CN105198718A - 一种布帕伐醌的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种布帕伐醌的制备方法，该方法以对叔丁基环己基乙酸、2-巯基吡啶氧化物钠盐和1，4-萘醌为起始原料，首先对叔丁基环己基乙酸与2-巯基吡啶氧化物钠盐生成对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯，然后与1,4-萘醌发生加成反应，生成2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮，再将得到的2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮与甲醇、三水合磷酸钾、水混合后加热水解，溶液经处理后酸化，过滤得布帕伐醌粗品，再经过异丙醇重结晶得布帕伐醌精品。本发明的方法操作简单，成本较低，产物收率高，尤其适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种布帕伐醌的制备方法。
背景技术
醌类化合物是一种含有两个双键的六碳原子环状二酮结构的芳香族有机化合物，广泛的存在于自然界中，许多重要中药的主要有效成分就含有醌类化合物，许多醌类化合物具有抗菌、抗病毒或抗肿瘤活性。
布帕伐醌英文名为Buparvaquone，化学名为2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-羟基-1,4-萘二酮，CAS号：88426-33-9，其结构式如下：
。
Pitman-Moore公司开发的一种治疗牛泰勒焦虫病的药物，牛泰勒焦虫病是一种对牛危害严重的血液原虫病。该病病原体经蜱传给牛体后，在巨噬细胞、淋巴细胞、红细胞内寄生，引起以高热、贫血、消瘦和体表淋巴结肿胀为主要特征的临床症状。该病流行有明显的季节性，发病季节为5～8月份；以6月龄到2岁的牛易感，从5月份开始，6～7月份达到高峰，8月份逐渐平息，死亡率6%～60%。患过该病的幼牛带虫免疫可达2.5～6年，环境变劣时可再次发病。布帕伐醌于1991年在非洲、中东及远东的一部分国家上市，是目前治疗牛泰勒焦虫病最有效的药物，其治疗剂量为2.5毫克/公斤，治愈率大约在90%～98%之间。
文献中报道的布帕伐醌的合成方法主要有下面几种：
专利EP0077550B1Hudson,AlanThomas,RandallandAnthonyWinchester.中公开了以2-氯-1,4-萘醌、对叔丁基环己基乙酸为起始原料，在硝酸银、过硫酸铵催化下，发生自由基缩合反应，生成中间体2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-氯-1,4-萘二酮，然后再在碱性条件下水解生成布帕伐醌。该方法中用到了价格昂贵的硝酸银作为脱羧试剂，且在生产过程中银盐的回收也是一个不容忽视的问题，这直接推高了终产品布帕伐醌的生产成本，而且在整个的生产过程中布帕伐醌总收率较低，文献报道其合成收率大约维持在20%左右，这进一步的推升了布帕伐醌的生产成本。
专利CN101265172公开了以2-乙氧基-1,4萘醌、对叔丁基环己基乙酸为起始原料，在硝酸银、过硫酸铵催化下，发生自由基缩合反应，生成中间体，然后再在碱性条件下水解生成布帕伐醌。该方法中也用到了价格昂贵的硝酸银作为脱羧试剂，且在生产过程中银盐的回收也是一个不容忽视的问题，这直接推高了终产品布帕伐醌的生产成本，而且在整个的生产过程中布帕伐醌总收率较低，文献报道其合成收率大约维持在20%左右，这进一步的推升了布帕伐醌的生产成本。
专利103483176A公开了以１,４-苯并吡喃二酮、对叔丁基环己基乙醛为原料，在有机碱、乙酸参与下缩合生成2-[(4-叔丁基环己基)乙叉]-1,4-苯并吡喃二酮，然后再在甲醇钠条件下重排生成布帕伐醌。该方法中用到了1,4-苯并吡喃二酮、对叔丁基环己基乙醛为原料进行反应，这两种原料目前并无稳定的市场供应商，原料极不易得，原料来源是个不可避免的难题，这也直接提升了该路线合成布帕伐醌的难度，也直接的提高了使用该路线合成布帕伐醌的成本。
因此，需要进一步寻找简单方便、成本低、收率高、安全环保的布帕伐醌的制备方法。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种简单、有效、低成本的布帕伐醌的制备方法。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种布帕伐醌的制备方法，包含以下步骤：
（1）将对叔丁基环己基乙酸溶于二氯甲烷中，用二氯亚砜进行酰化制备对叔丁基环己基乙酰氯，然后对叔丁基环己基乙酰氯与2-巯基吡啶氧化物钠盐在缚酸剂存在下反应，制备对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯；
（2）取步骤（1）制得的对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯溶于甲苯中，加入1,4-萘醌，加热回流反应，反应一段时间后浓缩反应液，向剩余物中加入乙醇，一定温度下加热3小时，生成固体，过滤、干燥得2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮；
（3）取步骤（2）制得的2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮溶于甲醇中，加入适量的三水合磷酸钾、水，在一定温度下反应两小时，过滤，滤液用正戊烷萃洗，水相用浓盐酸酸化至PH=4～5，过滤、干燥生成的固体，得布帕伐醌粗品，精制得到布帕伐醌。
上述的布帕伐醌的制备方法中，所述步骤（3）的精制方法为将布帕伐醌粗品热溶于异丙醇中，用活性炭脱色，热滤液冷却析晶，过滤、干燥后得布帕伐醌精品。
上述的布帕伐醌的制备方法，所述步骤（1）中所述对叔丁基环己基乙酸与二氯甲烷的质量体积比为1:6.67，单位g：mL，对叔丁基环己基乙酸与二氯亚砜的摩尔比为1:3；对叔丁基环己基乙酸与2-巯基吡啶氧化物钠盐的摩尔比为1：1～1.5；所用的缚酸剂为三乙胺；所述步骤（1）中对叔丁基环己基乙酰氯与2-巯基吡啶氧化物钠盐缩合反应在室温下进行，反应时间为3小时。
优选的，上述的布帕伐醌的制备方法中，所述对叔丁基环己基乙酸与2-巯基吡啶氧化物钠盐的摩尔比为1:1.2。增加或减少2-巯基吡啶氧化物钠盐的用量均会造成对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯收率的降低(收率分别为90%、85%)，且降低2-巯基吡啶氧化物钠盐的用量，产物收率降的更低（收率为85%）。
上述的布帕伐醌的制备方法中，所述步骤（2）中1,4-萘醌与对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯的摩尔比为1:1～1.5；反应所用的溶剂为甲苯；加热回流反应反应时间为6小时，降低反应温度或减少反应时间均会降低产品的收率；甲苯溶液浓缩后残留物加入乙醇进一步反应，反应温度为45～55℃，反应时间为3小时。
优选的，上述的布帕伐醌的制备方法，所述步骤（2）中1,4-萘醌与对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯的摩尔比为1:1.1。降低对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯的用量导致2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮的产率降低，增加其用量对产品的收率影响不大，但相对会增加产品的生产成本。
上述的布帕伐醌的制备方法中，所述步骤（3）中2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮与三水合磷酸钾的摩尔比为1:2.5～4.2；2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮与甲醇的质量体积比为1:2.3，单位g：mL；甲醇与水的体积比为1:2.4，单位mL：mL。
优选的，上述的布帕伐醌的制备方法中，所述步骤（3）中2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮与三水合磷酸钾的摩尔比为1:3.3。降低三水合磷酸钾的用量会直接造成产品的收率降低，增加三水合磷酸钾的用量对产品的收率没影响，但会增加产品的生产成本。
上述的布帕伐醌的制备方法，所述步骤（4）中布帕伐醌粗品重结晶所用的溶剂为异丙醇，布帕伐醌粗品与异丙醇的质量体积比为1:20，单位g：mL。
上述的布帕伐醌的制备方法，详细步骤为：
（1）将对叔丁基环己基乙酸在室温条件下溶于二氯甲烷中，冰水浴冷却，于10～15℃下加入二氯亚砜，撤除冰水浴，加热反应体系至回流状态下反应4小时,得对叔丁基环己基乙酰氯，反应体系常压下加热浓缩，浓缩完毕后，在加入适量的二氯甲烷进一步浓缩移除残留的二氯亚砜，然后将剩余物溶于二氯甲烷中，加入2-巯基吡啶氧化物钠盐，再加入适量的三乙胺，室温搅拌3小时后，加入适量的水萃洗，移除无机物，二氯甲烷相浓缩得固体，即为对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯粗品，不经过纯化，直接用于下一步；
（2）将1,4-萘醌，对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯溶于甲苯中，加热反应体系至回流状态，反应6小时，然后浓缩，得固体，向该剩余固体中加入乙醇，在45～55℃加热3小时，冷却得固液混合物，生成的固体过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥得2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮粗品，不用进一步纯化，直接用于下一步反应；
（3）将2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮置于反应容器中，室温下加入甲醇、三水合磷酸钾、水，加热反应体系至50～55℃，在该温度下反应2小时，然后冷却，过滤除去无机物，滤液用正戊烷萃洗，然后分液，水相用浓盐酸酸化至PH=4～5，有大量固体产生，生成的固体过滤，滤饼用水洗涤，然后40℃下干燥得布帕伐醌粗品。
（4）将布帕伐醌粗品置于反应容器中，加入适量异丙醇，加热至回流，固体完全溶解澄清，加入活性炭脱色0.5小时，然后热过滤移除活性炭，热滤液自然冷却至室温析晶，然后将体系置于零下10℃进一步析晶10小时，所得的固体过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，滤饼在50℃下真空干燥，干燥后得布帕伐醌精品。
本发明的方法反应路线如下：
。
本发明中，整个工艺生产过程中所用到的有机溶剂均可以简单回收并重复利用，并不会对最终产品的纯度及收率产生任何影响。
术语解释：
本发明所述室温具有本领域公认的含义，一般是指25±5℃。
本发明所述浓盐酸具有本领域通用含义，是指质量分数大于或等于35%的HCl溶液。
本发明的有益效果为：
（1）反应步骤短，反应成本低、收率高、纯化等后处理简单；
（2）各步反应安全环保，未涉及毒性较大、污染较大的溶剂或试剂，无污染较大的废气、废液、废渣产生；
（3）各步反应条件温和，无高温、低温、以及严格的忌水忌氧反应；
（4）所用的原料除对叔丁基环己基乙酸自制外，其他所用原料廉价易得，均可从市场上直接买到。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
本发明的实施例中所用的2-巯基吡啶氧化物钠盐购自于上海海曲化工有限公司，纯度为99%。所用1,4-萘醌购自于江莱生物，纯度为99.5%，对叔丁基环己基乙酸为自制品。所用的浓盐酸为市售质量分数37%的盐酸。
实施例1
一种布帕伐醌的制备方法，步骤如下：
（1）对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯的合成
将对叔丁基环己基乙酸60g(0.3mol)加入到1000mL四口瓶中，加入400mL二氯甲烷，搅拌溶解，然后将反应体系用冰水浴冷却，在10～15℃下向上述溶液中滴加二氯亚砜65mL(0.9mol)，滴加完毕后，撤除冰水浴，加热上述反应溶液至回流，回流状态下反应4小时,溶液呈黄褐色，停止加热，反应体系在常压下加热浓缩，浓缩完毕后，得黄褐色固体，再向反应瓶中加入100mL二氯甲烷进一步浓缩，移除残留的二氯亚砜，移除完毕后，室温条件下向残留固体的反应瓶中加入600mL二氯甲烷，搅拌溶解，溶液用冰水浴冷却，分批少量加入2-巯基吡啶氧化物钠盐（根据2-巯基吡啶氧化物钠盐的加入量不同，分别作为第1-5组，具体加入量及加入的物质的量见表1），再加入三乙胺41.5mL(0.3mol)，室温搅拌3小时后，用200mL×3的水萃洗有机相，移除生成的无机盐及过量的2-巯基吡啶氧化物钠盐，二氯甲烷相浓缩得87.1g固体，即为对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯粗品(收率：94.4%，HPLC纯度：96%)。
表1
| 第1组 | 第2组 | 第3组 | 第4组 | 第5组 | |
| 加入量（mol） | 0.24 | 0.3 | 0.36 | 0.45 | 0.51 |
| 加入量（g） | 35.80g | 44.75g | 53.70g | 67.13g | 76.08g |
| 收率 | 60% | 85.3% | 94.4% | 91.1% | 91.8% |
| HPLC纯度 | 85.1% | 96.2% | 96% | 95.1% | 94.3% |
注：表中产品收率按照对叔丁基环己基乙酸的投料量计算
（2）2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮
室温条件下，将1,4-萘醌15.8g（0.1mol），对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯（根据对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯的加入量不同，分别作为第1-5组，具体加入量及加入的物质的量见表2），甲苯350mL，依次加入到1000mL四口瓶中，加热反应体系至回流，回流状态下反应6小时，反应完毕后反应体系减压浓缩，浓缩完毕后得一固体，向该剩余固体中加入乙醇550mL，在45～55℃加热3小时，然后冷却反应液至室温，形成固液混合物，将生成的固体过滤，滤饼用冷乙醇50mL×2洗涤，滤饼真空干燥得2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮粗品21.9克（收率：52.3%，HPLC纯度96.1%）。
表2
| 第1组 | 第2组 | 第3组 | 第4组 | 第5组 | |
| 加入量（mol） | 0.08 | 0.10 | 0.11 | 0.15 | 0.18 |
| 加入量（g） | 24.6g | 30.7g | 33.8g | 46.1g | 55.3g |
| 收率 | 25.4% | 33.4% | 52.3% | 50.3% | 51.2% |
| HPLC纯度 | 87.8% | 91.5% | 96.1% | 95.4% | 94.8% |
注：表中产品收率按照1,4-萘醌的投料量计算
（3）布帕伐醌的合成
将2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮15g(0.036mol)置于250mL四口反应瓶中，室温下向上述体系中依次加入甲醇35mL、三水合磷酸钾（根据三水合磷酸钾的加入量不同，分别作为第1-5组，具体加入量及加入的物质的量见表3）31.95g(0.12mol)、水82mL，然后加热反应体系至50～55℃，在该温度下反应2小时，反应完毕后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用正戊烷萃洗，然后分液，水相用浓盐酸酸化至PH=4～5，有大量固体产生，生成的固体过滤，滤饼用水洗涤，然后40℃下干燥得布帕伐醌粗品9.4g(收率80%，HPLC纯度92%)。
表2
| 第1组 | 第2组 | 第3组 | 第4组 | 第5组 | |
| A:B | 1:2.0 | 1：2.5 | 1：3.3 | 1：4.2 | 1:5.0 |
| 加入量（mol） | 0.072 | 0.09 | 0.12 | 0.15 | 0.18 |
| 加入量（g） | 19.15g | 23.94g | 31.95g | 40.22g | 47.88g |
| 收率 | 60.7% | 75.4% | 80% | 79.1% | 80.2% |
| HPLC纯度 | 84.2% | 89.7% | 92% | 93.8% | 91.7% |
注：表格中A:B为2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮与三水合磷酸钾的摩尔比。
（4）布帕伐醌的精制
将布帕伐醌粗品5克置于250mL四口瓶中，加入异丙醇100mL，加热反应体系至回流，固体完全溶解澄清后，加入活性炭0.25g脱色0.5小时，然后热过滤移除活性炭，热滤液自然冷却至室温析晶，然后将体系置于零下10℃进一步析晶10小时，所得的固体过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，滤饼在50℃下真空干燥，干燥后得布帕伐醌精品3.75g（纯化收率：75%，HPLC纯度99.86%）
实施例2:对比例
（1）对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯的合成(调整对叔丁基环己基乙酸与2-巯基吡啶氧化物钠盐投料摩尔比率为1:1.5)
将对叔丁基环己基乙酸30g(0.15mol)加入到500mL四口瓶中，加入200mL二氯甲烷，搅拌溶解，然后将反应体系用冰水浴冷却，在10～15℃下向上述溶液中滴加二氯亚砜32.5mL(0.45mol)，滴加完毕后，撤除冰水浴，加热上述反应溶液至回流，回流状态下反应4小时,溶液呈黄褐色，停止加热，反应体系在常压下加热浓缩，浓缩完毕后，得黄褐色固体，再向反应瓶中加入50mL二氯甲烷进一步浓缩，移除残留的二氯亚砜，移除完毕后，室温条件下向残留固体的反应瓶中加入300mL二氯甲烷，搅拌溶解，溶液用冰水浴冷却，分批少量加入2-巯基吡啶氧化物钠盐33.56g(0.225mol)，再加入三乙胺20.75mL(0.15mol)，室温搅拌3小时后，用100mL×3的水萃洗有机相，移除生成的无机盐及过量的2-巯基吡啶氧化物钠盐，二氯甲烷相浓缩得41.5g固体，即为对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯粗品(收率：90%，HPLC纯度：95.4%)。
结论：增加2-巯基吡啶氧化物钠盐投料比使产物的收率降低，但对产物的纯度影响不大。
（2）2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮（调整1,4-萘醌与对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯投料摩尔比率为1:1.5）
室温条件下，将1,4-萘醌7.9g（0.05mol），对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯23.06g(0.075mol)，甲苯175mL，依次加入到500mL四口瓶中，加热反应体系至回流，回流状态下反应6小时，反应完毕后反应体系减压浓缩，浓缩完毕后得固体，向该剩余固体中加入乙醇275mL，在45～55℃加热3小时，然后冷却反应液至室温，形成固液混合物，将生成的固体过滤，滤饼用冷乙醇25mL×2洗涤，滤饼真空干燥得2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮粗品10.5克（收率：50%，HPLC纯度95%）。
结论：增加对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯的投料比对产物的收率影响很小，对产物的纯度影响也很小。
（3）布帕伐醌的合成（调整2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮与三水合磷酸钾投料摩尔比率为1:4.2）
将2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮10g(0.024mol)置于250mL四口反应瓶中，室温下向上述体系中依次加入甲醇23mL、三水合磷酸钾26.6g(0.1mol)、水55mL，然后加热反应体系至50～55℃，在该温度下反应2小时，反应完毕后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用正戊烷萃洗，然后分液，水相用浓盐酸酸化至PH=4～5，有大量固体产生，生成的固体过滤，滤饼用水洗涤，然后40℃下干燥得布帕伐醌粗品6.19g(收率79%，HPLC纯度93.4%)。
结论：增加三水合磷酸钾的投料比对产品布帕伐醌的收率影响很小，产品纯度影响也很小。
实施例3：对比例
（1）对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯的合成(调整对叔丁基环己基乙酸与2-巯基吡啶氧化物钠盐投料摩尔比率为1:1)
将对叔丁基环己基乙酸30g(0.15mol)加入到500mL四口瓶中，加入200mL二氯甲烷，搅拌溶解，然后将反应体系用冰水浴冷却，在10～15℃下向上述溶液中滴加二氯亚砜32.5mL(0.45mol)，滴加完毕后，撤除冰水浴，加热上述反应溶液至回流，回流状态下反应4小时,溶液呈黄褐色，停止加热，反应体系在常压下加热浓缩，浓缩完毕后，得黄褐色固体，再向反应瓶中加入50mL二氯甲烷进一步浓缩，移除残留的二氯亚砜，移除完毕后，室温条件下向残留固体的反应瓶中加入300mL二氯甲烷，搅拌溶解，溶液用冰水浴冷却，分批少量加入2-巯基吡啶氧化物钠盐22.37g(0.15mol)，再加入三乙胺20.75mL(0.15mol)，室温搅拌3小时后，用100mL×3的水萃洗有机相，移除生成的无机盐及过量的2-巯基吡啶氧化物钠盐，二氯甲烷相浓缩得39.7g固体，即为对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯粗品(收率：85%，HPLC纯度：97%)。
结论：降低2-巯基吡啶氧化物钠盐的投料比对产物的收率影响很大，能大幅度降低产品的收率，但对产物的纯度影响很小。
（2）2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮（调整1,4-萘醌与对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯投料摩尔比率为1:1）
室温条件下，将1,4-萘醌7.9g（0.05mol），对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯15.37g(0.05mol)，甲苯175mL，依次加入到500mL四口瓶中，加热反应体系至回流，回流状态下反应6小时，反应完毕后反应体系减压浓缩，浓缩完毕后得固体，向该剩余固体中加入乙醇275mL，在45～55℃加热3小时，然后冷却反应液至室温，形成固液混合物，将生成的固体过滤，滤饼用冷乙醇25mL×2洗涤，滤饼真空干燥得2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮粗品7.1克（收率：33.8%，HPLC纯度91%）。
结论：降低对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯的投料比对产物的收率、纯度影响都很大，大幅度降低产物收率的同时也降低了产物的纯度。
（3）布帕伐醌的合成（调整2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮与三水合磷酸钾投料摩尔比率为1:2.5）
将2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮10g(0.024mol)置于250mL四口反应瓶中，室温下向上述体系中依次加入甲醇23mL、三水合磷酸钾15.9g(0.06mol)、水55mL，然后加热反应体系至50～55℃，在该温度下反应2小时，反应完毕后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用正戊烷萃洗，然后分液，水相用浓盐酸酸化至PH=4～5，有大量固体产生，生成的固体过滤，滤饼用水洗涤，然后40℃下干燥得布帕伐醌粗品5.3g(收率67.7%，HPLC纯度87.5%)。
结论：降低三水合磷酸钾的投料比对产品布帕伐醌的收率、纯度都有影响，不同程度的降低了产品的收率和纯度。
尽管通过对本发明实施方案以及非限定性实施例的讨论描述了本发明，但是根据本发明和权利要求书，本领域技术人员可想到其他的实施方案和变通方案，它们也包含在本发明的预期范围内，所以本发明的范围应该只能由权利要求来解释和定义。
Claims (10)
1.一种布帕伐醌的制备方法，包含以下步骤：
（1）将对叔丁基环己基乙酸溶于二氯甲烷中，用二氯亚砜进行酰化制备对叔丁基环己基乙酰氯，然后对叔丁基环己基乙酰氯与2-巯基吡啶氧化物钠盐在缚酸剂存在下反应，制备对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯；
（2）取步骤（1）制得的对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯溶于甲苯中，加入1,4-萘醌，加热回流反应，反应一段时间后浓缩反应液，向剩余物中加入乙醇，一定温度下加热3小时，生成固体，过滤、干燥得2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮；
（3）取步骤（2）制得的2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮溶于甲醇中，加入适量的三水合磷酸钾、水，在一定温度下反应两小时，过滤，滤液用正戊烷萃洗，水相用浓盐酸酸化至PH=4～5，过滤、干燥生成的固体，得布帕伐醌粗品，精制得到布帕伐醌。
2.根据权利要求1所述的布帕伐醌的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）的精制方法为将布帕伐醌粗品热溶于异丙醇中，用活性炭脱色，热滤液冷却析晶，过滤、干燥后得布帕伐醌精品。
3.根据权利要求1所述的布帕伐醌的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中所述对叔丁基环己基乙酸与二氯甲烷的质量体积比为1:6.67，单位g：mL，对叔丁基环己基乙酸与二氯亚砜的摩尔比为1:3；对叔丁基环己基乙酸与2-巯基吡啶氧化物钠盐的摩尔比为1：1～1.5；所用的缚酸剂为三乙胺；对叔丁基环己基乙酰氯与2-巯基吡啶氧化物钠盐缩合反应在室温下进行，反应时间为3小时。
4.根据权利要求1所述的布帕伐醌的制备方法，其特征在于，所述对叔丁基环己基乙酸与2-巯基吡啶氧化物钠盐的摩尔比为1:1.2。
5.根据权利要求1所述的布帕伐醌的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中1,4-萘醌与对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯的摩尔比为1:1～1.5；反应所用的溶剂为甲苯；加热回流反应反应时间为6小时；甲苯溶液浓缩后残留物加入乙醇进一步反应，反应温度为45～55℃，反应时间为3小时。
6.根据权利要求5所述的布帕伐醌的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中1,4-萘醌与对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯的摩尔比为1:1.1。
7.根据权利要求1所述的布帕伐醌的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮与三水合磷酸钾的摩尔比为1:2.5～4.2；2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮与甲醇的质量体积比为1:2.3，单位g：mL；甲醇与水的体积比为1:2.4，单位mL：mL。
8.根据权利要求7所述的布帕伐醌的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮与三水合磷酸钾的摩尔比为1:3.3。
9.根据权利要求2所述的布帕伐醌的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中布帕伐醌粗品重结晶所用的溶剂为异丙醇，布帕伐醌粗品与异丙醇的质量体积比为1:20，单位g：mL。
10.根据权利要求1所述的布帕伐醌的制备方法，其特征在于，详细步骤为：
（1）将对叔丁基环己基乙酸在室温条件下溶于二氯甲烷中，冰水浴冷却，于10～15℃下加入二氯亚砜，撤除冰水浴，加热反应体系至回流状态下反应4小时,得对叔丁基环己基乙酰氯，反应体系常压下加热浓缩，浓缩完毕后，在加入适量的二氯甲烷进一步浓缩移除残留的二氯亚砜，然后将剩余物溶于二氯甲烷中，加入2-巯基吡啶氧化物钠盐，再加入适量的三乙胺，室温搅拌3小时后，加入适量的水萃洗，移除无机物，二氯甲烷相浓缩得固体，即为对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯粗品，不经过纯化，直接用于下一步；
（2）将1,4-萘醌，对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯溶于甲苯中，加热反应体系至回流状态，反应6小时，然后浓缩，得固体，向该剩余固体中加入乙醇，在45～55℃加热3小时，冷却得固液混合物，生成的固体过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥得2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮粗品，不用进一步纯化，直接用于下一步反应；
（3）将2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮置于反应容器中，室温下加入甲醇、三水合磷酸钾、水，加热反应体系至50～55℃，在该温度下反应2小时，然后冷却，过滤除去无机物，滤液用正戊烷萃洗，然后分液，水相用浓盐酸酸化至PH=4～5，有大量固体产生，生成的固体过滤，滤饼用水洗涤，然后40℃下干燥得布帕伐醌粗品;
4）将布帕伐醌粗品置于反应容器中，加入适量异丙醇，加热至回流，固体完全溶解澄清，加入活性炭脱色0.5小时，然后热过滤移除活性炭，热滤液自然冷却至室温析晶，然后将体系置于零下10℃进一步析晶10小时，所得的固体过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，滤饼在50℃下真空干燥，干燥后得布帕伐醌精品。
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