CN105622537A - 一种3,4,5-三取代异恶唑类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3,4,5-三取代异恶唑类化合物的合成方法，是在反应溶剂中，以取代的乙酰乙酰胺和氯代醛肟为反应原料，在碱性条件下，以路易斯碱为催化剂，反应得到3,4,5-三取代异恶唑类化合物。本发明反应条件温和，原料易得价廉，反应操作简单，产率较高，为很多天然产物和药物的合成提供关键的骨架结构，可以广泛适用于工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种制备3,4,5-三取代异恶唑类化合物的合成方法，属于有机化合物工艺应用技术领域。
背景技术
3,4,5-三取代异恶唑类化合物是一类非常重要医药化工中间体，具有非常高的应用价值。如下式所示，很多药物和生物活性分子都具有异恶唑的骨架。
合成3,4,5-三取代异恶唑类化合物的传统方法主要是通过金属催化的端炔与氯代醛肟的环加成反应来制备。但是此方法中，端炔底物的适应性不够广泛，重金属的使用会对环境造成严重污染，使此方法的应用受到制约。
发明内容
本发明克服现有技术的以上缺陷，首次创新地提出了一种绿色环保，简单高效制备3,4,5-三取代异恶唑类化合物的新方法，通过使用路易斯碱为催化剂，可以高效地实现反应的转化。
如以上式(I)所示，本发明利用以乙酰乙酰胺和氯代醛肟为反应原料，以路易斯碱为催化剂，在反应溶剂中进行反应，合成3,4,5-三取代异恶唑类化合物。
本发明中，R1,R2,R3是氢或芳香基；R4是烷基或芳香基。
本发明中，R1,R2,R3,R4包括但不仅仅局限于上述基团，例如，R还可以是多取代基，取代的芳环和杂环、各类侧链。
本发明中，所述起始原料乙酰乙酰胺和氯代醛肟的用量比例为1∶1-1∶5。优选地，两者用量比例为1∶3。
本发明中，所述催化剂是三乙胺、四甲基胍或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；所述催化剂的用量为1-20％。优选地，所述催化剂是四甲基胍。所述催化剂的用量为原料乙酰乙酰胺的1-20mol％。优选地，所述催化剂用量为20mol％。所述添加减是三乙胺，所述添加碱的用量为1.0-5.0倍量。优选地，所述添加碱用量为3.0倍量。
本发明中，所述反应溶剂是甲苯、氯仿、甲醇、DMA、1，2-二氯乙烷、THF或乙腈。所述反应溶剂包括但不局限于以上，还可以是氯苯、1，4-二氧六环、DMF，DMSO。
本发明中，所述合成反应是在20-100℃温度下进行。优选地，是在80℃温度下进行反应。
具体地，本发明合成反应是在反应瓶A中，将乙酰乙酰胺(底物1，Xmmol)和氯代醛肟(底物2，Ymmol)溶解在ZmL反应溶剂中，室温下，加入三乙胺(Wmmol)和四甲基胍(Vmmol)。反应在20-80℃下反应48个小时。用TLC检测反应进程。反应完毕后，直接加硅胶，旋干柱层析，分离得到目标产物3。
本发明合成反应的优点包括：本发明合成方法所使用的各原料非常简单，均为工业化商品，简单易得，来源广泛，并且性能非常稳定，不需要特殊保存条件。本发明所用的各种催化剂也都是常用的商品化试剂，非常稳定。合成3,4,5-三取代异恶唑类化合物的传统的方法一般是使用金属催化的端炔与氯代醛肟的环加成反应来实现。但是，由于端炔底物的适应性不够广泛，重金属的使用会对环境造成严重污染，对工业化生产造成很大的限制。本发明以容易制备的乙酰乙酰胺衍生物和氯代醛肟为反应原料，在路易斯碱作用下，反应得到多取代的异恶唑类化合物。反应操作比较简单，反应条件温和，产率较高，适合大规模工业化生产。本发明合成的3,4,5-三取代异恶唑类化合物是很多天然产物和活性药物分子的核心骨架，本发明创新设计的反应路线为合成这类化合物提供了一个广泛适用的制备方法。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯度通过核磁共振鉴定。
实施例1
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a(0.1mmol，17.7mg)，底物2a(0.3mmol，46.5mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(0.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3aa(76％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):d(ppm)7.66-7.56(m,5H),7.27-7.24(m,1H),7.20-7.18(m,2H),7.09-7.06(m,2H),2.79(s,3H).13CNMR(CDCl3,125MHz):d(ppm)175.3,159.8,159.3,137.2,130.8,129.4,129.3,129.0,128.0,124.6,119.6,111.2,13.2.HRMS计算值为(C17H14N2O2)278.1055,实际值278.1059.
实施例2
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a(0.1mmol，17.7mg)，
底物2b(0.3mmol，51.9mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(0.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3ab(80％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):d(ppm)7.68-7.65(m,2H),7.30-7.22(m,5H),7.12-7.09(m,2H),2.75(s,3H).13CNMR(CDCl3,125MHz):d(ppm)174.9,164.1(d,J=1000.0Hz),159.3,159.0,137.0,131.2(d,J=35.0Hz),129.1,124.9,123.9(d,J=15.0Hz),119.7,116.6(d,J=85.0Hz),111.4,13.0.HRMS计算值为(C17H13N2O2F)296.0961,实际值296.0965。
实施例3
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a(0.1mmol，17.7mg)，底物2c(0.3mmol，69.9mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(0.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3ac(85％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):d(ppm)7.68(d,J=10.0Hz,2H),7.56(d,J=10.0Hz,2H),7.30-7.29(m，3H),7.13-7.05(m,2H),2.76(s,3H).13CNMR(CDCl3,125MHz):d(ppm)174.9,159.2,158.9,136.9,132.6,130.6,129.1,126.8,125.4,124.9,119.8,111.3,13.0.HRMS计算值为(C17H13N2O2Br)356.0160,实际值356.0165。
实施例4
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a(0.1mmol，17.7mg)，
底物2d(0.3mmol，66.9mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(0.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3ad(86％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):d(ppm)7.83-7.77(m,4H),7.28-7.25(m,3H),7.14-7.07(m,2H),2.74(s,3H).13CNMR(CDCl3,125MHz):d(ppm)174.4,159.2,158.9,136.8,131.6,129.4,129.2,126.2(q,J=40.0Hz),125.1,124.7,122.5,119.8,111.7,12.9.HRMS计算值为(C18H13N2O2F3)346.0929,实际值346.0933。
实施例5
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a(0.1mmol，17.7mg)，
底物2e(0.3mmol，40.7mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(0.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3ae(93％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):d(ppm)7.53(d,J=10.0Hz,2H),7.36(d,J=10.0Hz,2H),7.28-7.22(m,4H),7.09-7.07(m,1H),2.76(s,3H),2.46(s,3H).13CNMR(CDCl3,125MHz):d(ppm)175.1,159.8,159.5,141.1,137.2,130.1,129.1,129.0,124.9,124.6,119.7,111.1,21.5,13.1.HRMS计算值为(C18H16N2O2)292.1212,实际值292.1216。
实施例6
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a(0.1mmol，17.7mg)，底物2f(0.3mmol，51.9mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(0.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3af(95％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):d(ppm)7.52-7.50(m,1H),7.45-7.40(m,2H),7.27-7.25(m,4H),7.16-7.09(m,2H),2.75(s,3H).13CNMR(CDCl3,125MHz):d(ppm)174.9,162.8(d,J=1000.0Hz),159.2,158.8,137.0,131.1(d,J=30.0Hz),129.9(d,J=30.0Hz),129.1,124.8(d,J=40.0Hz),119.8,117.8(d,J=80.0Hz),115.3(d,J=90.0Hz),111.4,110.0,13.0.HRMS计算值为(C17H13FN2O2)296.0961,实际值296.0967。
实施例7
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a(0.1mmol，17.7mg)，底物2g(0.3mmol，56.7mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(0.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3ag(54％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):d(ppm)7.71(s,1H),7.57-7.54(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.31-7.25(m,3H),7.13-7.07(m,2H),2.77(s,3H).13CNMR(CDCl3,125MHz):d(ppm)175.2,159.1,158.7,136.9,135.5,130.9,130.6,129.7,129.2,129.1,127.2,124.9,119.9,111.3,13.1.HRMS计算值为(C17H13ClN2O2)312.0666,实际值312.0671。
实施例8
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a(0.1mmol，17.7mg)，
底物2h(0.3mmol，66.9mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(0.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3ah(89％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):d(ppm)7.99(s,1H),7.87-7.81(m,2H),7.67-7.64(m,1H),7.27-7.25(m3H),7.12-7.09(m,2H),2.74(s,3H).13CNMR(CDCl3,125MHz):d(ppm)174.6,159.2,158.8,136.8,132.3,129.8,129.1,128.9,127.4,125.9,125.1,124.6,122.4,119.9,111.6,12.9.HRMS计算值为(C18H13F3N2O2)346.0929,实际值346.0934。
实施例9
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a(0.1mmol，17.7mg)，
底物2i(0.3mmol，55.5mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(0.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3ai(91％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):d(ppm)7.49-7.46(m,1H),7.28-7.21(m,5H),7.17-7.07(m,3H),3.83(s,3H),2.79(s,3H).13CNMR(CDCl3,125MHz):d(ppm)175.4,160.2,159.7,159.3,137.2,130.6,129.2,129.0,124.6,121.3,119.6,117.1,114.1,111.1,55.5,13.2.HRMS计算值为(C18H16N2O3)308.1161,实际值308.1168。
实施例10
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a(0.1mmol，17.7mg)，
底物2j(0.3mmol，50.7mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(0.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3aj(88％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):d(ppm)7.46-7.41(m,4H),7.27-7.24(m,1H),7.20-7.17(m,3H),7.09-7.06(m,1H),2.80(s,3H),2.43(s,3H).13CNMR(CDCl3,125MHz):d(ppm)175.4,159.9,159.3,139.5,137.2,131.6,129.9,129.3,129.0,127.9,126.3,124.9,119.5,111.1,21.3,13.2.HRMS计算值为(C18H16N2O2)292.1212,实际值292.1217。
实施例11
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a(0.1mmol，17.7mg)，
底物2k(0.3mmol，69.9mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(0.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3ak(76％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):d(ppm)7.82(d,J=5.0Hz,1H),7.56-7.55(m,2H),7.51-7.49(m,1H),7.25-7.22(m,2H),7.14-7.13(m,2H),7.08-7.05(m,1H),6.89(br,1H),2.84(s,3H).13CNMR(CDCl3,125MHz):d(ppm)175.4,159.1,158.9,137.2,133.7,132.4,131.9,129.7,129.0,128.3,124.6,123.8,119.7,111.8,13.3.HRMS计算值为(C17H13BrN2O2)356.0160,实际值356.0167。
实施例12
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a(0.1mmol，17.7mg)，底物2l(0.3mmol，61.5mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(0.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3al(65％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):d(ppm)8.20(s,1H),8.02(d,J=10.0Hz,1H),7.95-7.91(m,2H),7.72-7.70(m,1H),7.64-7.59(m,2H),7.21-7.13(m,4H),7.06-7.03(m,1H),2.82(s,3H).13CNMR(CDCl3,125MHz):d(ppm)175.4,159.8,159.4,137.1,134.0,133.0,129.4,129.3,129.0,128.5,128.0,127.8,127.3,125.6,125.1,124.7,119.7,111.3,13.2.HRMS计算值为(C21H16N2O2)328.1212,实际值328.1218。
实施例13
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a(0.1mmol，17.7mg)，底物2m(0.3mmol，48.3mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(0.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3am(93％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):d(ppm)7.54-7.52(m,2H),7.38-7.35(m,3H),7.18-7.16(m,1H),2.97-2.92(m,1H),2.60(s,3H),2.05-2.03(m,2H),1.84-1.82(m,2H),1.74-1.71(m,1H),1.63-1.55(m,2H),1.42-1.25(m,3H).13CNMR(CDCl3,125MHz):d(ppm)169.9,165.9,160.6,137.3,129.2,125.0,120.2,112.2,36.2,31.5,26.2,25.8,12.7.HRMS计算值为(C17H20N2O2)284.1525,实际值284.1529。
实施例14
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a(0.1mmol，17.7mg)，
底物2n(0.3mmol，36.3mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(0.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3an(89％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):d(ppm)7.53-7.52(m,2H),7.42(br,1H),7.37-7.35(m,2H),7.18-7.15(m,1H),2.81(t,J=15.0Hz,2H),2.62(s,3H),1.80-1.72(m,2H),1.00(t,J=15.0Hz,3H).13CNMR(CDCl3,125MHz):d(ppm)170.9,161.5,160.3,137.2,129.2,125.0,120.2,112.4,27.9,21.1,13.9,12.8.HRMS计算值为(C14H16N2O2)244.1212,实际值244.1213。
实施例15
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1b(0.1mmol，21.1mg)，
底物2a(0.3mmol，46.5mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(0.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3ba(73％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):d(ppm)7.65-7.57(m,5H),7.22-7.20(m,2H),7.14-7.12(m,2H),7.05(br,1H),2.80(s,3H).13CNMR(CDCl3,125MHz):d(ppm)175.6,159.7,159.2,135.7,130.9,129.6,129.5,129.3,129.0,127.9,120.7,110.9,13.2.HRMS计算值为(C17H13ClN2O2)312.0666,实际值312.0670。
实施例16
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1c(0.1mmol，20.7mg)，底物2a(0.3mmol，46.5mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(0.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3ca(76％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):d(ppm)7.66-7.65(m,2H),7.59-7.55(m,3H),7.13(d,J=10.0Hz,2H),6.99(br,1H),6.79(d,J=10.0Hz,2H),3.76(s,3H),2.78(s,3H).13CNMR(CDCl3,125MHz):d(ppm)175.0,159.8,159.2,156.6,130.8,130.2,129.4,129.2,128.0,121.4,114.2,111.2,55.5,13.1.HRMS计算值为(C18H16N2O3)308.1161,实际值308.1166。
实施例17
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1d(0.1mmol，19.1mg)，
底物2a(0.3mmol，46.5mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(0.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3da(90％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):d(ppm)7.65-7.56(m,5H),7.10-7.04(m,5H),2.78(s,3H),2.28(s,3H).13CNMR(CDCl3,125MHz):d(ppm)175.1,159.8,159.2,134.6,134.3,130.8,129.5,129.4,129.2,128.0,119.6,111.3,20.8,13.1.HRMS计算值为(C18H16N2O2)292.1212,实际值292.1218。
实施例18
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1e(0.1mmol，21.1mg)，
底物2a(0.3mmol，46.5mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(0.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3ea(93％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):d(ppm)8.46-8.45(m,1H),7.68(br,1H),7.63-7.62(m,2H),7.54-7.50(m,3H),7.26-7.20(m,2H),7.01-6.97(m,1H),2.80(s,3H).13CNMR(CDCl3,125MHz):d(ppm)175.6,160.1,159.5,134.3,130.8,129.5,129.4,129.0,127.6,124.8,122.5,121.4,111.3,13.3.HRMS计算值为(C17H13ClN2O2)312.0666,实际值312.0671。
实施例19
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1f(0.1mmol，20.7mg)，
底物2a(0.3mmol，46.5mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(0.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3fa(93％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):d(ppm)8.44(d,J=10.0Hz,1H),7.83(br,1H),7.65-7.63(m,2H),7.56-7.50(m,3H),7.01-6.92(m,2H),6.73(d,J=5.0Hz,1H),3.44(s,3H),2.80(s,3H).13CNMR(CDCl3,125MHz):d(ppm)175.0,160.1,159.3,147.8,130.3,129.4,129.1,127.9,127.2,123.9,120.9,119.6,111.8,109.8,55.3,13.2.HRMS计算值为(C18H16N2O3)308.1161,实际值308.1169。
实施例20
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1g(0.1mmol，20.7mg)，
底物2a(0.3mmol，46.5mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(0.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3ga(93％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):d(ppm)7.82(d,J=10.0Hz,1H),7.65-7.64(m,2H),7.54-7.52(m,3H),6.99(d,J=10.0Hz,1H),6.91(br,1H),6.87(s,1H),2.79(s,3H),2.25(s,3H),1.59(s,3H).13CNMR(CDCl3,125MHz):d(ppm)175.2,159.9,159.4,134.7,132.7,131.1,130.7,129.4,129.3,128.2,128.0,127.2,122.1,111.5,20.8,16.7,13.2.HRMS计算值为(C19H18N2O2)306.1368,实际值306.1373。
实施例21
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1h(0.1mmol，20.7mg)，
底物2a(0.3mmol，46.5mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入甲醇(0.3mL)，在80度下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状物3ha(93％)。1HNMR(CDCl3,500MHz):d(ppm)7.66-7.65(m,2H),7.59-7.54(m,3H),7.26-7.23(m,1H),7.20-7.18(m,2H),7.09-7.06(m,2H),3.96-3.87(m,1H),1.44(d,J=5.0Hz,6H).13CNMR(CDCl3,125MHz):d(ppm)182.5,159.8,159.3,137.2,130.7,129.4,129.2,129.0,128.1,124.6,119.6,109.6,27.6,20.4.HRMS计算值为(C19H18N2O2)306.1368,实际值306.1374。
Claims (4)
1.一种3,4,5-三取代异恶唑类化合物的合成方法，其特征在于，以取代的乙酰乙酰胺和氯代醛肟为反应原料，以路易斯碱为催化剂，一定温度下在反应溶剂中反应得到3,4,5-三取代异恶唑类化合物；其中，所述路易斯碱为三乙胺、四甲基胍或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，所述温度为20-100℃；反应过程如式(I)所示；
其中，R1,R2,R3是氢或芳香基；R4是烷基或芳香基。
2.如权利要求1所述的3,4,5-三取代异恶唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述催化剂是三乙胺、四甲基胍或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；所述催化剂的用量为1-20％。
3.如权利要求1所述的3,4,5-三取代异恶唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂是甲苯、氯仿、甲醇、DMA、1,2-二氯乙烷、THF或乙腈。
4.如权利要求1所述的3,4,5-三取代异恶唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述化合物1和化合物2的比例为1:1-1:5。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160601 |