CN110845401A - 一种2-氟-3,6-二羟基吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氟‑3,6‑二羟基吡啶的合成方法，属于有机化学合成领域。该合成方法包括：(1)在碱和催化剂作用下，化合物C和双联频哪醇硼酸酯反应，得到化合物D；(2)化合物D与双氧水反应，得到目标产物2‑氟‑3,6‑二羟基吡啶。本方法选择性高，反应条件温和、易操作，且得到的产品纯度高。在上述合成过程中，化合物C为自制合成材料，采用原料2‑氨基‑6‑氟吡啶，经溴代、重氮化水解反应得到化合物C，比市场销售价更加经济，节约成本。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种2-氟-3,6-二羟基吡啶的合成方法。
背景技术
2-氟-3,6-二羟基吡啶是一种新型含氟吡啶类化合物。含氟吡啶类化合物在性能上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等优点，广泛应用于合成抗生素、治疗心血管疾病药物、农用杀虫剂、杀菌剂和除草剂等。利用已知含氟吡啶中间体，通过引入一些特定基团开发新型含氟吡啶中间体，使其更具竞争力和市场应用价值。因此，开发新型含氟吡啶类化合物的合成工艺，使其能应用于新型医药、农药领域，意义深远。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种2-氟-3,6-二羟基吡啶的合成方法。该方法反应条件温和，合成操作简单。
所述合成方法如下：
所述合成方法通过如下步骤实现：
(1)将化合物C溶于反应溶剂中，加入双联频哪醇硼酸酯、碱、催化剂，在氮气保护下反应，得到化合物D；
(2)将化合物D溶于四氢呋喃中，冷却，加入双氧水反应，得到化合物E。
优选地，步骤(1)中反应溶剂为二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为70～120℃，反应时间为4～30小时。
优选地，步骤(1)中碱为碳酸钾或乙酸钾或碳酸钠，催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，化合物C、双联频哪醇硼酸酯、碱、催化剂的摩尔比为1：1.5：2.5：0.02～0.1。
优选地，步骤(2)中双氧水的质量分数为30％，反应温度为25℃，反应时间5～40小时，化合物D和双氧水的摩尔比为1：5。
优选地，步骤(1)中化合物C以2-氨基-6-氟吡啶为原料，经溴代、重氮化水解反应制得，其合成路线为：
所述合成路线包括以下步骤：将化合物A溶于N,N-二甲基甲酰胺中，冷却，加入溴代剂反应，得到化合物B；将酸加入反应瓶中，冷却，加入化合物B、亚硝酸钠反应，得到化合物C。
优选地，由化合物A制备B的步骤中，溴代剂为N-溴代丁二酰亚胺或1,3-二溴-5,5-二甲基海因，反应温度为10～35℃，反应时间5～40小时，化合物A和溴代剂的摩尔比为1：1.1。
优选地，由化合物B制备C的步骤中，反应温度为10～40℃，反应时间3小时，化合物B和亚硝酸钠的摩尔比为1：1。
优选地，由化合物B制备C的步骤中，酸为硫酸或盐酸，硫酸的质量分数为20％，盐酸的浓度为6mol/L。
本发明的有益效果在于：
本发明所述的2-氟-3,6-二羟基吡啶的合成方法，选择性高，反应条件温和、易操作，为新型含氟吡啶类化合物中间体2-氟-3,6-二羟基吡啶的制备提供了理论和实验依据，且得到的产品纯度高。在合成过程中，化合物C为自制合成材料，采用原料2-氨基-6-氟吡啶，经溴代、重氮化水解反应得到化合物C，比市场销售价更加经济，节约成本。
具体实施方式
本发明用下列实施例来进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不限于实施例。本领域的技术人员在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可做出许多其他的变化和修改。具体的说，化学和结构上相关的某些试剂可以代替这里描述的试剂以获得相同或相似的结果，并且优选范围之外的条件下反应有可能也能够进行，只是效果未达到最佳。因此，这些显而易见的替代和修改仍包括在权利要求书中保护的范围内。
实施例1
(1)化合物C的合成
向反应瓶中加入2-氨基-6-氟吡啶(28.6g，250mmol，1eq.)、300ml N,N-二甲基甲酰胺，冷却至0℃。将N-溴代丁二酰亚胺(50g，275mmol，1.1eq.)溶于150ml N,N-二甲基甲酰胺中，然后滴加到上述反应体系中，在20℃反应18小时。
反应结束后，向反应液中加入600ml水，有大量白色固体析出。搅拌20分钟后，过滤，滤饼用水洗涤。将滤饼真空干燥，得到44.3g灰白色固体2-氨基-5-溴-6-氟吡啶，收率91％。
将600ml质量分数20％的硫酸加入反应瓶中，冷却至0℃，加入2-氨基-5-溴-6-氟吡啶(44.3g，227.5mmol，1eq.)。将亚硝酸钠(15.9g，227.5mmol，1eq.)溶于40ml水中，然后滴加到上述反应体系中，在12℃反应3小时。
反应结束后，过滤，滤饼用水洗涤。将滤饼真空干燥，得到36.6g白色固体2-羟基-5-溴-6-氟吡啶，收率83％。
(2)化合物D的合成
将2-羟基-5-溴-6-氟吡啶(36.6g，188.8mmol，1eq.)、双联频哪醇硼酸酯(72g，283.2mmol，1.5eq.)、乙酸钾(46.3g，472mmol，2.5eq.)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(12.4g，17mmol，0.09eq.)和700ml二氧六环依次加入到反应瓶中，在氮气保护作用下，加热到88℃，反应20小时。
反应结束后，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液进行浓缩后，向浓缩物中加入400ml正己烷/乙酸乙酯(体积比为1:1)溶剂，硅胶过滤，浓缩有机相，得到42.4g黄色油状物6-氟-5-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶-2-醇，收率94％。
(3)化合物E的合成
将6-氟-5-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶-2-醇(42.4g，177.5mmol，1eq.)溶于500ml四氢呋喃中，冷却至0℃，滴入质量分数30％的双氧水(91ml，887.5mmol，5eq.)，在25℃反应6小时。
反应结束后，冷却至0℃，缓慢滴入饱和硫代硫酸钠，用淀粉碘化钾试纸检测至无氧化性。用乙酸乙酯萃取，得到的有机相进行浓缩，经柱层析得到17.7g白色固体2-氟-3,6-二羟基吡啶，收率78％。
1H NMR(d6-DMSO):10.36(s,br,1H),9.30(s,br,1H),7.29(dd,J＝8.4Hz,J＝10.8Hz,1H),6.36(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例2
(1)化合物C的合成
向反应瓶中加入2-氨基-6-氟吡啶(22.9g，200mmol，1eq.)、250ml N,N-二甲基甲酰胺，冷却至0℃。将N-溴代丁二酰亚胺(40g，220mmol，1.1eq.)溶于120ml N,N-二甲基甲酰胺中，然后滴加到上述反应体系中，在15℃反应35小时。
反应结束后，向反应液中加入500ml水，有大量白色固体析出。搅拌20分钟后，过滤，滤饼用水洗涤。将滤饼真空干燥，得到32.7g灰白色固体2-氨基-5-溴-6-氟吡啶，收率84％。
将500ml质量分数20％的硫酸加入反应瓶中，冷却至0℃，加入2-氨基-5-溴-6-氟吡啶(32.7g，168mmol，1eq.)。将亚硝酸钠(11.7g，168mmol，1eq.)溶于30ml水中，然后滴加到上述反应体系中，在23℃反应3小时。
反应结束后，过滤，滤饼用水洗涤。将滤饼真空干燥，得到31g白色固体2-羟基-5-溴-6-氟吡啶，收率95％。
(2)化合物D的合成
将2-羟基-5-溴-6-氟吡啶(31g，159.6mmol，1eq.)、双联频哪醇硼酸酯(60.8g，239.4mmol，1.5eq.)、碳酸钾(55.1g，399mmol，2.5eq.)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(7g，9.6mmol，0.06eq.)和600ml N,N-二甲基甲酰胺依次加入到反应瓶中，在氮气保护作用下，加热到115℃，反应7小时。
反应结束后，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液进行浓缩后，向浓缩物中加入330ml正己烷/乙酸乙酯(体积比为1:1)溶剂，硅胶过滤，浓缩有机相，得到33.2g黄色油状物6-氟-5-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶-2-醇，收率87％。
(3)化合物E的合成
将6-氟-5-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶-2-醇(33.2g，138.9mmol，1eq.)溶于400ml四氢呋喃中，冷却至0℃，滴入质量分数30％的双氧水(71ml，694.5mmol，5eq.)，在25℃反应20小时。
反应结束后，冷却至0℃，缓慢滴入饱和硫代硫酸钠，用淀粉碘化钾试纸检测至无氧化性。用乙酸乙酯萃取，得到的有机相进行浓缩，经柱层析得到16.4g白色固体2-氟-3,6-二羟基吡啶，收率92％。
1H NMR(d6-DMSO):10.36(s,br,1H),9.30(s,br,1H),7.29(dd,J＝8.4Hz,J＝10.8Hz,1H),6.36(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例3
(1)化合物C的合成
向反应瓶中加入2-氨基-6-氟吡啶(17.2g，150mmol，1eq.)、200ml N,N-二甲基甲酰胺，冷却至0℃。将1,3-二溴-5,5-二甲基海因(48.1g，165mmol，1.1eq.)溶于150ml N,N-二甲基甲酰胺中，然后滴加到上述反应体系中，在33℃反应6小时。
反应结束后，向反应液中加入350ml水，有大量白色固体析出。搅拌20分钟后，过滤，滤饼用水洗涤。将滤饼真空干燥，得到21.1g灰白色固体2-氨基-5-溴-6-氟吡啶，收率72％。
将300ml浓度为6mol/L的盐酸加入反应瓶中，冷却至0℃，加入2-氨基-5-溴-6-氟吡啶(21.1g，108mmol，1eq.)。将亚硝酸钠(7.5g，108mmol，1eq.)溶于20ml水中，然后滴加到上述反应体系中，在38℃反应3小时。
反应结束后，过滤，滤饼用水洗涤。将滤饼真空干燥，得到16.1g白色固体2-羟基-5-溴-6-氟吡啶，收率77％。
(2)化合物D的合成
将2-羟基-5-溴-6-氟吡啶(16.1g，83.2mmol，1eq.)、双联频哪醇硼酸酯(31.7g，124.8mmol，1.5eq.)、碳酸钠(22g，208mmol，2.5eq.)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.8g，2.5mmol，0.03eq.)和300ml二氧六环依次加入到反应瓶中，在氮气保护作用下，加热到72℃，反应30小时。
反应结束后，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液进行浓缩后，向浓缩物中加入180ml正己烷/乙酸乙酯(体积比为1:1)溶剂，硅胶过滤，浓缩有机相，得到14.9g黄色油状物6-氟-5-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶-2-醇，收率75％。
(3)化合物E的合成
将6-氟-5-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶-2-醇(14.9g，62.4mmol，1eq.)溶于180ml四氢呋喃中，冷却至0℃，滴入质量分数30％的双氧水(32ml，312mmol，5eq.)，在25℃反应38小时。
反应结束后，冷却至0℃，缓慢滴入饱和硫代硫酸钠，用淀粉碘化钾试纸检测至无氧化性。用乙酸乙酯萃取，得到的有机相进行浓缩，经柱层析得到7.4g白色固体2-氟-3,6-二羟基吡啶，收率93％。
1H NMR(d6-DMSO):10.36(s,br,1H),9.30(s,br,1H),7.29(dd,J＝8.4Hz,J＝10.8Hz,1H),6.36(d,J＝8.4Hz,1H)。
Claims (8)
1.一种2-氟-3,6-二羟基吡啶的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：
包括如下步骤：
(1)将化合物C溶于反应溶剂中，加入双联频哪醇硼酸酯、碱、催化剂，在氮气保护下反应，得到化合物D；
(2)将化合物D溶于四氢呋喃中，冷却，加入双氧水反应，得到化合物E。
2.根据权利要求1所述的2-氟-3,6-二羟基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤(1)中反应溶剂为二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为70～120℃，反应时间为4～30小时。
3.根据权利要求1所述的2-氟-3,6-二羟基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤(1)中碱为碳酸钾或乙酸钾或碳酸钠，催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，化合物C、双联频哪醇硼酸酯、碱、催化剂的摩尔比为1：1.5：2.5：0.02～0.1。
4.根据权利要求1所述的2-氟-3,6-二羟基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤(2)中双氧水的质量分数为30％，反应温度为25℃，反应时间5～40小时，化合物D和双氧水的摩尔比为1：5。
5.根据权利要求1所述的2-氟-3,6-二羟基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤(1)中化合物C以2-氨基-6-氟吡啶为原料，经溴代、重氮化水解反应制得，其合成路线为：
6.根据权利要求5所述的2-氟-3,6-二羟基吡啶的合成方法，其特征在于，由化合物A制备B的步骤中，溴代剂为N-溴代丁二酰亚胺或1,3-二溴-5,5-二甲基海因，反应温度为10～35℃，反应时间5～40小时，化合物A和溴代剂的摩尔比为1：1.1。
7.根据权利要求5所述的2-氟-3,6-二羟基吡啶的合成方法，其特征在于，由化合物B制备C的步骤中，反应温度为10～40℃，反应时间3小时，化合物B和亚硝酸钠的摩尔比为1：1。
8.根据权利要求5所述的2-氟-3,6-二羟基吡啶的合成方法，其特征在于，由化合物B制备C的步骤中，酸为硫酸或盐酸，硫酸的质量分数为20％，盐酸的浓度为6mol/L。
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