CN115784837B - 3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇的制备方法 - Google Patents

3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3‑氯双环[3.2.1]‑3‑辛烯‑2‑醇的制备方法，属于药物技术领域，3‑氯双环[3.2.1]‑3‑辛烯‑2‑醇的制备方法可采用以下任一反应路线获得：反应路线一：3,4‑二氯双环[3.2.1]‑2‑辛烯，在羧酸盐的作用下酯化、在强碱中水解获得3‑氯双环[3.2.1]‑3‑辛烯‑2‑醇；反应路线二：3,4‑二氯双环[3.2.1]‑2‑辛烯，在无机强碱弱酸盐的作用下，在溶剂中进行反应，得到3‑氯双环[3.2.1]‑3‑辛烯‑2‑醇。本发明可减少聚合物及杂质生成，使分层更明显，提高纯化效率。

Description

3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇的制备方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇的制备方法。
背景技术
3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇（式Ⅰ）作为常用的农药除草剂合成的中间体，由它合成的化合物如氟吡草酮：4-羟基-3-{2-[（2-甲氧基乙氧基）甲基]-6-（三氟甲基）-3-吡啶基羰基}双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮，和双环磺草酮：3-（2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酰基）-2-苯硫基双环[3，2，1]辛-2-烯-4-酮等化合物均具有一定的除草活性。氟吡草酮和双环磺草酮都是4-羟基苯基丙酮酸双氧化酶（HPPD）抑制剂类除草剂。
氟吡草酮由先正达公司开发，对阔叶杂草和多年生、一年生杂草均具有良好的活性。可以用于玉米、小麦、大麦、甘蔗等作物田，苗前，苗后都可用。对抗性杂草及其它顽固性阔叶杂草具有优异的防效，尤其是那些已经对ALS抑制剂类、生长素类除草剂和草甘膦产生抗性的杂草。
双环磺草酮由史迪士生物科学株式会社开发，可被杂草根和茎吸收，再传输至整株，主要作用于光合成色素中的类胡萝卜素的生化合成，导致其含量降低，使杂草叶片白化，致使杂草死亡。双环磺草酮在水稻与杂草间的选择性极高，对水稻安全，与环境相容性高，对鱼类及哺乳动物低毒；杀草谱广，持效期长。
目前合成该种式I化合物的方法有：
1）文献Kaenel,Hans Ruedi;Ganter,Camille，The novel adamantine isomertricyclo[4.4.0.03,9]decane（2-homotwistbrendane）[J]Helvetica Chimica Acta（1985）,68（5）,1226-34有相似结构，水解用到的是氢氧化钾溶液。
路线A-1：
该路线以氢氧化钾溶液进行水解，收率仅为82%。
2）以3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯原料，经水解后得到了3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇，其中有三篇文章描述如下：专利（CN1440376A）、专利（CN105693569A）、文献（Ge,Fa-xiang，Synthesis of post-emergence paddy herbicide benzob[J]Anhui Huagong（2013）,39（6）,41-43），如路线A-1所示。
路线A-2：
A-2路线收率94%左右，以3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯原料为原料，高温下进行水解反应，缺点是用碱量较大，专利实例和文献实验部分均选用4当量氢氧化钠溶液进行反应，废水处理难度大。但在此反应条件下，A-2路线容易产生絮状物杂质，该絮状物杂质不溶于水相和油相，在萃取时分层困难，增加了纯化难度，且容易产生副产物4,4'-氧双（3-氯双环[3.2.1] -2-辛烯）（简称醚杂质），导致收率下降，该醚杂质也会在萃取的有机相中，导致物料纯度低，纯度一般不高于90%。而在实际生产中，纯度需要达到94%及以上才适宜进行后续生产，由于该醚杂质的沸点高于目标产物，若进一步纯化，需要精馏等复杂的工艺，不仅增加了三废，也增加了生产成本。
发明内容
发明目的
为克服上述不足，本发明的目的在于提供一种3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇的制备方法。本发明可以减少聚合物及杂质生成，使萃取分层更明显，提高纯化效率。
解决方案
为实现本发明目的，本发明采用的技术方案如下：
第一方面，本发明提供了一种取代的双环醇酯类化合物，其结构式如式IV所示：
其中，R1为氢基、C1~C8烷基、苯基、C1~C8卤素取代烷基或卤素取代苯基。
进一步地，R1为氢基、C1~C5烷基、苯基、C1~C5氯取代烷基（可以是一氯取代烷基、二氯取代烷基或三氯取代烷基）或氯取代苯基（可以是一氯取代苯基、二氯取代苯基或三氯取代苯基）。优选地，R1为氢基、甲基、乙基、4-氯苯基或苯基。
第二方面，提供一种所述的取代的双环醇酯类化合物的制备方法，包括如下步骤：将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯，在羧酸盐的作用下，在溶剂中进行酯化反应得到式Ⅳ所示化合物。
第三方面，提供一种3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇的制备方法，采用以下任一反应路线获得：
反应路线一：3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯，在羧酸盐的作用下酯化、在强碱中水解获得3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇；
反应路线二：3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯，在无机强碱弱酸盐的作用下，在溶剂中进行反应，得到3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇。
第二方面或第三方面的制备方法中，反应路线一的酯化反应中，羧酸盐选自碱金属羧酸盐或碱土金属羧酸盐，羧酸盐选自碱金属甲酸盐、碱金属乙酸盐、碱金属丙酸盐、碱金属4-氯苯甲酸盐、碱金属苯甲酸盐、碱土金属甲酸盐、碱土金属乙酸盐、碱土金属丙酸盐、碱土金属4-氯苯甲酸盐、碱土金属苯甲酸盐中的一种或几种；或者羧酸盐选自甲酸钠、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸镁、丙酸钠、丙酸钾、4-氯苯甲酸钠、4-氯苯甲酸钾、苯甲酸钠、苯甲酸钾中的一种或几种。
第二方面或第三方面的制备方法中，反应路线一的酯化反应中，所述3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯与羧酸盐的摩尔比为1：1～4，或为1：1.2～4，或为1：1.5～3；
第二方面或第三方面的制备方法中，反应路线一的酯化反应中，反应温度为0℃～各溶剂的回流温度、或50℃～各溶剂的回流温度、或70℃～各溶剂的回流温度、或80℃～各溶剂的回流温度、或90℃～各溶剂的回流温度、或各溶剂的回流温度；
第二方面或第三方面的制备方法中，各反应中（包括第二方面的制备方法、第三方面的两个路线的不同反应中，可根据情况加入或不加入催化剂），还加入0~10%催化剂，各反应中催化剂独立或不独立地选自聚乙二醇、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、二异丙基乙基胺、三乙胺、三乙烯二胺、冠醚中的一种或几种。各反应中，催化剂的种类可以相同也可以不同。
第二方面或第三方面的制备方法中，反应路线一的酯化反应在溶剂中进行，3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯与溶剂的质量比为1：1～20、或1：1～12。
第二方面或第三方面的制备方法中，反应路线一的酯化反应中，溶剂为水或有机溶剂；有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜中的一种或几种。优选二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或几种；酯化反应在有机溶剂进行时，酯化反应后全部蒸除或部分蒸除或不蒸除有机溶剂，在酯化反应后加水和强碱进行水解反应。
进一步地，反应路线一中，反应路线一的酯化反应完全后再加入强碱进行水解反应或者羧酸盐和强碱同时加入到反应体系中进行酯化及水解反应。优选地，酯化反应完全后再加入强碱可以使产品的纯度更高。当羧酸盐和强碱同时加入时，式II化合物与氢氧化钠的摩尔比≤1:1。
第三方面的制备方法中，反应路线一的水解反应中，强碱为碱金属氢氧化物和/或碱土金属氢氧化物；或者，反应路线一的水解反应中，强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁中的一种或几种。
第三方面的制备方法中，反应路线一水解反应中，3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯与强碱的摩尔比为1：0.5～2、或为1：1～2、或为1：1～1.5。
第三方面的制备方法中，反应路线二中，无机强碱弱酸盐选自碳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐中的一种或几种；或者，无机强碱弱酸盐为碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐中的一种或几种；或者，无机强碱弱酸盐为碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钾、磷酸氢二钾中的一种或几种。优选为碳酸钠和/或碳酸钾。
第三方面的制备方法中，反应路线二中，所述3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯与无机强碱弱酸盐的摩尔比为1：1～4、或1:1～3、或1:1.5～3。
第三方面的制备方法中，反应路线二中，反应溶剂为水，所述3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯与水的质量比为1:1～20、或为1:1～15、或为1:3～15。
第三方面的制备方法中，反应路线二中，反应温度为0℃～溶剂的回流温度、或50℃～溶剂的回流温度、或70℃～溶剂的回流温度、或90℃～溶剂的回流温度、或溶剂的回流温度。
上述的反应路线一中，包括两种反应路线：一种是酯化反应在水中进行的反应路线B-2，另一种是在无水条件下（有机溶剂）中进行的反应路线B-3。反应路线二包含一条反应路线命名为反应路线B-4。
三种反应路线B-2、B-3、B-4的特点如下：
反应路线B-2的酯化反应在水中进行：
该路线B-2中，R1为氢基、C1~C8烷基、苯基、C1~C8卤素取代烷基（优选为氯取代烷基，可以是一氯取代烷基、二氯取代烷基或三氯取代烷基）或卤素取代苯基（优选为氯取代苯基，可以是一氯取代苯基、二氯取代苯基或三氯取代苯基）；可选地，R1为氢基、C1~C5烷基、苯基、C1~C5氯取代烷基（可以是一氯取代烷基、二氯取代烷基或三氯取代烷基）或氯取代苯基（可以是一氯取代苯基、二氯取代苯基或三氯取代苯基）；可选地为氢基、甲基、乙基、4-氯苯基或苯基。
该路线B-2中，M1为金属，可选地为碱金属或碱土金属，优选地为钾、钠、钙和/或镁中的一种或几种。
该路线B-2中，在水中使用强碱弱酸盐（羧酸盐，优选碱金属或碱土金属羧酸盐）的作用下先反应成式Ⅰ和式Ⅳ，而后降温加入碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物使式Ⅳ会水解成式Ⅰ，可有效减少聚合物及醚杂质（式III所示化合物）的生成。也可将羧酸盐和碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物混合加入进行反应，但收率会降低（见实施例2～13）。
反应路线B-3，该路线第一步在无水条件下，在有机溶剂中进行，第二步再进行水解：
该路线B-3中，R1为氢基、C1~C8烷基、苯基、C1~C8卤素取代烷基（优选为氯取代烷基，可以是一氯取代烷基、二氯取代烷基或三氯取代烷基）或取代苯基（优选为氯取代苯基，可以是一氯取代苯基、二氯取代苯基或三氯取代苯基），可选地为氢基、甲基、乙基、4-氯苯基或苯基。
该路线B-3中，M1为金属，可选地为碱金属或碱土金属，优选地为钾、钠、钙和镁中的一种或几种。
在B-3路线中，第一步在无水条件下进行酯化，就不会有醚杂质——式III化合物的产生，过滤除盐，蒸除溶剂后加入碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物水溶液，室温下即可水解，在碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物水溶液中避免经过高温过程即可进行水解反应，此方法基本无杂质式Ⅲ，可提高选择性和产率（见实施例14～22）。
反应路线B-4，加入无机的强碱弱酸盐进行水解，无需经过酯化可直接反应成式Ⅰ，也可减少杂质式Ⅲ的生成：
该路线B-4中，M2为金属，可选地为碱金属，优选地为钾和/或钠；
R2为无机弱酸根，可选地为碳酸根、磷酸根、磷酸氢根。
该路线B-4中，可以减少杂质式Ⅲ生成，反应速率降低，萃取分层时基本无絮状物产生。但仍有微量杂质式Ⅲ生成，产率稍低于路线B-3（见实施例23-32），蒸馏后的产物也能直接用于后续反应。
有益效果
（1）本发明可以根据原料或溶剂选用三种方式B-2、B-3、B-4合成3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇。B-2、B-4路线通过更换碱种类，降低碱当量，可以减少碱浪费和废水处理难度；降低反应溶液的碱性，减少聚合物及杂质生成，使分层更明显，提高纯化效率；蒸馏后的产物纯度可达94%，可直接用于后续反应。B-3的酯化反应在无水条件下可有效避免杂质生成，且低温水解避免聚合物产生。该发明方法反应条件简单温和，收率高，适于工业化生产；蒸馏后的产物纯度可达94%，可直接用于后续反应。
附图说明
一个或多个实施例通过与之对应的附图中的图片进行示例性说明，这些示例性说明并不构成对实施例的限定。在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。
图1是本发明实施例1的分析样品（4,4'-氧双（3-氯双环[3.2.1]-2-辛烯））质谱图。
图2是本发明实施例1的分析样品（3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇）的氢谱。
图3是本发明实施例1的分析样品（3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇）的碳谱。
图4是本发明实施例1的分析样品（3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇）的质谱。
图5是本发明实施例1的中间体（3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-乙酸酯）的氢谱。
图6是本发明实施例1的中间体（3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-乙酸酯）的碳谱。
图7是本发明实施例1的中间体（3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-乙酸酯）的质谱。
图8是本发明实施例2、23、对比例1的反应液经二氯乙烷萃取后的图；其中，a为对比例1的萃取图，水相和有机相均呈橙棕色；b为实施例2的萃取图，水相清澈无色，油相黄色；c为实施例23的萃取图，水相清澈无色，油相黄色。
图9是本发明实施例1的有机相经蒸馏后的产物气相色谱图；其中，10.19′为式I化合物，12.20′为式Ⅳ-1化合物，15.89′和16.08′为杂质III化合物；
图10是本发明实施例2的有机相经蒸馏后的产物气相色谱图；其中，10.62′为式I化合物，15.53′和15.80′为杂质III化合物；
图11是本发明实施例14的有机相经蒸馏后的产物气相色谱图；其中，10.20′为式I化合物；
图12是本发明实施例23的有机相经蒸馏后的产物气相色谱图；其中，10.61′为式I化合物，15.53′和15.80′为杂质III化合物；
图13是本发明对比例1的有机相经蒸馏后的产物气相色谱图；其中，10.17′为式I化合物，15.89′和16.07′为杂质III化合物。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
另外，为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。在一些实施例中，对于本领域技术人员熟知的原料、方案、方法、手段等未作详细描述，以便于凸显本发明的主旨。
除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
发明者在重复现有技术（专利CN1440376A、专利CN105693569A、文献Ge,Fa-xiang，Synthesis of post-emergence paddy herbicide benzob，Anhui Huagong（2013）,39（6）,41-43）中报道的方法时，萃取时不仅在水相、油相的交界处有絮状物，导致分层困难（如图8-a所示），而且在有机相中发现有一明显醚杂质出现，GC-MS检测，分子量为298，通过式Ⅰ和式Ⅱ性质，质谱分子量GC-MS（EI）:298.1（质谱见图1），推测M298结构4,4'-氧双（3-氯双环[3.2.1]-2-辛烯）如式Ⅲ所示。
式Ⅲ
。
式III所示的杂质化合物沸点比目标产物（式I化合物）沸点高，需要精馏等复杂操作才能进行进一步纯化，大大影响生产效率。式Ⅰ纯度需大于94%，才可保证后续反应正常进行，若目标产物中醚杂质（Ⅲ）含量高而不进行提纯，会影响后续反应，在该现有技术路线中通过萃取蒸出溶剂后产品中会含有5%左右的醚杂质（Ⅲ），需要进一步进行精馏等复杂纯化，大大影响生产效率。
为了保证收率的同时，减少杂质化合物（例如醚杂质（Ⅲ））的产生，发明人进行了多种尝试，包括：
路线B-1：
将式Ⅱ所示的化合物和水在常温下搅拌后，水相呈酸性，经鉴定有微量式Ⅰ化合物出现。进一步研究发现，提高反应温度后转化率能提高至54%，收率35%，选择性较低，数据如表1所示：
表1式Ⅱ所示的化合物在水中直接水解的反应情况
由表1可知，在水中的直接收率不佳，而且在B-1路线中，仍然会产生式Ⅲ的杂质化合物。
发明人在不断研究中发现，在B-1路线中加入乙酸钠后，体系中会产生3-氯双环[3.2.1] -3-辛烯-2-乙酸酯，结构如下（核磁数据见图5、6）。
发明人发现，形成3-氯双环[3.2.1] -3-辛烯-2-乙酸酯之后，可以减少杂质——式Ⅲ化合物的产生。但需要进一步水解才能使式IV化合物转化为式I的化合物。
发明人又尝试了不同的羧酸盐——甲酸钠、乙酸钾、丙酸钠、丙酸钾、4-氯苯甲酸钠、4-氯苯甲酸钾、苯甲酸钠、苯甲酸钾等，也能生成酯类化合物，酯类化合物结构如式IV所示：
式IV化合物中，R1可以为氢基、烷基、苯基、取代烷基（优选为氯取代烷基）或取代苯基（优选为氯取代苯基），可选地为氢基、甲基、乙基、4-氯苯基或苯基。
以此，发明人获得反应路线B-2，该路线在溶剂水中进行：
该路线B-2中，R1为氢基、烷基、苯基、取代烷基（优选为氯取代烷基）或取代苯基（优选为氯取代苯基），可选地为氢基、甲基、乙基、4-氯苯基或苯基。
该路线B-2中，M1为金属，可选地为碱金属或碱土金属，优选地为钾、钠、钙和镁中的一种或几种。
该路线B-2中，在水中使用强碱弱酸盐（羧酸盐，优选碱金属或碱土金属羧酸盐）的作用下先反应成式Ⅰ和式Ⅳ，而后降温加入碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物使式Ⅳ会水解成式Ⅰ，可有效减少聚合物及杂质（例如式III所示化合物）的生成。也可将强碱弱酸盐和碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物混合加入进行反应，但收率和纯度会降低（见实施例2～13）。
该路线B-2中，第一步酯化反应中，采用碱金属羧酸盐或碱土金属羧酸盐；可选地，羧酸盐选自碱金属甲酸盐、碱金属乙酸盐、碱金属丙酸盐、碱金属4-氯苯甲酸盐、碱金属苯甲酸盐、碱土金属甲酸盐、碱土金属乙酸盐、碱土金属丙酸盐、碱土金属4-氯苯甲酸盐、碱土金属苯甲酸盐中的一种或几种；或者羧酸盐选自甲酸钠、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸镁、丙酸钠、丙酸钾、4-氯苯甲酸钠、4-氯苯甲酸钾、苯甲酸钠、苯甲酸钾中的一种或几种；优选为乙酸钠、乙酸钾、丙酸钾中一种或几种。该步反应温度为0℃～各溶剂的回流温度，优选为：50℃～各溶剂的回流温度，更优选为：90℃～各溶剂的回流温度。
该路线B-2中，第二步水解反应的无机强碱为碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的一种或者几种；可选地，碱金属氢氧化物包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种的或几种；可选地，碱土金属氢氧化物包括氢氧化钙、氢氧化镁中的一种的或几种；可选地，所述无机强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
所述B-2路线的制备方法中，所述反应中，两步反应还可以采用催化剂，催化剂为聚乙二醇、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、二异丙基乙基胺、三乙胺、三乙烯二胺、冠醚，可选地，催化剂为四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、四丁基氯化铵、聚乙二醇。
发明人进一步研究发现，在B-2路线中，第一步在无水条件下进行酯化，就不会有杂质——式III化合物的产生，过滤除盐，蒸除溶剂后加入碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物水溶液，室温下即可水解，在碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物水溶液中避免经过高温过程即可进行水解反应，此方法基本无杂质式Ⅲ，可提高选择性和产率（见实施例14～22）。即路线B-3，该路线第一步在无水条件下，在有机溶剂中进行，第二步再进行水解：
该路线B-3中，R1为氢基、烷基、苯基、取代烷基（优选为氯取代烷基）或取代苯基（优选为氯取代苯基），可选地为氢基、甲基、乙基、4-氯苯基或苯基。
该路线B-3中，M1为金属，可选地为碱金属或碱土金属，优选地为钾、钠、钙和镁中的一种或几种。
该路线B-3中，第一步酯化反应在有机溶剂中进行，溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜中的一种或者几种；可选地，所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或几种。
该路线B-3中，第一步酯化反应中，催化剂为聚乙二醇、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、二异丙基乙基胺、三乙胺、三乙烯二胺、冠醚，可选地，催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、聚乙二醇。
该路线B-3中，第二步的水解反应中，在酯化反应后全部蒸除或部分蒸除有机溶剂，加入水和无机强碱，无机强碱为碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的一种或者几种；可选地，碱金属氢氧化物包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种的或几种；可选地，碱土金属氢氧化物包括氢氧化钙、氢氧化镁中的一种的或几种；可选地，所述无机强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
该路线B-3中，第二步的水解反应中，催化剂为聚乙二醇、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、二异丙基乙基胺、三乙胺、三乙烯二胺、冠醚，可选地，催化剂为四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、四丁基氯化铵、聚乙二醇。
此外，发明人还尝试了在路线B-1中加入无机的强碱弱酸盐进行水解，无需经过酯化可直接反应成式Ⅰ，也可减少杂质式Ⅲ的生成，设计路线B-4如下，该路线在水中进行反应：
该路线B-4中，M2为金属，可选地为碱金属，优选地为钾和/或钠；
R2为无机弱酸根，可选地为碳酸根、磷酸根、磷酸氢根。
该路线B-4中，可以减少杂质式Ⅲ生成，反应速率降低，萃取分层时基本无絮状物产生。但仍有微量杂质式Ⅲ生成，产率稍低于路线B-3（见实施例23～32），蒸馏后产物可直接用于后续反应。
该路线B-4反应中，所述强碱弱酸盐选自碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钾、磷酸氢二钾中的一种或几种；可选地，强碱弱酸盐包括碳酸钠、碳酸钾中的一种或及几种。
该路线B-4反应中，催化剂为聚乙二醇、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、二异丙基乙基胺、三乙胺、三乙烯二胺，可选地，催化剂为四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、四丁基氯化铵、聚乙二醇。
本发明可以根据原料或溶剂选用三种方式B-2、B-3、B-4合成3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇。B-2、B-4路线通过更换碱种类，降低碱当量，可以减少碱浪费和废水处理难度；降低反应溶液的碱性，减少聚合物及杂质生成，使分层更明显，提高纯化效率；蒸馏后的产物纯度可达94%，可直接用于后续反应。B-3的酯化反应在无水条件下可有效避免杂质生成，且低温水解避免聚合物产生。该发明方法反应条件简单温和，收率高，适于工业化生产；蒸馏后的产物纯度可达94%，可直接用于后续反应。
以下实施例中的产物含量通过液相或气相色谱仪确认，反应过程中的跟踪采用面积归一化法，反应结束后通过外标法测定产物纯度，计算收率。
LCMS：Liquid chromatography mass spectrometry，液质。
GCMS：Gas chromatography mass spectrometry，气质。
HPLC：High Performance Liquid Chromatography，高压液相色谱。
GC：Gas chromatography，气相色谱。
NMR：Nuclear magnetic resonance spectrometry，核磁共振谱。
以下实施例中的3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯可市售或自制获得；如果没有特别说明，反应过程及结果通过高压液相色谱或气相色谱检测。
实施例1
。
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（200ml）、乙酸钠（82.0g，1.0mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物升温回流约7h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物83.5g，定量分析后，其中3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇（Ⅰ）57.9g，3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-乙酸酯21.1g（式Ⅳ-1化合物，经水解可反应至式Ⅰ），气相谱图如图9所示，式III所示醚杂质（15.89′和16.08′）1.2%（面积归一化法），式Ⅰ（10.19′）80.4%（面积归一化法），式Ⅳ-1（12.20′）17.4%（面积归一化法），式Ⅳ-1化合物和式I化合物相加收率94%。
中间体3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇（Ⅰ）的核磁H、C谱、GC-MS分析（图2、图3、图4）分析如下：
1H NMR（400MHz,Chloroform-d）δ6.10（d,J=7.1Hz,1H）,3.72（dd,J=4.9,2.9Hz,1H）,2.54–2.48（m,1H）,2.46（d,J=4.8Hz,1H）,1.88（ddt,J=13.7,9.6,5.2Hz,1H）,1.78（d,J=11.4Hz,1H）,1.68–1.56（m,2H）,1.35–1.21（m,2H）。
13C NMR（101MHz,Chloroform-d）δ134.36,132.03,77.40,77.09,76.77,76.43,40.58,36.44,30.90,30.67,24.55。
GC-MS（EI）:158.0。
中间体3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-乙酸酯的核磁H、C谱、GC-MS分析（图5、图6、图7）分析如下：
1H NMR（500MHz,Chloroform-d）δ6.24（dd,J=7.2,1.0Hz,1H）,4.94（d,J=3.0Hz,1H）,2.67–2.62（m,1H）,2.52（t,J=8.1Hz,1H）,2.09（s,3H）,1.97–1.87（m,1H）,1.78（d,J=9.7Hz,1H）,1.70–1.62（m,2H）,1.45–1.36（m,1H）,1.30（m,1H）。
13C NMR（126MHz,Chloroform-d）δ169.81,136.49,127.94,76.41,38.73,36.24,31.09,30.82,24.23,20.92。
GC-MS（EI）:200.1。
路线B-2合成3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇。
实施例2
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（200ml）、乙酸钠（82.0g，1.0mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物升至回流温度保温6h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。降至50℃加入氢氧化钠（20.0g，0.5mol），保温反应1h，冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时无絮状物产生（图8-b所示），有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物78.4g，气相谱图如图10所示，式III所示醚杂质（15.53′和15.80′）1.3%（面积归一化法），式I化合物（10.625′）96.2%（面积归一化法）。目标产物（式I化合物）纯度95.3%（外标法）；产率94.2%。
实施例3
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（200ml）、乙酸钠（82.0g，1.0mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物升至90℃，保温反应8h。降温至50℃加入氢氧化钠（20.0g，0.5mol）保温反应1h，冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物78.3g，气相谱图显示仅有微量式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）纯度94.9%（外标法）；产率93.7%。
实施例4
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（200ml）、乙酸钠（82.0g，1.0mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物升至103℃回流反应5h。降温至20℃加入氢氧化钠（20.0g，0.5mol）保温反应3h，冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物78.9g，气相谱图显示仅有微量式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）纯度95.5%（外标法）；产率95.0%。
实施例5 A
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（200ml）、乙酸钠（82.0g，1.0mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物升至103℃回流5h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。降温至50℃加入氢氧化钠（20.0g，0.5mol）保温反应1h，冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物78.6g，气相谱图显示仅有微量式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）纯度95.4%（外标法）；产率94.5%。
实施例5B
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（200ml）和乙酸钠（82.0g，1.0mol）的混合物升至103℃回流9h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。降温至50℃加入氢氧化钠（20.0g，0.5mol）保温反应3h，冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物78.1g，气相谱图显示仅有微量式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）纯度94.6%（外标法）；产率93.2%。
实施例5C
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（200ml）、乙酸钠（82.0g，1.0mol）和四丁基溴化铵（5.0g）的混合物升至103℃回流4h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。降温至50℃加入氢氧化钠（20.0g，0.5mol）保温反应1h，冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物78.9g，气相谱图显示仅有微量式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）纯度95.5%（外标法）；产率95.0%。
实施例6
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（200ml）、乙酸钠（82.0g，1.0mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物升至103℃回流5h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。降温至40℃加入氢氧化钠（20.0g，0.5mol）保温反应2h，冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物78.6g，气相谱图显示仅有微量式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）纯度95.2%（外标法），产率94.4%。
实施例7
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（200ml）、乙酸钠（69.7g，0.85mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物升至103℃回流5h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。降温至50℃加入氢氧化钠（40.0g，1.0mol）保温反应1h，冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物78.1g，气相谱图显示仅有微量式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）纯度95.1%（外标法），产率93.7%。
实施例8
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（150ml）、乙酸钠（61.5g，0.75mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物升至103℃回流5h。降温至50℃加入氢氧化钠（20.0g，0.5mol）保温反应1h，冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物76.2g，气相谱图显示仅有微量式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）外标法纯度95.0%（外标法），产率91.3%。
实施例9A
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（290ml）、乙酸钠（123.0g，1.5mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物升至103℃回流5h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。降温至50℃加入氢氧化钠（20.0g，0.5mol）保温反应1h，冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物79.1g，气相谱图显示仅有微量式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）外标法纯度95.2%（外标法），产率95.0%。
实施例9B
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（900ml）、乙酸钠（123.0g，1.5mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物升至103℃回流6h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。降温至50℃加入氢氧化钠（20.0g，0.5mol）保温反应2h，冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物78.8g，气相谱图显示仅有微量式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）外标法纯度95.4%（外标法），产率94.8%。
实施例10
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（470ml）、乙酸钠（82.0g，1.0mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物升至103℃回流5h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。降温至50℃加入氢氧化钠（20.0g，0.5mol）保温反应2h，冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物78.2g，气相谱图显示仅有微量式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）外标法纯度95.4%（外标法），产率94.0%。
实施例11
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（200ml）、乙酸钠（82.0g，1.0mol）、氢氧化钠（20.0g，0.5mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物升至103℃回流6h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时有微量絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物78.0g，气相谱图显示式III所示杂质化合物2.2%（面积归一化法），目标产物（式I化合物）纯度94.1%（外标法），产率92.5%。
本实施例中，通过同时加入乙酸钠和氢氧化钠，乙酸钠会与式Ⅱ反应成酯，氢氧化钠的使用量也降低，可以减少醚的机率，虽然会产生微量杂质Ⅲ，但较于现有技术少。但因是同时加入，也会有微量絮状物和杂质Ⅲ化合物产生，会导致产品的收率和纯度有所下降。
实施例12
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（200ml）、乙酸钠（82.0g，1.0mol）、氢氧化钾（28.1g，0.5mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物升至103℃回流6h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时有微量絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物78.0g，气相谱图显示式III所示杂质化合物2.3%（面积归一化法），目标产物（式I化合物）纯度94.3%（外标法），产率92.7%。
通过同时加入乙酸钠和氢氧化钾，乙酸钠会与式Ⅱ反应成酯，减少成醚的机率，虽然会产生微量杂质Ⅲ，但较于现有技术少。
实施例13
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（200ml）、乙酸钠（82.0g，1.0mol）、氢氧化钠（20.0g，0.5mol）和苄基三甲基氯化铵（0.1g）的混合物升至103℃回流6h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时有微量絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物78.6g，气相谱图显示式III所示杂质化合物2.1%（面积归一化法），目标产物（式I化合物）纯度94.2%（外标法）；产率93.3%。
通过同时加入乙酸钠和氢氧化钠，乙酸钠会与式Ⅱ反应成酯，减少成醚的机率，虽然会产生微量杂质Ⅲ，但较于现有技术少。
路线B-3合成3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇。
在该B-3路线中，在无水条件下的产率会有所提高，但几乎没有式III所示杂质化合物产生，以下实施例中虽然纯度在95%左右，是因为在蒸馏过程后残留少量溶剂，但溶剂的存在不影响后续反应，故没有继续进行蒸馏，若继续蒸馏纯度可更高。
实施例14
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、二甲基甲酰胺（450ml）、无水乙酸钠（82.0g，1.0mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物回流保温4h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。混合物降温、过滤、蒸馏溶剂后加入氢氧化钠（30g，0.75mol）、水（270ml）和四丁基溴化铵（0.1g），30℃搅拌2h，气相中控反应至3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-乙酸酯低于0.5%后停止反应。用二氯乙烷萃取反应液，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物79.7g，气相谱图如图11所示，无式III所示杂质化合物，式I化合物（10.20′）98.5%（面积归一化法），目标产物（式I化合物）纯度95.3%（外标法）；产率95.8%。
实施例15
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、二甲基乙酰胺（450ml）、无水乙酸钠（82.0g，1.0mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物回流保温4h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。混合物降温、过滤、蒸馏溶剂后加入氢氧化钠（30g，0.75mol）、水（270ml）和四丁基溴化铵（0.1g），30℃搅拌2h，气相中控反应至3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-乙酸酯低于0.5%后停止反应。用二氯乙烷萃取反应液，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物79.8g，气相谱图显示无式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）纯度95.2%（外标法）；产率95.8%。
实施例16
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、乙二醇单甲醚（450ml）、无水乙酸钠（82.0g，1.0mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物回流保温6h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。混合物降温、过滤、蒸馏溶剂后加入氢氧化钠（30g，0.75mol）、水（270ml）和四丁基溴化铵（0.1g），30℃搅拌2h，气相中控反应至3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-乙酸酯低于0.5%后停止反应。用二氯乙烷萃取反应液，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物77.8g，气相谱图显示无式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）纯度95.0%（外标法）；产率93.2%。
实施例17
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、二甲基甲酰胺（450ml）、无水乙酸钾（98.1g，1.0mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物回流保温4h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。混合物降温、过滤、蒸馏溶剂后加入氢氧化钠（30g，0.75mol）、水（270ml）和四丁基溴化铵（0.1g），30℃搅拌2h，气相中控反应至3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-乙酸酯低于0.5%后停止反应。用二氯乙烷萃取反应液，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物78.8g，气相谱图显示无式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）纯度95.5%（外标法）；产率94.9%。
实施例18A
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、二甲基甲酰胺（450ml）、无水乙酸钠（123g，1.5mol）和聚乙二醇（0.1g）的混合物回流保温4h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。混合物降温、过滤、蒸馏溶剂后加入氢氧化钠（30g，0.75mol）、水（270ml）和苄基三甲基氯化铵（0.1g），30℃搅拌2h，气相中控反应至3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-乙酸酯低于0.5%后停止反应。用二氯乙烷萃取反应液，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物79.7g，气相谱图显示无式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）纯度95.1%（外标法）；产率95.6%。
实施例18B
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、二甲基甲酰胺（900ml）、无水乙酸钠（123g，1.5mol）和聚乙二醇（0.1g）的混合物回流保温4h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。混合物降温、过滤、蒸馏溶剂后加入氢氧化钠（30g，0.75mol）、水（270ml）和苄基三甲基氯化铵（0.1g），30℃搅拌2h，气相中控反应至3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-乙酸酯低于0.5%后停止反应。用二氯乙烷萃取反应液，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物79.5g，气相谱图显示无式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）纯度95.3%（外标法）；产率95.5%。
实施例19
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、二甲基甲酰胺（450ml）、无水乙酸钠（102.5g，1.25mol）和聚乙二醇（0.1g）的混合物回流保温6h后停止反应。混合物降温、过滤、蒸馏溶剂后加入氢氧化钠（30g，0.75mol）、水（270ml）和苄基三甲基氯化铵（0.1g），30℃搅拌2h，气相中控反应至3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-乙酸酯低于0.5%后停止反应。用二氯乙烷萃取反应液，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物78.9g，气相谱图显示无式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）纯度95.4%（外标法）；产率94.9%。
实施例20
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、二甲基甲酰胺（450ml）、无水乙酸钠（82.0g，1.0mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物回流保温4h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。混合物降温、过滤、蒸馏溶剂后加入氢氧化钠（30g，0.75mol）、水（270ml）和四丁基溴化铵（0.1g），50℃搅拌2h，气相中控反应至3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-乙酸酯低于0.5%后停止反应。用二氯乙烷萃取反应液，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物79.5g，气相谱图显示无式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）纯度95.0%（外标法）；产率95.2%。
实施例21
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、二甲基甲酰胺（450ml）、无水乙酸钠（82.0g，1.0mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物回流保温4h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。混合物降温、过滤、蒸馏溶剂后加入氢氧化钠（30g，0.75mol）、水（270ml）和四丁基溴化铵（0.1g），60℃搅拌1h，气相中控反应至3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-乙酸酯低于0.5%后停止反应。用二氯乙烷萃取反应液，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物79.1g，气相谱图显示无式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）纯度94.9%（外标法）；产率94.7%。
实施例22
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、二甲基甲酰胺（450ml）、无水甲酸钠（68.0g，1.0mol）和聚乙二醇（0.1g）的混合物回流保温6h后停止反应。混合物降温、过滤、蒸馏溶剂后加入氢氧化钠（30g，0.75mol）、水（270ml）和苄基三甲基氯化铵（0.1g），30℃搅拌2h，气相中控反应至3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-甲酸酯低于0.5%后停止反应。用二氯乙烷萃取反应液，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物78.7g，目标产物（式I化合物）纯度95.1%（外标法）；产率94.4%。
路线B-4合成3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇。
实施例23
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（450ml）、碳酸钠（79.5g，0.75mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物升至103℃回流7h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时无絮状物产生，如图8-c所示，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物76.3g，气相谱图如图12所示，式III所示杂质化合物（15.53′和15.80′）1.9%（面积归一化法），式I化合物（10.61′）95.3%（面积归一化法），目标产物（式I化合物）纯度95.1%（外标法），产率91.5%。
实施例24
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（450ml）、碳酸钠（79.5g，0.75mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物升至90℃保温7h后停止反应。冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物76.9g，气相谱图显示仅有微量式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）纯度94.8%（外标法），产率91.9%。
实施例25
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（720ml）、碳酸钠（79.5g，0.75mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物升至103℃回流7h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物77.1g，气相谱图显示仅有微量式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）纯度94.5%（外标法），产率91.9%。
实施例26
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（1500ml）、碳酸钠（79.5g，0.75mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物升至103℃回流8h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物76.8g，气相谱图显示仅有微量式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）纯度94.1%（外标法），产率91.1%。
实施例27
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（300ml）、碳酸钠（106g，1mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物升至103℃回流6h后停止反应。冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物77.0g，气相谱图显示仅有微量式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）纯度94.9%（外标法），产率92.1%。
实施例28
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（900ml）、碳酸钠（159g，1.5mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物升至103℃回流7h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物76.8g，气相谱图显示仅有微量式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）纯度95.0%（外标法），产率92.0%。
实施例29
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（650ml）、磷酸三钾（159.2g，0.75mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物升至103℃回流8h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物77.6g，气相谱图显示仅有微量式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）纯度95.2%（外标法），产率93.1%。
实施例30
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（700ml）、磷酸氢二钾（174.2g，1.0mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物升至103℃回流8h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物77.4g，气相谱图显示仅有微量式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）纯度94.8%（外标法），产率92.5%。
实施例31
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（600ml）、碳酸钾（103.7g，0.75mol）和四丁基溴化铵（0.1g）的混合物升至103℃回流7h，气相中控反应至3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯低于1%后停止反应。冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物77.0g，气相谱图显示仅有微量式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）纯度94.6%（外标法），产率91.8%。
实施例32
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（450ml）、碳酸钠（79.5g，0.75mol）和聚乙二醇（0.1g）的混合物升至103℃回流7h。冷却后，用二氯乙烷萃取混合物，分层时无絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到黄色油状物76.9g，气相谱图显示仅有微量式III所示杂质化合物产生，目标产物（式I化合物）纯度94.7%（外标法），产率91.8%。
上述实施例中的产物经蒸馏后纯度可达94%及以上，产物中残留少量溶剂，均能直接进行后续反应。
对比例路线A-1水解合成3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇。
对比例1
将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯（88.5g，0.5mol）、水（800ml）、氢氧化钠（80.0g，2.0mol）和苄基三甲基氯化铵（0.1g）的混合物升至回流温度，保温7h，冷却后，用二氯甲烷萃取混合物，分层时有絮状物产生，如图8-a所示，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到橙棕色油状物，重复三次，检测纯度和计算产率，数据如表-2所示：
表-2：
图8-a说明，本对比例1中容易产生黑色焦油和絮状物，发明人推测，可能与碱的用量较多、碱性较强有关，此反应条件容易产生较多的黑色焦油和絮状物，导致产率和纯度下降，有机相干燥蒸馏后的产物如图13所示，结果表明，式Ⅰ化合物（10.17′）90.3%（面积归一化法），杂质式Ⅲ化合物（15.89′和16.07′）5.8%（面积归一化法）。通过该方法获得的产品需要精馏等复杂操作才能进行后续生产，大大影响生产效率。
对比例2
按照对比例1的操作将3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯与不同质量的水、氢氧化钠和苄基三甲基氯化铵的混合物在85℃～回流温度之间进行保温反应，冷却后，用二氯甲烷萃取混合物，分层时有絮状物产生，有机相用硫酸钠干燥后蒸馏，得到橙棕色油状物，重复四次，检测纯度和计算产率，数据如表-3所示：
表-3：
在对比例1、2中，在合成3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇时，均使用较多当量强碱，通过多次条件调整，仍然容易出现黑色焦油、絮状物（不溶于水和二氯甲烷）、式III化合物等杂质，醚杂质的含量均大于5%，导致产率和纯度降低，而醚杂质（III）的沸点高于式I的产物，通过精馏方式蒸出式I产物的方式，耗能大成本高，且剩余的醚杂质（III）也会溶解产品，导致产物收率进一步降低，若不进行纯化，会非常不利于后续反应的进行。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (12)

1.一种3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇的制备方法，其特征在于，采用以下反应路线获得：
3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯，在羧酸盐的作用下酯化、在强碱中水解获得3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇；
酯化反应中，羧酸盐选自甲酸钠、乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠、丙酸钾中的一种或几种；所述3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯与羧酸盐的摩尔比为1：1～4；反应温度为50℃～各溶剂的回流温度；酯化反应在溶剂中进行，溶剂为水或有机溶剂；
当溶剂为水时，酯化反应完全后再加入强碱进行水解反应、或者羧酸盐和强碱同时加入到反应体系中进行酯化及水解反应；
当溶剂为有机溶剂时，有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜中的一种或几种；
水解反应中，强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙中的一种或几种；3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯与强碱的摩尔比为1：0.5～2；
各反应中，还加入0~10%催化剂；各反应中催化剂独立或不独立地选自聚乙二醇、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、冠醚中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，酯化反应中，所述3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯与羧酸盐的摩尔比为1：1.2～4。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，酯化反应中，所述3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯与羧酸盐的摩尔比为1：1.5～3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，酯化反应中，反应温度为70℃～各溶剂的回流温度。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，酯化反应中，反应温度为80℃～各溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，酯化反应中，反应温度为各溶剂的回流温度。
7.根据权利要求1至6任一所述的制备方法，其特征在于，3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯与溶剂的质量比为1：1～20。
8.根据权利要求1至6任一所述的制备方法，其特征在于，3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯与溶剂的质量比为1：1～12。
9.根据权利要求1至6任一所述的制备方法，其特征在于，当酯化反应在有机溶剂进行时，酯化反应后全部蒸除或部分蒸除或不蒸除有机溶剂，在酯化反应后加水和强碱进行水解反应。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当溶剂为水时，当羧酸盐和强碱同时加入到反应体系中时，3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯与氢氧化钠的摩尔比≤1:1。
11.根据权利要求1至6任一所述的制备方法，其特征在于，水解反应中，3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯与强碱的摩尔比为1：1～2。
12.根据权利要求1至6任一所述的制备方法，其特征在于，水解反应中，3,4-二氯双环[3.2.1]-2-辛烯与强碱的摩尔比为1：1～1.5。
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