CN101687752A - 反式-2,3-二取代萘醌的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备萘醌类的新方法，特别是反式构型2，3－二取代的1，4－萘醌的改进制备方法。
Description
发明领域
本发明涉及制备萘醌类的新方法，特别是制备反式构型2，3-二取代的1，4-萘醌的方法。
发明背景
2，3-反式-二取代的1，4-萘醌类已知是治疗剂。
EP 77551和EP 123238描述了2，3-二取代的1，4-萘醌类，特别是通过相应顺/反混合物的差向异构化作用制备的反式构型2-(环己基取代的)-3-羟基。EP 77551特别描述了用浓硫酸在50至70℃下处理6小时至数天进行差向异构化。EP 77551在实施例5中报告了对2-(4-叔丁基-环己基)-3-羟基衍生物于50℃、56℃和70℃进行差向异构化反应4小时至4天的一些结果；特别指明了所得顺/反异构体的比例而非反应得率。
本发明者确认，所述反应导致产物大量降解，因此所需产物的相应得率很低。
发明目的
本发明的目的是提供改进的制备反式构型2-(环己基取代的)-3-羟基二取代1，4-萘醌的方法，该方法使所得产率提高。
本发明的此目的和更多目的将在下文作详细描述。
发明详述
因此，按照本发明的一个方面，本发明涉及反式构型式(I)化合物的制备方法，
其中R’是氢，R”选自氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基-C1-6-烷氧基、卤素、全卤-C1-6-烷基和任选地被一个或两个选自卤原子和C1-6-烷基的基团取代的苯基，
该方法包括：将顺式或顺/反混合物形式的式(II)化合物在低于+20℃的温度下与浓硫酸反应
其中R’和R”定义如上，R”’是氢原子或在酸性环境下可水解的保护基团Pr。
按照本发明，术语“C1-6-烷基”指含1至6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、叔丁基等。
按照本发明，术语“C1-6-烷氧基”指含1至6个碳原子的直链或支链烷氧基。
按照本发明，术语“卤素”指选自氯、溴、氟或碘的卤素，以氯为优选。
按照本发明，术语“全卤”指烷基的全部氢原子被卤原子取代。
“反式构型的式(I)化合物”意指环己基的1位和4位取代基(即萘醌取代基和R”)处于反式构型。
“顺式构型的式(I)化合物”意指环己基的1位和4位取代基(即萘醌取代基和R”)处于顺式构型。
“顺/反混合物”意指如上所定义的顺式和反式构型化合物以任何相对比例存在的混合物。
结果，用语“顺式或顺/反混合物形式的式(II)化合物”，按照本发明，表示式(II)起始化合物以纯顺式构象异构体或顺/反构象异构体混合物形式按任何相对比例加以使用。
按照一个优选的方面，R”是苯基，可任选地被卤原子取代。
按照一个特别优选的方面，R”是4-氯-苯基。这样定义的式(I)化合物是一种市售化合物，称作INN“阿托伐醌”。
按照另一个优选的实施方式，R”是叔丁基。这样定义的式(I)化合物是一种市售化合物，称作INN“布帕伐醌”。
可水解的保护基团Pr是在酸性环境下可水解的羟基官能团的保护基，较佳为选自酰基(脂肪族或芳香族)，例如，乙酰基、苯甲酰基等。
优选的Pr基团是乙酰基。
术语“浓硫酸”此处定义为浓度90％以上(例如等于或高于96％)的硫酸。
按照本发明，用语“低于环境温度的温度下”表示+20℃以下的温度，较佳为低于+15℃。
在-10℃和+10℃之间的温度下进行所述反应较有利，例如0℃和+5℃之间。
即使不明确指明，当没有符号“-”时，按照本发明，温度是在0℃以上。
实际上，将浓硫酸冷却至所选择的反应温度，缓慢加入式(II)化合物，保持温度低于+20℃。
式(II)化合物/浓硫酸的比例不是很严格的，优选1/2和1/40(p/w)之间，以1/10和1/20之间较有益，例如约1/18。
与前面提到的现有技术的教导相反，观察到反应在短时间内完成，有时仅仅在约30分钟内即完成。本领域技术人员可用证实顺式异构体消失的已知方法跟踪反应的进程。
因此，反应温度低和反应时间短结合起来，可得到的特别有益的反应产率，特别是与已知技术得到的产率相比之下。在本说明书的实验部分，给出了比较实施例以证明本发明相比现有技术方法的明显进步。
如上所述，差向异构化反应必须在20℃以下(较佳为+15℃以下)进行，以防止产生过量反应副产物。
在本说明书的实验部分提供了所进行的比较反应的详细情况，通过在环境温度以上的温度下进行差向异构化反应以及非羟基受保护的2-羟基-1，4-萘醌直接烷基化来证明所获得的进步及产率。比较实施例证实本发明的方法提供了上述重要优点。
这样得到的反式式(I)化合物可按照现有技术的已知方法加以分离和纯化，例如，用合适的溶剂从反应环境中提取出来，并通过结晶或色谱柱纯化。下面的实验部分提供了操作实施例。
顺式或顺式/反式式(II)化合物可从羟基受保护的2-羟基-1，4-萘醌开始按照现有技术的已知方法加以制备，较佳如EP 77551和EP 123238中所描述的方法。
按照本发明的另一个方面，本发明涉及一种方法，包括：
(a)将式(III)化合物
其中Pr如上所定义，与式(IV)基团
其中R’和R”如上所定义，在自由基氧化耦合条件下，例如在硝酸银和过硫酸铵存在下，进行反应；
(b)对式(II)化合物(其中R”’是这样得到的Pr)进行如上所述差向异构化反应。
显然，本发明的差向异构化反应相对于现有技术的另一个重要优越性从如下观察中得出，即在进行差向异构化反应前不必消除为正确进行上述(a)反应所必要的羟基保护基。显然，在Pr保护基存在下也成功地进行了差向异构化步骤，而且该基团的消除与差向异构化反应同时进行。
本发明的这一重要特征在现有技术的文件中从未被加以考虑，相反，现有技术指明在进行差向异构化反应前应当将所存在的任何保护基进行水解。
因此，本发明提供了双重优越性，它消除了一个合成步骤，作为所述步骤消除的结果，即受保护羟基的差向异构化，提供了优化的反应产率。
本发明的方法对于阿托伐醌和布帕伐醌的制备特别有用。
实验部分
实施例1
2-乙酰氧基-1，4-萘醌(乙酰基-2-羟基-1，4-萘醌或乙酰基-指甲花醌)的
制备
将500g(2.87moles)2-羟基-1，4-萘醌(指甲花醌)在2200ml乙酸乙酯中的混悬液冷却至+5℃，经30分钟滴加595g(5.89moles)三乙胺，温度维持于+10℃以下。滴加结束时，得一深红色溶液。将此溶液于+5至10℃保持30分钟。经30分钟滴加550g(5.39moles)乙酸酐，温度维持于+5和+10℃之间。滴加结束后，将混合物于+5℃搅拌保持4小时。滤集固体，用预冷至+5℃的250ml乙酸乙酯和250ml己烷的混合液洗涤。将湿产物+40℃减压干燥6小时，得到496g(得率80％)2-乙酰氧基-1，4-萘醌(乙酰基-指甲花醌)，为一黄色固体，熔点-131至134℃。
实施例2
2-[4-(p-氯苯基)-环己基]-3-乙酰氧基-1，4-萘醌(顺/反乙酰基阿托伐醌)
的制备
将100g(0.46moles)2-乙酰氧基-1，4-萘醌和88.4g(0.37moles)4-(4-氯苯基)-环己烷羧酸加入560ml乙腈中。混合物于20至25℃搅拌10分钟。加入20.4g(0.12moles)硝酸银在133ml去离子水中的溶液。将混合物加热至回流温度(78至80℃)；滴加179g(0.8moles)过硫酸铵在600ml去离子水中的溶液，历时约1小时。滴加结束时，将混合物于回流温度下搅拌2小时。冷却至70℃，加入1000ml甲苯，混合物于60-70℃搅拌10分钟。相分离，有机相用水洗涤三次，每次500ml。将有机相过滤，减压蒸去甲苯浓缩至原体积的1/3，冷却至20至25℃，搅拌12至14小时；然后将温度降至0至5℃，维持1小时。滤集固体，用预冷至+5℃的20ml甲苯洗涤，然后用20ml丙酮洗涤。将湿产物在40℃下干燥6至8小时，得到44g乙酰基-阿托伐醌，主要为顺式构型(熔点197至200℃)。将400ml丙酮加到结晶母液中，混合物于20至25℃下搅拌16小时，冷却至0至5℃，在此温度下保持2小时。滤集固体，用预冷至5℃的丙酮10ml洗涤。将湿产物于40℃下干燥6-8小时，得到19g乙酰基-阿托伐醌，主要为反式构型(熔点150至155℃)。将两次干燥的固体再合并，得到63g顺/反乙酰基-阿托伐醌(得率41.7％)。
实施例3
用浓硫酸于0至5℃下将顺/反乙酰基-阿托伐醌差向异构化和去保护，
制备2-[反式-4-(p-氯苯基)-环己基]-3-羟基-1，4-萘醌(阿托伐醌)
将20g(48.9mmoles)顺/反乙酰基-阿托伐醌于15分钟内分批加入预冷至0℃的96％硫酸200ml中。加料时，内温维持于0至5℃。加料结束时，将混合物于0至5℃搅拌30分钟，然后自然升温至20至25℃。将反应混合物缓慢倾入预冷至+5℃的500ml水上，内温不超过25℃。加入600ml甲基乙基酮，将混合物加热至60℃。分离酸水相，有机相用100ml水洗涤，温度维持于50至60℃。常压蒸发溶液使有机相浓缩至原体积的约一半，逐渐冷却至0至5℃，保冷1小时。滤集固体，用20ml冷甲基乙基酮洗涤。将湿产物在45℃下减压干燥6至8小时，得到12g阿托伐醌(得率67％)。将粗产物用180ml甲基乙基酮结晶提纯，得到熔点为220至223℃的阿托伐醌。HPLC纯度：＞99％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.5-2.3(8H，m)；2.67(1H，m)；3.2(1H，m)；7.2-8.2(8H，m)。
实施例4
用浓硫酸于+15℃将顺/反乙酰基-阿托伐醌差向异构化和去保护，制备
阿托伐醌
将8g(19.6mmoles)顺/反乙酰基-阿托伐醌于15分钟内分批加入+15℃的96％硫酸80ml中。加料结束时，将混合物于15℃搅拌30分钟，然后升温至20至25℃。将反应混合物缓慢倾入预冷至5℃的230ml水上，内温不超过25℃。加入160ml甲苯，将混合物加热至70℃。分离酸水相，有机相用8g氯化钠在40ml水中的溶液洗涤，温度维持于60℃。常压蒸发溶液使有机相浓缩至原体积的约1/3，逐渐冷却至0至5℃，保冷1小时。滤集固体，用10ml冷甲苯洗涤。将湿产物在45℃下减压干燥6至8小时，得到6.08g阿托伐醌(得率76％)，HPLC纯度＞99％。
实施例5
用浓硫酸于+5℃将顺/反阿托伐醌差向异构化制备阿托伐醌
将8g(21.8mmoles)顺/反阿托伐醌(比例为58/42)于15分钟内分批加入+5℃的96％硫酸80ml中。加料结束时，将混合物于5℃搅拌30分钟，然后升温至20至25℃。将反应混合物缓慢倾入预冷至5℃的230ml水上，内温不超过25℃。加入340ml甲基乙基酮，将混合物加热至70℃。分离酸水相，有机相用8g氯化钠在80ml水中的溶液洗涤，温度维持于60℃。常压蒸发溶液使有机相浓缩至原体积的约1/6，逐渐冷却至0至5℃，保冷1小时。滤集固体，用10ml水洗涤。将湿产物在45℃下减压干燥6至8小时，得到6.5g阿托伐醌(得率81％)，HPLC纯度＞99％(顺式异构体＝0.45％)。
实施例6(比较例)
用浓硫酸于50℃将顺/反乙酰基-阿托伐醌差向异构化和去保护，制备阿
托伐醌
如实施例4所描述的进行操作，但于50℃而不是15℃进行差向异构化反应，得到1.8g阿托伐醌(得率25％)。
实施例7(比较例)
从2-羟基-1，4-萘醌起始制备2-[4-(p-氯苯基)-环己基]-3-羟基-1，4-萘醌
(顺/反阿托伐醌)
将10g(57mmoles)2-羟基-1，4-萘醌、20.5g(85.9mmoles)4-(4-氯苯基)-环己烷羧酸和6g(35mmoles)硝酸银加到150ml丙酮和150ml水中。将混合物加热至回流温度(75至80℃)，然后经约1小时滴加18g(79mmoles)过硫酸铵在100ml去离子水中的溶液。滴加结束后于回流温度搅拌2小时。将反应混合物取样，HPLC分析显示转化率很低(5-10％)，明显地形成了副产物。另加9g过硫酸铵和3g硝酸银，再回流4小时，将混合物再取样，但是，HPLC分析并不显示对前面的情况产生任何实质性的改变：转化率约为10％，存在副产物。
Claims (12)
1.式(I)化合物的制备方法
其中R’是氢，R”选自氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基-C1-6-烷氧基、卤素、全卤-C1-6-烷基和任选地被一个或两个选自卤原子和C1-6-烷基的基团取代的苯基，
所述方法包括：将顺式或顺/反混合物形式的式(II)化合物在低于+20℃的温度下与浓硫酸反应，
其中
-R’和R”定义如上，
-R”’是氢原子或在酸性环境下可水解的保护基团Pr，
。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R”为4-氯-苯基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R”为叔丁基。
4.如权利要求1至3之一所述的方法，其特征在于，R”’为Pr。
5.如权利要求4所述的方法，其中Pr为乙酰基。
6.如权利要求1至5之一所述的方法，其特征在于，在低于+15℃的温度下进行所述反应。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，在-10℃和+10℃之间的温度下进行所述反应。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，在0℃和+5℃之间的温度下进行所述反应。
9.如权利要求1至8之一所述的方法，其特征在于，如权利要求1所定义的式(II)化合物是通过将式(III)化合物
其中Pr如权利要求1或权利要求5所定义，与式(IV)基团
其中R’和R”如权利要求1所定义，在自由基氧化耦合条件下进行反应而制得。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，在硝酸银和过硫酸铵存在下获得氧化脱羧条件。
11.如权利要求9或10所述的方法，所述方法用于阿托伐醌的制备。
12.如权利要求9或10所述的方法，所述方法用于布帕伐醌的制备。
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