KR20140048983A - 2,2-디플루오로에탄올의 제조방법 - Google Patents

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KR20140048983A
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노르베르트 루이
스테판 목챠르스키
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바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
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Abstract

1-클로로-2,2-디플루오로에탄을 적합한 용매중 포름산 또는 아세트산의 알칼리 금속 염과 반응시켜 상응하는 2,2-디플루오로에틸 포르메이트 또는 2,2-디플루오로에틸 아세테이트를 제공하고, 단계 (i)에서 생성된 2,2-디플루오로에틸 포르메이트 또는 2,2-디플루오로에틸 아세테이트를 알콜 및 임의로 염기의 존재하에 트랜스에스테르화하는 단계를 포함하는, 2,2-디플루오로에탄올의 제조방법이 개시된다.

Description

2,2-디플루오로에탄올의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING 2,2-DIFLUOROETHANOL}
본 발명은 2,2-디플루오로-1-클로로에탄 (1-클로로-2,2-디플루오로에탄)으로부터 출발하여 2,2-디플루오로에탄올을 제조하는 방법에 관한 것이다.
2,2-디플루오로에탄올은 활성 농약 약학 성분을 합성하는데 중요한 중간체이다. 불소화된 알콜을 제조하기 위한 다양한 방법들이 공지되었다. 많은 공정들이 촉매적 수소화에 의해서나, 환원제를 사용하여 진행된다.
헤나(Henne) 등은 예를 들어 [J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1426-1428]에서 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의해 동일계에서 형성된 디플루오로아세틸 클로라이드를 환원하여 디플루오로에탄올을 69% 수율로 수득한 것에 대해 기술하였다. 경제적으로 불리한 점은 값비싼 하이드라이드 공급원을 화학양론 사용한다는 것이다.
부스(Booth) 등은 예를 들어 [Tetrahedron 1990, 46, 2097-2110]에서 디플루오로아세트산을 보란-디메틸 설파이드 복합체로 환원하여 디플루오로에탄올을 55% 수율로 수득한 것에 대해 기술하였다.
EP-1　820　789　A1호는 불소화된 카복실산, 카보닐 할라이드 또는 카복실산 에스테르를 촉매의 존재하에 수소로 환원시키는 것을 기술하였다. 여기에 기술된 방법은, 바람직하게는 불소화된 에스테르, 특히 메틸 또는 에틸 디플루오로아세테이트로부터 출발하여 디플루오로에탄올 (CF2HCH2OH)을 제조하는데 특히 적합하다고 한다. 반응은 고압하에 수행되고, 사용된 촉매는 차콜상 이리듐, 로듐 또는 루테늄이다. 상기 공보는 메틸 디플루오로아세테이트로부터 출발하여, Rh/C 촉매를 사용한 촉매적 수소화로 40 bar에서 18 시간후에 목적 디플루오로에탄올을 74.4%의 수율로 수득하였다고 명시하였다. 이 방법의 첫째 단점은 값비싼 귀금속 촉매를 사용하는 것이고, 다른 단점은 반응이 고압에서 실시되어 반응이 특수 고압 장치에서 수행되는 결과를 낳는다는 것이다.
WO 2007/071841호는 디플루오로에탄올의 제조에 관한 것으로서, (삼중) 촉매적 수소화를 위한 출발 물질로 화합물 CF2XC(O)X(여기서, Hal은 Cl, Br 또는 요오드이다)(특히 클로로디플루오로아세틸 클로라이드)를 사용한다. 사용된 촉매는 특히 담체에 담지된 루테늄, 로듐, 팔라듐, 오스뮴, 이리듐 및 백금이다. 담체는 또한 루이스산 기능을 가지며, 특히 알루미늄 이온을 함유한다(예를 들면, 제올라이트 또는 몬모릴로나이트). 반응은 가스상으로 수행될 수 있으며, 그 경우 바람직하게는 200 내지 300℃의 온도 및 바람직하게는 1 내지 5 bar의 수소압에서 진행된다. 반응은 또한 액상으로 수행될 수 있으며, 그 경우 반응 온도는 40 내지 70℃이다. 수소압은 바람직하게는 10 내지 20 bar이다. 가스상 반응이 디플루오로에탄올 수율이 더 좋고 전환율이 더 높기 때문에, 유리한 것으로 강조되었다.
WO 2009/040367호는 2,2-디플루오로에탄올의 제조방법을 기술하였다. 이를 위해, 제1 단계에서, 1-브로모-2,2-디플루오로에탄이 디플루오로비닐리덴으로부터 제조된다. 제2 단계에서, 화합물은 산소 친핵체, 예를 들어 아세트산 또는 포름산의 나트륨 또는 칼륨 염과 반응된다. WO 2009/040367호는 또한 1-브로모-2,2-디플루오로에탄중의 브롬 원자가 산소 친핵체와의 반응전에 마그네슘, 아연, 리튬 또는 구리 (특히 NaI 또는 KI)와의 반응으로 활성화된다고 명시하였다.
더욱 구체적으로, WO2009/040367호는 단계 2에서, 디플루오로브로모에탄을 요오드화칼륨의 존재하에 소듐 아세테이트(= 아세트산의 나트륨염)와 DMF에서 18 시간동안 130℃로 가열하여 반응시킨 후, 메탄올의 존재하에 염기-촉매화 트랜스에스테르화하여 디플루오로에탄올을 제조하는 방법을 기술하였다. 형성된 디플루오로에틸 아세테이트는 먼저 중간 단계에서 증류로 분리되거나, 디플루오로에탄올로 직접 전환될 수 있다. 사용된 디플루오로브로모에탄으로부터 출발한 수율은 56.8 내지 87%이다. 여기에 기술된 방법은 복잡하고, 비교적 비용이 많이 들며, 목적 디플루오로에탄올에 도달하기 위해 많은 중간 단계를 필요로 한다. 단계 2 만이 수행되는 경우, 값비싼 디플루오로브로모에탄을 구입하여야 한다.
일본 공보 JP 62-273925A(=JP 1987-273925A)호는 물 및 수산화칼륨의 존재하에서 1-클로로-2,2-디플루오로에탄과 부티로락톤으로부터 출발하여 2,2-디플루오로에탄올을 제조하는 방법을 기술하였다. 이를 위해, 반응 혼합물은 오토클레이브에서 2.5 시간동안 200℃로 가열되어 2,2-디플루오로에탄올을 겨우 48.6% 수율로 밖에 제공하지 못하며 디플루오로클로로에탄 전환율은 86%이다.
상기 언급된 2,2-디플루오로에탄올의 제조방법 어느 것도 최적이지는 않다. 많은 방법이 값비싼 촉매를 사용하며, 압력하에 작업하는 것을 필요로 하여 항상 공업적 스케일에서 상당한 수준의 복잡성을 수반한다. 다른 방법(예를 들어 WO 2009/040367호의 방법)은 반응 개선을 위해 또한 활성화되어야 하는 값비싼 1-브로모디플루오로에탄을 통해 진행되거나 더 값싼 1-클로로-2,2-디플루오로에탄을 사용하는 다수의 공정 단계로 구성되는데 디플루오로클로로에탄 전환율 86%에서 달성되는 수율 및 선택성 48.6%는 비반응 1-클로로-2,2-디플루오로에탄의 사용으로 인해서 매우 낮다.
공지 방법에 비추어 다룰 문제는 출발 화합물로서 비교적 적당한 비용으로 상업적으로 입수가능한 화합물을 사용하는 간단하면서 값싸게 2,2-디플루오로에탄올을 고수율 및 우수한 순도로 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 반응 단계수가 적고 실질적으로 반응 보조제를 필요로 하지 않으며, 가능하다면 압력 용기에서 수행할 필요가 없는 방법을 제공하는 것이 마찬가지로 바람직하다.
놀랍게도, 본 발명자들은 1-클로로-2,2-디플루오로에탄을 단순히 친핵성 치환 반응에 의해 디플루오로에틸 카복실레이트로 전환시킬 수 있고 이어, 이를 알콜의 존재하에 염기-촉매화 트랜스에스테르화하여 2,2-디플루오로에탄을 제공할 수 있음을 발견하였다.
이는 친핵성 치환 반응에서 알킬 클로라이드는 상응하는 알킬 브로아미드 및 요오다이드보다 반응성이 훨씬 낮다는 것이 주지의 사실이기 때문에 놀랍다(March, Advanced 유기 Chemistry 5th Edition, chapter 10, John Wiley & Sons, New York 2001). JP 62-273925호에서의 저수율이 이를 입증한다.
또한, 1-클로로-2,2-디플루오로에탄의 비점이 35℃ 밖에 되지 않아 휘발성임에도, 본 발명에 따른 방법을 표준 반응 용기에서 수행할 수 있는 것이 놀랍다. 휘발 물질의 경우 충분히 높은 전환 속도를 이루기 위해, 반응은 승온 및 압력하에 수행되어야만 한다.
즉, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 2,2-디플루오로에탄올의 제조방법에 관한 것이다:
단계 (i): 1-클로로-2,2-디플루오로에탄을 설정 반응 온도로 가열된, 용매와 포름산 또는 아세트산의 알칼리 금속 염의 혼합물에 서서히 첨가하는 것을 특징으로 하여, 1-클로로-2,2-디플루오로에탄을 적합한 용매중의 포름산 또는 아세트산의 알칼리 금속 염과 반응시켜 상응하는 2,2-디플루오로에틸 포르메이트 또는 2,2-디플루오로에틸 아세테이트를 제공하는 단계;
단계 (ii): 단계 (i)에서 생성된 2,2-디플루오로에틸 포르메이트 또는 2,2-디플루오로에틸 아세테이트를 알콜 (바람직하게는 메탄올) 및 임의로 염기의 존재하에 트랜스에스테르화하는 단계.
반응은 다음과 같이 나타내어질 수 있다:
Figure pct00001
1-클로로-2,2-디플루오로에탄의 사용은 1-브로모-2,2-디플루오로에탄 보다 저렴하고 비교적 다량으로 상업적으로 구할 수 있다는 이점이 있다.
가열된 포름산 또는 아세트산의 알칼리 금속 염과 용매의 혼합물에 1-클로로-2,2-디플루오로에탄을 서서히 첨가하여 반응 보조제(예를 들어 촉매, 첨가제)를 사용할 필요없이 일체 승압하에 작업하지 않고 목적 생성물로 완전하게 단순 전환시킬 수 있다. 반응 시간 또한 비교적 짧다. 이는 반응이 간단하면서 저렴한 방식으로 수행될 수 있고, 또한 어떤 보조 화학물질도 필요없기 때문에 친환경적이라는 이점을 가진다.
본 발명에 있어서, "서서히 첨가"라는 표현은 1-클로로-2,2-디플루오로에탄을 장시간에 걸쳐 분량 또는 적가로 첨가하는 의미로 이해하여야 한다. 그 기간은 반응 배치 크기, 및 따라서 첨가되는 1-클로로-2,2-디플루오로에탄의 양에 따르며, 당업자들이 통상적인 방법으로 결정할 수 있다. 서서히 첨가되는 1-클로로-2,2-디플루오로에탄이 포름산 또는 아세트산의 알칼리 금속 염과 반응하기에 충분한 시간을 가지는 것이 중요하다. 따라서, 본 발명에 따른 방법에서 단계 (i)에 대한 반응 시간은 1-클로로-2,2-디플루오로에탄의 완전 전환을 보장하도록 선택된다. 반응 시간은 0.1 내지 12 시간의 범위일 수 있다. 반응 시스템은 바람직하게는 반응 시간이 0.25 내지 5 시간의 범위 및 더욱 바람직하게는 0.5 내지 2 또는 3 시간의 범위가 되도록 조절된다.
본 발명에 따른 방법의 단계 (i)에서, 소듐 아세테이트 또는 포타슘 아세테이트, 또는 소듐 포르메이트 또는 포타슘 포르메이트를 사용하는 것이 바람직하고, 포타슘 아세테이트 또는 포타슘 포르메이트를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
단계 (i)에 사용된 포름산 또는 아세트산의 알칼리 금속 염은 사용된 1-클로로-2,2-디플루오로에탄을 기준으로 약 1- 내지 약 10-배 몰 과량, 바람직하게는 약 1- 내지 약 2-배 몰 과량, 및 더욱 바람직하게는 1.1- 내지 1.5-배 몰 과량이다.
본 발명에 따른 방법에 사용된 용매는 바람직하게는 반응 혼합물이 전 공정에 걸쳐 교반가능하도록 하는 양으로 사용된다. 유리하게는, 사용된 2.2-디플루오로-1-클로로에탄을 기준으로, 1 내지 50 배량의 용매 (v/v), 바람직하게는 2 내지 40 배량의 용매 (v/v), 및 더욱 바람직하게는 2 내지 20 배량의 용매 (v/v)가 사용된다.
단계 (i)에 사용된 본 발명의 용매는 특히 비점이 70℃를 넘고 반응 조건하에 불활성인 유기 용매(단독으로 또는 다른 유기 용매와 혼합물로서)이다. 단계 (i)에 사용하기에 바람직한 용매는 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폭사이드, 디프로필 설폭사이드, 벤질 메틸 설폭사이드, 디이소부틸 설폭사이드, 디부틸 설폭사이드, 디이소아밀 설폭사이드; N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디프로필포름아미드, N,N-디부틸포름아미드, N,N-메틸피롤리돈, N-메틸카프로락탐 및 그의 혼합물이고, 특히 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폭사이드 및 그의 혼합물이며, 매우 특히 바람직하게는 디메틸 설폭사이드 또는 N-메틸피롤리돈 및 그의 혼합물이다.
본 발명에 따른 방법의 단계 (i)에서 서서히 첨가하는 것은 설정 반응 온도에서 수행되며, 반응 온도는 내부 온도의 의미로 이해하면 된다. 반응 온도는 보통 70℃ 내지 200℃ 범위, 바람직하게는 80℃ 내지 160℃ 범위 및 더욱 바람직하게는 90℃ 내지 150℃ 범위이다.
본 발명에 따른 방법은 원칙적으로 표준압하에 수행될 수 있다. 그러나, 이는 또한 압력-안정 밀폐 실험 용기(오토클레이브)에서 수행될 수도 있다. 이 경우, 반응중 압력(즉, 자생 압력)은 사용된 반응 온도, 사용된 용매 및 사용된 반응물의 양에 좌우된다. 압력 증가를 원하면, 추가 압력 증가는 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤의 첨가로 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서 단계 (i)는 원칙적으로 반응 보조제(예를 들어, 촉매 또는 첨가제)의 부재하에 수행될 수 있다. 화학적 관점에서, 포름산 또는 아세트산의 알칼리 금속 염과 용매의 혼합물에 반응 보조제/촉매를 첨가하여 1-클로로- 2,2-디플루오로에탄을 활성화하는 것이 가능하다. 알칼리 금속 요오다이드 및 브로마이드(예를 들어, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 브롬화나트륨 또는 브롬화칼륨)의 사용도 고려된다. NR4 +X- 형태(여기에서, R은 C1-12알킬이고, X는 Br 또는 I이다)의 사금 암모늄염(예를 들면, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 요오다이드 및 트리카프릴메틸암모늄 브로마이드)을 사용하는 것도 가능하다. 가능한 촉매 농도는 사용한 1-클로로-2.2-디플루오로에탄을 기준으로 0.001 내지 0.1 당량이다.
단계 (ii)에서 트랜스에스테르화는 염기-촉매화이다. 단계 (ii)는 단계 (i)에서 생성된 반응 혼합물을 사용하여, 즉 단계 (i)에서 제조된 2,2-디플루오로에틸 포르메이트 또는 2,2-디플루오로에틸 아세테이트의 분리없이 수행될 수 있으며, 이 경우에는 반응 혼합물에 이미 존재하기 때문에(예를 들어 단계 (i)에서 생성된 포름산 또는 아세트산의 알칼리 금속 염), 반응 혼합물에 염기를 첨가할 필요가 없다. 단계 (ii)에서 단계 (i)로부터 생성된 반응 혼합물을 추가 분리 단계없이 사용하는 것이 바람직하다.
또한 단계 (ii)에서 분리된 2,2-디플루오로에틸 포르메이트 또는 2,2-디플루오로에틸 아세테이트를 사용 가능하다는 것이 이해될 것이다. 이를 위해, 단계 (i) 후에 수득한 반응 혼합물을 후처리하고, 2,2-디플루오로에틸 포르메이트 또는 2,2-디플루오로에틸 아세테이트를 분리할 수 있다. 이들 에스테르는 또한 증류로 제거할 수 있다. 단계 (i)에서 수득한 2,2-디플루오로에틸 포르메이트 또는 2,2-디플루오로에틸 아세테이트를 단계 (i) 후에 분리하는 경우에는, 염기가 단계 (ii)에서 첨가된다.
단계 (ii)는 보통 물질로, 즉 (추가) 용매의 첨가없이 수행되며, 이 경우에는 단계 (ii)에서 사용된 알콜이 용매로서 기능한다.
트랜스에스테르화는 단계 (i)에서 생성된 반응 혼합물 또는 분리된 에스테르에 임의로 염기 및 알콜을 첨가하여 수행된다. 특히 분리된 에스테르를 사용하는 경우, 용매 첨가는 필요가 없다. 수득한 혼합물을 실온에서 또는 환류 조건하에 0.5 내지 2 시간동안 교반한다.
단계 (ii)에서 사용가능하고 동시에 용매로서 제공되는 알콜은 메탄올, 부탄올, 이소부탄올, 펜탄올 및 그의 이성체, 헥산올 및 그의 이성체이며, 메탄올을 사용하는 것이 바람직하다. 알콜은 1- 내지 40-배 과량, 바람직하게는 1.5- 내지 10-배 과량 및 더욱 바람직하게는 2- 내지 5-배 과량으로 사용된다.
단계 (ii)에서 필요한 본 발명의 염기의 예로서는 알칼리 금속 수산화물, 및 고체 형태 또는 메탄올중 용액으로서의 알칼리 금속 메톡사이드, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 아세트산염, 알칼리 금속 포름산염 및 알칼리 금속 인산염을 들 수 있다. 바람직한 염기는 소듐 메톡사이드, 수산화나트륨 및 포타슘 아세테이트이다. 첨가되는 염기의 양은 사용되는 2,2-디플루오로에틸 포르메이트 또는 2,2-디플루오로에틸 아세테이트를 기준으로 0.001 내지 0.1 당량이다.
2,2-디플루오로에탄올은 증류에 의해 후처리(정제)된다.
본 발명이 이하 실시예로 상세히 설명할 것이나, 실시예를 본 발명을 제한하는 의미로 해석하여서는 안된다.
제조 실시예:
실시예 1
단계 (i): 2,2-디플루오로에틸 아세테이트의 제조
기계 교반기, 적하 깔때기 및 드라이아이스 응축기를 갖춘 3구 플라스크에 먼저 120℃로 가열한 300 ml 디메틸 설폭사이드중 148 g (1.475 mol)의 포타슘 아세테이트를 채웠다. 이어, 100 ml 디메틸 설폭사이드중 100 g (0.983 mol)의 2,2-디플루오로-1-클로로에탄의 혼합물을 1 시간내로 적가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1.5 시간 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 가스 크로마토그래피에 의한 반응 추적으로 2,2-디플루오로-1-클로로에탄이 완전 전환된 것으로 나타났다. 증류후, 목적 2,2-디플루오로에틸 아세테이트를 90.8% 수율로 수득하였다.
NMR 1H (CDCl3): 5.94 (tt, 1H, J = 3.9 Hz, 55.1 Hz), 4.27 (dt, 2H, J = 4.0 Hz, 13.7 Hz), 2.14 (s, 3H)
NMR 19F (CDCl3): -126.24 (td, J = 13.7 Hz, 55.1 Hz)
단계 (ii): 2,2-디플루오로에틸 아세테이트로부터 2,2-디플루오로에탄올의 제조
기계 교반기 및 환류 응축기를 갖춘 3구 플라스크에서 112 g (889 mmol)의 2,2-디플루오로에틸 아세테이트를 100 g (3.11 mol)의 메탄올과 혼합하고, 2.14 g (53 mmol)의 고체 수산화나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 가스 크로마토그래피에 의한 반응 추적으로 출발 물질이 완전 전환된 것으로 나타났다. 증류후, 표적 생성물을 74.4% 수율로 수득하였다.
NMR 1H (CDCl3): 5.85 (tt, 1H, J = 3.9 Hz, 55.8 Hz), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 2.02 (br t, 1H, J = 6.7　Hz)
NMR 19F (CDCl3): -128.3 (td, J = 14.4 Hz, 55.8 Hz)
실시예 2 - 2,2-디플루오로에틸 아세테이트의 미분리
단계 (i): 기계 교반기, 적하 깔때기 및 드라이아이스 응축기를 갖춘 3구 플라스크에 먼저 120℃로 가열한 600 ml 디메틸 설폭사이드중 289.5 g (2.95 mol)의 포타슘 아세테이트를 채우고, 200 디메틸 설폭사이드중 200 g (1.97 mol)의 2,2-디플루오로-1-클로로에탄혼합물을 30 분내로 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 교반하고, 60℃로 냉각하였다. 가스 크로마토그래피에 의한 반응 추적으로 2,2-디플루오로-1-클로로에탄이 완전 전환된 것으로 나타났다.
단계 (ii): 221 g (6.88 mol)의 메탄올을 20 분내로 적가한 뒤, 반응 혼합물을 2 시간동안 90℃로 가열하였다.
가스 크로마토그래피에 의한 반응 추적으로 2,2-디플루오로에틸 아세테이트이 완전 전환된 것으로 나타났다. 증류후, 2,2-디플루오로에탄올을 84.4% 수율로 수득하였다.
NMR 1H (CDCl3): 5.85 (tt, 1H, J = 3.9 Hz, 55.8 Hz), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 2.02 (br t, 1H, J = 6.7　Hz)
NMR 19F (CDCl3): -128.3 (td, J = 14.4 Hz, 55.8 Hz).

Claims (7)

  1. 단계 (i): 1-클로로-2,2-디플루오로에탄을 설정 반응 온도로 가열된, 용매와 포름산 또는 아세트산의 알칼리 금속 염의 혼합물에 서서히 첨가하는 것을 특징으로 하여, 1-클로로-2,2-디플루오로에탄을 적합한 용매중의 포름산 또는 아세트산의 알칼리 금속 염과 반응시켜 상응하는 2,2-디플루오로에틸 포르메이트 또는 2,2-디플루오로에틸 아세테이트를 제공하는 단계;
    단계 (ii): 단계 (i)에서 생성된 2,2-디플루오로에틸 포르메이트 또는 2,2-디플루오로에틸 아세테이트를 알콜 및 임의로 염기의 존재하에 트랜스에스테르화하는 단계
    를 포함하는, 2,2-디플루오로에탄올의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 적합한 용매가 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폭사이드, 디프로필 설폭사이드, 벤질 메틸 설폭사이드, 디이소부틸 설폭사이드, 디부틸 설폭사이드, 디이소아밀 설폭사이드; N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디프로필포름아미드, N,N-디부틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N-메틸카프로락탐 및 그의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1-클로로-2,2-디플루오로에탄이 첨가되는 단계 (i)에서의 반응 온도가 70℃ 내지 200℃의 범위인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한항에 있어서, 서서히 첨가하는 것이 분량 또는 적가로 첨가하는 것을 의미하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한항에 있어서, 2,2-디플루오로에틸 포르메이트 또는 2,2-디플루오로에틸 아세테이트가 단계 (i)후 증류에 의해 반응 혼합물로부터 분리되고, 염기가 단계 (ii)에서 첨가되는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 염기가 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 메톡사이드, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 아세트산염, 알칼리 금속 포름산염 및 알칼리 금속 인산염으로부터 선택되는 방법.
  7. 제1항 내지 제4항중 어느 한항에 있어서, 단계 (i)에서 생성된 반응 혼합물이 추가 정제 또는 분리 단계없이 단계 (ii)에 사용되고, 이 경우 염기가 단계 (ii)에서 첨가되지 않는 방법.
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