CN103450141A - 一种苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用 - Google Patents

一种苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用，属于药物合成领域。该方法以1,4-苯并吡喃二酮，对叔丁基环己乙醛为原料，经缩合反应得到3-[(4-叔丁基环己基)二亚甲基]-1,4-苯并吡喃二酮，并进一步公开了利用该化合物制备布帕伐醌的方法，具有合成方法简单，避免AgNO3使用，总收率高等特点。

Description

一种苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体地说是一种苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用。
背景技术
苯并吡喃酮类化合物广泛存在于天然化合物中，具有较好的生物活性。现有技术中虽然公开了一些苯并吡喃酮类化合物的制备方法，但制备过程多存在副产物多，易导致环境污染等不足。
布帕伐醌（2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-羟基-1,4-萘二酮，CAS号：88426-33-9，英文名称：Buparvaquone）系Pitman-Moore公司开发的一种牛泰勒焦虫治疗药物，1991年首次在非洲、中东及远东的部分国家上市，商品名Butalex。是治疗泰勒焦虫病的最有效药物，效果超过同类药物--帕伐醌。以2.5mg/kg剂量给患牛肌注，用药1-2次，有效率可达92%。本品还能激活牛的免疫力，改善动物生产性能。
现有技术主要有2条路线。
路线1根据专利EP 0077550，布帕伐醌由2-氯-1,4萘醌与对叔丁基环己乙酸为原料反应生成，合成总反应方程如下：
Figure 474025DEST_PATH_IMAGE001
    
具体合成路线为：对叔丁基环己酸、2-氯-1,4萘醌→缩合→冷却过滤→溶解→过滤→浓缩→重结晶→缩合物水解（二甲醚、水、KOH溶液）→酸析（浓HCl）→冷却过滤→重结晶（乙腈）→烘干→布帕伐醌成品。此路线的主要缺点为使用了较贵重的氧化脱羧试剂AgNO3，成本较高。而且操作过程较为繁琐，整个过程收率较低，仅为15%。
路线2根据专利CN 101265172，布帕伐醌由2-乙氧基-1,4萘醌和对叔丁基环己乙酸为原料反应生成，合成总反应方程如下：
Figure 120907DEST_PATH_IMAGE002
此路线是在工艺路线1的基础上优化改进而来，路线以乙氧基萘醌、对叔丁基环己酸为原料经缩合，硝酸银氧化脱羧，制得中间体；然后中间体经甲醇溶解，水浴回流，KOH溶液水解脱保护，制得粗品；最后粗品经乙酸乙酯溶解，活性炭脱色冷却析晶，甲醇洗涤得布帕伐醌。此路线与路线1相比主要的优点是提高了产品总收率，收率可达20.63%。
上述两条路线都用到了昂贵的催化试剂AgNO3，且收率都偏低。因此，有必要开发一种新的工艺来降低生产成本，提高收率。
发明内容
本发明的技术任务是针对上述现有技术的不足，提供一种可用于生产布帕伐醌的苯并吡喃酮类化合物。
本发明第二个技术任务是提供上述苯并吡喃酮类化合物的制备方法。     本发明第三个技术任务是提供上述苯并吡喃酮类化合物的应用。
本发明的技术任务是按以下方式实现的：具有式
Figure 429528DEST_PATH_IMAGE003
化学结构的苯并吡喃酮类化合物，命名为：3-[(4-叔丁基环己基)二亚甲基]-1,4-苯并吡喃二酮，
Figure 254396DEST_PATH_IMAGE004
式 
Figure 15678DEST_PATH_IMAGE003
。
1,4-苯并吡喃二酮与对叔丁基环己乙醛在胺类试剂作用下发生缩合反应，即可得到式
Figure 607197DEST_PATH_IMAGE003
所示化学结构的苯并吡喃酮类化合物，合成路线方程如下：
Figure 894959DEST_PATH_IMAGE005
上述制备方法包括以下步骤：
(1) 缩合反应
在惰性气体保护下，将1,4-苯并吡喃二酮、对叔丁基环己乙醛溶于溶剂中，滴加胺类试剂，反应得苯并吡喃酮类化合物粗品；
(2) 精制
用有机溶剂重结晶步骤(1)所得粗品，真空干燥，得到权利要求1所述苯并吡喃酮类化合物。
步骤(1)中所述溶剂优选为甲酸、乙酸或丙酸；所述胺类试剂优选为吗啡啉、异丁胺、三乙胺、二乙胺及其盐、甲酸铵或乙酸铵；缩合反应的温度优选为30～80℃、时间为3～12h。
步骤(2)中有机溶剂优选为甲基叔丁基醚、乙醚、 乙酸乙酯、异丙醚或石油醚；真空干燥温度优选为40～80℃。
上述式
Figure 280941DEST_PATH_IMAGE003
化学结构的苯并吡喃酮类化合物可用于制备布帕伐醌，制备方法包括：将式
Figure 60678DEST_PATH_IMAGE003
化学结构的苯并吡喃酮类化合物溶于溶剂中，在强碱性条件下反应完毕后加入酸性物质中和，真空浓缩得布帕伐醌粗品。合成路线如下：
Figure 65674DEST_PATH_IMAGE006
用溶剂重结晶布帕伐醌粗品，在40℃～80℃下真空干燥，制得布帕伐醌精品；所述溶剂为甲醇、水或者甲醇和水的混合液。
所述溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇或者正丁醇。
所述强碱性优选为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢化钠。
加入酸性试剂中和至pH值为7～8，所述酸性试剂优选为盐酸、硫酸或者硝酸。
本发明的苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用与现有技术相比具有以下突出的有益效果：
(一) 苯并吡喃酮类化合物制备过程中无副产物，无环境污染；
(二) 以该化合物制备布帕伐醌时，可避免使用昂贵的催化试剂AgNO3，成本低廉且不会污染环境；总收率高达65%，远高于现有技术。
附图说明
附图1是实施例四所得布帕伐醌的核磁图谱。
具体实施方式
以具体实例对本发明的苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用作以下详细说明。
合成路线如下所示：
(1)
Figure 348888DEST_PATH_IMAGE007
(2)
Figure 171350DEST_PATH_IMAGE008
实施例一 制备3-[(4-叔丁基环己基)二亚甲基]-1,4-苯并吡喃二酮
在氩气保护下，向50ml三口瓶中加入1,4-苯并吡喃二酮1.62g(0.01mol)，缓慢滴加对叔丁基环己乙醛 1.82g（0.01mol）的乙酸溶液20ml，加入异丁胺0.87ml（0.01mol），升温至60℃反应4h。滴加20ml水，有固体析出，抽滤，用50ml甲基叔丁基醚重结晶，最终得到黄色固体2.14g,收率65.6%。
实施例二制备3-[(4-叔丁基环己基)二亚甲基]-1,4-苯并吡喃二酮
在氮气保护下，向100ml三口瓶中加入1,4-苯并吡喃二酮3.24g(0.02mol),缓慢滴加对叔丁基环己乙醛 7.48g（0.04mol）的乙酸溶液20ml，加入异丁胺1.74ml（0.02mol），升温至30℃反应10h。滴加40ml水，逐渐有固体析出，抽滤得粗品。
用100ml乙醚重结晶，50℃真空干燥得到黄色固体4.22g，收率64.8%。
实施例三 制备3-[(4-叔丁基环己基)二亚甲基]-1,4-苯并吡喃二酮
在氩气保护下，向50ml三口瓶中加入1,4-苯并吡喃二酮1.62g(0.01mol),缓慢滴加对叔丁基环己乙醛 1.82g（0.01mol）的乙酸溶液20ml，加入吗啡啉2.61ml（0.03mol），升温至40℃反应4h。滴加20ml水，逐渐有固体析出，抽滤得粗品。
用50ml异丙醚重结晶，70℃真空干燥得到黄色固体2.07g，收率63.5%。
实施例四 制备布帕伐醌
向100ml单口瓶中加入实施例一所得3-[(4-叔丁基环己基)二亚甲基]-1,4-苯并吡喃二酮2.14g，甲醇10ml，30%甲醇钠的甲醇溶液10ml，溶液变为深红色，固体迅速溶解，20℃反应至结束。过滤，滤液加入40ml乙酸调pH至7～8，真空浓缩至析出固体,抽滤得布帕伐醌粗品。
用甲醇和水的混合溶液100ml（体积比1:1）重结晶所得粗品，40℃真空干燥得亮黄色固体2.05g，熔点178～182℃，收率95.8%。
对上述亮黄色固体（布帕伐醌）进行核磁数据分析。
分析数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 – 7.98 (m, 2H), 7.72 (d, J = 29.1 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 15.0 Hz, 4H), 1.05 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (s, 1H), 0.81 (s, 9H).
核磁图谱如附图1所示。
实施例五制备布帕伐醌
向100ml单口瓶中加入实施例二所得3-[(4-叔丁基环己基)二亚甲基]-1,4-苯并吡喃二酮4.22g，乙醇20ml， 0%乙醇钠的乙醇溶液30ml，溶液变为深红色，固体迅速溶解，20℃反应完毕。过滤，滤液加入100ml乙酸调pH至7～8，真空浓缩至析出固体,抽滤得布帕伐醌粗品。
用甲醇和水的混合溶液200ml（体积比2:1）重结晶，60℃真空干燥得亮黄色固体4.05g，熔点178～182℃，收率96.0%。
实施例六制备布帕伐醌
向100ml单口瓶中加入实施例三所得3-[(4-叔丁基环己基)二亚甲基]-1,4-苯并吡喃二酮2.07g，甲醇10ml，30%叔丁醇钾的甲醇溶液10ml，溶液变为深红色，固体迅速溶解，20℃反应完毕。过滤，滤液加入40ml乙酸调pH至7～8，真空浓缩至析出固体,抽滤得布帕伐醌粗品。
用甲醇和水的混合溶液100ml（体积比4:1）重结晶，80℃真空干燥得亮黄色固体2.00g，熔点178～182℃，收率93.5%。

Claims (15)

1.具有式                                                
Figure 668054DEST_PATH_IMAGE001
化学结构的苯并吡喃酮类化合物，
Figure 45945DEST_PATH_IMAGE002
          式 。
2.权利要求1所述苯并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于，1,4-苯并吡喃二酮与对叔丁基环己乙醛在胺类试剂作用下发生缩合反应，得到权利要求1所述苯并吡喃酮类化合物。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1) 缩合反应
在惰性气体保护下，将1,4-苯并吡喃二酮、对叔丁基环己乙醛溶于溶剂中，然后滴加胺类试剂，反应得苯并吡喃酮类化合物粗品；
(2) 精制
用有机溶剂对步骤(1)所得粗品进行重结晶，真空干燥，得到权利要求1所述苯并吡喃酮类化合物。
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂为甲酸、乙酸或丙酸。
5.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述胺类试剂为吗啡啉、异丁胺、三乙胺、二乙胺及其盐、甲酸铵或乙酸铵。
6.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中缩合反应的温度为30～80℃。
7.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中缩合反应的时间为3～12h。
8.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤(2)中有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚、 乙酸乙酯、异丙醚或石油醚。
9.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤(2)中真空干燥温度为40～80℃。
10.式
Figure 188662DEST_PATH_IMAGE001
化学结构的苯并吡喃酮类化合物在合成布帕伐醌中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于：将式
Figure 798635DEST_PATH_IMAGE001
所示的苯并吡喃酮类化合物溶于溶剂中，在强碱性条件下反应完全后加入酸性试剂中和，真空浓缩得布帕伐醌粗品。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于：用溶剂对布帕伐醌粗品进行重结晶，在40℃～80℃下真空干燥，即得布帕伐醌精品；所述溶剂为甲醇、水或者甲醇和水的混合液。
13.根据权利要求11所述的应用，其特征在于：所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或者正丁醇。
14.根据权利要求11所述的应用，其特征在于：所述强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢化钠。
15.根据权利要求11所述的应用，其特征在于：加入酸性试剂中和至pH值为7～8，所述酸性试剂为盐酸、硫酸或者硝酸。
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