CN107383097B - N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的膦酰化衍生物的制备方法 - Google Patents
N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的膦酰化衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107383097B CN107383097B CN201710692103.2A CN201710692103A CN107383097B CN 107383097 B CN107383097 B CN 107383097B CN 201710692103 A CN201710692103 A CN 201710692103A CN 107383097 B CN107383097 B CN 107383097B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- indoles
- benzylidene
- phenyl
- iso
- ketone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000005954 phosphonylation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 73
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- -1 derivative of methyl iso-indoles Chemical class 0.000 claims description 31
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical group C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 30
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N magnesium nitrate Chemical compound [Mg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 96
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- MFUVDXOKPBAHMC-UHFFFAOYSA-N magnesium;dinitrate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O MFUVDXOKPBAHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 29
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 27
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 description 1
- VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N (4r)-6-[(e)-2-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1/C=C/C=1C(C(C)C)=NC(C(C)(C)C)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N 0.000 description 1
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-oxo-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(NCC1)=O)C(=O)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)C(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 125000005520 diaryliodonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002518 isoindoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUOLLHGALPRFK-UHFFFAOYSA-N phenylphosphonoylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)C1=CC=CC=C1 ASUOLLHGALPRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000001699 photocatalysis Effects 0.000 description 1
- 238000007146 photocatalysis Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种N‑苯基‑3‑苯亚甲基异吲哚‑1‑酮的膦酰化衍生物的制备方法，包括以下步骤：将式(1)的取代N‑苯基‑3‑苯亚甲基异吲哚‑1‑酮衍生物和式(2)的二苯基氧膦在银盐的催化作用下，在含有硝酸盐的有机溶剂中于0～35℃下反应，得到式(3)的N‑苯基‑3‑苯亚甲基异吲哚‑1‑酮的膦酰化衍生物，以上反应的路线如下：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤素或三氟甲基。本发明的方法可以高收率的得到多种N‑苯基‑3‑苯亚甲基异吲哚‑1‑酮的膦酰化衍生物；反应条件温和、操作和后处理过程简单，适合于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，尤其涉及一种N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的膦酰化衍生物的制备方法。
背景技术
含氮杂环化合物是一类重要的，具有生物活性和药用价值的有机化合物。特别是异吲哚-1-酮衍生物，其是重要的医药中间体和天然产物的结构单元。目前已有关于N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮衍生物具有麻醉和镇静作用的相关报道。另一方面，二苯基氧膦是重要的反应有机反应中间体，并且有着很好的生理活性。N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的膦酰化衍生物可能会具有更高的生理活性。因此，开发一种N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮衍生物的膦酰化衍生物的合成方法，合成一系列膦酰化衍生物非常重要。
至今，芳基膦酰化的Csp2-P键的构建有两种方法。一种是依靠了芳基上的活化基团或者是定位基团的作用；另一种方法是Csp2-H键直接构建Csp2-P键。最早的芳基膦酰化的Csp2-P键的构建方法是在Pd催化剂催化下，利用芳基碘与亚磷酸酯反应合成芳基膦酸酯衍生物。此外，利用芳基三氟甲磺酸酯、二芳基碘盐、芳基硼酸进行芳基膦酰化的方法也有很多报道。但以上方法有的涉及到芳环的活化且用到昂贵的钯催化剂，有的需要合成碘盐。
此外，有些方法是利用芳环或芳杂环上的氢直接膦酰化，但这两种方法均使用到三价锰(Mn)盐，且仅适用亚磷酸酯类化合物的膦酰化衍生物。最近也还有文献报道了利用光催化方法进行膦酰化反应。但该方法需要使用昂贵的光催化剂以及其他特殊的试剂。
目前还未出现N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的膦酰化衍生物的相关技术，以上利用活化基团或者定位基团的反应显然不符合原子经济性和环境友好性的要求，而利用Mn催化C-H键直接构建C-P键的反应，由于温度较高，时间较长，不适合N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮衍生物的膦酰化衍生物合成。
总之，以上现有芳基膦酰化衍生物的合成技术中，存在操作技术要求高，反应规模不能太大等不足。因此开发反应条件温和、适用范围广泛、符合绿色化学要求的合成方法非常重要。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的膦酰化衍生物的制备方法，其具有原料来源简单、反应条件温和、普适性好的优点。
本发明提供了一种N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的膦酰化衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将式(1)的取代N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮衍生物和式(2)的二苯基氧膦在银盐的催化作用下，在含有硝酸盐的有机溶剂中于0～35℃下反应，得到式(3)的N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的膦酰化衍生物，以上反应的路线图如下：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤素或三氟甲基。
进一步地，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11为氢，R10为氢、烷基、烷氧基、卤素或三氟甲基；
或R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11为氢，R9为氢、烷基、卤素；
或R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11为氢，R5为氢、烷基、烷氧基、卤素；
或R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11为氢，R3为卤素；
或R1、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11为氢，R2为氢、烷基、烷氧基或卤素；
或R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11为氢，R1为氢、卤素。
进一步地，烷基为甲基、乙基或丙基。优选地，烷基为甲基。
进一步地，烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。优选地，烷氧基为甲氧基。
进一步地，银盐为碳酸银。
进一步地，硝酸盐为硝酸镁、硝酸钠和硝酸钾中的一种或几种。优选地，硝酸盐为硝酸镁。
进一步地，有机溶剂为乙腈、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和异丙醇中的一种或几种。优选地，有机溶剂为乙腈。
进一步地，取代N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮衍生物、二苯基氧膦、银盐和硝酸盐的摩尔比为1:1-3:0.05-0.2:0.5-2。优选地，取代N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮衍生物、二苯基氧膦、银盐和硝酸盐的摩尔比为1：2：0.1：2：0.2。
优选地，反应温度为20-25℃。更优选地，反应温度为25℃。
进一步地，反应结束后还包括对产物进行柱层析分离提纯处理的步骤。
以上制备方法中，利用全新的催化体系即银盐和硝酸盐来引发自由基并完成反应循环，成功实现了N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的膦酰化的反应。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
1.本发明使用取代N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮衍生物为起始物，原料易得、种类很多；本发明将银盐和硝酸盐试剂用于N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮衍生物的膦酰化反应，由于选用了合适的催化剂和溶剂，尤其是选用镁盐，可以使这类磷自由基反应高效的进行芳基的膦酰化，本发明还对反应温度进行了探索，发现室温下这种自由基反应很容易进行，温度升高或下降对这类自由基反应不利。
2.本发明反应条件温和、反应操作和后处理过程简单，产率较高，适合于规模生产。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合详细说明如后。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
以下实施例中，反应式中的HPOPh2代表二苯基氧膦，其中Ph代表苯环。
实施例1 3-苯亚甲基-2-(2-二苯氧膦)苯基异吲哚-1-酮的合成(2a)的合成
比较不同的有机溶剂对反应产率的影响，具体操作如(1)-(5)中的方法：
(1)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.027g,0.1mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL乙腈中。混合物在25℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2a。分离产率为60％。
(2)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.027g,0.1mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中。混合物在25℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2a。分离产率为42％。
(3)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.027g,0.1mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL四氢呋喃(THF)中。混合物在25℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2a。分离产率为25％。
(4)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.027g,0.1mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL异丙醇(i-PrOH)中。混合物在25℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2a。分离产率为22％。
(5)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.027g,0.1mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL甲苯中。混合物在25℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2a。分离产率为23％。
改变碳酸银的用量，比较其对产率的影响，具体操作如(6)-(7)中的方法：
(6)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.014g,0.05mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL乙腈中。混合物在25℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2a。分离产率为54％。
(7)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.054g,0.2mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL乙腈中。混合物在25℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2a。分离产率为53％。
改变二苯基邻氧的用量，比较其对产率的影响，具体操作如(8)-(9)中的方法：
(8)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，二苯基氧膦(0.202g,1mmol)，碳酸银(0.014g,0.05mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL乙腈中。混合物在25℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2a。分离产率为20％。
(9)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，二苯基氧膦(0.606g,3mmol)，碳酸银(0.014g,0.05mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL乙腈中。混合物在25℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2a。分离产率为48％。
改变反应温度，比较其对产率的影响，具体操作如(10)-(12)中的方法：
(10)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.027g,0.1mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL乙腈中。混合物在35℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2a。分离产率为55％。
(11)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.027g,0.1mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL乙腈中。混合物在15℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2a。分离产率为52％。
(12)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.027g,0.1mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL乙腈中。混合物在0℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2a。分离产率45％。以上各方法中所得产物的核磁测试数据和HRMS(ESI-TOF)测试结果如下：
2a:白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.94–7.89(m,2H),7.79–7.75(m,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,2H),7.59(d,J＝8.9Hz,3H),7.57–7.54(m,3H),7.52–7.39(m,4H),7.37–7.32(m,2H),7.12–7.04(m,3H),6.83(t,J＝6.6Hz,2H),4.65(d,J＝10.3Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:165.00(s),145.40(s),136.80(s),135.92(s),135.80(s),134.79(s),134.70(s),133.80(s),132.02(s),131.75(s),130.65(s),130.25(s),130.17(s),129.53(s),128.60(s),128.14(s),128.02(s),127.78(s),127.67(s),127.07(s),126.86(s),126.51(s),125.70(s),122.05(s),95.88(s),51.33(s),50.64(s)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ:27.66(s).HRMS(ESI-TOF)calcd for C33H25NO2P(M+H)+:498.1623,found 498.1629。
实施例2 3-苯亚甲基-2-(4-甲基-2-二苯氧膦)苯基异吲哚-1-酮(2b)的合成
称取3-苯亚甲基-2-(4-甲基)苯基异吲哚-1-酮1b(0.311g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.027g,0.1mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL乙腈中。混合物在25℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2b。分离产率为62％。
2b:白色固体,62％产率；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.95–7.83(m,2H),7.75(t,J＝7.3Hz,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,5H),7.49–7.44(m,2H),7.41(d,J＝7.3Hz,1H),7.38–7.31(m,2H),7.18–7.09(m,3H),7.09–7.04(m,2H),6.81(d,J＝6.1Hz,3H),4.61(d,J＝10.1Hz,1H),3.90(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:164.91(s),157.56(s),145.42(s),136.91(s),135.90(s),134.89(s),134.60(s),133.90(s),131.80(s),130.87(s),130.63(s),130.24(s),130.16(s),129.43(s),128.24(s),128.11(s),127.99(s),127.73(s),127.62(s),127.49(s),127.01(s),126.86(s),121.91(s),113.75(s),95.54(s),55.30(s),51.25(s),50.57(s)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ:27.93(s).HRMS(ESI-TOF)calcd for C34H27NO2P(M+H)+:512.1779,found 512.1780。
实施例3 3-苯亚甲基-2-(4-甲氧基-2-二苯氧膦)苯基异吲哚-1-酮(2c)的合成
称取3-苯亚甲基-2-(4-甲氧基)苯基异吲哚-1-酮1c(0.327g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.027g,0.1mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL乙腈中。混合物在25℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2c。分离产率为64％。
2c:白色固体,64％产率；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.94(dd,J＝9.8,4.7Hz,2H),7.78(t,J＝7.4Hz,1H),7.63–7.55(m,6H),7.50(t,J＝7.3Hz,1H),7.47–7.42(m,2H),7.41–7.35(m,3H),7.11(dd,J＝14.9,6.4Hz,3H),6.85(d,J＝6.4Hz,2H),4.69(d,J＝10.2Hz,1H),2.49(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:164.96(s),145.40(s),136.83(s),135.82(s),135.65(s),134.83(s),133.84(s),133.23(s),131.89(s),131.79(s),130.78(s),130.68(s),130.27(s),130.18(s),129.46(s),129.06(s),128.12(s),128.00(s),127.77(s),127.66(s),127.03(s),126.85(s),125.65(s),121.96(s),51.29(s),50.60(s),20.88(s)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ:27.80(s).HRMS(ESI-TOF)calcd for C34H27NO3P(M+H)+:528.1779,found 528.1741。
实施例4 3-苯亚甲基-2-(4-氯-2-二苯氧膦)苯基异吲哚-1-酮(2d)的合成
称取3-苯亚甲基-2-(4-氯)苯基异吲哚-1-酮1d(0.333g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.027g,0.1mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL乙腈中。混合物在25℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2d。分离产率为56％。
2d:白色固体,56％产率；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.97(d,J＝7.7Hz,1H),8.03–7.96(m,2H),7.77(t,J＝7.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.68–7.62(m,3H),7.55(s,3H),7.51–7.38(m,5H),7.09(dd,J＝14.5,6.2Hz,3H),6.81(d,J＝6.1Hz,2H),4.72(d,J＝10.2Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:164.97(s),145.34(s),136.85(s),135.84(s),134.92(s),134.76(s),133.77(s),132.17(s),131.85(s),131.82(s),130.70(s),130.41(s),130.33(s),130.30(s),130.21(s),129.59(s),128.68(s),128.17(s),128.05(s),127.72(s),127.61(s),127.06(s),126.95(s),122.08(s),96.09(s),51.30(s),50.62(s)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ:27.67(s).HRMS(ESI-TOF)calcd for C33H24ClNO2P(M+H)+:532.1233,found 532.1216。
实施例5 3-苯亚甲基-2-(4-氟-2-二苯氧膦)苯基异吲哚-1-酮(2e)的合成
称取3-苯亚甲基-2-(4-氟)苯基异吲哚-1-酮1e(0.315g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.027g,0.1mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL乙腈中。混合物在25℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2e。分离产率为52％。
2e:白色固体,52％产率；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.99–7.94(m,2H),7.77(dd,J＝10.6,4.2Hz,1H),7.69(dd,J＝9.0,5.1Hz,2H),7.64(s,1H),7.59–7.50(m,4H),7.49–7.45(m,3H),7.45–7.41(m,3H),7.13–7.04(m,3H),6.83(t,J＝6.7Hz,2H),4.67(d,J＝10.3Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:165.45(s),162.56(s),160.13(s),145.67(s),136.97(s),136.31(s),135.96(s),135.14(s),134.15(s),132.61(s),131.25(s),131.15(s),130.91(s),130.71(d,J＝8.3Hz),130.14(s),129.15(s),128.57(d,J＝11.8Hz),128.35(s),128.24(s),127.29(s),127.04(s),126.17(s),122.61(s),114.42(d,J＝21.1Hz),96.30(s),51.04(s),50.35(s)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ:27.84(s).HRMS(ESI-TOF)calcd for C33H24FNO2P(M+H)+:516.1529,found 516.1526。
实施例6 3-苯亚甲基-2-(5-甲基-2-二苯氧膦)苯基异吲哚-1-酮(2f)的合成
称取3-苯亚甲基-2-(5-甲基)苯基异吲哚-1-酮1f(0.311g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.027g,0.1mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL乙腈中。混合物在25℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2f。分离产率为70％。
2f:白色固体,70％产率；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.00(d,J＝7.7Hz,1H),7.98–7.91(m,2H),7.77(t,J＝7.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.55(s,4H),7.53–7.40(m,5H),7.39–7.34(m,2H),7.27(d,J＝6.8Hz,1H),7.07(dd,J＝13.9,6.3Hz,3H),6.82(s,2H),4.68(d,J＝10.3Hz,1H),2.44(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:165.01(s),145.40(s),137.84(s),136.92(s),135.97(s),134.80(s),133.81(s),132.00(s),131.78(s),130.72(s),130.29(s),130.24(s),130.15(s),129.49(s),128.35(s),128.19(s),128.07(s),127.76(s),127.65(s),127.05(s),126.94(s),125.67(s),123.02(s),122.01(s),95.95(s),51.32(s),50.64(s),21.42(s)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ:27.73(s).HRMS(ESI-TOF)calcd for C34H27NO2P(M+H)+:512.1779,found 512.1784。
实施例7 3-苯亚甲基-2-(5-氯-2-二苯氧膦)苯基异吲哚-1-酮(2g)的合成
称取3-苯亚甲基-2-(5-氯)苯基异吲哚-1-酮1g(0.331g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.027g,0.1mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL乙腈中。混合物在25℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2g。分离产率为57％。
2g:白色固体,70％产率；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.02(d,J＝7.5Hz,1H),8.03(s,2H),7.85(s,1H),7.82–7.74(m,2H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.65–7.54(m,4H),7.53–7.40(m,5H),7.16–7.02(m,3H),6.75(d,J＝58.3Hz,3H),4.78(d,J＝10.1Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:165.01(s),145.30(s),137.58(s),136.92(s),135.91(s),134.72(s),133.73(s),133.10(s),132.34(s),131.84(s),130.64(s),130.33(s),130.23(s),130.11(s),129.66(s),128.31(s),128.19(s),127.74(s),127.63(s),127.01(s),126.08(s),124.15(s),123.96(s),122.17(s),96.31(s),51.22(s),50.53(s)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ:27.56(s).HRMS(ESI-TOF)calcd for C34H27NO2P(M+H)+:532.1233,found532.1216。
实施例8 3-(4-甲基)苯亚甲基-2-(2-二苯氧膦)苯基异吲哚-1-酮(2h)的合成
称取3-(4-甲基)苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1h(0.331g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.027g,0.1mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL乙腈中。混合物在25℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2h。分离产率为64％。
2h:白色固体,64％产率；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.96(d,J＝7.7Hz,1H),7.95–7.87(m,2H),7.78–7.70(m,3H),7.61–7.56(m,3H),7.53(d,J＝1.8Hz,3H),7.46(dd,J＝12.8,6.6Hz,3H),7.38–7.32(m,2H),7.12–7.03(m,3H),6.56(s,2H),4.64(d,J＝10.4Hz,1H),1.94(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:165.08(s),145.51(s),137.01(s),136.03(s),135.97(s),134.91(s),133.92(s),132.00(s),130.68(s),130.63(s),130.31(s),130.21(s),130.13(s),129.48(s),128.58(s),128.11(s),127.99(s),127.81(s),127.68(d,J＝3.6Hz),127.66(s),126.87(s),126.50(s),125.71(s),95.96(s),50.84(s),50.02–48.66(m),20.38(s)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ:27.80(s).HRMS(ESI-TOF)calcd forC34H27NO2P(M+H)+:512.1779,found512.1763。
实施例9 3-(4-甲氧基)苯亚甲基-2-(2-二苯氧膦)苯基异吲哚-1-酮(2i)的合成
称取3-(4-甲氧基)苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1i(0.327g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.027g,0.1mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL乙腈中。混合物在25℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2i。分离产率为66％。
2i:白色固体,66％产率；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.95(d,J＝7.7Hz,1H),7.91(dd,J＝9.7,4.8Hz,2H),7.80–7.69(m,3H),7.58(dd,J＝18.5,11.0Hz,6H),7.47(dd,J＝15.9,6.7Hz,3H),7.39–7.31(m,2H),7.09(dd,J＝12.4,6.5Hz,3H),6.33(s,2H),4.60(d,J＝10.6Hz,1H),3.45(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:165.57(s),158.34(s),145.99(s),137.48(s),136.45(s),135.47(s),134.48(s),132.48(s),131.20(s),131.10(s),130.68(s),130.61(s),129.97(s),129.07(s),128.57(s),128.46(s),128.29(s),128.18(s),127.30(s),126.98(s),126.22(s),123.90(s),122.56(s),112.88(s),96.48(s),55.11(s),50.85(s),50.16(s)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ:28.04(s).HRMS(ESI-TOF)calcd for C34H27NO3P(M+H)+:528.1779,found 528.1734。
实施例10 3-(4-氯)苯亚甲基-2-(2-二苯氧膦)苯基异吲哚-1-酮(2j)的合成
称取3-(4-氯)苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1j(0.331g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.027g,0.1mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL乙腈中。混合物在25℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2j。分离产率为55％。
2j:白色固体,55％产率；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.94–7.89(m,2H),7.77(t,J＝6.8Hz,1H),7.69–7.64(m,3H),7.60–7.53(m,5H),7.50(s,1H),7.49–7.44(m,3H),7.44–7.36(m,3H),7.15(d,J＝6.9Hz,1H),7.10(d,J＝5.3Hz,2H),4.67(d,J＝10.2Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:164.93(s),145.08(s),135.75(s),134.69(s),134.57(s),132.16(s),131.78(s),130.60(s),130.25(s),129.71(s),128.83(s),128.68(s),128.49(s),128.16(s),128.04(s),127.93(s),127.82(s),127.40(s),127.07(s),126.80(s),126.58(s),125.68(s),123.41(s),122.14(s),95.71(s),50.70(s),50.02(s)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ:27.52(s).HRMS(ESI-TOF)calcd forC33H24ClNO2P(M+H)+:532.1233,found532.1234。
实施例11 3-(4-氟)苯亚甲基-2-(2-二苯氧膦)苯基异吲哚-1-酮(2k)的合成
称取3-(4-氟)苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1k(0.315g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.027g,0.1mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL乙腈中。混合物在25℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2k。分离产率为54％。
2k:白色固体,54％产率；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.98–7.89(m,2H),7.71(dd,J＝23.9,16.3Hz,5H),7.63–7.51(m,6H),7.48(dd,J＝13.0,6.7Hz,3H),7.38(dd,J＝9.5,8.1Hz,2H),7.16–7.05(m,3H),4.68(d,J＝10.4Hz,1H)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ:165.45(s),145.67(s),136.97(s),136.31(s),135.96(s),135.14(s),134.15(s),132.61(s),131.25(s),131.15(s),130.91(s),130.76(s),130.67(s),130.14(s),129.15(s),128.63(s),128.51(s),128.35(s),128.24(s),127.29(s),127.04(s),126.17(s),122.61(s),114.42(d,J＝21.1Hz),96.30(s),51.04(s),50.35(s)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ:27.84(s).HRMS(ESI-TOF)calcd for C33H24FNO2P(M+H)+:516.1529,found 516.1538。
实施例12 3-(2-氯)苯亚甲基-2-(2-二苯氧膦)苯基异吲哚-1-酮(2l)的合成
称取3-(2-氯)苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1l(0.331g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.027g,0.1mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL乙腈中。混合物在25℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2l。分离产率为54％。
2l:白色固体,54％产率；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.95(d,J＝7.8Hz,1H),8.12–7.96(m,2H),7.88–7.78(m,1H),7.71(s,1H),7.66(d,J＝1.1Hz,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,2H),7.58(t,J＝6.9Hz,2H),7.44(t,J＝7.8Hz,2H),7.31(t,J＝7.3Hz,1H),7.20–7.13(m,3H),7.06–6.99(m,2H),6.95–6.89(m,1H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),6.78–6.70(m,2H),5.31(d,J＝11.3Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:164.86(s),145.31(s),136.19(s),135.13(s),134.77(s),133.77(s),133.39(s),132.39(s),132.26(s),131.27(s),130.97(s),130.76(s),130.48(s),130.39(s),129.92(s),129.41(s),129.05(s),128.83(s),128.38(s),127.36(s),125.95(s),125.62(s),124.78(s),122.24(s),96.17(s),47.61(s),46.94(s)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ:29.27(s).HRMS(ESI-TOF)calcd forC33H24ClNO2P(M+H)+:532.1233,found 532.1221。
实施例13 3-苯亚甲基-2-(2-二苯氧膦)苯基-4-甲基异吲哚-1-酮(2m)的合成
称取3-苯亚甲基-2-苯基-4-甲基异吲哚-1-酮1m(0.311g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.027g,0.1mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL乙腈中。混合物在25℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2m。分离产率为65％。
2m:白色固体,65％产率；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.76(s,1H),7.98–7.84(m,2H),7.69(d,J＝7.7Hz,2H),7.61–7.50(m,6H),7.44(t,J＝7.3Hz,1H),7.35(dd,J＝12.6,8.2Hz,3H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(dd,J＝8.0,6.0Hz,3H),6.87–6.72(m,3H),4.65(d,J＝10.4Hz,1H),2.54(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:165.03(s),145.75(s),142.10(s),136.84(s),136.06(s),135.84(s),134.86(s),133.87(s),131.79(s),130.68(s),130.18(s),128.55(s),128.25(s),128.12(s),128.01(s),127.78(s),127.67(s),127.16(s),127.03(s),126.38(s),125.70(s),121.98(s),95.73(s),51.34(s),50.65(s),21.93(s)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ:27.68(s).HRMS(ESI-TOF)calcd for C34H27NO2P(M+H)+:512.1779,found 512.1777。
实施例14 3-苯亚甲基-2-(2-二苯氧膦)苯基-4-氯异吲哚-1-酮(2n)的合成
称取3-苯亚甲基-2-苯基-4-氯异吲哚-1-酮1n(0.331g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.027g,0.1mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL乙腈中。混合物在25℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2n。分离产率为62％。
2n:白色固体,62％产率；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.10(s,1H),7.93(dd,J＝6.3,4.5Hz,2H),7.80(s,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,2H),7.58(dd,J＝15.6,7.3Hz,6H),7.50–7.44(m,2H),7.44–7.36(m,2H),7.09(dd,J＝14.4,6.2Hz,3H),6.85(d,J＝5.3Hz,3H),4.69(d,J＝10.1Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:164.44(s),147.74(s),137.49(s),137.12(s),136.11(s),134.94(s),133.95(s),132.05(s),131.26(s),130.91(s),130.75(d,J＝8.3Hz),130.61(d,J＝8.5Hz),130.33(s),129.94(s),129.18(s),128.68(s),128.56(s),128.31(s),128.20(s),127.74(s),127.50(s),127.19(s),126.02(s),124.43(s),95.97(s),51.52(s),50.84(s)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ:28.15(s).HRMS(ESI-TOF)calcd forC34H27NO2P(M+H)+:532.1233,found 532.1218。
实施例15 3-苯亚甲基-2-(2-二苯氧膦)苯基-5-甲基异吲哚-1-酮(2o)的合成
称取3-苯亚甲基-2-苯基-5-甲基异吲哚-1-酮1o(0.311g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.027g,0.1mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL乙腈中。混合物在25℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2o。分离产率为67％。
2o:白色固体,67％产率；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(dd,J＝9.8,4.6Hz,2H),7.70(d,J＝7.8Hz,2H),7.62–7.50(m,7H),7.47–7.42(m,1H),7.38–7.31(m,2H),7.27(s,1H),7.07(dd,J＝14.4,6.3Hz,3H),6.87–6.71(m,3H),4.66(d,J＝10.3Hz,1H),2.36(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:165.61(s),143.27(s),139.58(s),137.32(s),136.55(s),136.32(s),135.32(s),134.34(s),133.26(s),132.32(s),132.29(s),131.37(s),131.14(s),130.71(s),129.03(s),128.60(s),128.48(s),128.23(s),128.12(s),127.52(s),127.17(s),126.88(s),126.13(s),122.69(s),96.27(s),51.89(s),51.20(s),21.35(s)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ:27.74(s).HRMS(ESI-TOF)calcd for C34H27NO2P(M+H)+:512.1779,found 512.1766。
实施例16 3-苯亚甲基-2-(2-二苯氧膦)苯基-5-氯异吲哚-1-酮(2p)的合成
称取3-苯亚甲基-2-苯基-5-氯异吲哚-1-酮1p(0.331g,1mmol)，二苯基氧膦(0.404g,2mmol)，碳酸银(0.027g,0.1mmol)，六水合硝酸镁(0.512g,2mmol)溶于10mL乙腈中。混合物在25℃下搅拌反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:2)提纯后得到化合物2p。分离产率为55％。
2p:白色固体,55％产率；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.96–7.89(m,2H),7.86(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,2H),7.62–7.53(m,5H),7.47(dd,J＝8.6,4.6Hz,2H),7.42–7.35(m,2H),7.08(dd,J＝15.9,6.3Hz,3H),6.85(d,J＝6.0Hz,3H),4.69(d,J＝10.2Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:163.67(s),144.09(s),136.63(s),135.62(s),134.52(s),134.39(s),133.53(s),132.72(s),132.09(s),131.58(s),130.76(s),130.39(s),130.27(s),130.20(s),128.91(s),128.71(s),128.17(s),128.05(s),127.82(s),127.71(s),127.27(s),126.79(s),125.61(s),121.79(s),95.79(s),51.17(s),50.49(s)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ:28.02(s).HRMS(ESI-TOF)calcd for C33H24ClNO2P(M+H)+:532.1233,found 532.1220。
总之，本发明公开了一种N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的膦酰化衍生物的制备方法，本发明提供了一种全新的体系，利用自由基反应实现了芳基的直接膦酰化反应。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的膦酰化衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式(1)的取代N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮衍生物和式(2)的二苯基氧膦在银盐的催化作用下，在含有硝酸盐的有机溶剂中于0～35℃下反应，得到式(3)的N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的膦酰化衍生物，以上反应的路线图如下：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11为氢，R10为氢、烷基、烷氧基、卤素或三氟甲基；
或R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11为氢，R9为氢、烷基或卤素；
或R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11为氢，R5为氢、烷基、烷氧基或卤素；
或R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11为氢，R3为卤素；
或R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11为氢，R2为氢、烷基、烷氧基或卤素；
或R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11为氢，R1为氢或卤素。
2.根据权利要求1所述的N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的膦酰化衍生物的制备方法，其特征在于：所述烷基为甲基、乙基或丙基。
3.根据权利要求1所述的N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的膦酰化衍生物的制备方法，其特征在于：所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
4.根据权利要求1所述的N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的膦酰化衍生物的制备方法，其特征在于：所述银盐为碳酸银。
5.根据权利要求1所述的N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的膦酰化衍生物的制备方法，其特征在于：所述硝酸盐为硝酸镁、硝酸钠和硝酸钾中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的膦酰化衍生物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙腈、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和异丙醇中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的膦酰化衍生物的制备方法，其特征在于：所述取代N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮衍生物、二苯基氧膦、银盐和硝酸盐的摩尔比为1:1-3:0.05-0.2:0.5-2。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710692103.2A CN107383097B (zh) | 2017-08-14 | 2017-08-14 | N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的膦酰化衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710692103.2A CN107383097B (zh) | 2017-08-14 | 2017-08-14 | N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的膦酰化衍生物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107383097A CN107383097A (zh) | 2017-11-24 |
| CN107383097B true CN107383097B (zh) | 2019-05-24 |
Family
ID=60355712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710692103.2A Active CN107383097B (zh) | 2017-08-14 | 2017-08-14 | N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的膦酰化衍生物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107383097B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108774263B (zh) * | 2018-06-26 | 2020-09-22 | 广东工业大学 | 一种烯丙基氧化膦类化合物的合成方法 |
| CN110683979B (zh) * | 2018-07-06 | 2022-09-09 | 重庆大学 | 一种氢氧化钠催化的多取代吡咯合成新方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104926868A (zh) * | 2015-06-26 | 2015-09-23 | 苏州大学张家港工业技术研究院 | 一种制备吲哚膦酸酯衍生物的方法 |
-
2017
- 2017-08-14 CN CN201710692103.2A patent/CN107383097B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104926868A (zh) * | 2015-06-26 | 2015-09-23 | 苏州大学张家港工业技术研究院 | 一种制备吲哚膦酸酯衍生物的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 铜催化的碳自由基与香豆素交叉脱氢偶联反应及银引发的3-亚甲基异吲哚-1-酮的膦酰化反应研究;庄欢;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》;20170115(第01期);第B014-51页 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107383097A (zh) | 2017-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7023080B2 (ja) | 芳香族化合物の製造方法 | |
| CN106892945A (zh) | 一种氮杂环卡宾-钯络合物、其制备方法及应用 | |
| CN107383097B (zh) | N-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的膦酰化衍生物的制备方法 | |
| CN103787802A (zh) | 一类芳基烷基硫醚化合物及其合成方法 | |
| CN109180653A (zh) | 一种铜催化制备苯并呋喃-吡咯类化合物的方法 | |
| CN103570696A (zh) | 一种阿西替尼中间体的制备方法以及在制备阿西替尼中的应用 | |
| JP5171640B2 (ja) | ２，２’，６，６’−テトラオキサゾリンビフェニル配位子およびその調製方法 | |
| CN108314658B (zh) | 一种多取代噁唑衍生物的制备方法 | |
| CN114478150B (zh) | 一种s-氘代甲基-芳基磺酰硫酯类化合物及其合成方法与应用 | |
| CN111303028A (zh) | 一种4-氰基-2-二氟甲基取代的喹啉类化合物及合成方法 | |
| CN112442008B (zh) | 一种温度调控单质硫与活泼内炔制备1,4-二噻烯和噻吩类化合物的方法及其转化反应 | |
| CN110003274A (zh) | 膦酰化二氢异喹啉酮类化合物及其制备方法 | |
| CN106565704B (zh) | 一种咪唑并[1,2-a]吡啶的芳基化方法 | |
| CN109535084A (zh) | 一种间位烯基苯乙酸类化合物及其合成方法和应用 | |
| CN106188044A (zh) | 一种碘催化的3‑芳硫基咪唑并[1,5‑a]N‑杂环化合物的合成方法 | |
| CN108467408B (zh) | 一种具有羟基苯基官能团的二芳基磷化合物及其制备方法 | |
| CN109867694A (zh) | 一种氧导向的7-炔基吲哚类化合物的合成方法 | |
| CN102372531B (zh) | 一种芳香羧酸化合物的制备方法 | |
| CN110204533A (zh) | 一种4-(异色烯-1-基)异喹啉衍生物的制备方法 | |
| CN111592509B (zh) | 一种铜催化合成芳基(3-砜基苯并呋喃-2-基)甲酮化合物的方法 | |
| CN104496995A (zh) | 制备3-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪的方法 | |
| CN108440384A (zh) | 异吲哚酮的三氟甲基羟基化衍生物的制备方法 | |
| Xia et al. | Enantioselective synthesis of functionalized 3, 4-disubstituted dihydro-2 (1 H)-quinolinones via Michael–hemiaminalization/oxidation reaction | |
| CN111574427B (zh) | 一种2-吲哚-3-氧代吲哚啉类化合物的合成方法 | |
| CN106008191A (zh) | 一种多取代二芳基化合物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |