CN109535084A - 一种间位烯基苯乙酸类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

一种间位烯基苯乙酸类化合物及其合成方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN109535084A
CN109535084A CN201811517012.6A CN201811517012A CN109535084A CN 109535084 A CN109535084 A CN 109535084A CN 201811517012 A CN201811517012 A CN 201811517012A CN 109535084 A CN109535084 A CN 109535084A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenylacetic acid
meta position
acid compound
synthetic method
alkenyl benzene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201811517012.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109535084B (zh
Inventor
王贺
戴振华
焦博
李蕾
周明东
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Liaoning Shihua University
Original Assignee
Liaoning Shihua University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Liaoning Shihua University filed Critical Liaoning Shihua University
Priority to CN201811517012.6A priority Critical patent/CN109535084B/zh
Publication of CN109535084A publication Critical patent/CN109535084A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109535084B publication Critical patent/CN109535084B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/584—Recycling of catalysts

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种间位烯基苯乙酸类化合物及其合成方法和应用，该间位烯基苯乙酸类化合物的合成方法是利用U‑型模板策略，以嘧啶作为新型的导向基模板，在催化剂条件下，实现了苯乙酸衍生物间位的直接烯基化反应，大大简化反应过程，降低反应成本，具有反应活性高、选择性好、底物适用范围广等优点，此外，将该嘧啶基模板组装在药物分子布洛芬上，同样可以实现布洛芬衍生物的间位烯基化反应，为药物分子的官能化反应提供了新的合成路线。

Description

一种间位烯基苯乙酸类化合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明公开涉及有机合成化学的技术领域，尤其涉及一种间位烯基苯乙酸类化合物及其合成方法和应用。
背景技术
C-H键作为自然界最基本、最普遍的惰性化学键，广泛存在于有机分子骨架中。利用过渡金属催化直接实现惰性碳氢键的官能化反应对能源可持续发展具有重要的意义。在过去的几十年里，过渡金属催化的碳氢键活化在构建碳碳键及碳杂原子键方面得到了迅速的发展，例如Suzuki-Miyaura反应、Still反应和Sonogashira反应等。
近年来，导向基参与的过渡金属催化的碳氢键活化得到了迅速的发展。通过向底物中引入导向基团可以控制碳氢键官能化反应的选择性。在此类研究中，过渡金属催化的芳基邻位官能化反应得到较多报道。反应中大多使用含N、O的官能团为导向基团，这些基团可与过渡金属中心配位形成五元、六元或者七元环金属络合物。这种策略可使导向基团邻位发生碳氢键官能化的报道较多，然而定位活化导向基团的间位或对位的芳基碳氢键官能化反应更具挑战性。余课题组通过对导向基团的设计，在过渡金属催化下，导向基团与金属中心形成大环金属(U-型)络合物。
尽管上述选择性碳氢键反应取得了一定的进展，但是芳烃类化合物间位的碳氢官能团化反应底物的适用范围仍然具有一定局限性。在众多芳烃衍生物中，官能化的苯乙酸类衍生物具有良好的药理活性，如布洛芬、止疼或退热的药物等。另一方面，将烯烃引入直接引入到芳烃类化合物中，具有非常重要的合成意义，因为烯烃是一类重要的有机合成中间体，可以发生许多重要的化学转化。然而，目前实现苯乙酸衍生物间位烯基化反应的报道并不多，在已有的苯乙酸衍生物间位烯基化反应报道中，均存在反应工艺复杂，通常需要多步反应完成，而且反应成本较高等问题。
因此，如何研发一种有关苯乙酸衍生物间位烯基化反应的方法，以解决上述问题，成为人们亟待解决的问题。
发明内容
鉴于此，本发明公开了一种间位烯基苯乙酸类化合物及其合成方法和应用，以至少解决现有苯乙酸衍生物间位烯基化反应存在反应工艺复杂、成本较高等问题。
本发明一方面提供了一种苯乙酸衍生物间位烯基化的方法，该方法以式(Ⅰ)所示的苯乙酸衍生物以及式(Ⅱ)所示的烯烃化合物为原料，在催化剂、配体、氧化剂以及溶剂组成的混合液中反应，反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，获得粗产物；
将所述粗产物进行柱层析，获得产物，其中，所述柱层析过程中所用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯或丙酮的混合溶剂；
其中，R为烷基、烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I中的一种、两种或三种；
R’为氢、C1-C5烷基以及芳基中的一种或两种；
R1为氢、C1-C5烷基以及芳基中的一种或两种；
R2为羧酸酯基、氰基、醛基、磷酸酯基、磺酸酯基中的一种、两种或三种。
上述苯乙酸衍生物间位烯基化方法的具体过程为：将反应器抽真空，通入氮气置换，在所述反应器中依次加入苯乙酸衍生物、烯基衍生物、催化剂、配体、氧化剂和溶剂后，加热反应12-24h，反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，获得粗产物；
将所述粗产物进行柱层析，获得产物，其中，所述柱层析过程中所用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯或丙酮的混合溶剂。
优选，所述催化剂为过渡金属；具体为：醋酸钯、二氯(五甲基环戊二烯基)氯化铑(III)二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)氯化铱(III)二聚体或二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)。
进一步优选，所述配体为N-乙酰甘氨酸、N-乙酰-L-丙氨酸、N-乙酰-L-缬氨酸、N-乙酰-L-苯丙氨酸以及N-乙酰-L-亮氨酸中的一种或两种。
进一步优选，所述氧化剂为醋酸铜、醋酸银、碳酸银、氧化银以及硝酸银中的一种或两种。
进一步优选，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醇、甲醇、三氟乙醇以及六氟异丙醇中的一种或两种。
进一步优选，所述加热反应的反应温度为20-140℃。
进一步优选，所述苯乙酸衍生物与烯基衍生物的反应摩尔比为1:3。
通过上述方法获得的产物为间位烯基苯乙酸类化合物，其结构通式如下：
其中，R为烷基、烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I中的一种、两种或三种；
R’为氢、C1-C5烷基以及芳基中的一种或两种；
R1为氢、C1-C5烷基以及芳基中的一种或两种；
R2为羧酸酯基、氰基、醛基、磷酸酯基、磺酸酯基中的一种、两种或三种。
该间位烯基苯乙酸类化合物可用于止疼、抗炎以及退热药物的合成。
本发明提供的苯乙酸衍生物间位烯基化的方法，利用U-型模板策略，以嘧啶作为新型的导向基模板，在催化剂条件下，实现了苯乙酸衍生物间位的直接烯基化反应，大大简化反应过程，降低反应成本，具有反应活性高、选择性好、底物适用范围广等优点。
应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本公开。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本发明的实施例，并与说明书一起用于解释本发明的原理。
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明公开实施例1中化合物3aa的氢谱图；
图2为本发明公开实施例1中化合物3aa的碳谱图；
图3为本发明公开实施例1中化合物3aa’的氢谱图；
图4为本发明公开实施例1中化合物3aa’的碳谱图；
图5为本发明公开实施例2中化合物3bb的氢谱图；
图6为本发明公开实施例2中化合物3bb的碳谱图；
图7为本发明公开实施例3中化合物3bc的氢谱图；
图8为本发明公开实施例3中化合物3bc的碳谱图；
图9为本发明公开实施例4中化合物3bd的氢谱图；
图10为本发明公开实施例4中化合物3bd的碳谱图；
图11为本发明公开实施例5中化合物3be的氢谱图；
图12为本发明公开实施例5中化合物3be的碳谱图；
图13为本发明公开实施例6中化合物3ba的氢谱图；
图14为本发明公开实施例6中化合物3ba的碳谱图；
图15为本发明公开实施例7中化合物3ca的氢谱图；
图16为本发明公开实施例7中化合物3ca的碳谱图。
具体实施方式
下面以具体的实施方案对本发明进行进一步的解释，但是并不用于限制本发明的保护范围。
鉴于现有技术中，苯乙酸衍生物间位烯基化反应存在反应工艺复杂、成本较高等问题，本实施方案提供了一种新型苯乙酸衍生物间位烯基化的方法，该方法利用U-型模板策略，以嘧啶作为新型的导向基模板，在催化剂条件下，实现了苯乙酸衍生物间位的直接烯基化反应，大大简化反应过程，具体而言，以式(Ⅰ)所示的苯乙酸衍生物以及式(Ⅱ)所示的烯烃化合物为原料，在催化剂、配体、氧化剂以及溶剂组成的混合液中反应，反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，获得粗产物；
将所述粗产物进行柱层析，获得产物，其中，所述柱层析过程中所用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯或丙酮的混合溶剂。
其中，R为烷基、烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I中的一种、两种或三种，具体包括：间烷基、间烷氧基、间三氟甲基、间氰基、间硝基、间F、间Cl、间Br、间I、对烷基、对烷氧基、对三氟甲基、对氰基、对硝基、对F、对Cl、对Br以及对I；
R’为氢、C1-C5烷基以及芳基中的一种或两种；
R1为氢、C1-C5烷基以及芳基中的一种或两种；
R2为羧酸酯基、氰基、醛基、磷酸酯基、磺酸酯基中的一种、两种或三种；
具体而言，烯基衍生物包括：乙烯基磷酸二乙酯、丙烯酸乙酯、丙烯腈、丙烯醛以及苯基乙烯砜等。
上述苯乙酸衍生物间位烯基化方法的具体反应操作过程如下：将反应器抽真空，通入氮气置换，在反应器中依次加入苯乙酸衍生物、烯基衍生物、催化剂、配体、氧化剂和溶剂后，加热反应12-24h，反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，获得粗产物；
将所述粗产物进行柱层析，获得产物，其中，所述柱层析过程中所用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯或丙酮的混合溶剂。
其中，催化剂为过渡金属，优选为：醋酸钯、二氯(五甲基环戊二烯基)氯化铑(III)二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)氯化铱(III)二聚体或二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)，该催化剂的用量为苯乙酸衍生物摩尔数的10％。
配体为N-乙酰甘氨酸、N-乙酰-L-丙氨酸、N-乙酰-L-缬氨酸、N-乙酰-L-苯丙氨酸以及N-乙酰-L-亮氨酸中的一种或两种。
氧化剂为醋酸铜、醋酸银、碳酸银、氧化银以及硝酸银中的一种或两种。
溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醇、甲醇、三氟乙醇以及六氟异丙醇中的一种或两种，其中，每毫摩尔反应物苯乙酸衍生物用溶剂5-20毫升。
上述间位烯基化方法中，加热反应的反应温度为20-140℃。
上述间位烯基化方法中，苯乙酸衍生物与烯基衍生物的反应摩尔比为1:3。
其中，式(Ⅰ)所示的苯乙酸衍生物可采用任何方法制备获得，只要满足其结构通式要求即可，以下为本发明所采用的制备方法，具体反应时如下：
具体的制备方法如下：步骤一：反应器抽真空通入氮气置换，依次加入5-溴嘧啶、2-羟基苯硼酸、醋酸钯、七水磷酸钾和异丙醇；80℃搅拌10-12h后，向反应器中加入盐水猝灭反应，所得产物用乙酸乙酯萃取并减压蒸馏，得到的粗产物经硅胶柱层析得到2-(5-嘧啶基)苯酚。步骤二：向反应容器中加入2-(5-嘧啶基)苯酚、芳基酰氯、三乙胺、DCE；常温搅拌，所得产物用乙酸乙酯萃取并减压蒸馏，得到的粗产物经硅胶柱层析得到苯乙酸衍生物式(Ⅰ)。
通过上述方法获得的产物为间位烯基苯乙酸类化合物，其结构通式如下：
其中，R为烷基、烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I中的一种、两种或三种；
R’为氢、C1-C5烷基以及芳基中的一种或两种；
R1为氢、C1-C5烷基以及芳基中的一种或两种；
R2为羧酸酯基、氰基、醛基、磷酸酯基、磺酸酯基中的一种、两种或三种。
该间位烯基苯乙酸类化合物可用于止疼、抗炎以及退热药物的合成。
在实验过程中，发明人将嘧啶基模板组装在药物分子布洛芬上，同样可以实现布洛芬衍生物的间位烯基反应，嘧啶类导向基的模板可以在温和条件下移除，为药物分子的官能团化提供了新的合成路线，并且具有较高的间位选择性。
下面以具体的实施例对本发明进行更进一步的解释说明。
实施例1
反应器抽真空通入氮气置换三次，依次加入0.2mmol(58.0mg)苯乙酸衍生物(1a)，0.3mmol(30.0mg)丙烯酸乙酯(2a)，0.02mmol(4.48mg)Pd(OAc)2，0.04mmol(4.68mg)Ac-Gly-OH，0.3mmol(82.7mg)Ag2CO3，1mL HFIP，80℃搅拌24h。反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，粗产物通过柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3：1混合溶剂，得到43.4mg间位烯基取代的苯乙酸衍生物3aa，分离收率为46％；得到19.0mg二烯基取代的苯乙酸衍生物3aa’，分离收率为19％。
化合物3aa的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.70(s,2H),7.65(d,J＝16.0Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.40-7.36(m,2H),7.35-731(m,2H),7.22-7.17(m,2H),6.44(d,J＝16.0Hz,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.72(s,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.2,166.8,157.6,156.3,147.8,144.0,135.1,133.3,131.1,130.9,130.6,130.4,129.4,128.8,127.8,127.2,127.0,123.1,118.9,60.6,40.9,14.3.HRMS(ESI):calcd forC23H20N2O4([M+H]+)389.1496,found 389.1493.(图1、2)。
化合物3aa’的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.71(s,2H),7.64(d,J＝16.0Hz,2H),7.58(s,1H),7.51-7.47(m,1H),7.40-7.37(m,2H),7.33(d,J＝1.2Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝16.0Hz,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,4H),3.74(s,2H),1.71(s,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.9,166.6,157.6,156.3,147.8,143.1,135.8,134.0,131.1,130.6,130.4,130.1,127.8,127.1,126.7,123.1,119.9,60.7,40.8,14.3.HRMS(ESI):calcd for C28H26N2O6([M+H]+)487.1864,found487.1873.(图3、4)。
实施例2
反应器抽真空通入氮气置换三次，依次加入0.2mmol(60.8mg)苯乙酸衍生物(1b)，0.3mmol(15.9mg)丙烯腈(2b)，0.02mmol(4.48mg)Pd(OAc)2，0.04mmol(4.68mg)Ac-Gly-OH，0.3mmol(82.7mg)Ag2CO3，1mL HFIP，80℃搅拌24h。反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，粗产物通过柱层析，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝3:1混合溶剂，得到61.2mg 3bb，分离收率为86％。
化合物3bb的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.70(s,2H),7.51-7.46(m,1H),7.41-7.38(m,2H),7.34(d,J＝16.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.18(s,1H),7.06(s,1H),7.03(s,1H),5.89(d,J＝16.8Hz,1H),3.68(s,2H),2.35(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.1,157.6,156.3,150.2,147.8,139.6,134.1,133.5,132.8,131.1,130.6,130.4,127.8,127.3,127.1,125.3,123.1,118.1,96.8,40.8,21.2.HRMS(ESI):calcd for C22H17N3O2([M+H]+)356.1394,found 356.1399.(图5、6)。
实施例3
反应器抽真空通入氮气置换三次，依次加入0.2mmol(60.8mg)苯乙酸衍生物(1b)，0.3mmol(16.8mg)丙烯腈(2c)，0.02mmol(4.48mg)Pd(OAc)2，0.04mmol(4.68mg)Ac-Gly-OH，0.3mmol(82.7mg)Ag2CO3，1mL HFIP，80℃搅拌24h。反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，粗产物通过柱层析，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝3:1混合溶剂，得到48.7mg 3bc，分离收率为68％。
化合物3bc的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.71(d,J＝7.6Hz,1H),9.12(s,1H),8.70(s,2H),7.51-7.46(m,1H),7.44-7.36(m,3H),7.31(s,1H),7.23-7.21(m,1H),7.17(s,1H),7.04(s,1H),6.71(dd,J＝16.0,7.6Hz,1H),3.70(s,2H),2.37(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.7,169.2,157.6,156.3,152.4,147.8,139.5,134.5,133.4,132.8,131.1,130.6,130.4,128.9,128.2,127.8,127.1,126.6,123.1,40.8,21.2.HRMS(ESI):calcd for C22H18N2O3([M+H]+)359.1390,found 359.1399.(图7、8)。
实施例4：
反应器抽真空通入氮气置换三次，依次加入0.2mmol(60.8mg)苯乙酸衍生物(1b)，0.3mmol(49.2mg)乙烯基磷酸二乙酯(2d)，0.02mmol(4.48mg)Pd(OAc)2，0.04mmol(4.68mg)Ac-Gly-OH，0.3mmol(82.7mg)Ag2CO3，1mLHFIP，80℃搅拌24h。反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，粗产物通过柱层析，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝3:1混合溶剂，得到77.4mg 3bd，分离收率为83％。
化合物3bd的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),8.72(s,2H),7.50-7.46(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.23(s,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(s,1H),6.98(s,1H),6.25(t,J＝17.6Hz,1H),4.18-4.10(m,4H),3.68(s,2H),2.35(s,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.3,157.6,156.3,148.2(d,J＝6.7Hz),147.9,139.2,135.4(d,J＝23.1Hz),133.1,131.8,131.1,130.5,130.4,127.8,127.7,127.0,125.6,123.2,114.5(d,J＝190.0Hz),61.8(d,J＝5.3Hz),40.9,21.2,16.4(d,J＝6.4Hz).HRMS(ESI):calcd forC25H27N2O4P([M+H]+)467.1730,found467.1743.(图9、10)。
实施例5：
反应器抽真空通入氮气置换三次，依次加入0.2mmol(60.8mg)苯乙酸衍生物(1b)，0.3mmol(50.4mg)苯基乙烯基砜(2e)，0.02mmol(4.48mg)Pd(OAc)2，0.04mmol(4.68mg)Ac-Gly-OH，0.3mmol(82.7mg)Ag2CO3，1mLHFIP，80℃搅拌24h。反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，粗产物通过柱层析，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝3:1混合溶剂，得到76.1mg 3be，分离收率为81％。
化合物3be的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),8.69(s,2H),7.98-7.96(m,2H),7.64-7.60(m,2H),7.57-7.54(m,2H),7.49-7.45(m,1H),7.41-7.35(m,2H),7.21(s,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.01(s,1H),6.89(d,J＝15.2Hz,1H),3.66(s,2H),2.33(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.1,157.6,156.3,147.8,142.1,140.7,139.5,133.5,133.4,132.9,132.8,131.1,130.6,130.4,129.6,129.4,128.6,127.8,127.7,127.1,126.4,123.1,40.8,21.2.HRMS(ESI):calcd forC27H22N2O4S([M+H]+)471.1373,found 471.1381.(图11、12)。
实施例6：
反应器抽真空通入氮气置换三次，依次加入0.2mmol(60.8mg)苯乙酸衍生物(1b)，0.3mmol(30.0mg)丙烯酸乙酯(2a)，0.02mmol(4.48mg)Pd(OAc)2，0.04mmol(4.68mg)Ac-Gly-OH，0.3mmol(82.7mg)Ag2CO3，1mL HFIP，80℃搅拌24h。反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，粗产物通过柱层析，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝3:1混合溶剂，得到64.3mg 3ba，分离收率为80％。
化合物3ba的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),8.71(s,2H),7.62(d,J＝16.0Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),7.40-7.35(m,2H),7.25(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(s,1H),6.98(s,1H),6.42(d,J＝16.0Hz,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.68(s,2H),2.34(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.3,166.9,157.6,156.3,147.9,144.2,139.2,135.0,133.1,131.8,131.1,130.6,130.4,128.0,127.8,127.0,126.0,123.2,118.7,60.5,40.9,21.2,14.3.HRMS(ESI):calcdfor C24H22N2O4([M+H]+)403.1652,found403.1658.(图13、14)。
实施例7：
反应器抽真空通入氮气置换三次，依次加入0.2mmol(72.0mg)苯乙酸衍生物(1c)，0.3mmol(30.0mg)丙烯酸乙酯(2a)，0.02mmol(4.48mg)Pd(OAc)2，0.04mmol(4.68mg)Ac-Gly-OH，0.3mmol(82.7mg)Ag2CO3，1mL HFIP，80℃搅拌24h。反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，粗产物通过柱层析，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝3:1混合溶剂，得到63.2mg 3ca，分离收率为69％。
化合物3ca的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.67(s,2H),7.97(d,J＝16.0Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.39(d,J＝1.2Hz,1H),7.36-7.33(m,2H),7.13(d,J＝7.9Hz,1H),7.11-7.06(m,2H),6.33(d,J＝15.8Hz,1H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),3.80(q,J＝7.2Hz,1H),2.62(d,J＝7.2Hz,2H),1.88-1.78(m,1H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.4,167.0,157.5,156.3,148.0,142.1,140.8,137.1,133.8,131.5,131.0,130.5,130.3,128.5,127.9,126.8,125.4,123.1,119.6,60.5,45.0,42.1,30.4,22.5,22.4,18.3,14.3.HRMS(ESI):calcd for C28H30N2O4([M+H]+)459.2278,found 459.2289.(图15、16)。
本领域技术人员在考虑说明书及实践这里公开的发明后，将容易想到本发明的其它实施方案。本申请旨在涵盖本发明的任何变型、用途或者适应性变化，这些变型、用途或者适应性变化遵循本发明的一般性原理并包括本发明未公开的本技术领域中的公知常识或惯用技术手段。说明书和实施例仅被视为示例性的，本发明的真正范围和精神由权利要求指出。
应当理解的是，本发明并不局限于上面已经描述的内容，可以在不脱离其范围进行各种修改和改变。本发明的范围仅由所附的权利要求来限制。

Claims (10)

1.一种间位烯基苯乙酸类化合物，其特征在于，其结构通式如下：
其中，R为烷基、烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I中的一种、两种或三种；
R’为氢、C1-C5烷基以及芳基中的一种或两种；
R1为氢、C1-C5烷基以及芳基中的一种或两种；
R2为羧酸酯基、氰基、醛基、磷酸酯基、磺酸酯基中的一种、两种或三种。
2.一种如权利要求1所述间位烯基苯乙酸类化合物的合成方法，其特征在于，以式(Ⅰ)所示的苯乙酸衍生物以及式(Ⅱ)所示的烯烃化合物为原料，在催化剂、配体、氧化剂以及溶剂组成的混合液中反应，反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，获得粗产物；
将所述粗产物进行柱层析，获得产物，其中，所述柱层析过程中所用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯或丙酮的混合溶剂；
其中，R为烷基、烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I中的一种、两种或三种；
R’为氢、C1-C5烷基以及芳基中的一种或两种；
R1为氢、C1-C5烷基以及芳基中的一种或两种；
R2为羧酸酯基、氰基、醛基、磷酸酯基、磺酸酯基中的一种、两种或三种。
3.根据权利要求2所述间位烯基苯乙酸类化合物的合成方法，其特征在于，具体合成步骤如下：
将反应器抽真空，通入氮气置换，在所述反应器中依次加入苯乙酸衍生物、烯基衍生物、催化剂、配体、氧化剂和溶剂后，加热反应12-24h，反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，获得粗产物；
将所述粗产物进行柱层析，获得产物，其中，所述柱层析过程中所用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯或丙酮的混合溶剂。
4.根据权利要求2或3所述间位烯基苯乙酸类化合物的合成方法，其特征在于，所述催化剂为过渡金属；优选为醋酸钯、二氯(五甲基环戊二烯基)氯化铑(III)二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)氯化铱(III)二聚体或二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)。
5.根据权利要求2或3所述间位烯基苯乙酸类化合物的合成方法，其特征在于，所述配体为N-乙酰甘氨酸、N-乙酰-L-丙氨酸、N-乙酰-L-缬氨酸、N-乙酰-L-苯丙氨酸以及N-乙酰-L-亮氨酸中的一种或两种。
6.根据权利要求2或3所述间位烯基苯乙酸类化合物的合成方法，其特征在于，所述氧化剂为醋酸铜、醋酸银、碳酸银、氧化银以及硝酸银中的一种或两种。
7.根据权利要求2或3所述间位烯基苯乙酸类化合物的合成方法，其特征在于，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醇、甲醇、三氟乙醇以及六氟异丙醇中的一种或两种。
8.根据权利要求3所述间位烯基苯乙酸类化合物的合成方法，其特征在于，所述加热反应的反应温度为20-140℃。
9.根据权利要求2或3所述间位烯基苯乙酸类化合物的合成方法，其特征在于，所述苯乙酸衍生物与烯基衍生物的反应摩尔比为1:3。
10.一种如权利要求1所述间位烯基苯乙酸类化合物的应用，其特征在于，用于止疼、抗炎以及退热药物的合成。
CN201811517012.6A 2018-12-12 2018-12-12 一种间位烯基苯乙酸类化合物及其合成方法和应用 Active CN109535084B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811517012.6A CN109535084B (zh) 2018-12-12 2018-12-12 一种间位烯基苯乙酸类化合物及其合成方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811517012.6A CN109535084B (zh) 2018-12-12 2018-12-12 一种间位烯基苯乙酸类化合物及其合成方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109535084A true CN109535084A (zh) 2019-03-29
CN109535084B CN109535084B (zh) 2022-05-20

Family

ID=65854619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811517012.6A Active CN109535084B (zh) 2018-12-12 2018-12-12 一种间位烯基苯乙酸类化合物及其合成方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109535084B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110642752A (zh) * 2019-09-30 2020-01-03 杭州师范大学 一种烯丙醇胺甲酸酯类化合物的烯基化产物及其合成方法
CN111517974A (zh) * 2020-05-28 2020-08-11 浙江昂拓莱司生物技术有限公司 一种氨基酸n端烷基化衍生物及其制备方法和应用
CN113248380A (zh) * 2020-11-23 2021-08-13 西北大学 一种乙酸α-细辛醇酯与α-细辛醇的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103113291A (zh) * 2013-02-04 2013-05-22 浙江大学 一种3位烯基吡啶衍生物的合成方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103113291A (zh) * 2013-02-04 2013-05-22 浙江大学 一种3位烯基吡啶衍生物的合成方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANIRUDDHA DEY, ET AL.,: ""Accessing Remote meta- and para-C(sp2)−H Bonds with Covalently Attached Directing Groups"", 《ANGEW. CHEM. INT. ED.》 *
BERA, M. , ET AL.: ""Meta-Selective Arene C-H Bond Olefination of Arylacetic Acid Using a Nitrile-Based Directing Group"", 《ORGANIC LETTERS》 *
DASHNOW, AN-SHNM, AND JN-QUAN YU: ""Activation of remote meta-C–H bonds assisted by an end-on template"", 《NATURE》 *
JIONG YANG: ""Transition metal catalyzed meta-C–H functionalization of aromatic compounds"", 《ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY》 *
STEPAN, A. , ET AL.: ""Pd(II)-catalyzed ortho- or meta-C-H olefination of phenol derivatives"", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110642752A (zh) * 2019-09-30 2020-01-03 杭州师范大学 一种烯丙醇胺甲酸酯类化合物的烯基化产物及其合成方法
CN111517974A (zh) * 2020-05-28 2020-08-11 浙江昂拓莱司生物技术有限公司 一种氨基酸n端烷基化衍生物及其制备方法和应用
CN113248380A (zh) * 2020-11-23 2021-08-13 西北大学 一种乙酸α-细辛醇酯与α-细辛醇的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN109535084B (zh) 2022-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Huang et al. The Pyridyldiisopropylsilyl Group: A Masked Functionality and Directing Group for Monoselective ortho‐Acyloxylation and ortho‐Halogenation Reactions of Arenes
CN109535084A (zh) 一种间位烯基苯乙酸类化合物及其合成方法和应用
Beladhria et al. Benzenesulfonyl Chlorides: Alternative Coupling Partners for Regiocontrolled Palladium-Catalyzed Direct Desulfitative 5-Arylation of Furans
Dohi et al. Oxidative coupling of N-methoxyamides and related compounds toward aromatic hydrocarbons by designer μ-oxo hypervalent iodine catalyst
CN111303028A (zh) 一种4-氰基-2-二氟甲基取代的喹啉类化合物及合成方法
Xie et al. Iron (II) Chloride Catalyzed Alkylation of Propargyl Ethers: Direct Functionalization of an sp³ CH Bond Adjacent to Oxygen
Llamas et al. Copper (I)-catalyzed enantioselective 1, 3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides with vinyl sulfones
Ladziata et al. N-(2-Iodylphenyl) acylamides-New pentavalent iodine oxidizing reagents
Manabe et al. Ortho-selective cross-coupling of fluorobenzenes with Grignard reagents: Acceleration by electron-donating ortho-directing groups
CN107513056B (zh) 一种含四氢呋喃基团的喹啉类化合物的合成方法
Wu et al. Selectively reductive amination of levulinic acid with aryl amines to N-substituted aryl pyrroles
CN111484436A (zh) 一种在吲哚c3位引入异戊烯基的方法
US6340772B2 (en) Process for preparing (hetero) aromatic substituted benzene derivatives
CN105566218A (zh) 一种钯碳催化的四氢异喹啉选择性部分脱氢的方法
CN111362795B (zh) 一类取代丁酸酯类衍生物的制备方法
CN113979918A (zh) 一种含有全碳四取代烯烃结构的c-3位五元螺环吲哚酮衍生物及其制备和应用
Wu et al. Base/B2pin2-Mediated Iodofluoroalkylation of Alkynes and Alkenes
CN109867694A (zh) 一种氧导向的7-炔基吲哚类化合物的合成方法
CN113072470A (zh) 一种n-乙腈基双苯磺酰亚胺衍生物及其制备方法与应用
CN106279014A (zh) 一种合成苯甘氨酸类衍生物及方法
Khera et al. Synthesis of functionalized 3, 4-diarylbenzophenones and 2, 4-diarylbenzophenones by site-selective suzuki and sonogashira cross-coupling reactions of bis (triflates) of 3, 4-and 2, 4-dihydroxybenzophenone
CN109665999A (zh) 一种间位酰氧基取代的苯乙酸类化合物及其合成方法和应用
Hu et al. Copper-Catalyzed Cross-Coupling of Arylacetylenes with Bromodifluoroacetamides
Fehér et al. Palladium-catalysed reactions of 6-halogeno-1, 1′-binaphthyl derivatives. A detailed investigation of structure/reactivity and structure/selectivity relationships
CN115232163B (zh) 一种硅中心手性分子化合物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant