CN103570696A - 一种阿西替尼中间体的制备方法以及在制备阿西替尼中的应用 - Google Patents
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Abstract
一种阿西替尼中间体的制备方法以及中间体在制备阿西替尼中的应用，一种阿西替尼中间体3-碘-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的制备方法：6-硝基吲唑在催化剂作用下与3,4-二氢-2H-吡喃反应，对N-H位上保护基团四氢-2H-吡喃-2-基，然后在3位上碘反应，得到高收率的关键中间体，中间体在制备阿西替尼中的应用：中间体与2-乙烯基吡啶进行Heck偶联反应，接着相继进行硝基还原和重氮化反应上碘，最后与2-巯基-N-甲基苯甲酰胺对接再脱保护制备得到阿西替尼，涉及的主要起始物料皆为市场上容易购买的原料，收率高且分子经济效率高，是一种高效绿色环保工艺方法，适用于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种阿西替尼中间体的制备方法以及在制备阿西替尼中的应用。
背景技术
阿西替尼（Axitinib, AG-013736, CAS:319460-85-0）是由美国辉瑞公司研发的一种新的、主要靶向于VEGFR酪酸激酶、抑制血管生成的小分子抗癌药，商品名Inlyta，用于其它系统治疗无效的晚期肾癌(Renal Cell Carcinoma, RCC)，2008年已经获批在国内临床，与辉瑞公司的另一抗癌药物舒尼替尼（Sunitinib）类似，阿西替尼也是多靶点强效选择性酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管内皮细胞生长因子受体 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，VEGFR)，包括VEGF1受体，VECF2受体和VECF3受体，可以抑制血小板衍生生长因子受体 (Platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) 和c-KIT。阿西替尼被称为舒尼替尼二代，在不良反应方面优于舒尼替尼。
阿西替尼（II）化学名为6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑，结构式如下所示：
阿西替尼（II）
阿西替尼的合成方法主要有以下三种：
（1）专利US20060094881(Agouron Pharmaceuticals)、EP2163544(Pfizer)报道的第一种合成阿西替尼的方法，以3,6-二碘吲唑为起始原料，首先6-位碘被巯基取代，N-H上保护基团，然后3-位上发生Heck反应上(吡啶-2-基)乙烯基，脱保护后得到阿西替尼，整个合成反应路线如下：
阿西替尼合成路线1
该方法尽管合成路线较短，但是使用的催化剂和试剂比较昂贵，而且需要过柱子进行纯化，总收率较低，不利于工业化生产。
（2）第二种合成阿西替尼的方法如WO0102369(Agouron Pharmaceuticals)、US6531491(Agouron Pharmaceuticals)报道，以6-硝基吲唑为起始原料，首先在3-位碘代，然后依次进行N-H上保护基团、与苯乙烯基硼酸的Suzuki coupling 反应得到3-位上苯乙烯基、硝基还原成氨基、氨基重氮化反应再碘代、3-位的苯乙烯基臭氧化得醛基，接着进行Wittig反应得到3-位上(吡啶-2-基)乙烯基、6-位碘被巯基取代、碱水解然后酰胺化，最后脱保护得到阿西替尼，整个反应式如下：
阿西替尼合成路线2
该方法合成路线较长，反应条件苛刻，工艺复杂，总收率低，不适用于工业化大生产。
（3）第三种方法是WO2006048745(Pfizer)公开的以6-硝基吲唑为起始原料，首先在3-位碘代，然后依次进行N-H上保护基团，3-位进行Heck偶联反应，硝基还原成氨基，氨基重氮化反应再碘代，6-位碘被巯基取代，最后脱保护得到阿西替尼，整个反应式如下：
阿西替尼合成路线3
该方法比第一、二种方法有优势，能够放大生产，但其反应步骤中反应不完全，会产生新杂质，需要过柱子进行纯化。
为能实现工业化生产的目的，发明人通过多次实验摸索，更换价廉易得试剂和优化实验条件，建立了合成阿西替尼中间体和阿西替尼的优化方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿西替尼的合成方法，该方法能够更加简便地合成阿西替尼，成本低廉，适合产业化放量生产。
为了实现上述目的，本发明所解决的技术问题采用以下技术方案来实现：
一种阿西替尼的中间体为3-碘-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（I），其化学结构式为：
（I）
一种阿西替尼中间体（I）的制备方法，是以6-硝基吲唑为起始原料，首先在催化剂作用下与3,4-二氢-2H-吡喃反应，对N-H位上保护基团四氢-2H-吡喃-2-基，然后在3位上碘反应，得到高收率的关键中间体3-碘-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（I），包括以下合成步骤：
(1) 6-硝基吲唑溶于非质子溶剂中，加入3,4-二氢-2H-吡喃和催化剂，6-硝基吲唑在催化剂作用下与3,4-二氢-2H-吡喃反应，对N-H位上保护基团，制备得到6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，反应方程式为：
其中，3,4-二氢-2H-吡喃的用量为1~3当量；
非质子溶剂为乙腈、乙酸乙酯、甲苯或二甲苯；
催化剂为2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌、对甲苯磺酸或甲磺酸；
反应温度为70~90℃，反应时间为1~4小时；
(2) 6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑溶于极性非质子溶剂中，加入碘和无机碱缚酸剂，反应得到3-碘-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（I），反应方程式为：
（I）
其中，极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺；
无机碱缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化锂；
反应温度为20~40℃，反应时间为8~20小时。
一种阿西替尼中间体（I）在制备阿西替尼中的应用，是以中间体（I）与2-乙烯基吡啶进行Heck偶联反应，接着相继进行硝基还原和重氮化反应上碘，最后与2-巯基-N-甲基苯甲酰胺对接再脱保护制备得到阿西替尼，包括以下合成步骤：
(1)中间体（I）和2-乙烯基吡啶进行Heck偶联反应，得到(E)-6-硝基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，反应方程式为：
(2)(E)-6-硝基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的硝基还原反应，得到(E)-6-氨基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，反应方程式为：
(3)(E)-6-氨基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的重氮化上碘反应，得到(E)-6-碘-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，反应方程式为：
(4)(E)-6-碘-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑与2-巯基-N-甲基苯甲酰胺反应，得到(E)-N-甲基-2-{[3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]硫基}苯甲酰胺，反应方程式为：
(5)(E)-N-甲基-2-{[3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]硫基}苯甲酰胺脱保护，得到阿西替尼（II），反应方程式为：
有益效果
本发明减少了反应步骤，降低成本，产品得率高，可以大量生产来满足使用需求，适用于工业化大生产。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种阿西替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1) 6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成
在5L反应瓶中加入乙腈（2L），然后加入6-硝基吲唑（163.1g，1.0mol）、3,4-二氢-2H-吡喃（168.2g，2.0mol）、2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌（22.7g，0.1mol），升温至82℃回流2小时至反应完全，冷却至室温，旋蒸至干，加入二氯甲烷2L和水2L，搅拌1小时，分层，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸至干，然后溶于乙腈2L，冰盐浴冷冻至-5℃下搅拌2小时，抽滤，滤饼用少量冷乙腈洗涤，乙醇重结晶，60℃真空干燥12小时，得类白色固体，6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，236.3g，收率95.6%，熔点110~112℃，1H NMR (CDC13): δ 1.30-1.83 (m, 6H, H3’-H5’), 3.82-3.93 (m, 2H, H6’), 5.86 (m, 1H, H2’), 8.10-8.12 (m, 2H, H3, H5), 8.31 (m, 1H; H4), 8.55 (s, 1H, H7)；
反应方程式为如下：
(2) 3-碘-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（I）的合成
在5L反应瓶中加入DMF 700mL，然后加入6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（225.0g，0.91mol，1.0eq）和碳酸钾（251.6g，1.82mol，2.0eq），冰浴冷却（10℃以下），搅拌，碘（415.8g，1.64mol，1.8eq）溶于DMF 300mL，滴加到反应体系中，滴加时间2小时，体系反应液在25℃下搅拌16小时至反应完全，加入硫代硫酸钠（223.0g，1.41mol, 1.55eq）和碳酸钾1.50g的水溶液（1.5L），同时维持内温30℃以下，室温搅拌30分钟，搅拌下加入水2L，固体析出，室温搅拌30分钟，抽滤，滤饼用水洗，60℃真空干燥12小时，得浅黄色固体（I），326.5g，收率96.2%，熔点135~137℃，1H NMR (DMSO-d6): δ 1.60-1.61 (m, 2H, H4’, H5’), 1.73-1.76 (m, 1H, H5’), 2.01-2.04 (m, 2H, H3’, H4’), 2.35-2.38 (m, 1H, H3’), 3.81-3.87 (m, 2H, H6’), 6.11-6.14 (dd, 1H, H2’), 7.70-7.72 (d, 1H, H4), 8.05-8.07 (dd, 1H, H5), 8.79 (s, 1H, H7)。
反应方程式为如下：
（I）
一种阿西替尼中间体（I）在制备阿西替尼中的应用，包括以下合成步骤：
(1)(E)-6-硝基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成
在5L反应瓶中加入DMF（2L），然后加入中间体（I）（312.0g，0.84mol）、2-乙烯基吡啶（127.5g，1.21mol）、N,N-二异丙基乙胺（205.3g，1.59mol）、三邻甲苯基膦（22.3g，0.073mol）和氯化钯（4.9g，0.028mol），氮气保护，加热至100℃反应12小时至反应完全，冷却至45℃，加入异丙醇1L，在45℃下搅拌30分钟，用水5L稀释，室温下搅拌1小时，抽滤，用水洗涤，滤饼加入到异丙醇1.2L，在55℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟，抽滤，滤饼用冷的异丙醇洗涤，50℃真空干燥12小时，得到(E)-6-硝基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，275.3g，收率94.0%，熔点175~176℃，1H NMR (DMSO-d6): δ 1.63-1.64 (m, 2H, H4’, H5’), 1.79-1.81 (m, 1H, H5’), 2.05-2.07 (m, 2H, H3’, H4’), 2.44-2.50 (m, 1H, H3’), 3.86-3.90 (m, 2H, H6’), 6.15-6.18 (dd, 1H, H2’), 7.30-7.33 (dd, 1H, 吡啶H5), 7.65-7.69 (d, 1H, J=16Hz, 乙烯基H2), 7.72-7.74 (d, 1H, 吡啶H4), 7.82-7.86 (m, 1H, 吡啶H3), 7.96-8.00 (d, 1H, J=16Hz, 乙烯基H1), 8.07-8.10 (dd, 1H, H4), 8.44-8.46 (d, 1H, H5), 8.63-8.64 (d, 1H, 吡啶H6), 8.77-8.78 (d, 1H, H7)；
反应方程式为如下：
(2) (E)-6-氨基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成
在5L反应瓶中加入乙醇1400mL、水1000mL和氯化铵（300.0g, 5.61mol），搅拌溶解，然后加入(E)-6-硝基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（255.0g，0.73mol），加入铁粉（162.6g，2.91mol），加热至50℃搅拌反应2小时至反应完全，冷却至22℃，加入四氢呋喃2L，室温搅拌1小时，过滤通过硅藻土，滤饼用四氢呋喃洗涤，滤液旋蒸至干，冷却至室温，加入水2L，室温搅拌1小时，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，50℃真空干燥12小时，得到浅黄色固体206.5g，(E)-6-氨基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，收率88.6%，熔点162~164℃，1H NMR (CDCl3): δ 1.63-1.77 (m, 2H, H4’, H5’), 2.02-2.06 (m, 1H, H5’), 2.17-2.18 (m, 1H, H4’), 2.55-2.60 (m, 1H, H3’) 3.70-3.72 (m, 2H, H3’, H6’), 3.91 (s, 2H, NH2), 4.04-4.07 (m, 1H, H6’), 5.57-5.60 (dd, 1H, H2’), 6.64-6.66 (dd, 1H, H5), 6.74-6.75 (d, 1H, H7), 7.13-7.16 (dd, 1H, 吡啶H5), 7.48-7.50 (d, 1H, 吡啶H4), 7.49-7.53 (d, 1H, J=16Hz, 乙烯基H2), 7.64-7.68 (m, 1H, 吡啶H3), 7.78-7.82 (d, 1H, J=16Hz, 乙烯基H1), 7.82-7.83 (d, 1H, H4), 8.60-8.61 (d, 1H, 吡啶H6)；
反应方程式为如下：
(3) (E)-6-碘-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成
在5L反应瓶中加入水600mL和亚硝酸钠（70.2g，1.02mol），搅拌溶解，冷却至0℃，(E)-6-氨基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（200.0g，0.62mol）溶于冰醋酸1.3L，滴加到体系，滴加时间1小时，滴加过程维持内温0℃，同温搅拌1小时，在0℃下滴加HCl溶液（浓盐酸112mL，水200mL），滴加时间10分钟，同温搅拌1小时，TLC点板跟踪重氮盐生成反应（PE:EA=1:1）。在0℃下滴加二氯甲烷800mL，滴加时间5分钟，碘化钾（207.3g，1.25mol）和碘（79.2g，0.31mol）溶于水600mL，在0℃下滴加到体系，同温搅拌2小时至反应完全。体系反应液倒入到20%硫代硫酸钠溶液（2L）和二氯甲烷800mL的混合物中，搅拌，分层，水相用冰冻的二氯甲烷萃取（2x800mL），二氯甲烷相合并，滴加3M氢氧化钠溶液3.5L，调节水相pH=9~12，加入氨水200mL和水400mL，搅拌30分钟，分层，水相用二氯甲烷萃取（2x1.2L），有机相合并，旋蒸至干，过硅胶纯化，得到(E)-6-碘-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，176.0g，收率65.4%，熔点142~143℃，1H NMR (DMSO-d6): δ 1.58-1.61 (m, 2H, H4’, H5’) 1.72-1.78 (m, 1H, H5’), 1.97-2.04 (m, 2H, H3’, H4’), 2.38-2.44 (m, 1H, H3’), 3.79-3.81 (m, 1H, H6’), 3.88-3.90 (m, 1H, H6’), 5.91-5.94 (dd, 1H, H2’), 7.29-7.31 (m, 1H, 吡啶H5), 7.56-7.60 (d, 1H, , J=16Hz, 乙烯基H2), 7.57-7.59 (m, 1H, 吡啶H4), 7.69-7.71 (d, 1H, 吡啶H3), 7.80-7.84 (m, 1H, H4), 7.89-7.93 (d, 1H, J=16Hz, 乙烯基H1), 8.01-8.03 (d, 1H, H5), 8.25 (s, 1H, H7), 8.61-8.62 (d, 1H, 吡啶H6)；
反应方程式为如下：
(4) (E)-N-甲基-2-{[3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]硫基}苯甲酰胺的合成
在5L反应瓶中加入DMF（1750mL）和(E)-6-碘-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（175.0g，0.41mol），氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（14.9g，0.018mmol），碳酸铯（198.3g, 0.61mol）和二氯甲烷20mL，加入2-巯基-N-甲基苯甲酰胺（84.9g，0.51mol），加热至80℃反应16小时至反应完全，旋蒸除去DMF，冷却至室温，加入乙酸乙酯3L、水4L，搅拌40分钟，分出有机相，盐水洗，分层，硫酸钠干燥，过滤，旋蒸至干，得到(E)-N-甲基-2-{[3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]硫基}苯甲酰胺，165.6g，收率86.7%，熔点142~143℃；
反应方程式为如下：
(5) 阿西替尼的合成
在2L反应瓶中加入(E)-N-甲基-2-{[3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]硫基}苯甲酰胺（150.0g, 0.32mol）、对甲苯磺酸一水合物(303.2g，1.59mol)、甲醇（800mL）和水（150mL），氮气保护，加热至65℃反应4小时，旋蒸至干，加入乙醇（800mL），65℃搅拌1小时，旋蒸除去乙醇，再重复3次，TLC点板跟踪反应（石油醚:乙酸乙酯=1:1）。反应完全，冷却至室温，旋蒸至干，加入水500mL，搅拌1小时，过滤，滤饼用冰冻甲醇洗涤，然后加入到反应釜中，加入乙酸乙酯450mL，在65℃搅拌30分钟，冷却至室温，抽滤，滤饼用冰冻乙酸乙酯洗涤，水洗涤，50℃真空干燥12小时，得到白色固体117.5g，阿西替尼（II），收率95.4%，HPLC纯度98.8%，1H NMR (DMSO-d6): δ 2.78 (d, 3H, CH3), 7.05 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.36-7.23 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.96 (d, 1H, J=16Hz), 8.21 (d, 1H), 8.39 (q, 1H), 8.61 (d, 1H), 13.35 (s, 1H)。
反应方程式为如下：
实施例2
一种阿西替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1) 6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成
在5L反应瓶中加入乙酸乙酯（2L），然后加入6-硝基吲唑（163.14g，1.0mol）、3,4-二氢-2H-吡喃（210.3g，2.5mol）、对甲苯磺酸（20.7g，0.12mol），升温至78℃回流3小时至反应完全，冷却至室温，旋蒸至干，加入二氯甲烷2L和水2L，搅拌1小时，分层，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸至干，然后溶于乙腈2L，冰盐浴冷冻至-5℃下搅拌2小时，抽滤，滤饼用少量冷乙腈洗涤，乙醇重结晶，60℃真空干燥12小时，得类白色固体223.3g，6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，收率90.3%，熔点110~111℃；
反应方程式为如下：
(2) 3-碘-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（I）的合成
在5L反应瓶中加入DMF 700mL，然后加入6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（200.0g，0.81mol，1.0eq）和氢氧化钠（64.7g，1.62mol，2.0eq），冰浴冷却（10℃以下），搅拌，碘（369.6g，1.46mol，1.8eq）溶于DMF 300mL，滴加到反应体系中，滴加时间2小时，体系反应液在25℃下搅拌12小时至反应完全，加入硫代硫酸钠（198.2g，1.25mol，1.55eq）和碳酸钾1.50g的水溶液（1.5L），同时维持内温30℃以下，室温搅拌30分钟，搅拌下加入水2L，固体析出，室温搅拌30分钟，抽滤，滤饼用水洗，60℃真空干燥12小时，得浅黄色固体（I），294.3g，收率97.5%，熔点136~137℃。
反应方程式为如下：
（I）
一种阿西替尼中间体（I）在制备阿西替尼中的应用，包括以下合成步骤：
(1)(E)-6-硝基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成
在5L反应瓶中加入DMF（2L），然后加入中间体（I）（312.0g，0.84mol）、2-乙烯基吡啶（127.5g，1.21mol）、N,N-二异丙基乙胺（205.3g，1.59mol）、三邻甲苯基膦（22.3g，0.073mol）和氯化钯（4.9g，0.028mol），氮气保护，加热至100℃反应12小时至反应完全，冷却至45℃，加入异丙醇1L，在45℃下搅拌30分钟，用水5L稀释，室温下搅拌1小时，抽滤，用水洗涤，滤饼加入到异丙醇1.2L，在55℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟，抽滤，滤饼用冷的异丙醇洗涤，50℃真空干燥12小时，得到(E)-6-硝基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，275.3g，收率94.0%，熔点175~176℃，1H NMR (DMSO-d6): δ 1.63-1.64 (m, 2H, H4’, H5’), 1.79-1.81 (m, 1H, H5’), 2.05-2.07 (m, 2H, H3’, H4’), 2.44-2.50 (m, 1H, H3’), 3.86-3.90 (m, 2H, H6’), 6.15-6.18 (dd, 1H, H2’), 7.30-7.33 (dd, 1H, 吡啶H5), 7.65-7.69 (d, 1H, J=16Hz, 乙烯基H2), 7.72-7.74 (d, 1H, 吡啶H4), 7.82-7.86 (m, 1H, 吡啶H3), 7.96-8.00 (d, 1H, J=16Hz, 乙烯基H1), 8.07-8.10 (dd, 1H, H4), 8.44-8.46 (d, 1H, H5), 8.63-8.64 (d, 1H, 吡啶H6), 8.77-8.78 (d, 1H, H7)；
反应方程式为如下：
(2) (E)-6-氨基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成
在5L反应瓶中加入乙醇1400mL、水1000mL和氯化铵（300.0g, 5.61mol），搅拌溶解，然后加入(E)-6-硝基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（255.0g，0.73mol），加入铁粉（162.6g，2.91mol），加热至50℃搅拌反应2小时至反应完全，冷却至22℃，加入四氢呋喃2L，室温搅拌1小时，过滤通过硅藻土，滤饼用四氢呋喃洗涤，滤液旋蒸至干，冷却至室温，加入水2L，室温搅拌1小时，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，50℃真空干燥12小时，得到浅黄色固体206.5g，(E)-6-氨基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，收率88.6%，熔点162~164℃，1H NMR (CDCl3): δ 1.63-1.77 (m, 2H, H4’, H5’), 2.02-2.06 (m, 1H, H5’), 2.17-2.18 (m, 1H, H4’), 2.55-2.60 (m, 1H, H3’) 3.70-3.72 (m, 2H, H3’, H6’), 3.91 (s, 2H, NH2), 4.04-4.07 (m, 1H, H6’), 5.57-5.60 (dd, 1H, H2’), 6.64-6.66 (dd, 1H, H5), 6.74-6.75 (d, 1H, H7), 7.13-7.16 (dd, 1H, 吡啶H5), 7.48-7.50 (d, 1H, 吡啶H4), 7.49-7.53 (d, 1H, J=16Hz, 乙烯基H2), 7.64-7.68 (m, 1H, 吡啶H3), 7.78-7.82 (d, 1H, J=16Hz, 乙烯基H1), 7.82-7.83 (d, 1H, H4), 8.60-8.61 (d, 1H, 吡啶H6)；
反应方程式为如下：
(3) (E)-6-碘-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成
在5L反应瓶中加入水600mL和亚硝酸钠（70.2g，1.02mol），搅拌溶解，冷却至0℃，(E)-6-氨基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（200.0g，0.62mol）溶于冰醋酸1.3L，滴加到体系，滴加时间1小时，滴加过程维持内温0℃，同温搅拌1小时，在0℃下滴加HCl溶液（浓盐酸112mL，水200mL），滴加时间10分钟，同温搅拌1小时，TLC点板跟踪重氮盐生成反应（PE:EA=1:1）。在0℃下滴加二氯甲烷800mL，滴加时间5分钟，碘化钾（207.3g，1.25mol）和碘（79.2g，0.31mol）溶于水600mL，在0℃下滴加到体系，同温搅拌2小时至反应完全。体系反应液倒入到20%硫代硫酸钠溶液（2L）和二氯甲烷800mL的混合物中，搅拌，分层，水相用冰冻的二氯甲烷萃取（2x800mL），二氯甲烷相合并，滴加3M氢氧化钠溶液3.5L，调节水相pH=9~12，加入氨水200mL和水400mL，搅拌30分钟，分层，水相用二氯甲烷萃取（2x1.2L），有机相合并，旋蒸至干，过硅胶纯化，得到(E)-6-碘-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，176.0g，收率65.4%，熔点142~143℃，1H NMR (DMSO-d6): δ 1.58-1.61 (m, 2H, H4’, H5’) 1.72-1.78 (m, 1H, H5’), 1.97-2.04 (m, 2H, H3’, H4’), 2.38-2.44 (m, 1H, H3’), 3.79-3.81 (m, 1H, H6’), 3.88-3.90 (m, 1H, H6’), 5.91-5.94 (dd, 1H, H2’), 7.29-7.31 (m, 1H, 吡啶H5), 7.56-7.60 (d, 1H, , J=16Hz, 乙烯基H2), 7.57-7.59 (m, 1H, 吡啶H4), 7.69-7.71 (d, 1H, 吡啶H3), 7.80-7.84 (m, 1H, H4), 7.89-7.93 (d, 1H, J=16Hz, 乙烯基H1), 8.01-8.03 (d, 1H, H5), 8.25 (s, 1H, H7), 8.61-8.62 (d, 1H, 吡啶H6)；
反应方程式为如下：
(4) (E)-N-甲基-2-{[3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]硫基}苯甲酰胺的合成
在5L反应瓶中加入DMF（1750mL）和(E)-6-碘-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（175.0g，0.41mol），氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（14.9g，0.018mmol），碳酸铯（198.3g, 0.61mol）和二氯甲烷20mL，加入2-巯基-N-甲基苯甲酰胺（84.9g，0.51mol），加热至80℃反应16小时至反应完全，旋蒸除去DMF，冷却至室温，加入乙酸乙酯3L、水4L，搅拌40分钟，分出有机相，盐水洗，分层，硫酸钠干燥，过滤，旋蒸至干，得到(E)-N-甲基-2-{[3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]硫基}苯甲酰胺，165.6g，收率86.7%，熔点142~143℃；
反应方程式为如下：
(5) 阿西替尼的合成
在2L反应瓶中加入(E)-N-甲基-2-{[3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]硫基}苯甲酰胺（150.0g, 0.32mol）、对甲苯磺酸一水合物(303.2g，1.59mol)、甲醇（800mL）和水（150mL），氮气保护，加热至65℃反应4小时，旋蒸至干，加入乙醇（800mL），65℃搅拌1小时，旋蒸除去乙醇，再重复3次，TLC点板跟踪反应（石油醚:乙酸乙酯=1:1）。反应完全，冷却至室温，旋蒸至干，加入水500mL，搅拌1小时，过滤，滤饼用冰冻甲醇洗涤，然后加入到反应釜中，加入乙酸乙酯450mL，在65℃搅拌30分钟，冷却至室温，抽滤，滤饼用冰冻乙酸乙酯洗涤，水洗涤，50℃真空干燥12小时，得到白色固体117.5g，阿西替尼（II），收率95.4%，HPLC纯度98.8%，1H NMR (DMSO-d6): δ 2.78 (d, 3H, CH3), 7.05 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.36-7.23 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.96 (d, 1H, J=16Hz), 8.21 (d, 1H), 8.39 (q, 1H), 8.61 (d, 1H), 13.35 (s, 1H)。
反应方程式为如下：
实施例3
一种阿西替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1) 6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成
在5L反应瓶中加入甲苯（2L），然后加入6-硝基吲唑（163.1g，1.0mol）、3,4-二氢-2H-吡喃（193.5g，2.3mol）、甲磺酸（14.4g，0.15mol），升温至85℃回流3.5小时，至反应完全，冷却至室温，旋蒸至干，加入二氯甲烷2L和水2L，搅拌1小时，分层，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸至干，然后溶于乙腈2L，冰盐浴冷冻至-5℃下搅拌2小时，抽滤，滤饼用少量冷乙腈洗涤，乙醇重结晶，60℃真空干燥12小时，得类白色固体，6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，234.4g，收率94.8%，熔点111~112℃；
反应方程式为如下：
(2)3-碘-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（I）的合成
在5L反应瓶中加入DMF 700mL，然后加入6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（225.0g，0.91mol，1.0eq）和氢氧化钾（102.1g，1.82mol，2.0eq），冰浴冷却10℃以下，搅拌，碘（415.8g，1.64mol，1.8eq）溶于DMF 300mL，滴加到反应体系中，滴加时间2小时，体系反应液在30℃下搅拌10小时至反应完全，加入硫代硫酸钠（223.0g，1.41mol, 1.55eq）和碳酸钾1.50g的水溶液（1.5L），同时维持内温30℃以下，室温搅拌45分钟，搅拌下加入水2L，固体析出，室温搅拌45分钟，抽滤，滤饼用水洗，60℃真空干燥12小时，得浅黄色固体（I），317.2g，收率93.4%，熔点135~136℃。
反应方程式为如下：
（I）
一种阿西替尼中间体（I）在制备阿西替尼中的应用，包括以下合成步骤：
(1)(E)-6-硝基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成
在5L反应瓶中加入DMF（2L），然后加入中间体（I）（312.0g，0.84mol）、2-乙烯基吡啶（127.5g，1.21mol）、N,N-二异丙基乙胺（205.3g，1.59mol）、三邻甲苯基膦（22.3g，0.073mol）和氯化钯（4.9g，0.028mol），氮气保护，加热至100℃反应12小时至反应完全，冷却至45℃，加入异丙醇1L，在45℃下搅拌30分钟，用水5L稀释，室温下搅拌1小时，抽滤，用水洗涤，滤饼加入到异丙醇1.2L，在55℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟，抽滤，滤饼用冷的异丙醇洗涤，50℃真空干燥12小时，得到(E)-6-硝基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，275.3g，收率94.0%，熔点175~176℃，1H NMR (DMSO-d6): δ 1.63-1.64 (m, 2H, H4’, H5’), 1.79-1.81 (m, 1H, H5’), 2.05-2.07 (m, 2H, H3’, H4’), 2.44-2.50 (m, 1H, H3’), 3.86-3.90 (m, 2H, H6’), 6.15-6.18 (dd, 1H, H2’), 7.30-7.33 (dd, 1H, 吡啶H5), 7.65-7.69 (d, 1H, J=16Hz, 乙烯基H2), 7.72-7.74 (d, 1H, 吡啶H4), 7.82-7.86 (m, 1H, 吡啶H3), 7.96-8.00 (d, 1H, J=16Hz, 乙烯基H1), 8.07-8.10 (dd, 1H, H4), 8.44-8.46 (d, 1H, H5), 8.63-8.64 (d, 1H, 吡啶H6), 8.77-8.78 (d, 1H, H7)；
反应方程式为如下：
(2) (E)-6-氨基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成
在5L反应瓶中加入乙醇1400mL、水1000mL和氯化铵（300.0g, 5.61mol），搅拌溶解，然后加入(E)-6-硝基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（255.0g，0.73mol），加入铁粉（162.6g，2.91mol），加热至50℃搅拌反应2小时至反应完全，冷却至22℃，加入四氢呋喃2L，室温搅拌1小时，过滤通过硅藻土，滤饼用四氢呋喃洗涤，滤液旋蒸至干，冷却至室温，加入水2L，室温搅拌1小时，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，50℃真空干燥12小时，得到浅黄色固体206.5g，(E)-6-氨基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，收率88.6%，熔点162~164℃，1H NMR (CDCl3): δ 1.63-1.77 (m, 2H, H4’, H5’), 2.02-2.06 (m, 1H, H5’), 2.17-2.18 (m, 1H, H4’), 2.55-2.60 (m, 1H, H3’) 3.70-3.72 (m, 2H, H3’, H6’), 3.91 (s, 2H, NH2), 4.04-4.07 (m, 1H, H6’), 5.57-5.60 (dd, 1H, H2’), 6.64-6.66 (dd, 1H, H5), 6.74-6.75 (d, 1H, H7), 7.13-7.16 (dd, 1H, 吡啶H5), 7.48-7.50 (d, 1H, 吡啶H4), 7.49-7.53 (d, 1H, J=16Hz, 乙烯基H2), 7.64-7.68 (m, 1H, 吡啶H3), 7.78-7.82 (d, 1H, J=16Hz, 乙烯基H1), 7.82-7.83 (d, 1H, H4), 8.60-8.61 (d, 1H, 吡啶H6)；
反应方程式为如下：
(3) (E)-6-碘-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成
在5L反应瓶中加入水600mL和亚硝酸钠（70.2g，1.02mol），搅拌溶解，冷却至0℃，(E)-6-氨基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（200.0g，0.62mol）溶于冰醋酸1.3L，滴加到体系，滴加时间1小时，滴加过程维持内温0℃，同温搅拌1小时，在0℃下滴加HCl溶液（浓盐酸112mL，水200mL），滴加时间10分钟，同温搅拌1小时，TLC点板跟踪重氮盐生成反应（PE:EA=1:1）。在0℃下滴加二氯甲烷800mL，滴加时间5分钟，碘化钾（207.3g，1.25mol）和碘（79.2g，0.31mol）溶于水600mL，在0℃下滴加到体系，同温搅拌2小时至反应完全。体系反应液倒入到20%硫代硫酸钠溶液（2L）和二氯甲烷800mL的混合物中，搅拌，分层，水相用冰冻的二氯甲烷萃取（2x800mL），二氯甲烷相合并，滴加3M氢氧化钠溶液3.5L，调节水相pH=9~12，加入氨水200mL和水400mL，搅拌30分钟，分层，水相用二氯甲烷萃取（2x1.2L），有机相合并，旋蒸至干，过硅胶纯化，得到(E)-6-碘-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，176.0g，收率65.4%，熔点142~143℃，1H NMR (DMSO-d6): δ 1.58-1.61 (m, 2H, H4’, H5’) 1.72-1.78 (m, 1H, H5’), 1.97-2.04 (m, 2H, H3’, H4’), 2.38-2.44 (m, 1H, H3’), 3.79-3.81 (m, 1H, H6’), 3.88-3.90 (m, 1H, H6’), 5.91-5.94 (dd, 1H, H2’), 7.29-7.31 (m, 1H, 吡啶H5), 7.56-7.60 (d, 1H, , J=16Hz, 乙烯基H2), 7.57-7.59 (m, 1H, 吡啶H4), 7.69-7.71 (d, 1H, 吡啶H3), 7.80-7.84 (m, 1H, H4), 7.89-7.93 (d, 1H, J=16Hz, 乙烯基H1), 8.01-8.03 (d, 1H, H5), 8.25 (s, 1H, H7), 8.61-8.62 (d, 1H, 吡啶H6)；
反应方程式为如下：
(4) (E)-N-甲基-2-{[3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]硫基}苯甲酰胺的合成
在5L反应瓶中加入DMF（1750mL）和(E)-6-碘-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（175.0g，0.41mol），氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（14.9g，0.018mmol），碳酸铯（198.3g, 0.61mol）和二氯甲烷20mL，加入2-巯基-N-甲基苯甲酰胺（84.9g，0.51mol），加热至80℃反应16小时至反应完全，旋蒸除去DMF，冷却至室温，加入乙酸乙酯3L、水4L，搅拌40分钟，分出有机相，盐水洗，分层，硫酸钠干燥，过滤，旋蒸至干，得到(E)-N-甲基-2-{[3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]硫基}苯甲酰胺，165.6g，收率86.7%，熔点142~143℃；
反应方程式为如下：
(5) 阿西替尼的合成
在2L反应瓶中加入(E)-N-甲基-2-{[3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]硫基}苯甲酰胺（150.0g, 0.32mol）、对甲苯磺酸一水合物(303.2g，1.59mol)、甲醇（800mL）和水（150mL），氮气保护，加热至65℃反应4小时，旋蒸至干，加入乙醇（800mL），65℃搅拌1小时，旋蒸除去乙醇，再重复3次，TLC点板跟踪反应（石油醚:乙酸乙酯=1:1）。反应完全，冷却至室温，旋蒸至干，加入水500mL，搅拌1小时，过滤，滤饼用冰冻甲醇洗涤，然后加入到反应釜中，加入乙酸乙酯450mL，在65℃搅拌30分钟，冷却至室温，抽滤，滤饼用冰冻乙酸乙酯洗涤，水洗涤，50℃真空干燥12小时，得到白色固体117.5g，阿西替尼（II），收率95.4%，HPLC纯度98.8%，1H NMR (DMSO-d6): δ 2.78 (d, 3H, CH3), 7.05 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.36-7.23 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.96 (d, 1H, J=16Hz), 8.21 (d, 1H), 8.39 (q, 1H), 8.61 (d, 1H), 13.35 (s, 1H)。
反应方程式为如下：
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (2)
1.一种阿西替尼的中间体为3-碘-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（I），其化学结构式为：
（I）
其特征是，中间体（I）的制备方法，包括以下步骤：
(1) 6-硝基吲唑溶于非质子溶剂中，加入3,4-二氢-2H-吡喃和催化剂，6-硝基吲唑在催化剂作用下与3,4-二氢-2H-吡喃反应，对N-H位上保护基团，制备得到6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，反应方程式为：
其中，3,4-二氢-2H-吡喃的用量为1~3当量；
非质子溶剂为乙腈、乙酸乙酯、甲苯或二甲苯；
催化剂为2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌、对甲苯磺酸或甲磺酸；
反应温度为70~90℃，反应时间为1~4小时；
(2) 6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑溶于极性非质子溶剂中，加入碘和无机碱缚酸剂，反应得到3-碘-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（I），反应方程式为：
（I）
其中，极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺；
无机碱缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化锂；
反应温度为20~40℃，反应时间为8~20小时。
2.一种阿西替尼中间体（I）在制备阿西替尼中的应用，其特征是，包括以下合成步骤：
(1)中间体（I）和2-乙烯基吡啶进行Heck偶联反应，得到(E)-6-硝基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，反应方程式为：
(2)(E)-6-硝基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的硝基还原反应，得到(E)-6-氨基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，反应方程式为：
(3)(E)-6-氨基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的重氮化上碘反应，得到(E)-6-碘-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，反应方程式为：
(4)(E)-6-碘-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑与2-巯基-N-甲基苯甲酰胺反应，得到(E)-N-甲基-2-{[3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]硫基}苯甲酰胺，反应方程式为：
(5)(E)-N-甲基-2-{[3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]硫基}苯甲酰胺脱保护，得到阿西替尼（II），反应方程式为。
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Denomination of invention: A preparation method of acetinib intermediate and its application in the preparation of acetinib Effective date of registration: 20210430 Granted publication date: 20160224 Pledgee: Bank of Changsha Limited by Share Ltd. Liuyang branch Pledgor: Hunan Eurasia pharmaceutcal Corp.,Ltd. Registration number: Y2021430000009 |
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