JP2014523912A - ２，２−ジフルオロエタノールの製造方法 - Google Patents

Abstract

次の段階：好適な溶媒中で１−クロロ−２，２−ジフルオロエタンをギ酸もしくは酢酸のアルカリ金属塩と反応させて、相当するギ酸２，２−ジフルオロエチルまたは酢酸２，２−ジフルオロエチルを得る段階、ならびに段階（ｉ）からのギ酸２，２−ジフルオロエチルもしくは酢酸２，２−ジフルオロエチルをアルコールおよび適宜に塩基の存在下にエステル交換する段階を有する、２，２−ジフルオロエタノールの製造方法。

Description

本発明は、２，２−ジフルオロ−１−クロロエタン（１−クロロ−２，２−ジフルオロエタン）から進める２，２−ジフルオロエタノールの製造方法に関する。

２，２−ジフルオロエタノールは、農薬および医薬有効成分の合成において重要な中間体である。フッ素化アルコール類の製造方法については、各種公知のものがある。それらの方法の多くが、接触水素化を介して、または還元剤を用いることで進行するものである。

ヘンネ（Ｈｅｎｎｅ）らは例えば、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５２， ７４， １４２６−１４２８において、水素化リチウムアルミニウムによってイン・サイツで生成したジフルオロアセチルクロライドの還元によって収率６９％でジフルオロエタノールが得られることを報告している。経済的な欠点は、高価な水素化物源を化学量論量で使用するという点である。

ブース（Ｂｏｏｔｈ）らは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９０， ４６， ２０９７−２１１０において、ジフルオロ酢酸のボラン−ジメチルスルフィド錯体による還元によってジフルオロエタノールが収率５５％で得られることを報告している。

Ｈｅｎｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５２， ７４， １４２６−１４２８． Ｂｏｏｔｈ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９０， ４６， ２０９７−２１１０．

ＥＰ−１８２０７８９Ａ１では、触媒存在下でのフッ素化されたカルボン酸、カルボニルハライドまたはカルボン酸エステルの水素による還元について記載されている。それに記載の方法は、好ましくはフッ素化エステルから出発する、特にはジフルオロ酢酸メチルもしくはエチルから出発するジフルオロエタノール（ＣＦ_２ＨＣＨ_２ＯＨ）の製造に特に好適であると言われている。その反応は高圧で行われ、使用される触媒はイリジウム、ロジウムまたはルテニウム／活性炭である。当該刊行物には、ジフルオロ酢酸メチルから出発して、Ｒｈ／Ｃ触媒を用いる接触水素化により、４０バールで１８時間後に、所望のジフルオロエタノールが収率７４．４％で得られたと記載されている。この方法の一つの欠点は、高価な貴金属触媒の使用であり、別の欠点は、反応が高圧で行われ、その結果、反応は特定の高圧装置で実施しなければならないという点である。

ジフルオロエタノールの製造に関係するＷＯ２００７／０７１８４１では、（三重）接触水素化の原料として、化合物ＣＦ_２ＸＣ（Ｏ）Ｘ（ＨａｌはＣｌ、Ｂｒもしくはヨウ素である。）（特には、クロロジフルオロアセチルクロライド）を用いている。使用される触媒は特には、支持体に担持されているルテニウム、ロジウム、パラジウム、オスミウムイリジウムおよび白金である。支持体も同様に、ルイス酸の役割を有するべきであり、特にはアルミニウムイオンを含むべきである（例えば、ゼオライトまたはモンモリロナイト）。その反応は気相で行われ、その場合、好ましくは、２００から３００℃の温度および好ましくは１から５バールの水素圧で行うことができる。その反応は同様に液相で行うことができ、その場合の反応温度は４０から７０℃である。水素圧は好ましくは、１０から２０バールである。気相での反応は、ジフルオロエタノールの収率がより良好であり、変換率がより高かったことから、有利であることが強調されている。

ＷＯ２００９／０４０３６７には、２，２−ジフルオロエタノールの製造方法が記載されている。それに関しては、第１段階で、ジフルオロビニリデンから出発して、１−ブロモ−２，２−ジフルオロエタンを製造する。第２段階で、当該化合物を、酸素求核剤、例えば酢酸もしくはギ酸のナトリウムもしくはカリウム塩と反応させる。ＷＯ２００９／０４０３６７には、１−ブロモ−２，２−ジフルオロエタンにおける臭素原子をマグネシウム、亜鉛、リチウムもしくは銅（特にはＮａＩまたはＫＩ）との反応によって活性化してから、酸素求核剤と反応させることも記載されている。

より具体的には、ＷＯ２００９／０４０３６７に、段階２で、ＤＭＦ中加熱して１３０℃として１８時間経過させることでヨウ化カリウム存在下にジフルオロブロモエタンを酢酸ナトリウム（＝酢酸のナトリウム塩）と反応させ、次にメタノール存在下に塩基触媒エステル交換を行うことによるジフルオロエタノールの製造が記載されている。生成した酢酸ジフルオロエチルを最初に、中間段階で蒸留することで単離することができるか、直接ジフルオロエタノールに変換することができる。使用されるジフルオロブロモエタンから出発すると、収率は５６．８から８７％である。これに記載の方法は複雑で、比較的高コストであり、所望のジフルオロエタノールに到達するのに多くの中間段階を必要とする。段階２のみを行おうとすれば、高価なジフルオロブロモエタンを購入しなければならない。

日本特許公開ＪＰ６２−２７３９２５Ａ（＝ＪＰ１９８７−２７３９２５Ａ）には、水および水酸化カリウム存在下にブチロラクトンを用いて１−クロロ−２，２−ジフルオロエタンから出発して２，２−ジフルオロエタノールを製造することが記載されている。これに関しては、反応混合物をオートクレーブで加熱して２００℃として２．５時間経過させて、２，２−ジフルオロエタノールが得られるが、ジフルオロクロロエタンの変換率８６％では収率は４８．６％に過ぎない。

前記の２，２−ジフルオロエタノール製造方法で至適なものは全くない。これら方法の多くのものが、高価な触媒を用いるものであり、加圧下に進める必要があり、それには常に工業的規模での高レベルの複雑さが伴う。他の方法（例えば、ＷＯ２００９／０４０３６７からのもの）は、いくつかの工程段階からなり、やはり反応をより良好にするには活性化する必要がある高価な１−ブロモジフルオロエタンを介して進行するか、より安価な１−クロロ−２，２−ジフルオロエタンを用いるが、その場合、ジフルオロクロロエタンの変換率８６％で達成される収率および選択性４８．６％は非常に低いものであり、それは反応性が低い１−クロロ−２，２−ジフルオロエタンを用いることに原因がある。

従って、前記公知の方法からすると、扱われた課題は、簡単かつ安価であり、出発化合物として比較的好ましいコストで市販されている化合物を用い、２，２−ジフルオロエタノールが高収率および良好な純度で得られる２，２−フルオロエタノールの製造方法を提供することであった。必要とする反応段階数が少なく、反応補助剤を実質的に全く必要とせず、可能であれば、圧力容器中で行う必要がない方法を提供することが等しく望ましい。

本発明者らは、驚くべきことに、１−クロロ−２，２−ジフルオロエタンを、求核置換反応で簡単な方法で、カルボン酸ジフルオロエチルに変換し、それを次にアルコール存在下に塩基触媒エステル交換でさらに反応させることで２，２−ジフルオロエタンを得ることができることを見いだした。求核置換反応におけるアルキルクロライドが、相当するアルキルブロマイドおよびヨージドと比較して反応性がかなり低いというのが一般的な知見であるという点で、このことは驚くべきことである（Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ｃｈａｐｔｅｒ １０， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００１）。ＪＰ６２−２７３９２５からの低収率がこれを示している。

１−クロロ−２，２−ジフルオロエタンがわずか３５℃という沸点を持ち、従って揮発性であるにも拘わらず、本発明による方法を標準的な反応容器中で行うことが可能であることも驚くべき点である。揮発性物質の場合に十分に高い変換率を得るには、その反応は高温および加圧下で行わなければならない。

そこで本願は、下記の段階：
段階（ｉ）：好適な溶媒中、１−クロロ−２，２−ジフルオロエタンをギ酸もしくは酢酸のアルカリ金属塩と反応させて、相当するギ酸２，２−ジフルオロエチルまたは酢酸２，２−ジフルオロエチルを得る段階であって、１−クロロ−２，２−ジフルオロエタンを、所望の反応温度まで加熱された溶媒およびギ酸もしくは酢酸のアルカリ金属塩の混合物に徐々に加えることを特徴とする段階；
段階（ｉｉ）：アルコール（好ましくはメタノール）および適宜に塩基の存在下に、段階（ｉ）からのギ酸２，２−ジフルオロエチルもしくは酢酸２，２−ジフルオロエチルをエステル交換する段階
を有する、２，２−ジフルオロエタノールの製造方法に関するものである。

当該反応は、下記のように表すことができる。

１−クロロ−２，２−ジフルオロエタンの使用には、それが１−ブロモ−２，２−ジフルオロエタンより安価であり、さらに比較的多量に商業的に入手可能であるという利点がある。

ギ酸もしくは酢酸のアルカリ金属塩および溶媒の混合物を加熱したものに１−クロロ−２，２−ジフルオロエタンを徐々に加えることで、所望の生成物への完全かつ簡単な変換が行われ、高圧下に作業を行う必要はなく、反応補助剤（例えば触媒、添加剤）を用いる必要はない。反応時間も同様に比較的短い。これには、反応を簡単かつ安価な方法で行うことができ、補助化学物質を必要としないことから、それがさらに環境に優しいものであるという利点がある。

本発明によれば、「徐々に加える」という表現は、１−クロロ−２，２−ジフルオロエタン長期間にわたって少量ずつ加えるか滴下することを意味するものと理解される。期間の長さは反応バッチの大きさによって、従って加えられる１−クロロ−２，２−ジフルオロエタンの量によって決まり、通常の方法によって当業者が決定することができる。徐々に加えられる１−クロロ−２，２−ジフルオロエタンが、ギ酸もしくは酢酸のアルカリ金属塩と反応するのに十分な時間を有することが必須である。従って、本発明による方法における段階（ｉ）の反応時間は、１−クロロ−２，２−ジフルオロエタンの完全変換が確保されるように選択される。反応時間は、０．１から１２時間の範囲であることができる。反応システムは好ましくは、反応時間が０．２５から５時間の範囲、より好ましくは０．５から２もしくは３時間の範囲となるように調節される。

本発明による方法の段階（ｉ）では、酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウム、またはギ酸ナトリウムもしくはギ酸カリウムを用いることが好ましく、酢酸カリウムまたはギ酸カリウムを用いるのが特に好ましい。

段階（ｉ）で使用されるギ酸または酢酸のアルカリ金属塩は、使用される１−クロロ−２，２−ジフルオロエタン基準で約１から約１０倍モル過剰で、好ましくは約１から約２倍モル過剰で、より好ましくは１．１から１．５倍モル過剰で用いられる。

本発明による方法で使用される溶媒は好ましくは、反応混合物の撹拌性が工程全体にわたって良好に維持されるような量で使用される。有利には、使用される２，２−ジフルオロ−１−クロロエタン基準で、１から５０倍量の溶媒（体積比）、好ましくは２から４０倍量の溶媒（体積比）、より好ましくは２から２０倍量の溶媒（体積比）を用いる。

段階（ｉ）における本発明の溶媒は特には、７０℃より高い沸点を有し、反応条件下で不活性である有機溶媒（単独で、または他の有機溶媒との混合物として）である。段階（ｉ）での使用に好ましい溶媒は、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド、ジイソアミルスルホキシド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−メチルカプロラクタムおよびこれらの混合物であり、特に好ましいものは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホキシドおよびそれらの混合物であり、非常に特に好ましいものは、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドンおよびそれらの混合物である。

本発明による方法の段階（ｉ）での徐々の添加は所望の反応温度で行われ、反応温度は内部温度を意味するものと理解される。反応温度は通常、７０℃から２００℃の範囲、好ましくは８０℃から１６０℃の範囲、より好ましくは９０℃から１５０℃の範囲である。

本発明による方法は基本的に、標準圧下で行われる。しかしながら、別法として、圧力安定な密閉実験容器（オートクレーブ）中でその方法を行うこともできる。その場合、反応時の圧力（すなわち、自己圧力）は、使用される反応温度、使用される溶媒および使用される反応物の量によって決まる。圧力上昇が望まれる場合、窒素もしくはアルゴンなどの不活性ガスを加えることで、さらに圧を上げることが可能である。

本発明による方法での段階（ｉ）は基本的に、反応補助剤（例えば、触媒または添加剤）の非存在下に行われる。化学的な観点からすると、ギ酸もしくは酢酸のアルカリ金属塩および溶媒の混合物に反応補助剤／触媒を加えることで１−クロロ−２，２−ジフルオロエタンを活性化することが可能である。アルカリ金属のヨウ化物および臭化物（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウムまたは臭化カリウム）を用いることが想定可能である。同様に、ＮＲ_４ ^＋Ｘ⁻型の四級アンモニウム塩（Ｒは、Ｃ_１−１２−アルキルであり、ＸはＢｒまたはＩである（例えば、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムおよび臭化トリカプリルメチルアンモニウム））を用いることの可能であると考えられる。触媒の可能な濃度は、使用される１−クロロ−２．２−ジフルオロエタン基準で０．００１から０．１当量の範囲である。

段階（ｉｉ）におけるエステル交換は塩基触媒されるものである。段階（ｉｉ）は、段階（ｉ）からの反応混合物を用いて行うことができ、すなわち段階（ｉ）で製造されたギ酸２，２−ジフルオロエチルまたは酢酸２，２−ジフルオロエチルを単離する必要がなく、その場合には塩基が反応混合物中にすでに存在することから、反応混合物にそれを加える必要がない（例えば、段階（ｉ）からのギ酸もしくは酢酸のアルカリ金属塩）。さらなる単離段階を行うことなく、段階（ｉ）からの反応混合物を段階（ｉｉ）で用いることが好ましい。

段階（ｉｉ）で、単離されたギ酸２，２−ジフルオロエチルまたは酢酸２，２−ジフルオロエチルを用いることも可能であることは理解されよう。これに関しては、段階（ｉ）後に得られた反応混合物を後処理することができ、ギ酸２，２−ジフルオロエチルまたは酢酸２，２−ジフルオロエチルを単離することができる。これらのエステルは、蒸留によって取り出すこともできる。段階（ｉ）で得られたギ酸２，２−ジフルオロエチルまたは酢酸２，２−ジフルオロエチルを段階（ｉ）後に単離する場合、段階（ｉｉ）では塩基を加えなければならない。

段階（ｉｉ）は通常は、実質的に（ｉｎ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）実施され、すなわち（追加の）溶媒を加えることなく実施され、その場合、段階（ｉｉ）で使用されるアルコールが溶媒として働く。

エステル交換は、段階（ｉ）からの反応混合物に、または単離されたエステル、適宜に塩基およびアルコールを加えることで行われる。特に、単離されたエステルを使用する場合は、溶媒の添加は行わない。そうして得られた混合物を、室温または還流条件下で０．５から２時間撹拌する。

段階（ｉｉ）で使用可能であり、同時に溶媒として働き得るアルコールは、メタノール、ブタノール、イソブタノール、ペンタノールおよびそれの異性体、ヘキサノールおよびそれの異性体であり、好ましくはメタノールを用いる。アルコールは、１から４０倍過剰で、好ましくは１．５から１０倍過剰で、より好ましくは２から５倍過剰で用いる。

段階（ｉｉ）で必要とされる本発明の塩基の例には、アルカリ金属水酸化物、固体でのもしくはメタノール中溶液としてのアルカリ金属メトキシド、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属ギ酸塩およびアルカリ金属リン酸塩がある。好ましい塩基は、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウムおよび酢酸カリウムである。加える塩基の量は、使用されるギ酸２，２−ジフルオロエチルもしくは酢酸２，２−ジフルオロエチル基準で０．００１から０．１当量である。

２，２−ジフルオロエタノールを、蒸留によって後処理（精製）する。

下記の実施例によって本発明を詳細に説明するが、これら実施例は本発明を限定するような形で解釈されるべきではない。

製造例
実施例１
段階（ｉ）：酢酸２，２−ジフルオロエチルの製造
撹拌機、滴下漏斗およびドライアイス冷却管を取り付けた三頸フラスコに、最初にジメチルスルホキシド３００ｍＬ中の酢酸カリウム１４８ｇ（１．４７５ｍｏｌ）を入れ、加熱して１２０℃とする。次に、ジメチルスルホキシド１００ｍＬ中の２，２−ジフルオロ−１−クロロエタン１００ｇ（０．９８３ｍｏｌ）の混合物を１時間以内で滴下する。反応混合物を１２０℃でさらに１．５時間撹拌し、冷却して室温とする。ガスクロマトグラフィーによる反応のモニタリングによって、２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンの完全な変換が示される。蒸留後に、所望の酢酸２，２−ジフルオロエチルが収率９０．８％で得られる。

ＮＭＲ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３）：５．９４（ｔｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、５５．１Ｈｚ）、４．２７（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１３．７Ｈｚ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）。

ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３）：−１２６．２４（ｔｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、５５．１Ｈｚ）。

段階（ｉｉ）：酢酸２，２−ジフルオロエチルからの２，２−ジフルオロエタノールの製造
撹拌機および還流冷却管を取り付けた三頸フラスコ中、酢酸２，２−ジフルオロエチル１１２ｇ（８８９ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｇ（３．１１ｍｏｌ）と混合し、固体水酸化ナトリウム２．１４ｇ（５３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌する。ガスクロマトグラフィーによる反応モニタリングで、原料の完全な変換が示される。蒸留後、標的生成物が収率７４．４％で得られる。

ＮＭＲ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３）：５．８５（ｔｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、５５．８Ｈｚ）、３．８４−３．７８（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｂｒｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）。

ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３）：−１２８．３（ｔｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、５５．８Ｈｚ）。

実施例２−酢酸２，２−ジフルオロエチルの単離なし
段階（ｉ）：撹拌機、滴下漏斗およびドライアイス冷却管を取り付けた三頸フラスコに、最初にジメチルスルホキシド６００ｍＬ中の酢酸カリウム２８９．５g（２．９５ｍｏｌ）を加え、それを加熱して１２０℃とし、次に、ジメチルスルホキシド２００ｍＬ中の２，２−ジフルオロ−１−クロロエタン２００ｇ（１．９７ｍｏｌ）の混合物を３０分以内に滴下する。反応混合物をさらに２時間撹拌し、冷却して６０℃とする。ガスクロマトグラフィーによる反応のモニタリングによって、２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンの完全な変換が示される。

段階（ｉｉ）：メタノール２２１ｇ（６．８８ｍｏｌ）を２０分以内で滴下し、反応混合物を加熱して９０℃として２時間経過させる。

ガスクロマトグラフィーによる反応のモニタリングによって、酢酸２，２−ジフルオロエチルの完全な変換が示された。蒸留後、２，２−ジフルオロエタノールが収率８４．４％で得られる。

ＮＭＲ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３）：５．８５（ｔｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、５５．８Ｈｚ）、３．８４−３．７８（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｂｒｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）。

ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３）：−１２８．３（ｔｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、５５．８Ｈｚ）。

Claims (7)

1. 段階（ｉ）：好適な溶媒中、１−クロロ−２，２−ジフルオロエタンをギ酸もしくは酢酸のアルカリ金属塩と反応させて、相当するギ酸２，２−ジフルオロエチルまたは酢酸２，２−ジフルオロエチルを得る段階であって、１−クロロ−２，２−ジフルオロエタンを、所望の反応温度まで加熱された溶媒およびギ酸もしくは酢酸のアルカリ金属塩の混合物に徐々に加えることを特徴とする段階；
   段階（ｉｉ）：アルコールおよび適宜に塩基の存在下に、段階（ｉ）からのギ酸２，２−ジフルオロエチルもしくは酢酸２，２−ジフルオロエチルをエステル交換する段階
   を有する、２，２−ジフルオロエタノールの製造方法。
2. 前記好適な溶媒が、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド、ジイソアミルスルホキシド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−メチルカプロラクタムおよびこれらの混合物から選択される請求項１に記載の方法。
3. １−クロロ−２，２−ジフルオロエタンを加える段階（ｉ）での反応温度が７０℃から２００℃の範囲内である請求項１または２に記載の方法。
4. 徐々に加えることが少量ずつ加えることまたは滴下することを意味するものと理解される請求項１から３のうちのいずれか１項に記載の方法。
5. 前記ギ酸２，２−ジフルオロエチルまたは前記酢酸２，２−ジフルオロエチルを段階（ｉ）後の蒸留によって反応混合物から分離し、段階（ｉｉ）で塩基を加える請求項１から４のうちのいずれか１項に記載の方法。
6. 前記塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属メトキシド、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属ギ酸塩およびアルカリ金属リン酸塩から選択される請求項５に記載の方法。
7. 段階（ｉ）からの前記反応混合物を、さらなる精製も単離段階を行わずに段階（ｉｉ）で使用し、その場合に段階（ｉｉ）で塩基を加えない請求項１から４のうちのいずれか１項に記載の方法。