CN109836322B

CN109836322B - 一种王浆酸的制备方法

Info

Publication number: CN109836322B
Application number: CN201910185686.9A
Authority: CN
Inventors: 李梦; 宗乾收; 刘雪君; 汪露; 戴晶晶; 张雅晶; 郑滟男; 周宏伟; 包琳
Original assignee: Jiaxing University
Current assignee: Jiaxing University
Priority date: 2019-03-12
Filing date: 2019-03-12
Publication date: 2021-05-25
Anticipated expiration: 2039-03-12
Also published as: CN109836322A

Abstract

本发明公开了一种王浆酸的制备方法，属于化学合成领域。本发明以1,10‑癸二醇为原料在水为溶剂下，与过硫酸氢钾和四烷基溴化铵作用下，得到2‑溴癸内酯（II）化合物，该反应采用一锅法，分别发生氧化、内酯化和α‑H溴代三步反应，具有较高的选择性和收率；II然后进行水解和消除反应，最后酸化后得王浆酸目标产物，粗品纯度可以达到95%，经重结晶后达到高于99%。本发明采用两步制备王浆酸，该技术路线具有路线短、操作简便，易于工业化生产的特点，是一种非常经济、简便的合成王浆酸的方法。

Description

一种王浆酸的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成领域，更具体而言，涉及一种王浆酸的制备方法。

背景技术

王浆酸是蜂王浆的主要有机成分，其含量是衡量蜂王浆质量的主要指标之一，化学名(E)-10-羟基-2-癸烯酸，简称10-HDA。因其具有抗菌、抗癌、抗辐射以及强壮机体等多种生理功能，所以引起化学、生物及医学领域工作者重视。目前，蜂王浆及其制品已成为国内外市场上的畅销品，王浆酸虽可由蜂王浆中提取得到，但用合成法制备的产品纯度高，质量更易于保证。国内外已发表的合成路线较多，但从实用的观点来看，许多路线要么是工艺流程太长，产率过低，要么是合成条件苛刻，都没有工业生产价值。1992年，全哲山等(“10-羟基-2-癸烯酸的合成”，《延边医学院学报》第1期，1992，19～20。)以1,8-辛二酸为原料经LiAlH₄还原得到1,8-辛二醇，再用Ag₂CO₃选择性氧化得8-羟基辛醛，最后用乙酸酐乙酰化，与丙二酸缩合，水解得到目的化合物10-羟基-2-癸烯酸，虽然收率高，路线短，反应条件温和，但该方法中用到价格昂贵的Ag₂CO₃，不适宜工业化生产。

2007年，李全等(“王浆酸的合成”，《化学世界》，第5期，2007，294～297。)以1,6-己二醇为原料，经单溴代、三氧化铬吡啶盐酸盐(PCC)氧化成醛、保护醛基、格式试剂与环氧乙烷反应以增加两碳成醇、去保护与丙二酸发生Kaoevenaglel反应而合成王浆酸。虽然该路线具有原料易得，各步反应条件温和、分离简单、产率高的优点，但该法反应路线过长，操作复杂，且PCC氧化存在重金属铬污染，不能循环利用。

中国专利申请CN1280121A以油酸为起始原料来合成王浆酸，由油酸经若干步制备中间体8-羟基辛醛，8-羟基辛醛与丙二酸发生Kaoevenaglel反应而合成王浆酸。其工艺过程比较复杂，不适合工业化生产。

中国专利申请CN101570482A以ω-氯辛醇为原料，经乙酰化、氧化-Wittig磷酸酯反应，水解、酸化，精制处理。该工艺制备过程相对简单，但氧化用到PCC，该氧化剂不能回收循环使用且存在重金属污染。

中国专利申请CN101747181A以1,1-二烷氧基-6-己基卤化镁为原料通过四步反应得到王浆酸，该工艺过程中用到的格氏试剂不稳定，对反应条件要求高，因此也不适合工业化生产。

中国专利申请CN102267893A以1,8-辛二醇为起始原料，经单酰化反应、Tempo氧化反应与磷酰基乙酸三乙酯进行Witting-Horner反应，最后经水解、酸化后得到王浆酸。该方法的路线虽然比较简单和总收率高的特点，但需要用到离子液体催化，生产成本较高。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备工艺简便、反应条件温和、成本低、产品得率高的王浆酸的制备方法，以克服现有技术中存在的上述缺陷。

根据本发明，本发明提供的王浆酸的制备方法是以1,10-癸二醇为起始原料，包括如下步骤：

步骤1：在水为溶剂存在下，在过硫酸氢钾(简写Oxone)和四烷基溴化铵作用下，1,10-癸二醇发生氧化、内酯化和α-H溴代反应，得到2-溴癸内酯(II)化合物，其中1,10-癸二醇与四烷基溴化铵[NR₄]⁺Br^-的摩尔比为1:1～1:4，1,10-癸二醇与Oxone的摩尔比为1:1～1:6，该反应式如下：

其中R为1～14的直链烷基；

步骤2：在乙醇溶剂中，步骤1所得到的II化合物，在碱氢氧化钠作用下同时发生α-溴原子消除和酯基水解，而后酸化，得到王浆酸，其反应式如下：

下面更具体地描述本发明的王浆酸的制备方法。

在所述步骤1中，在水为溶剂存在下，在Oxone和四烷基溴化铵作用下，1,10-癸二醇发生氧化、内酯化和α-H溴代反应，得到2-溴癸内酯(II)化合物，其中1,10-癸二醇与四烷基溴化铵[NR₄]⁺Br^-的摩尔比为1:1～1:4，优选为1:2～1:2.5，最优选为1:2.3；1,10-癸二醇与Oxone的摩尔比为1:1～1:6，优选为1:2～1:3，最优选为1:2.5。水为溶剂的用量范围为1，10-癸二醇质量的8～30倍，优选为10～18倍，最优选为12倍。

所述四烷基溴化铵[NR₄]⁺Br^-，其中R为C₁～C₁₄的直链烷基，优选为C₃～C₆的直链烷基，最优选为C₄的正丁基；

该反应优选在40～90℃下反应5～18h，且优选6～8h；更有选为80～90℃，采用TLC检测反应进行程度(展开剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比1:2),通式II化合物的R_f约＝0.4)。在反应完毕后，冷却结晶，过滤，得白色固体II化合物。

在所述步骤2中，将II化合物与15wt％NaOH乙醇溶液按摩尔比1:3～1:6混合，室温搅拌反应2～6h，发生内酯水解和α-溴原子消除反应生成(E)-10-羟基-2-癸烯酸钠盐；反应完毕后，蒸馏回收乙醇溶剂，剩余物加入水解使用15wt％NaOH乙醇等体积的水，然后在冰浴搅拌下逐滴加入浓盐酸、浓硫酸或醋酸调节溶液的pH值3～4，0～5℃冷却结晶，过滤得淡黄色固体，石油醚和乙醚(体积比1:1)重结晶得白色固体王浆酸。

综上所述，本发明具有如下优点：

在本发明以1,10-癸二醇为原料在水为溶剂下，与过硫酸氢钾和四烷基溴化铵作用下，得到2-溴癸内酯(II)化合物，该反应采用一锅法，分别发生氧化、内酯化和α-H溴代三步反应，具有较高的选择性和收率；II然后进行水解和消除反应，最后酸化后得王浆酸目标产物，粗品纯度可以达到95％，经重结晶后达到高于99％。

因此，本发明采用两步制备王浆酸，该技术路线具有路线短、操作简便，易于工业化生产的特点，是一种非常经济、简便的合成王浆酸的方法。

具体实施方式

以下公开本发明的一些实施例，本领域技术人员可以根据本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

实施例1

在500mL单口瓶中加入17.4克(0.1mol)1,10-癸二醇、四丁基溴化铵74.1克(0.23mol)、Oxone141.4克(0.23mol)和200毫升水，混合物加热至80度，并在此温度下反应6h。该反应采用TLC检测反应进行程度(展开剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比1:2),R_f＝0.4)。反应完毕后，反应液冷却至0度左右，析出产品过滤并水洗，干燥后得白色产物II24.0克，产率96.3％。

¹HNMR(CDCl₃,δ(ppm),TMS):δ1.25-1.30(m,10H),1.55(m,2H),1.99-2.25(m,2H),3.62(t,2H),4.08(t,2H)。

在250mL单口烧瓶中加入12.5克(0.05mol)上述制备的II化合物、40mL15wt％NaOH(0.15mol)乙醇溶液，常温搅拌反应3h；反应完毕后，蒸馏除去乙醇，剩余物加入40毫升水，混合物在冰浴下逐滴加入浓盐酸，调节溶液pH值4，放入冰箱过夜结晶，过滤，得粗品，粗品纯度为95.2％，粗品用体积比为1:1石油醚和乙醚混合溶剂重结晶，得白色固体王浆酸9.0克，产率97％，纯度为99.2％。

熔点：64～65℃。¹HNMR(CDCl₃,δ(ppm),TMS):δ1.33-1.58(m,10H),2.21(q,2H),3.65(t,2H),5.81(d,1H),6.34～6.82(s,br,2H),7.06(dt,1H)。

实施例2

在500mL单口瓶中加入17.4克(0.1mol)1,10-癸二醇、四甲基溴化铵35.4克(0.23mol)、Oxone141.4克(0.23mol)和200毫升水，混合物加热至80度，并在此温度下反应7h。该反应采用TLC检测反应进行程度(展开剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比1:2),R_f＝0.4)。反应完毕后，反应液冷却至0度左右，析出产品过滤并水洗，干燥后得白色产物II18.70克，产率78.0％。

在250mL单口烧瓶中加入12.5克(0.05mol)上述制备的II化合物、50mL15wt％NaOH(0.188mol)乙醇溶液，常温搅拌反应2.5h；反应完毕后，蒸馏除去乙醇，剩余物加入50毫升水，混合物在冰浴下逐滴加入浓盐酸，调节溶液pH值3～4，放入冰箱过夜结晶，过滤，得粗品，粗品用体积比为1:1石油醚和乙醚混合溶剂重结晶，得白色固体王浆酸8.57克，产率92％，纯度为99.3％。

实施例3

在500mL单口瓶中加入17.4克(0.1mol)1,10-癸二醇、四正癸基溴化铵151.6克(0.23mol)、Oxone141.4克(0.23mol)和200毫升水，混合物加热至80度，并在此温度下反应10h。该反应采用TLC检测反应进行程度(展开剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比1:2),

R_f＝0.4)。反应完毕后，反应液冷却至0度左右，析出产品过滤并水洗，干燥后得白色产物II20.5克，产率82.4％。

化合物II的水解、消除和酸化制备王浆酸步骤与实施例1相同。

实施例4

在500mL单口瓶中加入17.4克(0.1mol)1,10-癸二醇、四丁基溴化铵64.4克(0.20mol)、Oxone123.0克(0.20mol)和250毫升水，混合物加热至90度，并在此温度下反应5h。该反应采用TLC检测反应进行程度(展开剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比1:2),R_f＝0.4)。反应完毕后，反应液冷却至0度左右，析出产品过滤并水洗，干燥后得白色产物II 24.4克，产率98.0％。

实施例5

在500mL单口瓶中加入17.4克(0.1mol)1,10-癸二醇、四丁基溴化铵74.1克(0.23mol)、Oxone184.4克(0.3mol)和300毫升水，混合物加热至60度，并在此温度下反应16h。该反应采用TLC检测反应进行程度(展开剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比1:2),R_f＝0.4)。反应完毕后，反应液冷却至0度左右，析出产品过滤并水洗，干燥后得白色产物II23.0克，产率92.3％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种王浆酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：在水为溶剂存在下，在过硫酸氢钾(简写Oxone)和四烷基溴化铵作用下，1,10-癸二醇发生氧化、内酯化和α-H溴代反应，得到2-溴癸内酯(II)化合物，所述反应在40～90℃下反应5～18h，该反应式如下：

其中R为1～14的直链烷基；

2.根据权利要求1所述的一种王浆酸的制备方法，其特征在于，步骤1中所述1,10-癸二醇与四烷基溴化铵[NR₄]⁺Br^-的摩尔比为1:1～1:4；

1,10-癸二醇与Oxone的摩尔比为1:1～1:6。

3.根据权利要求1所述的一种王浆酸的制备方法，其特征在于，步骤1中所述1,10-癸二醇与四烷基溴化铵[NR₄]⁺Br^-的摩尔比为1:2～1:2.5；

1,10-癸二醇与Oxone的摩尔比为1:2～1:3。

4.据权利要求1所述的一种王浆酸的制备方法，其特征在于，步骤1中所述四烷基溴化铵[NR₄]⁺Br^-，其中R为C₃～C₆的直链烷基。

5.据权利要求1所述的一种王浆酸的制备方法，其特征在于，步骤1中所述四烷基溴化铵[NR₄]⁺Br^-，其中R为正丁基。

6.据权利要求1所述的一种王浆酸的制备方法，其特征在于，采用TLC检测步骤1反应进行程度，展开剂为体积比1:2的石油醚/乙酸乙酯,通式II化合物的R_f约＝0.4。

7.据权利要求1所述的一种王浆酸的制备方法，其特征在于，在所述步骤2中，将II化合物与15wt％NaOH乙醇溶液按摩尔比1:3～1:6混合，室温搅拌反应2～6h，发生内酯水解和α-溴原子消除反应生成(E)-10-羟基-2-癸烯酸钠盐；反应完毕后，蒸馏回收乙醇溶剂，剩余物加入与水解使用15wt％NaOH乙醇等体积的水，然后在冰浴搅拌下逐滴加入浓盐酸、浓硫酸或醋酸调节溶液的pH值3～4，0～5℃冷却结晶，过滤得淡黄色固体，用体积比为1:1的石油醚和乙醚重结晶得白色固体王浆酸。