CN111433181B - 双环[2.2.2]辛烷衍生物的合成 - Google Patents

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Abstract

提供了一种制备某些1,4‑双环[2.2.2]辛烷衍生物的方法。该新合成程序涉及在过渡金属催化剂存在下用氧化剂处理1,4‑二亚甲基环己烷以提供氧代双环[2.2.2]辛烷物质。这种中间体结构可随后进一步衍生化。本公开的方法因此提供用于商业生产多种多样的双环[2.2.2]辛烷衍生物的新颖和简化的手段。

Description

双环[2.2.2]辛烷衍生物的合成
发明领域
本公开涉及有机合成领域。其特别涉及制备各种1,4-(取代)双环[2.2.2]辛烷衍生物的方法。
发明背景
在1-和/或4-位置被取代的双环[2.2.2]辛烷拥有巨大的商业利益。参见例如：(a)Joel G. Whitney, W. A. Gregory, J.C. Kauer, J. R. Roland, Jack A. Snyder, R.E. Benson和E. C. Hermann “Antiviral agents. I. Bicyclo[2.2.2]octan- and –oct-2-enamines” J. Med. Chem., 1970, 13, 254-60；(b) 美国专利3,546,290. (c) “4-Pyridyl and 4-(substituted-pyridyl) bicyclo[2.2.2]octane-1-amines”，美国专利3,367,941；和(d) Bicyclo [2.2.2] Acid GPR120 Modulators, 美国专利申请2016/0039780。
遗憾地，包括双环[2.2.2]辛烷体系在内的各种双环体系的桥头取代基对亲核取代呈惰性。因此，开发桥头双环[2.2.2]辛烷衍生物的简单制备方法是有用的。1,4-二乙酰氧基双环[2.2.2]辛烷特别受到关注，因为其是用于制备各种桥头双环[2.2.2]辛烷衍生物的潜在原材料。例如，美国专利6,649,600教导了可由1,4-二乙酰氧基双环[2.2.2]辛烷制备的各种腺苷受体拮抗剂，这样的化合物含有桥头双环[2.2.2]辛烷取代基。
双环[2.2.2]辛烷衍生物也充当天然产物如萜类和生物碱类的合成中的重要中间体（参见例如Org.Biomol. Chem., 2006, 4, 2304–2312）。它们也是用于治疗代谢综合征（参见例如Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 5266–5269）和其它疾病（Org.Biomol. Chem., 2006, 4, 2304–2312）的治疗剂的重要结构单元。
此外，双环[2.2.2]辛烷二醇和二酸可用作某些聚合物的专用单体。参见例如(a)G.B. 1,024,487；(b) J. Polym. Sci. Part A, 2010, 第48卷, 第2162–2169页；(c) 美国专利No 3,256,241，其内容和公开经此引用并入本文；(d) 美国专利3,081,334，其内容和公开经此引用并入本文；(e) Mol. Cryst. Liq. Cryst., 1981, 第66卷, 第267-282页；(f) J. Polym. Sci. A, 1994, 第32卷, 第2953–2960页；和(g) J. Am.Chem. Soc.1970, 第92卷, 第1582-1586页。
用于生产双环[2.2.2]辛烷的1,4-取代衍生物的现有方法通常涉及昂贵和有毒的试剂、成盐反应、昂贵的反应条件并受困于净收率差。（参见例如Kopecký, Jan；Jaroslav,Šmejkal；和Vladimír, Hanuš；Synthesis of bridgehead bicyclo[2.2.2]octanols,Coll. Czech. Chem. Commun. 1981, 46, 1370-1375）。在下列方案1中给出反应序列。乙酸异丙烯酯与1,4-环己二酮的酸催化反应提供（除1,4-二乙酰氧基-1,4-环己二烯外）1,4-二乙酰氧基-1,3-环己二烯(I)，其与马来酸酐发生二烯环加成以提供1,4-二乙酰氧基双环[2.2.2]辛-5-烯-2,3-二甲酸酐(II)。(II)的氢化提供饱和III，将其水解成相应的二羧酸(IV)。(IV)与四乙酸铅在吡啶中在氧气存在下的氧化脱羧产生1,4-二乙酰氧基双环[2.2.2]辛-2-烯(V)，其在氢化后产生二乙酸酯(VI)。总收率被报道为28-31%。
由1,4-CHDM（1,4-环己烷二甲醇）开始，两步转化成1,4-二亚甲基环己烷是已知的（方案2）。（参见J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 4780–4782.）。
发明概述
本公开如所附权利要求书中所述。简言之，本公开提供下式的化合物的衍生化方法
其中各R1独立地为氢或下式的基团
。
式(I)的化合物也可由下式表示：
其中R如下文定义。
本公开的方法因此代表新型的过渡金属催化的化学转化。该方法的特征在于1,4-CHDM转化成1,4-二取代双环[2.2.2]辛烷的高转化产率。本公开的方法因此提供用于商业生产多种多样有用的具有桥头双环[2.2.2]辛烷取代基的化合物的新颖和简化的手段。
本公开的方面1是一种方法，其包括使下式的化合物
任选在至少一种下列化合物存在下与(i) 包含钯化合物的过渡金属催化剂和(ii) 氧化剂接触；
(I) 下式的化合物
其中R选自氢；和任选被选自C1-C6烷氧基、卤素、硝基和氰基的一个或多个基团取代的C1-C12烷基；
R*选自氢；任选被选自C1-C6烷氧基、卤素、硝基和氰基的一个或多个基团取代的C1-C12烷基；和碱金属阳离子；或
(II) 具有至少一个下式的C1-C12烷酰氧基基团的化合物
以提供下式的化合物
其中各R1独立地为氢或下式的基团
其进一步包括选自(a)、(b)或(c)的步骤：
(a) 在强酸存在下与一氧化碳反应，接着用(i) 水或(ii) 式R-OH的醇的至少一种淬灭，以提供下式的化合物的步骤
所述步骤(a)任选进一步包括以下步骤：
在非均相铜催化剂或均相钌催化剂存在下与氢气接触以提供下式的化合物
任选接着还原胺化以提供下式的化合物
(b) 转化成下式的化合物的步骤：
其包括(I)与腈在酸存在下的反应，接着水解成相应的胺；
所述步骤(b)任选进一步包括用光气(COCl2)处理以提供下式的化合物：
；或
(c) (I)的卤化以提供下式的化合物的步骤：
其中x是卤素；
所述步骤(c)任选进一步包括选自下列的步骤：
a. 在强酸存在下与一氧化碳反应，接着用(i) 水或(ii) 式R-OH的醇的至少一种淬灭，以提供下式的化合物
b. 通过用氨处理而胺化以提供下式的化合物：
；或
c. 通过在钴或钌催化剂的至少一种存在下在大约90至250℃的温度和大约5至300巴的压力下用一氧化碳和氢气处理而加氢甲酰基化，以提供下式的化合物：
所述步骤c任选进一步包括：
a. 任选在均相和/或非均相催化剂存在下用氧化剂处理以提供下式的化合物：
；或
b. 任选在均相和/或非均相催化剂存在下氢化以提供下式的化合物：
。
方面2是方面1的方法，以步骤(a)为代表。
方面3是方面2的方法，其进一步包括在氢化催化剂存在下与氢气接触以提供下式的化合物
。
方面4是方面3的方法，其进一步包括还原胺化以提供下式的化合物
方面5是方面2的方法，其进一步包括下列步骤之一：
(i) 形成铵盐，接着施加热；
(ii) 形成酰基卤，接着用氨处理；或
(iii) 形成酸酐，接着用氨处理；
以提供下式的化合物
。
方面6是方面5的方法，其进一步包括任选在催化剂存在下氢化，以提供下式的化合物
方面7是方面1的方法，以步骤(b)为代表。
方面8是方面7的方法，其进一步包括在钴或钌催化剂的至少一种存在下在大约90至250℃的温度和大约5至300巴的压力下用一氧化碳和氢气处理；以提供下式的化合物：
。
方面9是方面1的方法，以步骤(c)为代表。
方面10是方面9的方法，其进一步包括在强酸存在下与一氧化碳反应以提供下式的化合物：
。
方面11是方面9的方法，其进一步包括通过用氨处理而胺化以提供下式的化合物：
。
方面12是方面9的方法，其进一步包括通过在钌催化剂存在下在大约90至250℃的温度和大约5至300巴的压力下用一氧化碳和氢气处理而加氢甲酰基化，以提供下式的化合物：
。
方面13是方面12的方法，其进一步包括用氧化剂处理以提供下式的化合物：
。
方面14是方面13的方法，其进一步包括任选在催化剂存在下氢化，以提供下式的化合物：
。
本公开的方面15是一种制备下式的化合物的方法
其包括下式的化合物与一氧化碳在强酸存在下的反应
其中各R1独立地为氢或下式的基团
其中R独立地为氢；和任选被选自C1-C6烷氧基、卤素、硝基和氰基的一个或多个基团取代的C1-C12烷基；或任选被选自C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基和C1-C12烷基的一个或多个基团取代的苯基；
接着用(i) 水或(ii) 式R-OH的醇的至少一种淬灭。
本公开的方面16是一种制备下式的化合物的方法
其包括使下式的化合物与氢气在铜催化剂存在下接触
其中R是C1-C6烷基。
本公开的方面17是一种制备下式的化合物的方法
其包括使下式的化合物与氢气在均相钌催化剂存在下接触
其中R是C1-C6烷基。
本公开的方面18是一种制备下式的化合物的方法
其包括对下式的化合物施以还原胺化：
。
本公开的方面19是包括衍生自通过本公开的方面1-18的方法制备的化合物的单体的聚合物。
发明详述
本公开提供一种方法，其包括使下式的化合物
任选在至少一种下列化合物存在下与(i) 包含钯化合物的过渡金属催化剂和(ii) 氧化剂接触；
(I) 下式的化合物
其中R选自氢；和任选被选自C1-C6烷氧基、卤素、硝基和氰基的一个或多个基团取代的C1-C12烷基；
R*选自氢；任选被选自C1-C6烷氧基、卤素、硝基和氰基的一个或多个基团取代的C1-C12烷基；和碱金属阳离子；或
(II) 具有至少一个下式的C1-C12烷酰氧基基团的化合物
以提供下式的化合物
其中各R1独立地为氢或下式的基团
其进一步包括选自(a)、(b)或(c)的步骤：
(a) 在强酸存在下与一氧化碳反应，接着用(i) 水或(ii) 式R-OH的醇的至少一种淬灭，以提供下式的化合物的步骤
所述步骤(a)任选进一步包括以下步骤：
在非均相铜催化剂或均相钌催化剂存在下与氢气接触以提供下式的化合物
任选接着还原胺化以提供下式的化合物
(b) 转化成下式的化合物的步骤：
其包括(I)与腈在酸存在下的反应，接着水解成相应的胺(XVI、XVII)；
所述步骤(b)任选进一步包括用光气(COCl2)处理以提供下式的化合物：
；或
(c) (I)的卤化以提供下式的化合物的步骤：
其中x是卤素；
所述步骤(c)任选进一步包括选自下列的步骤：
a.) 在强酸存在下与一氧化碳反应，接着用(i) 水或(ii) 式R-OH的醇的至少一种淬灭，以提供下式的化合物
b.) 通过用氨处理而胺化以提供下式的化合物：
；和
c.) 通过在钴或钌催化剂的至少一种存在下在大约90至250℃的温度和大约5至300巴的压力下用一氧化碳和氢气处理而加氢甲酰基化，以提供下式的化合物：
所述步骤c.)任选进一步包括：
a. 用氧化剂处理以提供下式的化合物：
；或
b. 氢化，以提供下式的化合物：
。
关于式(I)的化合物的合成的进一步细节可见于在这一日期提交的PCT申请PCT/US17/56027，其经此引用并入本文。在这一公开中，由某些上式(I)的化合物开始，可制备双环[2.2.2]辛烷结构的各种1,4-衍生物。在某些实施方案中，本公开提供制备具有桥头官能团的1,4-双环[2.2.2]辛烷化合物的方法，所述桥头官能团选自
二甲醇；
二胺；
二酸；
二酯；
二醛，
二卤，
二异氰酸酯和
二酰氨基基团。
这样的后续化学转化可在下列流程图中图示说明：
。
在一个实施方案中，本公开提供一种制备下式的化合物的方法
其包括下式的化合物与一氧化碳在强酸存在下的反应
其中各R1独立地为氢或下式的基团
其中R独立地为氢；任选被选自C1-C6烷氧基、卤素、硝基和氰基的一个或多个基团取代的C1-C12烷基；或任选被选自C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基和C1-C12烷基的一个或多个基团取代的苯基；
接着用(i) 水或(ii) 式R-OH的醇的至少一种淬灭。
在上述实施方案中，关于上述方案中的步骤IV和VII，使式I的化合物与一氧化碳在强酸如硫酸、无水HF、BF3、三氟甲磺酸、SbF5/HF、SbF5/SO2ClF、SbF5/SO2、SbF5/HSO3F等存在下反应。对于环状化合物1,4-二乙酰氧基双环[2.2.2]辛烷，浓磷酸和三氟乙酸在当前方法中无效。如果使用硫酸，必须使用浓缩形式，即浓度高于90%和在另一实施方案中高于96%。所选浓度取决于反应温度和压力。一般而言，在越温和的条件下需要越高的浓度。稀硫酸通常导致获得含有相对较少（如果有的话）所需产物的反应混合物。在这种方法的某些实施方案中，107%发烟硫酸用于在室温下进行的反应。硫酸与双环化合物装料的摩尔比在大约2:1至大约100:1的范围内。但是，在本公开的范围内可使用更大或更小量的硫酸。
在本公开的这一方面的范围内可使用催化剂以降低反应温度和压力，但不是必要的。如果使用，可能的催化剂包括来自第VIIIB和IB族(CAS)的过渡金属配合物，它们在当前反应条件下可形成羰基阳离子。实例包括Cu、Au、Pd、Ir、Ni等。
一氧化碳反应物不需要必须是纯的。合适的一氧化碳装料包括市售一氧化碳和含一氧化碳的气体。固定气体（fixed gases）和少量饱和烃在其中的存在不会不利地影响该方法的效率。
在本公开的范围内可使用在该反应的实施条件下为液体的溶剂以利于溶解双环化合物，但不是必要的。这样的溶剂包括例如通常为液体的饱和烃，如戊烷、己烷、庚烷、辛烷；羧酸，如庚酸；脂族酮，如二甲酮；等。所用溶剂可添加到有机装料中或单独引入反应区。
双环化合物与一氧化碳的反应在相对温和的条件下进行。所用温度是例如大约-10℃至大约100℃，或大约20℃至大约60℃。可以使用大约大气压至大约4000 p.s.i.g和更高的压力。也可使用例如大约100至大约2000 p.s.i.g.的压力。在进行这样的反应时，需要避免在有机装料与一氧化碳的反应过程中从外部来源将大量的水引入反应区。
可对供入该方法的双环化合物以及一氧化碳装料施以合适的预处理以实现从中除去水和/或杂质。这样的预处理可包括一个或多个步骤，例如蒸馏、与合适的吸附剂材料，例如活性炭、吸附性氧化铝、粘土等接触；所选步骤取决于处理的材料和要除去的杂质或水的量。在该方法中可以使用发烟硫酸以从原材料（双环化合物和一氧化碳）中除去水残留物。
双环化合物与一氧化碳在浓强酸存在下的反应可在分批、连续或半连续操作中实施。
在一氧化碳与双环化合物的反应完成后，停止一氧化碳流入反应混合物，并且如果该混合物在明显高于室温的温度下，将其冷却到不明显超过大约20℃的温度并达到大约大气压。
将所得反应混合物此后用选自水、醇、胺或它们的混合物的淬灭试剂稀释。由此添加到反应混合物中的淬灭试剂的量可在本公开的范围内显著变化。可将淬灭试剂以最初装载的酸的例如少到大约3体积%至多达大约2,000体积%的量添加到反应混合物中，发现这是令人满意的。但是，在本公开的范围内可使用更大或更少量的水。在进行本公开的一个优选方法中，将淬灭试剂以等于最初装载的酸的大约75体积%至大约500体积%的量添加到反应混合物中。优选进行反应混合物的稀释而不显著升温。要指出，仅在一氧化碳与双环化合物的反应完成后才将水添加到反应混合物中。在不添加一氧化碳的情况下并优选在不存在游离一氧化碳气氛的情况下实施水的添加。优选在不明显超过并可能小于大气条件（atmospheric）的温度和压力下实施水的添加。
在下列实例中，使用水作为淬灭试剂。所得双环[2.2.2]辛烷1,4-二甲酸作为白色固体从溶液中沉淀出来。通过从碱性/酸性水溶液中重结晶获得纯双环[2.2.2]辛烷1,4-二甲酸。
也可由二酸通过在酯化催化剂，如HCl、H2SO4、固体酸、过渡金属催化剂如Sn、Ti配合物等存在下与醇反应生成二酯（步骤V）。参见例如Tin-Catalyzed Esterification andTransesterification Reactions: A Review, ArthurBatista Ferreira, Abiney LemosCardoso, and Márcio José da Silva, ISRN Renewable Energy, 第2012卷 (2012),Article ID 142857, 第13页,doi:10.5402/2012/142857; Transesterification, JunzoOtera, Chem. Rev. 1993, 93. 1449-1470。替代性地，二酸可在不存在酸催化剂的情况下在升高的温度，例如100℃至300℃下与醇反应。在任一反应后，由此制成的粗二酯可通过升华、结晶或柱色谱法提纯。
在一个进一步实施方案中，本公开提供一种制备下式的化合物的方法
其包括使下式的化合物与氢气在铜催化剂存在下接触
其中R是C1-C6烷基。(步骤VI和VI’)。
在一个实施方案中，当在该方法中使用二酯时，在本公开的这一方面中可使用多种多样的基于铜的催化剂。实例包括但不限于：
1) 含有单一组分的铜催化剂，如雷尼铜和沉积在催化剂载体材料如碳、二氧化硅、纤维等上的单金属铜催化剂。
2) 含有二元组分的铜催化剂，如负载在不同的金属氧化物上的铜催化剂。金属氧化物的实例包括但不限于Cr2O3、Al2O3、ZnO、ZrO、TiO2、MgO等。
3) 含有三元或更多组分的铜催化剂，如含有助催化剂如钡、锰等的亚铬酸铜。含有其它助催化剂的其它基于铜的催化剂也属于这一类别，如沉积在催化剂载体材料如氧化铝、氧化镁和二氧化钛上的氧化铜/氧化锌。
该催化剂只需具有合理的活性，并且其催化副产物形成的活性比其催化氢解（氢化）反应的活性低得多。
在一个实施方案中，该催化剂在其还原/活性形式下包含大约25至60重量%铜和大约10至35重量%铬、锰或其组合。合适的氧化铜/氧化锌催化剂前体包括用大约0.1重量%至大约15重量%锰促进的CuO/ZnO混合物，其中Cu:Zn重量比为大约0.4:1至大约2:1。合适的亚铬酸铜催化剂前体包括其中Cu:Cr重量比为大约0.1至大约4:1或大约0.5:1至大约4:1的那些。促进型亚铬酸铜前体包括用大约0.1重量%至大约15重量%锰促进的亚铬酸铜催化剂前体，其中Cu:Cr重量比为大约0.1:1至大约4:1或大约0.5:1至大约4:1。锰促进的铜催化剂前体通常具有大约2:1至大约10:1的Cu:Mn重量比并可包括氧化铝载体，在这种情况下，Cu:Al重量比通常为大约2:1至大约4:1。
该催化剂的物理形式不重要并通常取决于该方法的操作模式。例如，在反应物在被称为滴流床操作的操作模式中经过（passed over and through）一个或多个催化剂固定床的方法中可使用具有1至6 mm的平均直径和2至12 mm的长度的丸粒。该反应可使用例如粉末形式的铜催化剂连续、半连续或分批运行。该方法在气相中的运行也在本公开的范围内。
氢解的温度和压力条件通常重要，但可在宽范围内变化。通常，该方法在大约120至350℃的温度下运行。如预期，较低温度导致较低反应速率，而过高温度增加不合意副产物的量。在一个实施方案中，温度范围为200至260℃。当该反应在连续滴流床反应器中进行时，这些温度是指催化剂床的平均温度。压力可在大约1000 psig至6000 psig之间变化。在一个实施方案中，压力为2000psig至4000 psig。较低压力通常导致较低转化率，而较高压力提高该运行的能量和设备成本。
该反应可在纯条件（neat condition）中或在作为溶剂的二醇或一元醇或混合物存在下进行。合适的二醇的实例包括乙二醇、丙二醇、CHDM等。氢解产物双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲醇也可用作溶剂。合适的一元醇的实例包括甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇等，或其混合物。
在另一实施方案中，当使用二酯或二酸时，在本公开的方法中也可使用对羧酸/羧酸酯基团还原成羟甲基有效的多种多样的常规均相氢化催化剂（参见例如经此引用并入本文的美国专利9,328,050）。该催化剂可以是溶解或分散在溶剂中的均相催化剂。在该方法的某些实施方案中，催化剂包含：a) 钌、铑、铁、锇或钯化合物；和(b) 作为配体的有机化合物。在某些实施方案中，本公开的催化剂是钌化合物。钌化合物不受特别限制并且可以是可溶于本公开的溶剂的任何钌源。示例性的化合物包括钌盐、氢化物配合物、羰基化合物、卤化物、氧化物、膦配合物和上述两种或更多种的组合。在某些实施方案中，钌化合物可在反应条件下转化成活性物质。在某些实施方案中，有机化合物是三齿配体。所选三齿化合物包括但不限于1,1,1-三(二芳基膦基甲基)烷基（其中烷基被取代或未取代）、6-(二-叔丁基膦基甲基)-2-(N,N-二乙基氨基甲基)吡啶（在Milstein催化剂中）、双[2-(二苯基膦基)乙基]胺（在Ru-MACHO中）和其它钳形配体。此外，在该方法的某些实施方案中，钌化合物和三齿化合物是相同化合物。例如，在一个实施方案中，该催化剂是Milstein催化剂（二酯）；在另一实施方案中，该催化剂是可获自Sigma-Aldrich的Ru-MACHO®催化剂（二酯）。在另一实施方案中，该催化剂是Ru(TriPhos)（二酸）。
在某些实施方案中，该方法进一步包括将助催化剂供入第二反应区。在Ru-1,1,1-三(二芳基膦基甲基)烷基体系中，助催化剂选自路易斯酸、具有5×10-3或更大的电离常数(Ki)的质子酸、鎓盐和上述两种或更多种的组合。在某些实施方案中，助催化剂选自六氟磷酸铵、四丁基六氟磷酸铵、四苯基溴化鏻、四苯基硼酸钠、四氟硼酸铵、四甲基四氟硼酸铵、甲苯磺酸、磷酸、三氟甲磺酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸、十二烷基苯磺酸、二壬基萘磺酸和上述两种或更多种的组合。在某些实施方案中，助催化剂选自四丁基六氟磷酸铵、甲苯磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基苯磺酸、二壬基萘磺酸和上述两种或更多种的组合。（参见例如美国专利9,328,050，其经此引用并入本文）。
如果使用Ru-MACHO或Milstein催化剂的前体，加入助催化剂以除去氯化物配体，从而生成活性催化剂物质。所选助催化剂包括具有非配位或弱配位阴离子的钾盐、钠盐和银盐（这些盐形成不溶性氯化物盐）。所选助催化剂包括但不限于氢氧化钾、甲醇钾、氢氧化钠、甲醇钠。
氢解的温度和压力条件通常重要，并可在宽范围内变化，取决于所选催化剂的性质。通常，该方法在大约100至250℃的温度下运行。如预期，较低温度导致较低反应速率，而过高温度增加不合意副产物的量或催化剂失活。在一些实施方案（Milstein催化剂和Ru-MACHO）中，优选温度范围为100至160℃。在一些实施方案（Ru-triphos）中，优选温度范围为160至250℃。氢气压力可在大约100 psig至3000 psig之间变化。较低压力通常导致较低转化率，而较高压力提高该运行的能量和设备成本。
在本公开的方法中可使用多种多样的溶剂。溶剂需要是液相并在工艺条件下溶解或部分溶解原材料、催化剂和助催化剂。合适的溶剂的实例包括醇、烃、水、醚、胺、酰胺等。在实施方案中，选择对二甲苯作为溶剂。
该反应可连续、半连续或分批运行。参见美国专利9,328,050。
在一个进一步实施方案中，本公开提供一种制备下式的化合物的方法
其包括对下式的化合物施以还原胺化：
。
在下列实验中，使用雷尼镍作为催化剂。也可使用其它催化剂。
在另一实施方案中，关于上示反应方案中的步骤VIII，可通过已知方法将二羧酸转化成相应的酰胺。有三种可能的路线：1) 可以首先将二羧酸转化成铵盐，然后其在加热时提供相应的酰胺。可通过加入铵盐，例如碳酸铵至过量以驱使平衡至所需铵盐来形成该铵盐，其随后在施加热时脱水以形成酰胺；2) 可将二羧酸转化成相应的酰基氯，其可随后用氨水的浓溶液处理以形成酰胺；3) 可将二羧酸转化成酸酐，其可随后用氨处理以形成酰胺。（参见例如www.chemguide.co.uk/organicprops/amides/preparation.html）。
在另一实施方案中，关于上示方案中的步骤IX，可通过氢化将二酰胺转化成相应的胺。
方法1:在四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中使用还原剂如氢化锂铝、硼氢化锂的非催化路线。
方法2:非均相催化: 1) 在高H2压力（~ 300巴）和反应温度（250℃）下的Cu-Cr氧化物催化剂（JACS 1934, 56, 247）。添加剂如NH3或4A沸石可改进选择性或反应条件（Helv. Chim. Acta 1955, 38, 1649-1654；专利US 4448998）。2) 由第8至10族和第6或7族金属组成的双金属催化剂（例如Rh/Re、Rh/Mo、Ru/Re、Ru/Mo）在酰胺的氢化（100 atm的H2，在160℃下）中表现出极有力的还原能力（TL 1996, 37, 6749-6752）。
方法3:均相催化: Ru(acac)3/triphos（Chem. Commun. 2007, 3154-3156）（Milstein's催化剂裂解C-N键）。
在一个进一步实施方案中，关于上示方案中的步骤X，可通过已知方法将上式I的化合物转化成相应的二卤化物。参见例如(Collection Czechoslov. Chern. Cornrnun.1979, 2965)。例如，可使式I的化合物与卤化剂，如碱金属卤化物（NaCl、KBr、KI）和无机酸卤化物（SOCl2、POCl3、PBr3），和强酸（例如100% H3PO4、多聚磷酸、硫酸）在80 – 150℃的温度下反应。在冷却后，可将该混合物用冰水淬灭并用有机溶剂（例如乙醚、氯仿、乙酸乙酯）萃取。可将有机层用NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤并用MgSO4干燥。在溶剂蒸发后，可将粗二卤化物通过升华、结晶或柱色谱法提纯。
在一个进一步实施方案中，关于上示方案中的步骤XI和XI’，可在常规Koch反应条件下将二卤化物转化成相应的二酯。
在一个进一步实施方案中，关于上示方案中的步骤XII，可通过例如在乙醇中与氨一起加热二卤化物而将二卤化物转化成相应的二胺。该反应可在密封管中进行。（参见http://www.chemguide.co.uk/organicprops/amines/preparation.html）。
在一个进一步实施方案中，关于上示方案中的步骤XIII，可通过常规加氢甲酰基化步骤将二卤化物转化成相应的二醛。例如，这可通过在[Co]或[Rh]催化剂存在下在大约90 – 250℃的温度和大约5-300巴的压力下使二卤化物与一氧化碳和氢气反应实现。
在一个进一步实施方案中，可通过下列方法将二醛经氧化转化成相应的二酸。
方法1:非催化路线: 在酸性条件下使醛与氧化剂如铬酸、铬酸盐、重铬酸盐、高锰酸盐等反应。
方法2:Co/Mn/Br催化的在乙酸中用O2氧化（更温和的TPA工艺）。
在一个进一步实施方案中，关于上示方案中的步骤XV，可通过下列方法将二醛经氢化转化成相应的二甲醇化合物。
方法1: 非催化路线: 用化学计算量的还原剂如LiAlH4和NaBH4还原
方法2: 非均相氢化
方法3: 均相氢化
。
在一个进一步实施方案中，关于上示方案中的步骤XVI，可通过Ritter反应将式I的化合物（未提纯）转化成相应的二烷基酰胺。例如，式I的化合物可在强酸存在下与腈反应。所得腈鎓离子（nitrilium ion）然后被水水解成所需二烷基酰胺
。
在另一实施方案中，关于上示方案中的步骤XVII，可使用已知方法通过酸（例如HCl）或碱催化（例如KOH）水解将二烷基酰胺转化成相应的二胺。
在另一实施方案中，关于上示方案中的步骤XVIII，可通过用光气(COCl2)处理而将二胺化合物转化成相应的异氰酸酯。
本公开包括并明确设想了本文中公开的方面、实施方案、要素、特征、参数和/或范围的任何和所有组合。也就是说，可通过本文中提到的方面、实施方案、要素、特征、参数和/或范围的任何组合限定本公开。除非上下文清楚地另行指示，本文所用的不定冠词“一个”和“一种”是指一个或多个。类似地，除非上下文清楚地另行指示，名词的单数形式包括它们的复数形式，反之亦然。
尽管已试图精确化，但本文中描述的数值和范围应被视为近似值（即使没有受术语“大约”限制）。根据通过本公开试图获得的所需性质以及由测量技术中存在的标准偏差造成的变动，这些数值和范围可不同于它们的指定数值。此外，本文中描述的范围意在并被明确设想为包括指定范围内的所有子范围和值。例如，50至100的范围意在描述和包括该范围内的所有值，包括子范围，如60至90和70至80。
本文中引用的所有文献，包括专利以及非专利文献的内容全文经此引用并入本文。在任何并入的主题与本文中的任何公开矛盾的情况下，本文中的公开应优先于并入的内容。
可通过本公开某些实施方案的下列实施例进一步举例说明本公开，但要理解的是，除非明确地另行指明，这些实施例仅用于举例说明而无意限制本公开的范围。
实施例
由1,4-环己烷二甲醇（CHDM）制备4-乙酰氧基双环[2.2.2]辛-1-醇、1,4-二乙酰氧 基双环[2.2.2]辛烷和双环[2.2.2]辛-1,4-二醇的混合物
根据具有小修改的文献程序制备1,4-二亚甲基环己烷。（William J. Bailey,Harold R. Golden, Cyclic Dienes. I.1,2-Dimethylenecyclohexane, J. Am. Chem.Soc., 1953, 75, 4780–4782）。在配有滴液漏斗和回流冷凝器的20升反应器中将1,4-环己烷二甲醇（CHDM）（3250g, 22.5 mol）和吡啶（5.5g, 0.07 mol）加热到125℃。经2小时将乙酸酐（7020g, 68.8 mol）添加到二醇中。在添加后，将该混合物在125℃下搅拌1.5小时。在通过真空蒸馏除去乙酸和酸酐后，收集CHDM二乙酸酯（5100g, 99%收率）。也使用DMAP和作为催化剂的Nafion成功进行该反应。
在每分钟0.5g的速率下，将2000g（8.8 mol）CHDM二乙酸酯滴加到通过Lindberg/Blue M炉（型号: HTF55347C）加热到540℃并用0.25-in.石英片（chip）放置到（paced to）27 in.深度的1-in.石英柱中。通过在柱顶部引入缓慢氮气物流（25 ccm）在氮气气氛中进行该添加。将热解物收集在冰浴冷却的3升烧瓶中。热解物的GC-MS显示主要是1,4-二亚甲基环己烷和乙酸，以及痕量的未反应的CHDM二乙酸酯和乙酸(4-亚甲基环己基)甲酯。热解物的蒸馏产生含有1:2摩尔比的1,4-二亚甲基环己烷和乙酸的共沸物。通过用蒸馏水洗涤该共沸物，可获得纯1,4-二亚甲基环己烷。
将1,4-二亚甲基环己烷（10g, 93 mmol）、二乙酸钯（200 mg, 0.9 mmol）和乙酸（50g）装载到配有3/4英寸磁搅拌棒的250毫升圆底烧瓶中。在快速搅拌下向冰浴冷却的所得混合物中逐滴加入30%过氧化氢水溶液(15g)。将所得黄色溶液在室温下搅拌过夜并通过GC-MS分析，显示形成4-乙酰氧基双环[2.2.2]辛-1-醇、1,4-二乙酰氧基双环[2.2.2]辛烷和双环[2.2.2]辛-1,4-二醇。1,4-二亚甲基环己烷的转化率为59.7%。4-乙酰氧基双环[2.2.2]辛-1-醇、1,4-二乙酰氧基双环[2.2.2]辛烷和双环[2.2.2]辛-1,4-二醇的选择性为52.6%、22.4%、19.3%。
将1,4-二亚甲基环己烷（5 g, 0.046 mol）和二氯化钯（0.248 g, 0.0014 mol,3mol%）添加到125毫升烧瓶中。经大约2小时向烧瓶中逐滴加入25% oxone水溶液（28.27 g,0.092 mol, 2 eq）。该反应是放热的。将反应混合物搅拌过夜。通过GCMS分析显示转化成双环[2.2.2]辛-1,4-二醇。将反应混合物过滤以除去未溶解的PdCl2。将该水溶液用正丁醇萃取4x。合并有机萃取物，经MgSO4干燥并在真空中浓缩以提供深色残留物。通过GCMS分析证实存在双环[2.2.2]辛-1,4-二醇和痕量正丁醇。
也根据文献程序制备1,4-二乙酰氧基双环[2.2.2]辛烷（参见Kopecký, Jan；Jaroslav,Šmejkal；和Vladimír, Hanuš；Synthesis of bridgehead bicyclo[2.2.2]octanols,Collection of Czechoslovak Chemical Communications 1981,46, 1370-1375.）。
实施例1
将20 cc发烟硫酸（由10cc 96%硫酸和10cc 20%发烟硫酸制备）和1克1,4-二乙酰氧基双环[2.2.2]辛烷装载到配有玻璃内衬和搅拌器的100毫升不锈钢高压釜反应器中。将组装的高压釜反应器用一氧化碳加压到2000 psig压力。将反应器保持在600 rpm的搅拌速率、23℃的温度和2000 psig的压力下16小时。在这一时期结束时，通过切断一氧化碳源并放空，将压力降低到大气压。然后用100 cc水稀释反应混合物；在稀释全程小心地将温度保持在低于大约30℃。反应混合物的稀释导致形成白色沉淀物，其经过滤收集。将沉淀物溶解在饱和NaHCO3水溶液中并通过用浓HCl将该溶液酸化而再沉淀。通过过滤收集沉淀物，其是纯双环[2.2.2]辛烷1,4-二甲酸（524mg, 60%收率），将其在开放空气中干燥并通过1H NMR表征。
实施例2
当在与实施例1中基本相同的条件下重复该操作但除了使用1克4-乙酰氧基双环[2.2.2]辛-1-醇作为原材料反应4小时时，分离出520 mg（48%收率）双环[2.2.2]辛烷1,4-二甲酸。
实施例3
当在与实施例1中基本相同的条件下重复该操作但除了使用1克双环[2.2.2]辛-1,4-二醇作为原材料反应4小时时，分离出1.22 g（87%收率）双环[2.2.2]辛烷1,4-二甲酸。
实施例4
当在与实施例1中基本相同的条件下重复该操作但除了添加0.2克Ag2SO4作为催化剂反应4小时时，生成的双环[2.2.2]辛烷1,4-二甲酸产物是深棕色的。
实施例5
在100毫升圆底烧瓶中混合双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸(5g)、甲醇(25mL)和几滴96%硫酸。将所得悬浮液在55℃下搅拌过夜。所得清澈溶液的GC-MS指示明确形成（cleanformation）双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二甲酯，其通过重结晶提纯。
实施例6
在100毫升不锈钢高压釜反应器中，将5克双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸与50毫升甲醇混合。组装该高压釜反应器并用氮气吹扫三次以除去空气。逐渐提高温度到250℃。将反应器保持在600 rpm的搅拌速率、250℃的温度下5小时。在这一时期结束时，将反应器冷却到室温。所得清澈溶液的GC-MS指示明确形成双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二甲酯，其通过重结晶提纯。
实施例7
将10克铜催化剂（来自BASF的E406）置于不锈钢篮中，然后将所述不锈钢篮安装在100毫升高压釜（HEL）中。然后，将该催化剂在高压釜中用1500 psig氢气在200℃下处理2小时。在将高压釜冷却到80℃并将氢气压力降低到100 psig后，用吹气箱将60克10%双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二甲酯的正丙醇溶液添加到高压釜中；由此开始反应。在240℃和4000 psig氢气下3小时后，停止反应并用GC分析产物。双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二甲酯转化率为100%且双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲醇选择性为100%。
实施例8
将10克铜催化剂（来自BASF的E406）置于不锈钢篮中，然后将所述不锈钢篮安装在100毫升高压釜（HEL）中。然后，将该催化剂在高压釜中用1500 psig氢气在200℃下处理2小时。在将高压釜冷却到80℃并将氢气压力降低到100 psig后，用吹气箱将60克10%双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二甲酯的正丙醇溶液添加到高压釜中；由此开始反应。在240℃和2000 psig氢气下3小时后，停止反应并用GC分析产物。双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二甲酯转化率为95%且双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲醇选择性为92%。
实施例9
将10克铜催化剂（来自BASF的E406）置于不锈钢篮中，然后将所述不锈钢篮安装在100毫升高压釜（HEL）中。然后，将该催化剂在高压釜中用1500 psig氢气在200℃下处理2小时。在将高压釜冷却到80℃并将氢气压力降低到100 psig后，用吹气箱将60克10%双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二甲酯的正丙醇溶液添加到高压釜中；由此开始反应。在200℃和4000 psig氢气下3小时后，停止反应并用GC分析产物。双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二甲酯转化率为99%且双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲醇选择性为97%。
实施例10
在大气条件下，将0.1克Milstein催化剂前体[2-(二-叔丁基膦基甲基)-6-(二乙基氨基甲基)吡啶]羰基氯氢化钌(II)、30毫克氢氧化钾、2.5克双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二甲酯和50毫升对二甲苯添加到100毫升高压釜反应器中。然后通过每次用氮气加压到200 psig，然后泄压到大气压，将反应器吹扫三次。然后通过每次用氢气加压到大约300psig，然后泄压到大气压，将反应器吹扫三次。然后开始在800 rpm下搅拌，然后添加氢气以使压力达到750 psig。然后提高温度到140℃，同时允许压力升高。在温度达到140℃后，将氢气压力提高到1000 psig。这些条件（140℃和1000psig）保持8小时的反应时间。在反应8小时后，停止搅拌并停止加热以使高压釜开始冷却。在冷却到室温后，释放压力，用氮气吹扫内容物并放空。最后从高压釜中排出溶液并通过GC-MS和1H NMR分析。双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二甲酯的转化率为94%；双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲醇的选择性为93%；且4-(羟甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的选择性为7%。
实施例11
在大气条件下，将0.1克Milstein催化剂前体[2-(二-叔丁基膦基甲基)-6-(二乙基氨基甲基)吡啶]羰基氯氢化钌(II)、30毫克氢氧化钾、2.5克双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二甲酯和50毫升对二甲苯添加到100毫升高压釜反应器中。然后通过每次用氮气加压到200 psig，然后泄压到大气压，将反应器吹扫三次。然后通过每次用氢气加压到大约300psig，然后泄压到大气压，将反应器吹扫三次。然后开始在800 rpm下搅拌，然后添加氢气以使压力达到100 psig。然后提高温度到150℃，同时允许压力升高。在温度达到150℃后，将氢气压力提高到150psig。这些条件（150℃和150 psig）保持8小时的反应时间。在反应8小时后，停止搅拌并停止加热以使高压釜开始冷却。在冷却到室温后，释放压力，用氮气吹扫内容物并放空。最后从高压釜中排出溶液并通过GC-MS和1H NMR分析。双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二甲酯的转化率为77%；双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲醇的选择性为46%；且4-(羟甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的选择性为54%。
实施例12
在大气条件下，将0.134克Ru-MACHO催化剂{双[2-(二苯基膦基)乙基]胺}羰基氯氢化钌(II)、30毫克氢氧化钾、2.5克双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二甲酯和50毫升对二甲苯添加到100毫升高压釜反应器中。然后通过每次用氮气加压到200 psig，然后泄压到大气压，将反应器吹扫三次。然后通过每次用氢气加压到大约300 psig，然后泄压到大气压，将反应器吹扫三次。然后开始在800 rpm下搅拌，然后添加氢气以使压力达到750 psig。然后提高温度到140℃，同时允许压力升高。在温度达到140℃后，将氢气压力提高到1000psig。这些条件（140℃和1000 psig）保持8小时的反应时间。在反应8小时后，停止搅拌并停止加热以使高压釜开始冷却。在冷却到室温后，释放压力，用氮气吹扫内容物并放空。最后从高压釜中排出溶液并通过GC-MS和1H NMR分析。双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二甲酯的转化率为74%；双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲醇的选择性为47%；且4-(羟甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的选择性为53%。
实施例13
在大气条件下，将0.25克Ru-TRIPHOS催化剂钌1,1,1-三(二苯基膦基甲基)乙烷、25毫克对甲苯磺酸、2.5克双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二甲酯和50毫升对二甲苯添加到100毫升高压釜反应器中。然后通过每次用氮气加压到200psig，然后泄压到大气压，将反应器吹扫三次。然后通过每次用氢气加压到大约300 psig，然后泄压到大气压，将反应器吹扫三次。然后开始在800 rpm下搅拌，然后添加氢气以使压力达到1600 psig。然后提高温度到200℃，同时允许压力升高。在温度达到200℃后，将氢气压力提高到2000 psig。这些条件（200℃和2000 psig）保持24小时的反应时间。在反应24小时后，停止搅拌并停止加热以使高压釜开始冷却。在冷却到室温后，释放压力，用氮气吹扫内容物并放空。最后从高压釜中排出溶液并通过GC-MS和1H NMR分析。双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二甲酯的转化率为30%且唯一产物是4-(羟甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯（100%选择性）。
实施例14
在大气条件下，将0.25克Ru-TRIPHOS催化剂钌1,1,1-三(二苯基膦基甲基)乙烷、20毫克对甲苯磺酸、2克双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸和40克N-甲基-2-吡咯烷酮添加到100毫升高压釜反应器中。然后通过每次用氮气加压到200psig，然后泄压到大气压，将反应器吹扫三次。然后通过每次用氢气加压到大约300 psig，然后泄压到大气压，将反应器吹扫三次。然后开始在800 rpm下搅拌，然后添加氢气以使压力达到1600 psig。然后提高温度到210℃，同时允许压力升高。在温度达到210℃后，将氢气压力提高到2000 psig。这些条件（210℃和2000 psig）保持6小时的反应时间。在反应6小时后，停止搅拌并停止加热以使高压釜开始冷却。在冷却到室温后，释放压力，用氮气吹扫内容物并放空。最后从高压釜中排出溶液并通过GC-MS和1H NMR分析，显示双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲醇为主要产物，有少量4-(羟甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛。双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸的转化率为100%。
实施例15
在大气条件下，将2克含有4-乙酰氧基双环[2.2.2]辛-1-醇（主要）、1,4-二乙酰氧基双环[2.2.2]辛烷（次要）和双环[2.2.2]辛-1,4-二醇（次要）的产物混合物、25毫升甲醇、25毫升水和1克Amberlyst 70（50%水）添加到100毫升高压釜反应器中。然后通过每次用氮气加压到200 psig，然后泄压到大气压，将反应器吹扫三次。然后开始在800rpm下搅拌，并提高温度到180℃，同时允许压力升高。这些条件（180℃和800 rpm）保持4小时的反应时间。在反应4小时后，停止搅拌并停止加热以使高压釜开始冷却。在冷却到室温后，释放压力，并用GC-MS和1H NMR分析内容物。4-乙酰氧基双环[2.2.2]辛-1-醇和1,4-二乙酰氧基双环[2.2.2]辛烷都洁净地（cleanly）转化成双环[2.2.2]辛-1,4-二醇。
也可通过其它酯交换催化剂，包括但不限于无机酸（例如硫酸、氯化氢）、无机碱（例如NaOH、KOH）、过渡金属配合物（例如Sn、Ti）和其它固体酸和碱催化上述反应。
实施例16
在25毫升圆底烧瓶中，将2克含有4-乙酰氧基双环[2.2.2]辛-1-醇（主要）、1,4-二乙酰氧基双环[2.2.2]辛烷（次要）和双环[2.2.2]辛-1,4-二醇（次要）的产物混合物与10毫升乙酸酐和0.5毫升吡啶混合。将所得混合物在100℃下搅拌4小时并冷却到室温。通过GC-MS分析过滤后的溶液。4-乙酰氧基双环[2.2.2]辛-1-醇和双环[2.2.2]辛-1,4-二醇都洁净地转化成1,4-二乙酰氧基双环[2.2.2]辛烷。
实施例17
在配有1/8磁搅拌棒的25毫升厚壁玻璃管中，将1克1,4-二乙酰氧基双环[2.2.2]辛烷与1克溴化钾(1g)和5克100% H3PO4（由85% H3PO4和P2O5制成）混合。将所得混合物在100℃下搅拌4小时。在冷却后用10克冰水淬灭该混合物并用二乙醚萃取。将萃取物用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。该醚溶液的GC-MS显示双环[2.2.2]辛烷-1,4-二溴化物作为主要产物。在干燥（MgSO4）和溶剂蒸发后，通过升华、结晶或柱色谱法提纯该粗双环[2.2.2]辛烷-1,4-二溴化物。
实施例18
在大气条件下，将2克双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲醇、40毫升对二甲苯和2克雷尼镍3200添加到100毫升高压釜反应器中。然后用300 psig氮气，然后泄压到大气压来吹扫反应器。将15克氨气压缩到吹气箱中并使用300psig N2将氨推入高压釜。然后开始在800 rpm下搅拌，并将温度缓慢提高到250℃，同时允许压力升高。如果压力超过3000 psig，使反应器压力降至2800-2900 psig。在温度达到250℃后，保持这些条件（250℃和2000 psig）8小时。
在反应8小时后，停止搅拌并停止加热以使高压釜开始冷却。在冷却到室温后，释放压力，并用100 psig氮气吹扫该系统三次。将高压釜放空，从高压釜排出反应混合物并通过GC-MS和1H NMR分析，显示双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲胺为主要产物，有少量4-(氨基甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛。双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲醇的转化率为100%。
对比例1
当在基本相同的条件下重复该操作但除了使用20 cc 96%硫酸和500 psig一氧化碳反应4小时时，在反应后没有观察到可检出量的双环[2.2.2]辛烷1,4-二甲酸。
对比例2
将25 cc正磷酸（由85%磷酸和P2O5制备）和1克1,4-二乙酰氧基双环[2.2.2]辛烷装载到配有玻璃内衬的100毫升不锈钢高压釜反应器中。将组装的高压釜反应器用一氧化碳加压到500psig压力。将反应温度提高到140℃。将反应器保持在600 rpm的搅拌速率、140℃的温度和500psig的压力下5小时。在这一时期结束时，将反应器冷却到室温并通过切断一氧化碳源和放空，将压力降低到大气压。然后用100 cc水稀释反应混合物；在稀释全程小心地将温度保持在低于大约30℃。反应混合物的稀释导致形成未经鉴别的棕色沉淀物。由该反应没有观察到双环[2.2.2]辛烷1,4-二甲酸。
对比例3
将30 cc三氟乙酸和1克1,4-二乙酰氧基双环[2.2.2]辛烷装载到100毫升Ti高压釜反应器中。将组装的高压釜反应器用一氧化碳加压到2000 psig压力。将反应温度提高到140℃。将反应器保持在600 rpm的搅拌速率、140℃的温度和2000 psig的压力下4小时。在这一时期结束时，将反应器冷却到室温并通过切断一氧化碳源和放空，将压力降低到大气压。在除去三氟乙酸后，所得固体被鉴定为双(2,2,2-三氟乙酸)双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酯。由该反应没有观察到双环[2.2.2]辛烷1,4-二甲酸。

Claims (17)

1.一种方法，其包括使下式的化合物
任选在至少一种下列化合物存在下与(i)包含钯化合物的过渡金属催化剂和(ii)氧化剂接触；
(I)下式的化合物
其中R选自氢；和任选被选自C1-C6烷氧基、卤素、硝基和氰基的一个或多个基团取代的C1-C12烷基；
R*选自氢；任选被选自C1-C6烷氧基、卤素、硝基和氰基的一个或多个基团取代的C1-C12烷基；和碱金属阳离子；或
(II)具有至少一个下式的C1-C12烷酰氧基基团的化合物
以提供下式的化合物
其中各R1独立地为氢或下式的基团
其进一步包括选自(a)、(b)或(c)的步骤：
(a)在强酸存在下与一氧化碳反应，接着用(i)水或(ii)式R-OH的醇的至少一种淬灭，以提供下式的化合物的步骤
所述步骤(a)任选进一步包括以下步骤：
在非均相铜催化剂或均相钌催化剂存在下与氢气接触以提供下式的化合物
任选接着还原胺化以提供下式的化合物
(b)转化成下式的化合物的步骤：
其包括(I)与腈在酸存在下的反应，接着水解成相应的胺；
所述步骤(b)任选进一步包括用光气(COCl2)处理以提供下式的化合物：
或
(c)(I)的卤化以提供下式的化合物的步骤：
其中x是卤素；
所述步骤(c)任选进一步包括选自下列的步骤：
a.在强酸存在下与一氧化碳反应，接着用(i)水或(ii)式R-OH的醇的至少一种淬灭，以提供下式的化合物
b.通过用氨处理而胺化以提供下式的化合物：
或
c.通过在钴或钌催化剂的至少一种存在下在大约90至250℃的温度和大约5至300巴的压力下用一氧化碳和氢气处理而加氢甲酰基化，以提供下式的化合物：
所述步骤c任选进一步包括：
a.任选在均相和/或非均相催化剂存在下用氧化剂处理以提供下式的化合物：
或
b.任选在均相和/或非均相催化剂存在下氢化以提供下式的化合物：
2.权利要求1的方法，以步骤(a)为代表。
3.权利要求2的方法，其进一步包括在氢化催化剂存在下与氢气接触以提供下式的化合物
4.权利要求3的方法，其进一步包括还原胺化以提供下式的化合物
5.权利要求2的方法，其进一步包括下列步骤之一：
(i)形成铵盐，接着施加热；
(ii)形成酰基卤，接着用氨处理；或
(iii)形成酸酐，接着用氨处理；
以提供下式的化合物
6.权利要求5的方法，其进一步包括任选在催化剂存在下氢化，以提供下式的化合物
7.权利要求1的方法，以步骤(b)为代表。
8.权利要求7的方法，其进一步包括在钴或钌催化剂的至少一种存在下在大约90至250℃的温度和大约5至300巴的压力下用一氧化碳和氢气处理；以提供下式的化合物：
9.权利要求1的方法，以步骤(c)为代表。
10.权利要求9的方法，其进一步包括在强酸存在下与一氧化碳反应以提供下式的化合物：
11.权利要求9的方法，其进一步包括通过用氨处理而胺化以提供下式的化合物：
12.权利要求9的方法，其进一步包括通过在钌催化剂存在下在大约90至250℃的温度和大约5至300巴的压力下用一氧化碳和氢气处理而加氢甲酰基化，以提供下式的化合物：
13.权利要求12的方法，其进一步包括用氧化剂处理以提供下式的化合物：
14.权利要求12的方法，其进一步包括任选在催化剂存在下氢化，以提供下式的化合物：
15.一种制备下式的化合物的方法
其包括下式的化合物与一氧化碳在强酸存在下的反应
其中各R1独立地为氢或下式的基团
其中R独立地为氢；和任选被选自C1-C6烷氧基、卤素、硝基和氰基的一个或多个基团取代的C1-C12烷基；或任选被选自C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基和C1-C12烷基的一个或多个基团取代的苯基；
接着用(i)水或(ii)式R-OH的醇的至少一种淬灭。
16.一种制备下式的化合物的方法
其包括使下式的化合物与氢气在均相钌催化剂存在下接触
其中R是C1-C6烷基。
17.一种制备下式的化合物的方法
和/或/>
其包括对下式的化合物施以还原胺化：
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