemplo al permitir que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más rápidamente en la sangre) o que aumenten la administración del compuesto a un compartimento biológico (por ejemplo el cerebro o sistema linfático) en relación a la especies relacionadas. Los profármacos farmacéuticamente aceptable de los compuestos de esta invención incluye sin limitación, ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, sales metálicas y ésteres de sulfonato. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen aquellos derivados de ácidos o bases orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales ácidas adecuadas incluyen acetatos, adipatos, alginatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, butiratos, citratos, camforatos, camforsulgonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfonatos, etansulfonatos , formatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, glicolatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos , yodohidratos , 2-hidroxietansulfonatos , lactatos, maleatos, malonatos, metanosulfonatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, palmoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos , fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, tosilatos y udecanoatos. Otros ácidos tales como el oxálico, aunque por si mismo no es aceptable, pueden ser empleados en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de las bases apropiadas incluyen metales alcalinas (por ejemplo sodio y potasio) metales alcalinotérreos (por ejemplo magnesio) , sales de amonio y de N+ (alquil Ci_4 > 4. Esta invención también considera la cuaternización de cualquier grupo básico de compuestos que contengan nitrógeno. Productos solubles o dispersables enagua o aceite pueden obtenerse por medio de esa cuaternización . Los portadores farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en esas composiciones farmacéuticas incluyen pero no se limitan a, intercambiadores de iones, almunina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tal como albúmina de suero humano, substancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrofosfato disódico, hidrofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, substancias a base de celulosa, polietilenglicol, caboximetlcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímero de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Las composiciones de la presente invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, por rocío inhalado, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o por medio de un deposito implantado. El término "parenteral" como se usa aquí incluye subcutáneo, intravenoso, intramuscular, intraarticular, intra-sinovial , intrasternal , intrasecal, intrahepáticamente, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Preferentemente, las composiciones se administran oral, intraperitonal o intravenosamente. Las formas estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Esas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes y de suspensión adecuados. La preparación estéril inyectable también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como solución en 1,3-butandiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se usan convencionalmente como un medio solvente o de suspensión. Para este propósito cualquier mezcla de aceite fijo puede emplearse incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos tales como ácido oléico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como también lo son los ácidos farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietilados . Esas soluciones o suspensiones aceitosas pueden también contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga tal como celulosa de carboximetilo o agentes dispersante similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptable incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensoactivos comúnmente usados tales como Tweens, Spas y otros agentes emulsificantes o mej oradores de la biodisponibilidad que son comúnmente usados en la fabricación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables sólidas, líquidas u otras, también pueden usarse ara los propósitos de la formulación. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluyendo pero sin limitarse a cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de las tabletas para el uso oral, los excipientes comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio también se agregan típicamente. Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para el uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y de suspensión. Si se desea pueden agregarse también ciertos agentes endulzantes, saborizantes o colorantes. Alternativamente las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal. Estas pueden prepararse por medio de mezclado del agente con un excipiente adecuado no irritante que sea sólido a la temperatura ambiente pero liquido a la temperatura rectal y por lo tanto fundirá en el recto para liberar el medicamento. Esos medicamentos incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles . Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse tópicamente, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por medio de la administración tópica incluyendo enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de esas área u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (ver arriba) o en una formulación de enema adecuada. También pueden usarse parches transdérmicos tópicos. Para las aplicaciones tópicas las composiciones farmacéuticas pueden formularse en forma de un ungüento adecuado que contiene al componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen pero sin limitarse a, aceites minerales, vaselina liquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción adecuada o crema que contenga al ingrediente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen pero sin limitarse a aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de éster de celilo, alcohol cetearilo, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para el uso oftálmico las composiciones farmacéuticas pueden formularse como suspensiones micronizadas en soluciones salinas estériles isotónicas ajustadas en pH, o preferentemente como soluciones en solución salina estéril isotónica ajustada en pH, ya sea con o sin un conservador tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos. Alternativamente, los usos oftálimicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en forma de un ungüento tal como vaselina. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse por medio de aerosol o inhalación nasal. Esas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de las formulaciones farmacéuticas y pueden preparase como soluciones salinas, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorbción para mejorar la biodisponibilidad. La cantidad de inhibidor JNK que puede ser combinada con los materiales portadores para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del anfitrión tratado y del modo administración particular. Preferentemente, las composiciones deben formularse de tal forma que pueda administrarse una dosificación de entre 0.01 -100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que reciba esas composiciones.
Debe entenderse también que una dosis y un régimen de administración específicos para un paciente en particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específicamente empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de medicamentos y el juicio del medico tratante y la severidad de la enfermedad en particular que se este tratando. La cantidad de inhibidor dependerá del compuesto particular en la composición. De acuerdo con otra modalidad la invención provee métodos para tratar o prevenir una condición provocada por JNK que consiste de la etapa de administrar a un paciente una de las composiciones farmacéuticas antes descritas. El término "paciente" usado aquí significa un animal preferentemente un humano. Preferentemente, ese método se usa para tratar o prevenir una condición seleccionada de entre enfermedades inflamatoria, enfermedades autoinmunes, enfermedades destructoras de los huesos, enfermedades proliferativas, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, alergias, reperfusión/isquemia en un infarto, ataques cardiacos, trastornos angiogénicos , hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, hipertrofia cardiaca, agregación plaquetaria inducida por trombina o cualquier enfermedad o trastorno especifico descrito antes. Dependiendo de la condición mediada por JNK particular, que va ser tratada o prevenida, pueden administrarse junto con los inhibidores de esta invención, medicamentos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir esa condición. Por ejemplo los agentes quimioterapéuticos y otros agentes anti-proliferativos pueden combinarse con los inhibidores NK de esta invención para tratar las enfermedades proliférativas . Esos agentes adicionales pueden administrarse por separado, como parte de un régimen de dosificación múltiple, de la composición que contiene inhibidor JNK. Alternativamente esos agentes pueden ser parte de una sola forma de dosificación mezclada con el inhibidor JNK en una sola composición. Con el fin de que la invención descrita aquí sea entendida mas completamente, se presentan los siguientes ejemplos. Deberá entenderse que esos ejemplos solo tienen propósitos ilustrativos y no se pretenda que limiten a la invención en forma alguna.
Ejemplo 1 Oxima de benzaldehido . A benzaldehido (10.0 g, 94 mmol) en etanol (50 mi) se le agregó clorhidrato de hidroxilamina (6.5 g, 94 mmol en H20 (55 mi) seguido por Na2C03 en H20 (50 mi) .
La solución de reacción se agitó durante 2 horas. Se vertió en salmuera y se extractó dos veces con éter de dietilo. Los extractos combinados se secaron sobre MgS04. La evaporación produjo oxima de benzaldehido (11.0 h, rendimiento del 96.5%) en forma de un aceite incoloro. R N XH (CDC13) 6 7.40-7.50 (m, 3H), 7.60-7.70 (m, 2H) , 8.22 (s, 1H) , 9.1 (bs, 1H) . Ejemplo 2 Oxima de a-clorobenzaldehido (oxima de cloruro de benzoilo) A oxima de benzaldehido (12.2 g, 0.1 mmol) en cloroformo se le agregó una cantidad catalítica de piridina, seguido por N-clorosuccinimida (13.35 g, 0.1 mol) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas, luego se agregó NaCl acuoso. La fase orgánica se lavó con NaCl acuosa (dos veces) y luego se secó con gS04. El solvente se retiró bajo presión reducida. 13.85 g de oxida de a-clorobenzaldehido. El rendimiento fue del 87%. Ejemplo 3 1- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4il) -etanona (compuesto 3) A una solución de pentano-2, 4-dióna (13.23 g, 0.132 mol) y trietilamina (13.35 g, 0.132 mol) en etanol se agregó óxima de a-clorobenzaldehido (13.70 g, 0.088 mol) a la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le agregó acetato de etilo y NaCl acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (dos veces) y se secó con MgS04, y el solvente orgánico se retiró bajo presión reducida para proporcionar 17.7 g del compuesto titular. El rendimiento fue del 100%. Ejemplo 4 $- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -pirimidin-2-ilamina (compuesto 5) . El compuesto anterior 3 (17.7 g, 0.088 mol) y dimetilformamida dimetil acétalo (DMF.DMA) (160 g, 0.132 mol) se sometieron a reflujo durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó acetato de etilo y solución acuosa saturada de NaGl. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (dos veces) y se secó (MgSC ) . El solvente orgánico se retiró bajo presión reducida, y el producto crudo se disolvió en 200 mi de metanol . A una solución se agregó clorhidrato de guanidina (10.5 g, 0.110 mol) en 100 mi de metanol, seguido por metóxido de sodio (6.17 g, 0.114 mol) en 100 mi de metanol. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche y luego se enfrió a la temperatura ambiente y luego se enfrió a la temperatura ambiente. El solvente de reacción se concentró a aproximadamente 100 mi de volumen total, y el producto precipitado se filtró. La masa de filtrado dio el compuesto titular (9.3 g) . El rendimiento general de las dos etapas fue de 46%. Ejemplo 5 [4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -pirimidin-2-il] -fenil- amina (compuesto IIA) A una solución de 50 mg (0.2 mmol) de 4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -pirimidin-2-ilamina en 1 mi de tolueno se agregaron sucesivamente 63 µ? (0.6 mmol) de bromobenceno, 10 mg de tris (dibencilidenoacetona)dipaladio, lOmg de BINAP y 39 mg (0.4 mmol) de terc-butoxido de sodio. La mezcla se calentó al reflujo durante 16 h, se diluyó con acetato de etilo, se filtró, se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice eluído con acetato de etilo-hexanos 1:3, para dar 24 mg (36%) del compuesto titular en forma de aceite amarillo. Ejemplo 6 Ester de metilo de ácido 5-metil-3-fdenil-isoxazol-4- carboxílico Una solución etanólica de oxido de cloruro de benzoilo recién preparada (14.0 g, 90 mmol) (100 mi) se agregó por goteo a 5o C a acetoacetato de metilo (11.18 g g, 96 mmol) y trietilamina (13 mi, 103 mmol) en etanol (50 mi) . Después de agitar durante 12 horas a la temperatura ambiente, la solución se diluyó a la temperatura ambiente, la solución se diluyó con CH2CI2, se lavó con HC1 1N, NaHC03 saturada, salmuera, se secó sobre MgSOí y se evaporó para dar un aceite color ámbar. La cromatografía instantánea (sílice) con 100% de acetato de etilo en hexanos dio el compuesto titular (7.56 g, 39% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: MS m/z MH+218 (100); R N XH (CDCI3) d 2.78 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H), 7.45-7.55 (m, 3H) , 7.65-7.69 (m, 2H) . Ejemplo 7 Acido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxilico . A éster de metilo de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (0.8953 g, 3.69 mmol) en metanol (12 mol) se agregó NaOH 2N (8 mi) la solución de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 60 horas. La solución se diluyó con agua y se extractó dos veces con acetato de etilo. El extractó combinado se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04 y se concentró. La recristalización (hexanos/acetato de etilo) dio un sólido blanco (0.540 g, rendimiento del 72%). Ejemplo 8 Cloruro de 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonilo Acido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (0.54 g, 2.56 mmol) se trató con S0C12 (2 mi) a 70° C durante 1 hora. La concentración al vacío dio un aceite amarillo que se usó sin purificación. Ejemplo 9 3- ( 5-metil-3-feil-isoxazol-4-il) -3-oxo-propiónitrilo A ácido cianoacético (0.43 g, 5.12 mmol) en THF a -78° C, que contenía un cristal de 1 , 1 ' -bipiridilo se le agregó n-butilo litio (6.4 mi, 10.24 mmol) . Se permitió que la temperatura se elevara a 0o C dando como resultado una solución de color rosa. Después de enfriar a -78° C, cloruro de 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonilo (0.567 g, 2.56 mmol) en THF (5 mi) se agregó por goteo. La mezcla se agitó a -78° C durante 1 hora y a la temperatura ambiente durante 1 hora de adición. La reacción fue sofocada con H>C1 1N (13 mi) y ser extractó dos veces con CH2CI2. Los extractos combinados se lavaron con NaHCÜ3 saturado, salmuera, se secaron sobre MgSO^ para dar el compuesto titular (0.391 g, rendimiento del 67%) . Ejemplo 10 N- [ 5- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -2H-pirazol-3-il] - benzamida 3- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -3-oxo-propiónitrilo (0.391g, 1.73 mmol) en etanol (3 mi) se trato con hidrazina (0.168 mi, 3.46 mmol) y se calentó al reflujo. La evaporación al vacio dio 5 (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il ) -2H-prazol-3-ilamina usada sin purificación. A la amina resultante (0.039 g, 0.16 mmol) en dioxano se agregó trietilamina seguida por cloruro de bencilo (0.019 mi, 0.16 mmol) . La reacción se agitó a 10° C durante 1 hora y 2 horas a la temperatura ambiente. La solución se diluyó con agua, se extractó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03, salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacio. La purificación por CLAP dio 1.4 mg de compuesto titular. Ejemplo 11 l-benciloxi-3- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) -propan-2-ona (Compuesto 7) A una solución agitada de 4-metil-2-metulsulfdanilpirimidina (9.60 g, 68.5 mmol) en THF (150 mi) a -78° C se agregó LDA (2.0 M THF/Hex, 41.1 mi, 82.2 mmol) por goteo durante 10 minutos. La solución se agitó a -78° C durante 15 minutos, se calentó a 0° durante 10 minutos y se volvió a enfriar a -78° durante 15 minutos. Entonces una solución de 3-benciloxi-N-metil-N-metoxiactamida (17.2 g, 82.2 mmol) en THF (30 mi) se agregó por goteo durante 45 minutos. Después de 15 minutos a -78° C se calentó la solución a 0o C y se agitó durante 30 minutos. La reacción se sofocó con HC1 (1M, 85 mi) y se agitó durante 1 hora. La solución se vertió durante en NaHC03 (300 mi) , se extractó con Et30 (3x200 mi), se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. La cromatografía instantánea (Si02, 20% de EtOAc-hexanos) proporciona el compuesto titular (13.75g, 47.7 mmol, 69% rendimiento) . Ejemplo 12 4- [5-benciloximetil-3- (4-fluor-fenil) -isoxazol-4-il] -2- metilsulfanilo-pirimidina (compuesto 8) A una solución agitada del compuesto anterior 7 (13.75 g, 47.7 mmol) y Et3N (14.6 mi, 105 mmol) en EtOH (200 mi), se agregó una solución de oxida de cloruro de 4- flúor-benzoilo (56 mmol) en Et OH (50 mi) durante 30 minutos. La solución agitó a 25° C durante 15 minutos. Entonces la solución se calentó al reflujo durante 90 minutos. La solución se enfrio a 25° C. Se agregó Et3N adicional (7.3 mi, 53 mmol) seguido por la adición por goteo de una solución de oxida de cloruro de 4-fluor-benzoilo (38.5 mmol) en Et OH (50 mi) durante 1 hora para completar la reacción. La solución se reflujo durante 1 hora hasta que la TLC indico que se consumió todo el isoxazol de partida. La solución se enfrio a 25° C y se concentró. El material crudo se tomo en CH2C12 (50 mi) y se vertió en NaHC03 acuoso saturado (150 mi), se extractó con CH2CI2 (3 x 150 mi), se secó (MgS04) , se filtró y concentró. La cromatografía instantánea (Si02, 20% de EtOAc-hexanos) proporciona el compuesto titular (14.2g, 34.8 mmol, 60%) con la suficiente pureza (>85%) para usarse en la siguiente reacción. Ejemplo 13 4- [5-benciloximetil-3- ( 4-fluor-fenil ) -isoxazol-4-il3 -2- metalsulfonil-pirimidina (Compuesto 9) . A una solución agitada del compuesto anterior 8 (2.00 g. 4.91 mmol) en MeOH (50 mi) a 25° C se agregó por oteo a una solución de oxazona (7.07 g, 11.5 mmol) en H20 (50 mi) durante 10 minutos. Después de 20 horas, la solución se vertió en H20 (75 mi), se extractó con CH2C12 (3 x 75 mi), se secó (MgS04) , se filtró y concentró. La cromatografía instantánea (Si02, 45% de EtOAc-hexanos) proporciona el compuesto titular (1.60g, 3.64 mmol, 74%). Ejemplo 14 [3- (4-fluor-fenil) -4- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) - isoxazol-5-il] -metanol (Compuesto 10) A una solución agitada del compuesto anterior 9 (750 mg, 1.70 mmol) en CHC13 (8.5 mi) a 0o C se agregó yoduro de trimetilsililo (0.73 mi, 5.1 mmol). La reacción se agitó a 0o C durante 30 minutos. Entonces se agregó yoduro de trimetilsililo adicional (0.48 mi, 3.4 mmol). Después de 40 minutos, la solución se calentó a 25° C y se continuo agitando durante 22 horas. La solución se sofocó con H20-MeOH (2 mi) y se agitó durante 1 hora. La solución se vertió en NaHC03 acuoso saturado (30 mi), se extractó con EtOAc (3 x 30 mi) y se concentró. La cromatografía instantánea (Si02, 80% EtOAc-hexanos) proporcionó el compuesto titular (530 mg, 1.52 mmol, 89%) .
Ejemplo 15 4- [5- (bromometil) -3- (4- luor-fenil) -isoxazol-4-il] [-2- metansulfonil-piridina (Compuesto 11) A una solución agitada del compuesto anterior 10 (250 mg, 0.716 mmol) y CBra (473 mg, 1.43 mmol) en CH2C12 (14 mi) a 25CC se agregó PPh3 (244 mg, 0.93 mmol). Después de 10 minutos se agregó PPh3 adicional (50 mg, 0.19 mmol) para completar la reacción. Después de 15 minutos, la solución se concentró. La cromatografía instantánea (Si02, 50% de EtOAc-hexanos) proporciona el compuesto titular (265 mg, 0.643 mmol, 90%). Ejemplo 16 4- [3- (4-fluor-fenil) -4- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) - isoxazol-5-ilmetil] -morfolina (compuesto XIA-42) Una solución agitada del compuesto 13 (29 mg, 0.069 mmol) y trans-4-aminociclohexanol (24 mg, 0.21 mmol) en DMSO (0.21 mi) se calentó a 80° C durante 4 horas. La solución se vertió en NaHC03 acuoso semisaturado (5 mi), se extractó con EtOAc (5 x 5 mi), se secó (MgS04), se filtró y concentró. La cromatografía instantánea (Si02, 10% MeOH-CH2Cl2) proporciono el material que se purificó posteriormente por medio de cromatografía por intercambio de iones (resina SCX, eluyente: NH3 0.25 M en 50% MeOH-CH2Cl2) para dar el compuesto titular (27 mg, 0.057 mmol, 83%). Ejemplo 18 4- [5-etoximetil-3- (4-fluor-fenil ) -isoxazol-4-il] -2- metilsulfanil-pirimidina (Compuesto 13) A una solución agitada del compuesto anterior 8 (103 mg, 0.27 mmol) en EtOH (2.0 mi) a 25° C se agregó NaOEt (21% p/v EtOH, 0.40 mi, 1.23 mmol). Después de 2 horas, la reacción se saturó con NH4C1 (3 mi), CH2CI2 (3 x 5 mi), se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. La cromatografía instantánea (Si02, 20% de EtOAc-hexanos ) proporciona el compuesto titular (58 mg, 0.17 mmol, 62%). Ejemplo 19 4- [ 5-etoximetil-3- ( -fluor-fenil ) -isoxazol-4-il ] -2- metanosulfonil-pirimidina (Compuesto 14) Este compuesto se preparó de una manera similar al a descrita en el ejemplo anterior 13, excepto porque se partió del compuesto anterior 13 (58 mg, 0.17 mmol) para proporcionar el compuesto titular (64 mgr 0.17 mmol, 100%) que se uso directamente en la siguiente reacción sin purificación ni caracterización. Ejemplo 20 Ciclohexil- { 4- [ 5-etoximetil-3- (4-fluor-fenil) -isoxazol-4-il ] - pirim.idin-2il lamina (Compuestos XIA-43) Este compuesto se preparó en una manera similar a la descrita antes en el ejemplo 17, partiendo del compuesto anterior 14 (64 mg, 0.17 mol) y ciclohexilamina (58 µ?, 0.51 mmol) para proporcionar el compuesto titular como el producto en crudo. Después de la CLAP (c-18, elución de gradiente, 10-90% de H2O-CH3CN) y extracción en EtOAc, le producto crudo se convirtió en la sal de HC1 con HCl-Et20 (1M, 1 mi ) . Los solventes se retiraron al vacío para dar el compuesto titular como la sal de HC1 (55 mg, 0.13 mmol, 76% en dos etapas del compuesto 13) .
Ejemplo 21 Ciclohexil- { 4 - [ 5-benciloximetil-3- ( 4-fluor-fenil ) isoxazol-4- il] -pirimidin-2-il }amina (Compuesto XIA-44) Este compuesto se preparó en una manera similar a la descrita antes en el ejemplo 17, partiendo del compuesto anterior 9 (500 mg, 1.14 mol) y ciclohexilamina (340 µ?, 3.42 mmol) . La cromatografía instantánea (Si02, 30% de EtOAc-hexanos) proporciona el compuesto titular (488g, 1.06 mmol, 93%). Ejemplo 22 [4- (2-ciclohexilamino-pirimidin-4-il) -3- (4-fluorofenil ) - . isoxazol-5-il ] -metanol (Compuesto XIA-45) Una solución agitada del compuesto anterior XIA-44 (461 mg, 1.01 mmol) en TFA-H20 (#:1, 8 mi) se calentó a 80° C durante 20 horas. La solución se concentró, y la mezcla cruda se tomo en CH2C12 (25 mi) , se vertió en aHC03 acuoso saturado (30 mi), se extractó con CH2C12 (3 x 25 mi), se secó (MgSC , se filtró y concentró. La TLC (50% EtOAc-hexanos) indico un consumo de aproximadamente el 50% del compuesto de partida XIA-44. El material crudo se disolvió en TFA-H20 (3:1, 8 mi) y la solución resultante estuvo concentrada, y la mezcla cruda se tomo en CH2C12 (25 mi) , se vertió en NaHCOj acuoso saturado (30 mi), se extractó con CH2CI2 (3 x 25 mi), se secó (MgS04) , se filtró y concentró. La cromatografía instantánea (SiQ2, 40¾ de EtQAc-hexanos) proporcionó el compuesto titular (313g, 0.85 mmol, 84%) . Ejemplo 23 1- (2-bromo-piridin-4-il) -propan-2-ona (compuesto 16) A una solución agitada de 2-bromo-4-metilpiridina (compuesto 15) (20.20 g, 117.4 mmol) en THF (250 mi) a -78° C se agregó LDA (THF 2.0M/Hex, 70.5 mi, 141 mmol) por goteo durante 10 minutos. La solución se agitó a -78° C durante 35 minutos. Entonces una solución de N-metoxi-N-metil acetamida (14.5 g, 141 mmol) en THF (30 mi) se agregó por goteo duante 10 minutos. Después de 15 minutos a -78° C, la solución se calentó a 0o C y se agitó durante 1 hora. Al solución se vertió en H20 (250 mi), extractó con Et20 (3x250 mi), se secó (MgS04) , se filtró y concentró. La cromatografía (Si02, 20% EtOAc-hexanos ) proporcionó el compuesto titular (16.75 g, 78.2 mmol, 67%) . Ejemplo 24 2-bromo-4- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -piridina (compuesto 17a) A una solución agitada del compuesto 16 (1.71 g, 8.0 mmol) y Et3N (2.23 mi, 16 mmol) en EtOH (16 mi) se agregó una solución de oxima de cloruro de bencilo (1.62 g, 10.4 mmol) en EtOH (16 mi) durante 90 minutos. La solución se agitó a 25° C durante 90 minutos. Luego la solución se calentó al reflujo durante 24 horas. La solución se enfrió a 25° C y se concentró. El material crudo de tomo en CH2C12 (50 mi) y se vertió en NaHC03 (50 mi), se extractó con CH2CI2 (3 x 50 mi), se secó ( a2S0 ) , y se filtró. La cromatografía instantánea (Si02, 20% EtOAc- exanos) proporciono el compuesto titular (1.32 g, 4.19 mmol, 52%). 2-bromo-4- [3- (4-fluor-fenil) -5-metil-isoxazol-4-il ] -piridina (compuesto 17b) se preparó similarmente con oxima de cloruro de 4-fluorobenzoilo . Ejemplo 25 2-bormo-4- (5-bromometil-3-fenil-isoxazol-4-il) -piridina (compuesto 18a) . Una solución agitada de del compuesto anterior 17a (404 mg, 1.28 mmol), N-bromosuccinimida (239mg, 1.35 mmol) y AIBN (11 mg, 0.064 mmol) en CC14 (3 mi) se calentó al reflujo y se coloco bajo una lampara de 300 durante 18 horas. La solución se diluyó con CH3CI2 (15 mi) , se extractó con H20 (3x10 mi), salmuera (40 mi), se secó (MgSO<¡) , se filtró y concentró. La cromatografía instantánea (Si02, 15-20% de EtOAc-hexanos) proporcionó el compuesto titular (287g, 0.728 mmol, 57%) . 2-bromo-4- [5-bromometil-3- (4-fluor-fenil) -isoxazol-4-il] -piridina (Compuesto 18b) se preparó de manera similar a partir del compuesto 17b. Ejemplo 26 2-bromo-4- (5-metoximetil-3- (4-fluor-fenil) -isoxazol-4-il) - piridina (Compuesto 19b) Al compuesto anterior 18 b (200 mg, 0.485 mmol) se agregó NaO e (0.5M en MeOH, 2.0 mi, 1.0 mmol). La solución se agitó a 25° C durante 90 minutos. Entonces, la solución se vertió en salmuera, se extractó con EtOAc (4 x 15 mi), se secó (MgSC ) se filtró a través de un tapón de sílice. La evaporación del solvente proporciono el compuesto titular (175 mg; 0.482 mmol, 99%) . Ejemplo 27 4- (4- (2-bromo-piridin-4-il) -3-fenil-isoxazol-5-ilmetil ) - morfolina (Compuesto 20a) Una solución agitada del compuesto anterior 18a (484 mg, 1.22 mmol), morfolina (0.45 mi, 5.1 mmol) y 2C03 (340 mg, 2.45 mmol) en DMF (2 mi) se calentó a 40° C durante 18 horas. La solución se vertió en salmuera, se extractó con CH2C12 (3 x 15 mi] , se secó (MgS04) y se filtró. La cromatografía instantánea (Si02, 50% de EtOAc-hexanos) proporcionó el compuesto titular (461g, 1.15 mmol, 94%). Ejemplo 28 [4- ( 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il ) -piridin-2-il ] fenil-amina (Compuesto IIA-52) A una solución agitada del compuesto anterior 17a (20 mg, 0.0963 mmol), anilina (7.0 µ?, 0.076 mmol) y BINAP (5.6 mg, 0.009 mmol) en tolueno (0.6 mi) a 25° C se agregó Pd2(dba)3 (2.7 mg, 0.003 mmol) seguido por NaOtBu (91 mg, 0.095 mmol). La solución se calentó a 80° C durante 2 horas. La solución se enfrió, filtró y concentró. La cromatografía preparativa de capa delgada (S1O2, 5% EtOAc/CH2Cl2 ) proporcionó el compuesto titular (12.6 mg, 0.0385 mmol , 61% ) . Ejemplo 29 Ciclohexil- [ 4 - ( 5-met oximet il-3- (4-fluor-fenil) - isoxazol-4-il)-piridin-2-il] -amina (Compuesto XIA- 29) . A una solución agitada del compuesto anterior 19b (20 mg, 0.050 mmol), ciclohexilamina (11.0 µ?, 0.13 mmol) y BINAP (4.7 mg, 0.0075 mmol) en tolueno (0.4 mi) a 25° C se agregó Pd2(dba)3 (2.3 mg, 0.0025 mmol) seguido por NaOtBu (12 mg, 0.13 mmol) . La solución se calentó a 80° C durante 15 horas. La solución se enfrió, se vertió en H20 (5 mi), se extractó con EtOAc (4x15 mi), se secó (MgSOa), se filtró y concentró. CLAP (elución de gradiente, 90-10% H2O-CH3CN) proporcionó el compuesto titular (9.1 mg, 0.022 mmol, 44%) . Ejemplo 30 3-metil-5-fenil-isoxazol-4-carbonitrilo (Compuesto 24) A una solución de alcohol etílico de benzoilacetonitrilo se agregaron 1.5 eq de trietilamina, seguido por 1.5 eq de oxima de cloruro de acetilo, la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el solvente se retiró bajo presión reducida. Después de la purificación cr omatográf ica se obtuvo el compuesto titular con un rendimiento del 72%. Ejemplo 31 3-metil-5-fenil-isoxazol-4-carbaldehido (Compuesto 25) A una solución de tolueno del compuesto anterior 24 se agregó 1.2 equivalentes de DIBAL-H/HAX a 0o C. La reacción se agitó a 0°C durante 3 horas, se permito que se calentara a la temperatura ambiente y se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se transfirió a HC1 1N lentamente y luego se extractó con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía proporcionando el compuesto titular con un rendimiento del 57%. Ejemplo 31 1- (3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il) -etanol (compuesto 26) A la solución de THF del compuesto anterior 25 se agregaron lentamente 1.4 eq. De bromuro de met ilmagnesio a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le agregó acetato de etllO y HCL 1N. La fase Orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se retiró bajo presión reducida, y el producto crudo, obtenido con un rendimiento del 96% se uso directamente para la siguiente etapa sin purificació . Ejemplo 33 1- ( 3-metil-5-f enil-isoxazol-4 -il) -etanona (compuesto 27) A una solución de diclorometano de cloruro de oxalilo se agregó D SO a -78° C, la mezcla se agitó a -78° C durante 15 minutos seguido por la adición de una solución de diclorometano del compuesto 26 anterior. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78° C, entonces se agregó t rietilamina , después de lo cual la mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente gradualmente. A la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido con un rendimiento del 94%, se uso directamente para la siguiente etapa sin purificación. Ejemplo 34 3-dimetilamino-l- ( 3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il ) - propenona (Compuesto 28) Una solución de tolueno del compuesto anterior 27 y un exceso de DMF-DMA se reflujo durante 20 horas. A la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo y salmuera, la fase orgánica se seco sobre sulfato de magnesio y el solvente entonces se retiró bajo presión reducida. El producto crudo se uso para la siguiente etapa sin purificación. Ejemplo 35 4- (3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il) -2-metilsulfanil- pirimidina (Compuesto 29) Una suspensión de metanol del compuesto anterior 289, 2 equivalentes de tiourea y 1.5 equivalentes de metóxido de sodio se reflujaron durante 2 días. A la mezcla de reacción se le agregó acetato de etilo y HC1 IB, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se retiró entonces bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en cloroformo, a este se le agregaron 1.5 eq de yodometano y 1.5 eq de piridina. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le agregó diclorometano y HC1 1N, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio. El solvente se retiró bajo presión reducida, y el producto crudo se purificó por medio de cromatografía para proporcionar el compuesto titular. El rendimiento fue de 32%. Ejemplo 36 4 - ( 3 -me t i l-5-fenil-isoxazol-4-il) -2-metansulfonil- pirimidina (compuesto 30) A una solución de diclorometano del compuesto anterior 28 se agregaron 2 eq de m-CPBA, y la reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 1N dos veces y salmuera dos veces y se secó con sulfato de magnesio. El solvente se retiró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por medio de cromatografía para proporcionar el compuesto titular con un rendimiento del 79%. Ejemplo 37 Compuestos IB: Una solución DMSO del compuesto anterior 30 y 3 equivalente de la amina deseada se calentó a 80° C durante 4 horas. Después la CLAP analítica indicó que se habla completado la reacción, el producto crudo se purificó por medio de CLAP inversa para proporcionar el compuesto deseado IIB. El rendimiento generalmente es mayor a 80%. Los ejemplos siguientes demuestran como los compuestos de esta invención pueden ser probados como inhibidores de cinasa protéicos especialmente' inhibidores de cinasa c-Jun N-terminal. Ejemplo 38 Clonación, Expresión y Purificación de la Proteina JNK3 Una búsqueda BLAST de la base de datos EST usando el cADN JNK3ocl como dato identificó un clon EST (#632588) que- contenía toda la secuencia codificadora de la JN 3o¡l. Reacciones de cadena de polimerasa (PCR) usando polimerasa pfu (Strategene) se usaron para introducir sitios de restricción en el cADN para clon en el vector de expresión pET-15B en los sitios Ncol y BamHI . La proteína se expresó en E. Coli. Debido a la poca solubilidad de la proteína de longitud completa expresada (Met 1-Gln 422), se una proteína truncada en la terminal N empezando en el residuo Ser en la posición 50 (Ser 40) . Este truncado corresponde a Ser 2 de las proteínas JNK1 y JNK2 , y está precedida per un residuo de metionina (inicio) y uno de glicina. El residuo de glicina se agregó con el fin de introducir un sitio Nvol para clonar en el vector de expresión. Además, las truncaciones termin|al C sistemáticas se realizaron promedio de PC para identificar una construcción que produce cristales de alta calidad de difracción. Una construcción de ese tipo codifica residuos aminoácidos Ser40-Glu402 de JNK3o¡l y está precedido por los residuos Met y Gly. La construcción se preparó por medio de PCR usando desoxioligonucleótidos : 5' -GCTCTAGAGCTCCATGGGCAGCAAAAGCAAAGTTGACAA 3' (cebador directo con codón de inicio subrayado) (SEQ: í 1?: NO: 1) y 5' TAGCGGATCCTCATTCTGAATTCATTACTTCCTTGTA 3' (cebador inverso con codón de paro subrayado) (SEQ: ID: NO: 2) como cebadores y se confirmo por medio de secuenciación de ADN. Los experimentos de control indicaron que la proteína JN 3 truncada tenía una actividad de cinasa equivalente a la de la proteína básica de mielina al ser activada con una cinasa MKK7 corriente arriba in vitro. La cepa de E.coli BÑ21 (DE3) (Novagen) se transformó con la construcción de expresión JN 3 y se cultivo a 30° C en LB suplementado con 100 g/ml carbenicilina en matraces agitadores con celdas en la fase log (??ß?? - 0.8) . Isopropiltio-ft-D-galactosidasa (IPTG) se agregó al una concentración final de 0.8 m y las células se cosecharon 2 horas después por medio de centrifugación. La pasta de células de E. Coli que contenia JNK3 se resuspendió en 10 volumenes/g de amortiguador de lisis (50 mM HEPES, pH 7.2, conteniendo 10% de glicerol (v/v) , 100 mM NaCl, 2 mM DTT, 0.1 mM PMSF, 2 µg ml· pepstatina, 1 g ml de E-64 y Leupeptina) . Las células se lizaron sobre hielo usando un microfluidizador y se centrifugaron a 100,000 x g durante 30 minutos a 4o C. La nata 100, 00 x g se diluyó con 1:5 con un amortiguador A (20 mM HEPES, pH 7.0, 10% de glicerol (v/v), 2 mM DTT) y se purificó por medio de cromatografía de intercambio de cationes de SP-Sefarosa (Pharmacia) (dimensiones de columna 2.6x20 era) a 4o C. La resina se lavó con 5 volúmenes de columna del amortiguador A, seguido por 5 volumen de columna del amortiguador A contenido 50 mM de NaCl. El JN 2 ligado se eluyó con un gradiente lineal de volumen de 7.5 columnas de 50-300 mM NaCl. LA JN 3 eluyó entre 150-200 NaCl m .
Ejemplo 39 Activación de JN 3 5 mg de JNK2 se diluyeron a 0.5 mg/ml en amortiguador HEPES 50 mM, pH 7.5, conteniendo NaCl 100 mM, DTT 5 mMr MgCl2 20 mM y ATP lmM. Se agregó GST-MKK7 ( DD ) en una proporción molar de 1:2.5 GST-M K7 : JNK3. Después del a incubación durante 30 minutos a 25° C, la mezcla de reacción se concentró 5 veces por medio de ultrafilt ración en una Centriprep-30 (Amicon, Beverly, MA) , diluido a 10 mi y se agregó ATP lmM adicional. Este procedimiento se repitió tres veces para retirar ADP y enriquecer de ATP. La adición final de ATP fue de 5 mM y la mezcla se incubo durante la noche a 4o C. La mezcla de reacción activada de JNK3/GST- M 7 (DD) se intercambio a un amortiguador HEPES 50mM, pH 7.5, conteniendo DTT 5 mM y 5% de glicerol (p/v) por medio de diálisis o ultraf iltración . La mezcla de reacción se ajustó con fosfato de potasio 1.1M, pH 7.5, y se purificó por medio de cromatografía de interacción hidrófoba. (a 25° C) usando una columna de Rainin Hydropore. GST-MKK7 y JN inactivadas no se enlazan bajo esas condiciones de tal forma que cuando se forma un gradiente de fosfato de potasio 1.1 a 0.05 M durante 50 minutos a una tasa de flujo de 1 ml/minuto, la JNK3 doblemente fosforilasa se separa de la JNK fosforilasa sencilla. La JNK3 activada (esto es JN 3 doblemente fosforilada) se almacenó a -70° C a 0.25-1 mg/ml. Ejemplo 40 Ensayos de Inhibición de JNK Los compuestos se examinaron para determinar la inhibición de JN 3 por medio de un ensayo de enzimas acopladas espect romét ricamente . En este ensayo, una concentración fija de JNK3 activada (10 n ) se incubaron con diferentes concentraciones de un inhibidor potencial disuelto en DMSO durante 10 minutos a 30° C en un amortiguador que contiene amortiguador HEPES 0.1M, pH 7.5, conteniendo 10 mM MgCl2, piruvato de fosfoenol 2.5 mM, NADH 200 µ?, 150 pg/ml de cinasa de piruvato, 50 pg/ml de dihidrogenasa de lactato, y 200 µ? de polipéptido receptor EGF. El péptido receptor EGF tiene la secuencia KRELVEPLTPSGEñPNQALLR, y es receptor de forsforilo en la reacción de cinasa catalizada con JNK-3. La reacción se inicio por medio de la adición de ATP 10 µ? y la plaza de ensayo se inserto en el compartimento de ensayo de un espectrofotómetro que se mantenía a 30° C. La disminución de la absorbencia a 340 nm se monitoreó como función del tiempo. Los datos de velocidad como función de la concentración de inhibidor se ajusto a un modelo cinético de inhibición componente para determinar la i. Para compuestos selectos de esta invención, la actividad del ensayo de inhibición JN L se muestra en la tabla 8. Los compuestos que tienen una Ki menor a 0.1 micromolar (µ ) se califican con "A", los compuestos que tienen un ?? entre 0.1 y 1 µ? se califican como "B" y los compuestos que tienen una j mayor que 1 µ? se califican como WC". Tabla 8. Actividad en el ensayo de inhibición JNK3 NO ACTIVIDAD NO ACTIVIDAD NO. ACTIVIDAD IIA-1 A IIA-2 — IIA-3 A IIA-4 — IIA-5 A IIA- 6 A IIA-7 A IIA-8 A/B IIA- 9 B IIA-10 B IIA-11 A IIA-12 B/C IIA-13 C IIA-14 B IIA-15 B IIA-16 — IIA-17 — IIA-18 — IIA-19 IIA-20 IIA-21 — IIA-22 IIA-23 IIA-24 — IIA-25 IIA-26 IIA-27 IIA-28 — IIA-29 IIA-30 ~ IIA-31 ~ IIA-32 A IIA-33 A IIA-34 A IIA-35 A IIA-36 A IIA-37 A IIA-38 A IIA-39 A IIA-40 A IIA-41 A IIA-42 A IIA-43 A IIA-44 IIA-45 A IIA-46 A IIA-47 A I A-48 A IIA-49 A IIA-50 A IIA-51 A IIA-52 A IIA-53 A IIA-54 A IIA-55 A IIA-56 A IIA-57 A IIA-58 A IIA-59 A IIA-60 A IIA-61 A IIA-62 A IIA-63 A IIA-64 A IIA-65 A IIA-66 A IIA-67 A IIA-68 A IIA-69 A IIA-70 A/B IIA-71 A-B IIA-72 A/B IIA-73 B IIA-74 B IIA-75 B IIA-76 B IIA-77 B IIA-78 B IIA-79 B IIA-80 B IIA-81 B IIA-82 B IIA-83 B IIA-84 B IIA-85 C IIA-86 C IIA-87 C IIA-88 — IIA-89 — IIA-90 A IIA-91 A IIA-92 A IIA-93 A IIA-94 A IIA-95 A IIA-96 A IIA-97 A IIA-98 A IIA-99 A IIA-100 A IIA-101 A IIA-102 A IIA-103 A IIA-104 A IIA-105 A IIA-106 B IIA-107 C IIA-108 A IIA-109 A IIA-110 C IIA-111 C IIA-112 C IIA-113 B IIA-114 B IIA-115 B IIA-116 C IIA-117 B IIA-118 B IIA-119 B IIA-120 B IIA-121 C IIA-122 B IIA-123 B IIA-124 B IIA-125 B IIA-126 B IIA-127 B IIA-128 B IIA-129 B IIA-130 A IIA-131 A IIA-132 A IIA-133 A IIA-134 A IIA-135 B IIA-136 ~ IIA-137 — IIA-138 - IAA-1 — IAA-2 IAA-3 - IAA-4 B IAA-5 — IAA-6 - IAA-7 — IAA-8 — IAA-9 - IAA-10 A IAA-11 A IAA-12 A IAA-13 A IAA-14 A IAA-15 • B IAA-16 A IAA-1 C IAA-18 B IAA-19 A IAA-20 B IAA-21 B IAA-22 B IAA-23 B IAA-24 A IAA-25 A IAA-26 C IAA-27 B IAA-28 C IAA-29 B IAA-30 C IAA-31 A IAA-32 B IAA-33 A IAA-37 A IAA-38 A IAA-3 B IIIA-1 B IIIA-2 C IIIA-3 B IIIA-4 C IIIA-5 C IIIA-6 B IIIA-7 B IIIA-8 B IIIA-9 C IIIA-10 C IIIA-11 B IIIA-12 B IIIA-13 — IIIA-14 B IIIA-15 A IIIA-16 — IIIA-17 IIIA-18 B IIIA-19 B IIIA-20 B IIIA-21 B IIIA-22 C IIIA-23 C IIIA-2 C IIIA-25 C IIIA-26 C IIIA-27 C IIIA-28 C IIIA-29 C IIIA-30 B IIIA-31 B IIIA-32 B IIIA-33 B IIIA-34 C IIIA-35 C IIIA-36 C IIIA-37 c IIIA-38 C IIIA-39 c IIIA-40 c IIIA-41 C IIIA-42 B IIIA-43 A IIIA-44 B IIIA-45 B IIIA-46 B IIIA-47 B IIIA-48 B IIIA-49 B IIIA-50 B IIIA-51 B IIIA-52 B IIIA-53 B IIIA-54 B IIIA-55 B IIIA-56 B IIIA-57 B IIIA-58 B IIIA-59 B IIIA-60 B IIIA-61 B IIIA-62 B IIIA-63 B IIIA-64 B IIIA-65 B IIIA-66 B IIIA-67 B IIIA-68 B IIIA-69 B IIIA-70 B IIIA-71 B IIIA-72 B IIIA-73 B IIIA-74 B IIIA-75 B IIIA-76 ~ IIIA-7 — IIIA-78 — IIIA-79 IIIA-80 — IIIA-81 — IIIA-82 — IIIA-83 — IIIA-84 - IIIA-85 IIIA-86 - IIIA-87 - IIIA-88 — IIIA-89 — IIIA-90 — IIIA-91 — IIIA-92 — IIIA-93 — IIIA-94 — IIIA-95 — IIIA-96 IIIA-97 — XA-1 B XA-2 C XA-3 B XA- B XA-5 B XA-6 — XIA-1 — XIA-2 XIA-3 — XIA-4 - XIA-5 — XIA-6 — XIA-7 — XIA-8 — XIA-9 — XIA-10 — XIA-11 XIA-12 — XIA-13 — XIA-14 XIA-15 XIA-16 — XIA-17 — XIA-18 XIA-19 — XIA-20 — XIA-21 — XIA-22 — XIA-23 — XIA-24 — XIA-28 XIA-29 XIA-30 — XIA-31 — XIA-32 — XIA-33 — XIA-34 XIA-35 — XIA-36 — XIA-37 — XIA-38 — XIA-39 — XIA-40 — XIA- 1 XIA-42 XIA-43 — XIA-44 — XIA-45 A XIA-46 A XIA-47 A XIA-48 A XIA-49 A XIA-50 A XIA-51 A XIA-52 A XIA-53 A Ejemplo 41 Ensayos de Inhibición Src Los compuestos se examinaron como inhibidores de cinasa Src humana recombinante de longitud completa (de Upstate Biotechnology, cat . No. 14-117) expresada y purificada de células virales báculo. La actividad de cinasa Src se monitoreó por medio de la siguiente incorporación de 33P de ATP en la tirosina de un substrato polimérico aleatorio poli Glu-Tyr de la composición, Glu:Tyr=4:l (Sigma, cat. No. P-0275) . Las siguientes fueron las concentraciones finales de los componentes de ensayo: HEPES 0.05M,' pH 7.6, MgCl2 10 mM, DTT 2 mM, 0.25 mg/ml BSA, 10 µ? ATP (1-2 pCi 33P-ATP por reacción) , 5 mg/ml poli Glu-Tyr, ty 1-2 unidades de cinasa src humana recombinante . En un ensayo típico todos los componentes de reacción con la excepción de ATP se pre-mezclaron y e dividieron en alícuotas en pozos de placas de ensayo. Los inhibidores disueltos en DMSO se agregaron a pozos para dar una concentración final de DMSO de 2.5%. La placa de ensayo se incubó durante 10 minutos a 30° C antes de iniciar la reacción con 33P-ATP. Después de 20 minutos de reacción, las reacciones se sofocaron con 150 µ? de ácido tricloroacético al 10% que contenían Na3P04 20 mM. · Las muestras sofocadas entonces se transfirieron a un plaza de filtros con 96 pozos (Whatman, UNI-Filter GF/ (F filtro de fibra de vidrio, cat. No. 7700-3310) Instalado en un cabezal al vacío para placas de filtro. Las placas de filtro se lavaron cuatro veces con 10% TCA que contiene 20 mM de Na3P04 y luego 4 veces con metanol. 200µ1 de fluido de centelleo se agregó entonces a cada pozo. Las placas se sellaron y la cantidad de radioactividad asociada con los filtros de cuantifico en un contador de centello TopCount.
Los compuestos más activos en el ensayo Src se encontraron que eran aquellos de la fórmula I en donde G es arilo opcionalmente substituido y R1 es Ar2.
Ejemplo 42 Ensayos de Inhibición de Lck Los compuestos se examinaron como inhibidores de la cinasa . lck purificados de timo bovino (de Upstate Biotechnology cat no. 14-06) . La actividad de cinasa Lck se monitoreó después de la siguiente incorporación de 33P de ATP en la tirosina de un substrato polimérico aleatorio poli Glu-Tyr de la composición, Glu:Tyr=4:l (Sigma, cat. No. P-0275) . Las siguientes fueron las concentraciones finales de los componentes de ensayo: HEPES 0.05M, pH 7.6, MgCl2 10 mM, DTT 2 mM, 0.25 mg/ml BSA, 10 µ? ATP (1-2 pCi 33P-ATP por reacción) , 5 mg/ml poli Glu-Tyr, y 1-2 unidades de cinasa lck. En un ensayo típico todos los componentes de reacción con la excepción de ATP se pre-mezclaron y se dividieron en alícuotas en pozos de placas de ensayo. Los inhibidores disueltos en DMSO se agregaron a pozos para dar una concentración final de DMSO de 2.5%. La placa de ensayo se incubó durante 10 minutos a 30° C antes de iniciar la reacción con 33P-ATP. Después de 20 minutos de reacción, las reacciones se sofocaron con 150 µ? de ácido trif luoroacético (TCA) al 10% que contenían asPOí 20 mM . Las muestras sofocadas entonces se transfirieron a un plaza de filtros con 96 pozos (Whatman, U I-Pilter GF/F filtro de fibra de vidrio, cat. No. 7700-3310 ) Instalado en un cabezal al vacío para placas de filtro. Las placas de filtro se lavaron cuatro veces con 10% TCA que contiene 20 inM de Na3P04 y luego 4 vece.i3 con metanol . 200µ1 de fluido de centelleo se agregó entonces a cada pozo. Las placas se sellaron y la cantidad de radioactividad asociada, con los filtros de cuantifico en un contador de centello TopCount. Los compuestos más activos en el ensayo Src se encontraron que eran aquellos de la fórmula I en donde G es arilo opcionalmente substituido y R1 es Ar2. Aunque hemos descrito una variedad de modalidad de esta invención. Es evidente que nuestros ejemplos básico pueden ser alterados para proporcionar otras modalidades .que utilicen les compuestos y métodos de' esta invención. For lo tanto se apreciará que el alcance de esta invención será definida por las reivindicaciones anexas y no por las modalidades especifican- que han sido representados a vía de ej emplo .

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES compuesto que tiene la fórmul en la cual: X-Y-Z se selecciona de uno de los siguientes R1 es H, C0NH2, T,„,-R, o T|n)-Ar2, R es un grupo alifático o un grupo alifático substituido; n es cero o uno; T es C(=0), C02, CONH, S(0)2, S(0)2NH, COCH2 o CH2; Cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, -R, -CH2OR, -CH2OH, -CH=0, -CH2SR, -CH2S(0)2R, -CH2(C=0)R, -CH2C02R, -CH2C02H, -CH2CN, -CH2NHR, -CCH=NN(R)2, -CH-NNHCOR, CH-NNHC02R, -CH-NNHS02R/ arilo substituido con ***, -CH2 (arilo), CH2 (arilo substituido), CH2NH2, CH2NHCOR, CH2NHCONHR, CH2NHCON (R) 2, CH2NRCOR, CH2NHC02R, CH2C0NHR, CH2CON(R)2, CH2S02NH2, CH2 (heterociclilo) , CH2 (heterociclilo substituido), - (heterociclilo), o -(heterociclilo substituido) cada R3 se selecciona independientemente de hidrogeno, R, COR, C02R o S(0)2R G es R o Ar1; Ar1 es arilo, arilo substituido, aralquilo, aralquilo substituido, heterociclilo, o heterociclilo substituido, en donde Ar1 está opcionalmente fusionado a un anillo de cinco a siete miembros parcial o completamente insaturado que contenga de cero a tres heteroátomos; Q-NH es en donde el H de Q-NH es reemplazado opcionalmente por R3; A es N o CR3; U es CR3, 0, S o NR3; Ar2 es arilo, arilo substituido, heterociclilo o heterociclilo substituido, en donde Ar2 está opcionalmente fusionado a un anillo de cinco a siete miembros parcial o completamente insaturado que contenga de cero a tres heteroátomos; y En donde cada átomo de carbono substituible en Ar2 incluye el anillo fusionado si este está presente, es substituido opcional o independientemente por medio de halo, R, OR, SR, OH, N02, CN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOR, NHCONHR, NHCON(R)2, NRCOR, NHC02R, C02R, C02H,COR, NHS(0)2R, y en donde cada carbono saturado en el anillo fusionado está opcional e independientemente substituido por =0, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHC0R, =NNHC02R, =NNHS02R, o =NR; en donde cada átomos de nitrógeno substituible en Ar2 está substituido opcionalmente por R, COR, S(0)2R, o C02R; con la condición de que: (i) cuando el compuesto de la fórmula I sea: entonces R1 no es fenilo, 3-OCH3-fenilo, 3-CH3-fenilo, 4-N (CH3) 2-fenilo, 4- (N (CH2CH3) 2-fenilo, 4-Et-fenilo, 3, 5- (CH3) 2-fenilo o 3-N (CH3) 2-fenilo; (ii) cuando un compuesto de la fórmula I es: entonces : cuando R1 es alilo o fenilo, entonces R2 no es D-arabinosa; (iii) cuando un compuesto de la fórmula I es: entonces: G y R1 no son simultáneamente fenilo, o Cuando G es metilo, entonces R1 no es hidrógeno, 4-clorofenilo, 4-OCH3-fenilo o a-naftilo. 2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde G es Ar1. 3. El compuesto de la reivindicación 2 que tiene la fórmula : . El compuesto de la reivindicación en el cual Q-NH se selecciona de: 5. El compuesto de la reivindicación 4 en el cual R1 es alcoxialquílo, alcoxicarboníñlalquilo, hidrOXialCfUÍlO, piridinilalquilo, alcoxicicloalquilo, cicloalquilo, alcoxicaronilcicloalquilo, hidroxicicloalquilo, Ar2 o T-Ar2 en donde T es C (=0) . 6. El compuesto de la reivindicación 5 en el cual R1 es ciclohexilo, ciclohexanol-4-ilo, ciclohexanon-4-ilo, 2-propan-l-ol, 2-metoxi-l-metiletilo, éster de alquilo de 3-butirilo, 2-piridinil-2-etilo, o un fenilo, naftilo, pirdidilo, quinolinilo, tienilo o indanilo opcionalmente substituidos . 7. El compuesto de la reivindicación 6 en el cual R2 es alquilo opcionalmente substituido. 8. Un compuesto seleccionado de aquellos enlistados en cualquiera de las tablas 1-7. 9. Un compuesto que tiene la fórmula: en el cual: A es N o CH PG es hidrógeno o un grupo de protección de nitrógeno; R1 es H, T,n)-R, o T(n)-Ar2, isoxazol o un anillo de isoxazol inverso. A es N o CH; G es R, arilo o arilo substituido; R es un grupo alifático o un grupo alifático substituido; R2 se selecciona de hidrógeno, -R, -CH2OR, -CH20H, -CH=0, -CH2SR, -CH2S(0)2R, -CH2 (C=0) R, -CH2C02R, -CH2C02H, -CH2CN, -CH2NHR, -CCH=NN(R)2, -CH-NNHCOR, CH-NNHC02R, -CH-NNHS02R, arilo, arilo substituido, -CH2 (arilo), CH2 (arilo substituido), CH2NH2 , CH2NHCOR , CH2NHCONHR , CH2NHCON (R)2, CH2NRC0R, CH2NHC02R, CH2CONHR , CH2CON(R)2, CH2S02NH2, CH2 (heterociclilo) , CH2 (heterociclilo substituido), (heterociclilo) , o -(heterociclilo substituido); R1 se selecciona de halógeno, NH2, SR o S02R; con la condición de que A sea CH, X es O, Y es N, y G es 4-flurofenilo, entonces R1 no es F, Br o Cl . 11. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, efectiva para . inhibir JNK, y un portador farmacéuticamente aceptable. 12. Un método para tratar un estado patológico o una condición patológica en mamíferos que se alivia por medio de 1 tratamiento con un inhibidor de cinasa protéica, que consiste en administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I: en la cual : X-Y-Z se selecciona de uno de los siguientes R1 es H, CONH2, T(n)-R, o T(n)-Ar2, R es un grupo alifático o un grupo alifático substituido; n es cero o uno; T es C(=0), C02, CONH, S(0)2, S(0)2NH, COCH2 o CH2; Cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, -R, -CH2OR, -CH2OH, -CH=0, -CH2SR, -CH2S(0)2R, -CH2(C=0)R, -CH2C02R, -CH2C02H, -CH2CN, -CH2NHR, -CCH=NN(R)2, -CH-NNHCOR, CH-NNHC02R, -CH-NNHS02R, arilo, arilo substituido, -CH2(arilo), CH2 (arilo substituido), CH2NH2, CH2NHCOR, CH2NHCONHR, CH2NHC0N (R) 2, CH2NRG0R, CH2NHC02R, CH2C0NHR, CH2CON(R)2í CH2S02NH2, CH2 (heterociclilo) , CH2 (heterociclilo substituido) , (heterocíclilo), o -(heterocíclilo substituido) ; . cada R3 se selecciona independientemente de hidrogeno, R, COR, C02R o S (O) 2R; G es R o Ar1; Ar1 es arilo, arilo substituido, aralquilo, aralquilo substituido, heterocíclilo, o heterocíclilo substituido, en donde Ar1 está opcionalmente fusionado a un anillo de cinco a siete miembros parcial o completamente insaturado que contenga de cero a tres heteroátomos ; Q-NH es en donde el H de Q-NH. es reemplazado opcionalmente por R3; A es N o CR3; U es CR3, O, S o NR3; Ar2 es arilo, arilo substituido, heterocíclilo o heterocíclilo substituido, en donde Ar2 está opcionalmente fusionado a un anillo de cinco a siete miembros parcial o completamente insaturado que contenga de cero a tres heteroátomos; y En donde cada átomo de carbono substituible en Ar2 incluye el anillo fusionado si este está presente, es substituido opcional o independientemente por medio de halo, R, OR, SR, OH, N02, CN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOR, NHCONHR, NHCON(R)2, NRCOR, NHC02R, C02R, C02H,COR, NHS(0)2R, y en donde cada carbono saturado en el anillo fusionado está opcional e independientemente substituido por =0, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHC02r, =NNHS02R, o =NR; en donde cada átomos de nitrógeno substituible en Ar2 está substituido opcionalmente por R, COR, S(0)2R, o C02R. 13. El método de acuerdo con la reivindicación 12 en el cual el estado patológico es aliviado por medio del tratamiento con un inhibidor de JN . 14. El método de acuerdo con la reivindicación 12 en el cual la enfermedad se selecciona entre enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos destructores de los huesos, trastornos proliferat ivos , cáncer, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, alergias, reperfusión/isquemia en un infarto, ataque cardiaco, trastornos angiogénicos , hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, hipertrofia cardiaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, y condiciones asociadas con las citocinas proinfl amatorias . 15. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en el cual se usa para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria seleccionada de entre pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma, alergias, o síndrome de crisis respiratorias en adultos . 16. El método de- acuerdo con la reivindicación 12, el cual se usa para tratar o prevenir una enfermedad autoinmune seleccionado de glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, escleroderma , tioriditis crónica, mal de Grave, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiples, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, mal de Crohn, psoriasis, y enfermedad injerto vs. anfitrión. 17. El método de acuerdo con la reivindicación 12, el cual se usa para tratar o prevenir un trastorno destructivo de los huesos seleccionado de entre osteoartrítis, osteroporosis o múltiples problemas óseos asociados a mieloma. 18. El método de acuerdo con la reivindicación 12, el cual se usa para tratar o prevenir una enfermedad prolif erativa seleccionada de leucemia miologena aguda, leucemia mielogena crónica, melanoma metastásica, sarcoma de Kaposi, mioloma múltiple y tumorgénesis mediada por HTLV-1. 19. El método de acuerdo con la reivindicación 12, el cual se usa para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa seleccionada de enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, mal de Huntington, isquemia cerebral o enfermedades neurodegenerativas provocadas por lesiones traumáticas, neurotoxicidad al glutamato o hipoxia . 20. El método de acuerdo con la reivindicación 12, el cual se usa para tratar o prevenir la isquemia/reperfusión en un infarto o isquemia del miocardio, isquemia renal, ataque cardiaco, hipoxia orgánica o agregación plaquetaria inducida por la trombina. 21. El método de acuerdo con la reivindicación 12, el cual se usa para tratar o prevenir una condición asociada con la activación de la células T o de las respuestas inmunes patológicas. 22. El método de acuerdo con la reivindicación 12, el cual se usa para tratar o prevenir un trastorno angiogénico seleccionado de los tumores sólidos, neovasculi zación ocular, o hemangiomas infantiles. 23. El método de acuerdo con la reivindicación 12 en el cual el estado o la condición patológica es aliviada por el tratamiento con un inhibidor de una cinasa de la familia Src. 24. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en el cual el estado o la condición patológica es hipercalcemia, restenosis, hipercalcemia, osteoporosos, osteorartritis, tratamiento sintomático de metástasis ósea, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple, psoriasis, lupus, enfermedad injerto vs anfitrión, hipersensibilidad mediada por las células T, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Guillain-Barre, trastornos pulmonares obstructivos crónicos, dermatitis de contacto, cáncer, mal de Paget, asma, lesión isquémica o por reperfusión, enfermedades alérgicas, dermatitis atópica, y rinitis alérgica.
MXPA02001565A 1999-08-13 2000-08-11 Inhibidores de cinasas c-jun n-terminal (jnk) y de otras cinasas proteicas. MXPA02001565A (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14879599P 1999-08-13 1999-08-13
US16692299P 1999-11-22 1999-11-22
US21151700P 2000-06-14 2000-06-14
PCT/US2000/022445 WO2001012621A1 (en) 1999-08-13 2000-08-11 INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK) AND OTHER PROTEIN KINASES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA02001565A true MXPA02001565A (es) 2005-07-14

Family

ID=27386739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA02001565A MXPA02001565A (es) 1999-08-13 2000-08-11 Inhibidores de cinasas c-jun n-terminal (jnk) y de otras cinasas proteicas.

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6693108B2 (es)
EP (1) EP1218369B1 (es)
JP (1) JP2003531103A (es)
KR (1) KR20020030791A (es)
CN (1) CN1222520C (es)
AR (1) AR032130A1 (es)
AT (1) ATE402163T1 (es)
AU (1) AU6909600A (es)
BR (1) BR0013551A (es)
CA (1) CA2381882C (es)
CO (1) CO5200770A1 (es)
CZ (1) CZ2002534A3 (es)
DE (1) DE60039616D1 (es)
HK (1) HK1045507A1 (es)
HU (1) HUP0300340A3 (es)
MX (1) MXPA02001565A (es)
MY (1) MY133159A (es)
NO (1) NO20020713L (es)
NZ (1) NZ517694A (es)
PL (1) PL366110A1 (es)
SK (1) SK3572002A3 (es)
WO (1) WO2001012621A1 (es)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
EP3222619A1 (en) 1999-04-15 2017-09-27 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7119114B1 (en) 1999-08-19 2006-10-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazoloanthrone and derivatives thereof as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
US20040072888A1 (en) 1999-08-19 2004-04-15 Bennett Brydon L. Methods for treating inflammatory conditions or inhibiting JNK
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7211594B2 (en) 2000-07-31 2007-05-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith
CA2422377C (en) 2000-09-15 2010-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
US7122544B2 (en) * 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7429599B2 (en) 2000-12-06 2008-09-30 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating or preventing an inflammatory or metabolic condition or inhibiting JNK
EP1345922B1 (en) 2000-12-21 2006-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1364949A4 (en) * 2001-02-02 2005-11-23 Takeda Pharmaceutical INHIBITOR OF JNK
US6987184B2 (en) 2001-02-15 2006-01-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Isothiazoloanthrones, isoxazoloanthrones, isoindolanthrones and derivatives thereof as JNK inhibitors and compositions and methods related
JP2005500261A (ja) * 2001-04-10 2005-01-06 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｓｒｃおよび他のプロテインキナーゼのインヒビターとしてのイソキサゾール誘導体
ATE339416T1 (de) * 2001-04-13 2006-10-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun-n-terminalen-kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
EP1380576B1 (en) 2001-04-16 2009-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1h-indazole compounds inhibiting jnk
US6787555B2 (en) * 2001-04-30 2004-09-07 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
US6727364B2 (en) 2001-04-30 2004-04-27 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
AR035971A1 (es) * 2001-05-16 2004-07-28 Cephalon Inc Metodos para el tratamiento y la prevencion del dolor
US6790846B2 (en) * 2001-05-24 2004-09-14 The Procter & Gamble Company Isoxazolone compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
WO2002102800A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-(2-aminopyrimidin-4-yl) benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
US6589997B2 (en) * 2001-06-29 2003-07-08 North Shore-Long Island Jewish Health System Small-molecule modulators of hepatocyte growth factor/scatter factor activities
CA2452603A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazolyl-pyrimidines as inhibitors of src and lck protein kinases
EP1409483B1 (en) 2001-07-23 2008-12-31 Laboratoires Serono SA Arylsulfonamide derivatives as c-jun-n-terminal kinases (jnk's) inhibitors
KR20040030941A (ko) * 2001-08-06 2004-04-09 파마시아 이탈리아 에스.피.에이. 키나제 억제제로서 활성인 아미노이속사졸 유도체
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
EA010859B1 (ru) * 2001-11-01 2008-12-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Гетероариламины - производные пиримидина и пиридазина в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3)
MXPA04005427A (es) 2001-12-10 2005-04-19 Amgen Inc Ligandos de receptor vainilloide y su uso en tratamientos.
GB0129476D0 (en) * 2001-12-10 2002-01-30 Syngenta Participations Ag Organic compounds
KR101108722B1 (ko) * 2002-01-07 2012-02-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 데아자퓨린 및 이의 용도
AU2003212796A1 (en) * 2002-01-11 2003-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structures of jnk-inhibitor complexes and binding pockets thereof
ATE530645T1 (de) 2002-02-12 2011-11-15 Pfizer Prod Inc Streptomyces avermitilis gen zur regulierung des verhältnisses der b2:b1 avermectine
JP2005533748A (ja) * 2002-03-08 2005-11-10 シグナル ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 増殖性障害および癌を治療、予防、または管理するための併用療法
AU2003247425B2 (en) 2002-05-22 2007-03-08 Amgen Inc. Amino-pyridine, -pyridine and pyridazine derivatives for use as vanilloid receptor ligands for the treatment of pain
CN1668733A (zh) * 2002-05-30 2005-09-14 细胞基因公司 利用jnk或mkk抑制剂调节细胞分化并治疗骨髓增生异常和脊髓发育不良综合症的方法
IL164209A0 (en) 2002-05-31 2005-12-18 Eisai Co Ltd Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
JP2005538110A (ja) * 2002-07-29 2005-12-15 ニトロメッド インコーポレーティッド シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
KR20050032105A (ko) 2002-08-02 2005-04-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｇｓｋ-3의 억제제로서 유용한 피라졸 조성물
DE10237883A1 (de) * 2002-08-19 2004-03-04 Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik Substituierte Isoxazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
EP1546141A1 (en) * 2002-09-06 2005-06-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazoles and their use in the treatment of ischemic diseases
US20040087642A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain
WO2004058749A1 (en) 2002-12-18 2004-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
KR101166749B1 (ko) * 2003-02-11 2012-07-27 베르날리스(캠브리지)리미티드 열쇼크 단백질 저해제로서의 이소옥사졸 화합물
GB0308466D0 (en) * 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
JP2006528661A (ja) * 2003-07-25 2006-12-21 ファイザー・インク アミノピラゾール化合物およびｃｈｋ１阻害剤としての使用
AR045595A1 (es) * 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
PT1675846E (pt) * 2003-10-24 2010-04-20 Lilly Co Eli Novas formas cristalinas de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-5- iridin-4-il-1h-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona
TW200533357A (en) * 2004-01-08 2005-10-16 Millennium Pharm Inc 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
US7276050B2 (en) * 2004-03-02 2007-10-02 Alan Franklin Trans-scleral drug delivery method and apparatus
MXPA06012512A (es) * 2004-04-28 2007-02-08 Tanabe Seiyaku Co Compuesto heterociclico.
TWI326282B (en) * 2004-04-28 2010-06-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Heterocyclic compound
US20060018123A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-26 Rose Eric P Curing light having a reflector
MX2007002929A (es) * 2004-09-10 2007-08-16 Syngenta Ltd Isoxazoles sustituidos como funguicidas.
PA8649401A1 (es) * 2004-10-13 2006-09-22 Wyeth Corp Analogos de anilino-pirimidina
US7803824B2 (en) 2004-10-29 2010-09-28 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases to treat glaucoma
US20060094753A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases for the treatment of glaucomatous retinopathy and ocular diseases
US20060223807A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 University Of Massachusetts Medical School, A Massachusetts Corporation Therapeutic methods for type I diabetes
KR20080044836A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
BRPI0613042A2 (pt) 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
US8202889B2 (en) * 2005-09-09 2012-06-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bacterial IMPDH
CA2633980A1 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
EP2008656A1 (en) * 2007-06-28 2008-12-31 Bergen Teknologioverforing AS Compositions for the treatment of hyperphenylalaninemia
WO2009018415A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
AU2009214440B2 (en) 2008-02-15 2014-09-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of JAK kinases
GB0823002D0 (en) * 2008-12-17 2009-01-28 Syngenta Participations Ag Isoxazoles derivatives with plant growth regulating properties
EP3075730B1 (en) 2010-06-04 2018-10-24 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
AU2011328139A1 (en) 2010-11-10 2013-04-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
JP6903577B2 (ja) * 2014-12-16 2021-07-14 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 皮膚におけるｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼの阻害の測定方法
CA3210612A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
WO2016123291A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
JP6805232B2 (ja) 2015-07-24 2020-12-23 セルジーン コーポレイション （１ｒ，２ｒ，５ｒ）−５−アミノ−２−メチルシクロヘキサノール塩酸塩の合成方法及びそれに有用な中間体
CN105622537A (zh) * 2016-03-01 2016-06-01 青岛大学 一种3,4,5-三取代异恶唑类化合物的合成方法
WO2019155468A1 (en) * 2018-02-08 2019-08-15 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Heteroaryl compounds, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic use
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
KR20220045189A (ko) 2019-08-12 2022-04-12 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 위장관 기질 종양을 치료하는 방법
JP2023509260A (ja) 2019-08-14 2023-03-08 インサイト・コーポレイション Ｃｄｋ２阻害剤としてのイミダゾリルピリミジニルアミン化合物
CN115298177A (zh) 2019-10-11 2022-11-04 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的双环胺
MX2022008103A (es) 2019-12-30 2022-09-19 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulaciones de inhibidores de la cinasa amorfa y metodos de estas.
BR112022013169A2 (pt) 2019-12-30 2022-09-13 Deciphera Pharmaceuticals Llc Composições de 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-diidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofeil)-3-fenilurea
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4876252A (en) * 1986-01-13 1989-10-24 American Cyanamid Company 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
US5356897A (en) * 1991-09-09 1994-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines
US5646042A (en) * 1992-08-26 1997-07-08 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. C-myb targeted ribozymes
DE4408084A1 (de) * 1994-03-10 1995-09-14 Hoechst Ag 3,5-Disubstituierte und 3,4,5-trisubstituierte 2-Isoxazoline und Isoxazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5668148A (en) * 1995-04-20 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Alpha1a adrenergic receptor antagonists
EA003925B1 (ru) * 1997-05-22 2003-10-30 Дж.Д.Сирл Энд Ко ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ, КАК ИНГИБИТОРЫ p 38 КИНАЗЫ
US6514977B1 (en) * 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NZ517694A (en) 2005-03-24
HUP0300340A3 (en) 2005-04-28
CZ2002534A3 (cs) 2002-07-17
EP1218369A4 (en) 2005-06-22
US7169798B2 (en) 2007-01-30
SK3572002A3 (en) 2002-07-02
ATE402163T1 (de) 2008-08-15
CA2381882C (en) 2011-01-25
HUP0300340A2 (hu) 2003-06-28
CN1222520C (zh) 2005-10-12
US20030149051A1 (en) 2003-08-07
US20050026967A1 (en) 2005-02-03
CO5200770A1 (es) 2002-09-27
AR032130A1 (es) 2003-10-29
KR20020030791A (ko) 2002-04-25
WO2001012621A1 (en) 2001-02-22
CN1378541A (zh) 2002-11-06
MY133159A (en) 2007-10-31
NO20020713L (no) 2002-04-12
AU6909600A (en) 2001-03-13
EP1218369B1 (en) 2008-07-23
HK1045507A1 (zh) 2002-11-29
BR0013551A (pt) 2003-06-17
EP1218369A1 (en) 2002-07-03
CA2381882A1 (en) 2001-02-22
DE60039616D1 (de) 2008-09-04
US6693108B2 (en) 2004-02-17
PL366110A1 (en) 2005-01-24
JP2003531103A (ja) 2003-10-21
NO20020713D0 (no) 2002-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA02001565A (es) Inhibidores de cinasas c-jun n-terminal (jnk) y de otras cinasas proteicas.
US9944640B2 (en) Pyrimidine-2,4-diamine derivatives for treatment of cancer
ES2307667T3 (es) Inhibidires de quinasas terminales c-jun(jnk) y otras proteinas quinasas.
ES2777123T3 (es) Pirazol para el tratamiento de trastornos autoinmunes
ES2292753T3 (es) Inhibidores de quinasas n-terminales c-jun (jnk) y otras proteinas quinasas.
CA2726588C (en) Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
JP4808154B2 (ja) プロテインキナーゼインヒビターとして有用な組成物
CN107231802B (zh) 杂环衍生物及其用途
TW202200554A (zh) 作為ｙａｐ／ｔａｚ—ｔｅａｄ蛋白—蛋白相互作用抑制劑之聯芳基衍生物
JP2005500311A (ja) Ｇｌｋ活性化薬としてのビニルフェニル誘導体
KR20140131955A (ko) 신규 트리아진 유도체
JP2017512783A (ja) ピペリジン−ジオン誘導体
CN112424200A (zh) 作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物、药物组合物及其医药用途
JP2007530516A (ja) 抗ウイルス剤として有用な４−カルボキシピラゾール誘導体
WO2017157882A1 (en) Serine biosynthetic pathway inhibitors
JP2013530130A (ja) ヘテロアリール（アルキル）ジチオカルバメート化合物、その調製方法及び使用
KR20140023256A (ko) 바이러스 폴라머라아제 저해제
CN114075227B (zh) 吡唑硼酸类化合物、包含其的药物组合物及它们的用途
AU2006203676B2 (en) Inhibitors of c-JUN N-Terminal Kinases (JNK) and Other Protein Kinases
CZ20003191A3 (cs) Deriváty benzofuryl-alfa-pyronu, farmaceutické prostředky, synergisté, inhibitory a činidla
JP2007238595A (ja) ピラゾール化合物

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal