CN110734368A - 一种布帕伐醌的制备方法 - Google Patents
一种布帕伐醌的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种布帕伐醌的制备方法,利用邻苯二甲酸二酯和2‑(4‑叔丁基环己基甲基)丁二酸二酯为原料,经缩合、水解、脱羧制备2‑[(4‑叔丁基环己基)甲基]‑2,3‑二氢‑1,4‑萘二酮,然后和卤代试剂经取代反应得到二卤代化合物混合物,再经消除反应脱卤化氢得到2‑[(4‑叔丁基环己基)甲基]‑3‑卤代‑1,4‑萘二酮,最后经水解反应得到布帕伐醌(Ⅰ)。本发明方法原料价廉易得,工艺操作安全简便,成本低;废水产生量少,安全绿色环保;反应条件易于实现,反应中间体稳定,反应活性和选择性高,副反应少,所制备布帕伐醌杂质少、纯度和产率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种布帕伐醌的制备方法,属于药物合成技术领域。
背景技术
1,4-萘二酮类化合物广泛存在于天然化合物中,其所含有的苯并醌结构是许多重要中药的主要有效成分,具有抗菌、抗病毒或抗肿瘤活性等良好生物活性。其中布帕伐醌(Ⅰ),英文名称为Buparvaquone,化学名称为2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-羟基-1,4-萘二酮,CAS号为88426-33-9,结构式如下所示,是Pitman-Moore公司开发的ー种牛泰勒焦虫治疗药物,1991年首次在非洲、中东及远东的部分国家上市,用于治疗泰勒焦虫病,有效率可达92%。布帕伐醌(Ⅰ)还能激活牛的免疫力,改善动物生产性能。
现有技术中,布帕伐醌的制备方法主要为以下4种:
1、专利文献EP0077550以2-氯-1,4-萘醌为原料,和对叔丁基环己基乙酸于硝酸银和过硫酸铵作用下反应生成2-氯-3-(4-叔丁基环己基甲基)-1,4-萘醌,再经强碱水解得到布帕伐醌,总收率为15%,反应过程描述为以下合成路线1。但该合成路线1大量使用了价格贵重的硝酸银,成本高;使用过硫酸铵,操作安全性差;总收率低,不利于工业化生产。
2、中国专利文献CN101265172A以2-乙氧基-1,4-萘醌为原料,和对叔丁基环己基乙酸按照上述合成路线1类似反应条件得到2-乙氧基-3-(4-叔丁基环己基甲基)-1,4-萘醌,然后经脱乙基保护基得布帕伐醌,总收率为20.63%,反应过程描述为以下合成路线2。但该合成路线2仅对上述合成路线1做了部分优化,收率稍有提高,但仍具有上述合成路线1的弊端。
3、中国专利文献CN105198718A以对叔丁基环己基乙酸为原料,与2-硫代吡啶酮-N-氧化物钠盐经缩合反应得到对叔丁基环己基乙酸-2-硫代吡啶酮-N-氧化物酯,然后和1,4-萘醌发生加成反应生成2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-(2-吡啶硫基)-1,4-萘二酮,再经加热水解得到布帕伐醌,总收率为41.8%,反应过程描述为以下合成路线3。该合成路线3过程操作繁琐,原料价格高,操作环境气味大,环保性差。
4、中国专利文献CN103450141A以1,4-苯并吡喃二酮为原料,在有机碱-乙酸催化下和4-叔丁基环己基乙醛缩合得到3-[(4-叔丁基环己基)甲基亚甲基]-1,4-苯并吡喃二酮,然后于甲醇钠条件下重排制备布帕伐醌,总收率为65.6%,反应过程描述为以下合成路线4。该合成路线4所用原料1,4-苯并吡喃二酮和4-叔丁基环己基乙醛价格高,不易获得,所经中间体3-[(4-叔丁基环己基)甲基亚甲基]-1,4-苯并吡喃二酮稳定性差,甲醇钠重排条件下易于产生酯交换副产物,副反应多,产品纯度低。
综上所述,设计一条操作安全简便、产品纯度和收率高、成本低、绿色环保的布帕伐醌的工业化合成路线,具有重要意义。
发明内容
针对现有技术存在的不足,本发明提供一种布帕伐醌的制备方法。本发明方法原料价廉易得,工艺操作安全简便,成本低;废水产生量少,安全绿色环保;反应条件易于实现,反应中间体稳定,反应活性和选择性高,副反应少,所制备布帕伐醌杂质少、纯度和产率高。
术语说明:
式Ⅱ化合物:邻苯二甲酸二酯;
式Ⅲ化合物:2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二酯;
式IV化合物:2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮;
式Ⅴ化合物:2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二卤代-2,3-二氢-1,4-萘二酮;
式Ⅵ化合物:2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3,3-二卤代-2,3-二氢-1,4-萘二酮;
式Ⅶ化合物:2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-卤代-1,4-萘二酮;
式Ⅰ化合物:布帕伐醌。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致,具有相同的指代关系,以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下:
一种布帕伐醌的制备方法,包括步骤:
(1)通过使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经缩合、水解、脱羧反应制备式Ⅳ化合物;
其中,式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的结构式中,R1、R2、R3、R4均为甲基、乙基、异丙基、正丙基或叔丁基;R1、R2、R3、R4彼此之间相同或不同;
(2)通过使式Ⅳ化合物和卤代试剂经取代反应,然后再经消除反应、水解反应制备布帕伐醌(Ⅰ)。
根据本发明优选的,步骤(1)中,式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的缩合、水解、脱羧反应是于溶剂A中,碱B的作用下进行的。
优选的,所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合;所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-20):1;进一步优选的,所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(7-15):1。
优选的,所述碱B为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂或二异丙基氨基锂(LDA)中的一种或两种以上的组合。
优选的,所述碱B、式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.5-2.5):(1.0-1.3):1。
优选的,所述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的缩合反应包括步骤:将溶剂A和碱B混合均匀,0-120℃下滴加式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的混合物,1-3小时滴毕,然后于0-120℃进行缩合反应。
根据本发明优选的,步骤(1)中所述水解反应是于水存在下进行的,水的质量与式Ⅱ化合物的质量比为(5-15):1。
根据本发明优选的,步骤(1)中所述脱羧反应是于pH为1-2的酸性条件下进行的。
根据本发明优选的,步骤(1)中所述缩合反应温度为0-120℃,水解反应温度为20-100℃,脱羧反应温度为10-100℃;优选的,所述缩合反应温度为30-80℃,水解反应温度为50-70℃,脱羧反应温度为30-50℃。所述缩合反应时间为2-10小时,水解反应时间为1-6小时,脱羧反应时间为0.5-4小时;优选的,缩合反应时间为4-8小时,水解反应时间为2-4小时,脱羧反应时间为1-2小时。
根据本发明,步骤(1)中,原料式Ⅲ化合物可市购获得,或者按照现有技术制备得到,即以丁二酸二酯和4-叔丁基环己基甲醛为原料,经脱水缩合、还原反应制得。
根据本发明优选的,步骤(2)中,由式Ⅳ化合物制备布帕伐醌(Ⅰ)的方法包括步骤:于溶剂C中,式IV化合物和卤代试剂经取代反应得到式Ⅴ化合物和式Ⅵ化合物的混合物;然后于碱D的存在下,经消除反应脱卤化氢得到式Ⅶ化合物;最后再经水解反应得到布帕伐醌(Ⅰ);
其中,式Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ化合物结构式中,X为氯或溴。
优选的,所述溶剂C为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、甲苯、苯或氯苯中的一种或两种以上的组合;所述溶剂C和式IV化合物的质量比为(2-20):1;进一步优选的,所述溶剂C和式IV化合物的质量比为(3-10):1。
优选的,所述碱D是使用质量浓度为5-30%的碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液;所述碱D和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-6.0):1,进一步优选的,所述碱D和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2-5):1。
根据本发明优选的,步骤(2)中所述的卤代试剂为氯气、N-氯代丁二酰亚胺、盐酸-次氯酸钠、盐酸-双氧水、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、氢溴酸-溴酸钠、氢溴酸-双氧水、氢碘酸-双氧水或氢碘酸-碘酸钠;所述卤代试剂和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.0-2.5):1,进一步优选的,所述卤代试剂和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.1-2.4):1。
根据本发明优选的,步骤(2)中所述取代反应温度为0-80℃;优选的,所述取代反应温度为20-60℃。取代反应时间为1-8小时;优选的,取代反应时间为3-6小时。
根据本发明优选的,步骤(2)中所述消除反应温度为20-100℃;优选的,所述消除反应温度为40-70℃。消除反应时间为1-6小时;优选的,消除反应时间为2-4小时。
根据本发明优选的,步骤(2)中所述水解反应温度为40-100℃;优选的,所述水解反应温度为60-80℃。水解反应时间为1-5小时;优选的,水解反应时间为2-4小时。
本发明的反应过程描述为以下合成路线5:
其中,式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的结构式中,R1、R2、R3、R4均为甲基、乙基、异丙基、正丙基或叔丁基;R1、R2、R3、R4彼此之间相同或不同;式Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ化合物结构式中,X为氯或溴。
本发明的技术特点和有益效果:
1、本发明提供了一种新的布帕伐醌的制备方法,利用邻苯二甲酸二酯和2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二酯为原料,经缩合、水解、脱羧制备2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮,然后和卤代试剂经取代反应得到二卤代化合物混合物,再经消除反应脱卤化氢得到2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-卤代-1,4-萘二酮,最后经水解反应得到布帕伐醌(Ⅰ)。
2、本发明方法原料价廉易得,不使用价格较高的硝酸根和价格较高且稳定性差的1,4-萘醌衍生物为原料,成本低;反应条件温和、易于实现,操作安全简便;本发明方法三废产生量少,工艺过程绿色环保;本发明特定的制备方法使得单元反应选择性高,反应中间体稳定,副反应少,且副产物易于除去,所制备的布帕伐醌纯度和收率高,液相纯度可达99.7%,总收率可达82.8%,有利于布帕伐醌的工业化生产。
3、本发明充分考虑原料的结构来设计合适的反应路线,优选利用原料邻苯二甲酸二酯(Ⅱ)和2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二酯(Ⅲ)的特定的加料方式,有利于控制浓度效应,减少了目标产物以外的缩合反应,所得2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮(IV)纯度和收率高。后续卤代反应只需控制卤代试剂用量,两种二卤代产物均可经消除反应脱卤化氢得到同一产物2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-卤代-1,4-萘二酮(Ⅶ),再经水解反应得到布帕伐醌(Ⅰ)。本发明各步反应选择性高,收率高,反应操作稳定。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明,但本发明不仅局限于此。
本发明实施例所用2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二酯由丁二酸二酯和4-叔丁基环己基甲醛经脱水缩合、还原而得,反应过程描述为以下合成路线6:
本发明实施例所用2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二酯的具体制备方法如下:
步骤1:4-(4-叔丁基环己基)-3-甲氧基羰基-3-丁烯酸酯的制备:
向接有搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中,加入甲苯,丁二酸二酯,4-叔丁基环己基甲醛,哌啶,乙酸,此后于90-120℃搅拌回流带水反应5-9小时。所述丁二酸二酯和4-叔丁基环己基甲醛的摩尔比为1:1,所述甲苯与丁二酸二酯的质量比为5-15:1,所述哌啶与丁二酸二酯的质量比为0.05-0.3:1,所述乙酸与丁二酸二酯的质量比为0.05-0.3:1。冷却至20至25℃,加入50克水,分层,水层用甲苯萃取两次,每次30克,合并有机相,蒸馏回收甲苯,然后减压蒸馏(135-145℃/2-3mmHg)得到4-(4-叔丁基环己基)-3-甲氧基羰基-3-丁烯酸酯。
步骤2:2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二酯的制备
向接有搅拌、温度计和导气管的1000毫升不锈钢高压釜中,加入甲醇,步骤(1)制备的4-(4-叔丁基环己基)-3-甲氧基羰基-3-丁烯酸酯,5wt%钯碳催化剂(含水50%),氮气置换3次后,于内温40-60℃,氢气压力5-7个大气压下,搅拌反应3-7小时。所述甲醇和4-(4-叔丁基环己基)-3-甲氧基羰基-3-丁烯酸酯的质量比为5-10:1,钯碳催化剂的质量是4-(4-叔丁基环己基)-3-甲氧基羰基-3-丁烯酸酯质量的0.5-1.5%。冷却至室温,过滤回收催化剂,用20克甲醇洗涤滤饼,滤液甲醇,减压蒸馏(135-145℃/2-3mmHg)得到2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二酯。
实施例中其它所用原料和试剂均为市售产品。
实施例中的“%”为质量百分比,特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1:2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中,加入200克四氢呋喃,13.5克(0.25摩尔)甲醇钠,40至45℃之间,滴加19.4克(0.1摩尔)邻苯二甲酸二甲酯(Ⅱ1)、29.8克(0.1摩尔)2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二甲酯(Ⅲ1)和50克四氢呋喃的混合物,2小时滴毕,此后于45至50℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃,加入200克水,加热,65至70℃搅拌水解反应3小时。冷却至30至35℃,用30wt%盐酸酸化至体系pH值1.0-2.0,30至40℃脱羧反应1小时,冷却至20至25℃,加入200克二氯甲烷,萃取,分层,水层用二氯甲烷萃取3次,每次30克,合并有机相,50克5wt%碳酸氢钠水溶液洗涤残留酸,蒸馏回收二氯甲烷,得到27.6克2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ),收率为88.5%,液相纯度99.1%。
实施例2:2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中,加入200克甲苯,24.6克(0.22摩尔)叔丁醇钾,70至75℃之间,滴加22.2克(0.1摩尔)邻苯二甲酸二乙酯(Ⅱ2)、32.6克(0.1摩尔)2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二乙酯(Ⅲ2)和50克甲苯的混合物,2小时滴毕,此后于75至80℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃,加入200克水,加热,65至70℃搅拌水解反应3小时。冷却至30至35℃,用30wt%盐酸酸化,直至体系pH值1.0-2.0,30至40℃脱羧反应1小时,冷却至20至25℃,分层,水层用甲苯萃取3次,每次30克,合并有机相,50克5wt%碳酸氢钠水溶液洗涤残留酸,蒸馏回收甲苯,得到28.3克2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ),收率为90.7%,液相纯度99.3%。
实施例3:布帕伐醌(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中,加入60克1,2-二氯乙烷,15.6克(0.05摩尔)实施例1制备的2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ),于20-25℃滴加16.8克(0.105摩尔)溴素和30克1,2-二氯乙烷的混合物,约1小时滴毕,此后,30-35℃搅拌反应3小时,冷却至20-25℃,加入50.0克(0.25摩尔)20wt%氢氧化钠水溶液,50-55℃搅拌反应2小时消除溴化氢,然后75-80℃搅拌水解反应2小时,冷却至20-25℃,30wt%盐酸酸化体系pH值为6.0-7.0,分层,水层用1,2-二氯乙烷萃取3次,每次30克,合并有机相,蒸馏回收1,2-二氯乙烷,向剩余物中加入0.3克活性炭,40克异丙醇,75-80℃搅拌脱色反应1小时,趁热过滤,滤液冷却,重结晶,过滤,干燥,得到14.7克布帕伐醌(Ⅰ),收率90.2%(以式Ⅳ化合物计),液相纯度99.7%。
所得产物的核磁数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ
7.97-8.28(m,2H),7.69-7.73(d,2H),2.52(d,2H),1.72-1.78(m,4H),0.98-1.06(m,4H),0.92(m,1H),0.86(m,1H),0.82(s,9H)
实施例4:布帕伐醌(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中,加入60克1,2-二氯乙烷,15.6克(0.05摩尔)实施例2制备的2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ),22.5克(0.11摩尔)40wt%氢溴酸,于40-45℃滴加13.5克(0.12摩尔)30wt%双氧水,约2小时滴毕,此后,40-45℃搅拌反应4小时,冷却至20-25℃,加入48.0克(0.12摩尔)10wt%氢氧化钠水溶液,50-55℃搅拌反应2小时,然后75-80℃搅拌反应2小时,冷却至20-25℃,30wt%盐酸酸化体系pH值为6.0-7.0,分层,水层用1,2-二氯乙烷萃取3次,每次30克,合并有机相,蒸馏回收1,2-二氯乙烷,向剩余物中加入0.3克活性炭,40克异丙醇,75-80℃搅拌脱色反应1小时,趁热过滤,滤液冷却,重结晶,过滤,干燥,得到14.9克布帕伐醌(Ⅰ),收率91.3%(以式Ⅳ化合物计),液相纯度99.6%。
实施例5:布帕伐醌(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中,加入60克1,2-二氯乙烷,15.6克(0.05摩尔)实施例2制备的2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ),12.5克(0.12摩尔)35wt%盐酸,于50-55℃滴加13.5克(0.12摩尔)30wt%双氧水,约1小时滴毕,此后,50-55℃搅拌反应4小时,冷却至20-25℃,加入30.0克(0.15摩尔)20wt%氢氧化钠水溶液,50-55℃搅拌反应2小时,然后75-80℃搅拌反应3小时,冷却至20-25℃,30wt%盐酸酸化体系pH值为6.0-7.0,分层,水层用1,2-二氯乙烷萃取3次,每次30克,合并有机相,蒸馏回收1,2-二氯乙烷,向剩余物中加入0.3克活性炭,40克异丙醇,75-80℃搅拌脱色反应1小时,趁热过滤,滤液冷却,重结晶,过滤,干燥,得到14.3克布帕伐醌(Ⅰ),收率87.7%(以式Ⅳ化合物计),液相纯度99.2%。
对比例1:2-[(4-叔丁基环己基)甲基]--2,3-二氢1,4-萘二酮(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中,加入250克甲苯,24.6克(0.22摩尔)叔丁醇钾,22.2克(0.1摩尔)邻苯二甲酸二乙酯(Ⅱ2)、32.6克(0.1摩尔)2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二乙酯(Ⅲ2),此后于75至80℃搅拌反应5小时。冷却至20至25℃,加入200克水,加热,65至70℃搅拌水解反应3小时。冷却至30至35℃,用30wt%盐酸酸化,直至体系pH值1.0-2.0,30至40℃脱羧反应1小时,冷却至20至25℃,滤去不溶物,分层,水层用甲苯萃取3次,每次30克,合并有机相,50克5wt%碳酸氢钠水溶液洗涤残留酸,蒸馏回收甲苯,得到17.9克2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ),收率为57.4%,液相纯度98.3%。
由对比例1和本发明对比可知,式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的滴加方式有利于减少邻苯二甲酸二乙酯(Ⅱ2)和2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二乙酯(Ⅲ2)缩合形成低聚物,有利于减少2-(4-叔丁基环己基甲基)丁二酸二乙酯(Ⅲ2)自身的缩合反应,有利于提高目标产物的纯度和收率。
对比例2:布帕伐醌(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中,加入60克1,2-二氯乙烷,15.6克(0.05摩尔)实施例2制备的2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-2,3-二氢-1,4-萘二酮(Ⅳ),18.3克(0.09摩尔)40wt%氢溴酸,于40-45℃滴加11.3克(0.1摩尔)30wt%双氧水,约2小时滴毕,此后,40-45℃搅拌反应4小时,冷却至20-25℃,加入48.0克(0.12摩尔)10wt%氢氧化钠水溶液,50-55℃搅拌反应2小时,然后75-80℃搅拌反应2小时,冷却至20-25℃,30wt%盐酸酸化体系pH值为6.0-7.0,分层,水层用1,2-二氯乙烷萃取3次,每次30克,合并有机相,蒸馏回收1,2-二氯乙烷,向剩余物中加入0.3克活性炭,40克异丙醇,75-80℃搅拌脱色反应1小时,趁热过滤,滤液冷却,重结晶,过滤,干燥,得到13.4克布帕伐醌(Ⅰ),收率82.6%(以式Ⅳ化合物计),液相纯度97.2%,杂质2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-1,4-萘二酮液相纯度为2.3%。
由对比例2和本发明对比可知,卤代试剂量不足,则不能得到相应的二卤代物,导致经过后续消除反应后,产生杂质2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-1,4-萘二酮含量高,目标产物的纯度和收率低。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的布帕伐醌的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的缩合、水解、脱羧反应是于溶剂A中,碱B的作用下进行的。
3.根据权利要求2所述的布帕伐醌的制备方法,其特征在于,包括以下条件中的一项或多项:
a、所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合;所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-20):1;优选的,所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(7-15):1;
b、所述碱B为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂或二异丙基氨基锂(LDA)中的一种或两种以上的组合;
c、所述碱B、式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.5-2.5):(1.0-1.3):1。
4.根据权利要求2所述的布帕伐醌的制备方法,其特征在于,所述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的缩合反应包括步骤:将溶剂A和碱B混合均匀,0-120℃下滴加式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的混合物,1-3小时滴毕,然后于0-120℃进行缩合反应。
5.根据权利要求1所述的布帕伐醌的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,包括以下条件中的一项或多项:
a、所述水解反应是于水存在下进行的,水的质量与式Ⅱ化合物的质量比为(5-15):1;
b、所述脱羧反应是于pH为1-2的酸性条件下进行的。
6.根据权利要求1所述的布帕伐醌的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述缩合反应温度为0-120℃,水解反应温度为20-100℃,脱羧反应温度为10-100℃;优选的,所述缩合反应温度为30-80℃,水解反应温度为50-70℃,脱羧反应温度为30-50℃。
7.根据权利要求1所述的布帕伐醌的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,由式Ⅳ化合物制备布帕伐醌(Ⅰ)的方法包括步骤:于溶剂C中,式IV化合物和卤代试剂经取代反应得到式Ⅴ化合物和式Ⅵ化合物的混合物;然后于碱D的存在下,经消除反应脱卤化氢得到式Ⅶ化合物;最后再经水解反应得到布帕伐醌(Ⅰ);
其中,式Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ化合物结构式中,X为氯或溴。
8.根据权利要求7所述的布帕伐醌的制备方法,其特征在于,包括以下条件中的一项或多项:
a、所述溶剂C为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、甲苯、苯或氯苯中的一种或两种以上的组合;所述溶剂C和式IV化合物的质量比为(2-20):1;优选的,所述溶剂C和式IV化合物的质量比为(3-10):1;
b、所述碱D是使用质量浓度为5-30%的碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液;所述碱D和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-6.0):1;优选的,所述碱D和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2-5):1。
9.根据权利要求1所述的布帕伐醌的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的卤代试剂为氯气、N-氯代丁二酰亚胺、盐酸-次氯酸钠、盐酸-双氧水、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、氢溴酸-溴酸钠、氢溴酸-双氧水、氢碘酸-双氧水或氢碘酸-碘酸钠;所述卤代试剂和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.0-2.5):1;优选的,所述卤代试剂和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.1-2.4):1。
10.根据权利要求1所述的布帕伐醌的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述取代反应温度为0-80℃;优选的,所述取代反应温度为20-60℃;
所述消除反应温度为20-100℃;优选的,所述消除反应温度为40-70℃;
所述水解反应温度为40-100℃;优选的,所述水解反应温度为60-80℃。
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Denomination of invention: A Preparation Method of Bupavalquinone Effective date of registration: 20231130 Granted publication date: 20220812 Pledgee: Dongying Branch of China CITIC Bank Co.,Ltd. Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980068537 |
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