CN107501182A - 1‑取代苯基‑5‑三氟甲基（二氟甲基）‑4‑吡唑甲酸合成方法 - Google Patents

1‑取代苯基‑5‑三氟甲基（二氟甲基）‑4‑吡唑甲酸合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种1‑取代苯基‑5‑三氟甲基(二氟甲基)‑4‑吡唑甲酸合成方法。该方法包括：将苯肼或取代苯肼、和中间体2‑乙氧基亚甲基‑4,4,4‑三氟乙酰乙酸乙酯在不含水的有机溶剂A中进行成环反应，待反应完全后，脱去有机溶剂A，进行结晶纯化，获得的浅黄色晶体即1‑取代苯基‑5‑三氟甲基(二氟甲基)‑4‑吡唑甲酸乙酯；然后经水解和酸化，得到1‑取代苯基‑5‑三氟甲基(二氟甲基)‑4‑吡唑甲酸。所述不含水的有机溶剂A为非质子溶剂，具体为甲苯、四氢呋喃、或乙腈。本发明与现有技术相比，具有副产物少、纯化过程更容易，收率提高等显著优点。

Description

1-取代苯基-5-三氟甲基(二氟甲基)-4-吡唑甲酸合成方法
技术领域
本发明涉及化工中间体领域，具体说是一种1-取代苯基-5-三氟甲基(二氟甲基)-4-吡唑甲酸合成方法。
背景技术
在专利PCT Int.Appl.2009116151和PCT Int.Appl.2009116558所述方法中，苯肼盐酸盐和2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟(三氟)乙酰乙酸乙酯在甲苯和水的混合溶剂中反应得到吡唑环，水解酯基后得到了1-取代苯基-5-二氟甲基(三氟甲基)-4-吡唑甲酸。该反应条件下所得到的产物存在明显的区域选择性异构体，因为副产物与产物性质接近并且极性差别较小，不能利用重结晶等能大量提纯的方法进行纯化，而只能利用柱色谱这样难于大量纯化化合物的方法，因而难于大量得到目标产物，使产品的应用受到限制。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种1-取代苯基-5-三氟甲基(二氟甲基)-4-吡唑甲酸合成方法。本发明利用合成目标化合物过程中发现的现象对合成工艺进行了改进，实现了反应过程中尽可能少地产生副产物，从而使后续纯化过程更容易进行，且收率得到了提高。按以往文献方法，因为区域选择性差，产物为混合物，结晶多次也得不到纯品，只能通过柱色谱分离得到目标产物，费事而且收率低，经过本发明的改进工艺后可以通过简单结晶得到纯品，收率提高。
为达到以上目的，本发明采取的技术方案是：
1-取代苯基-5-三氟甲基(二氟甲基)-4-吡唑甲酸合成方法，包括：
(1)将苯肼或取代苯肼、和中间体2-乙氧基亚甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯在不含水的有机溶剂A中进行成环反应，待反应完全后，脱去有机溶剂A，进行结晶纯化，获得的浅黄色或白色晶体即1-取代苯基-5-三氟甲基(二氟甲基)-4-吡唑甲酸乙酯；
所述不含水的有机溶剂A为非质子溶剂；
(2)将步骤(1)获得的1-取代苯基-5-三氟甲基(二氟甲基)-4-吡唑甲酸乙酯经水解和酸化，得到式Ⅰ所示的1-取代苯基-5-三氟甲基(二氟甲基)-4-吡唑甲酸：
式Ⅰ中，R1为三氟甲基或二氟甲基；R2选自氢、邻位氯，间位氟、氯、或溴，对位氟、氯、溴、三氟甲基、或2,4-二氯取代。
在上述合成方法中，所述苯肼或取代苯肼是通过将原料苯肼盐酸盐或取代苯肼盐酸盐在合适的溶剂B中用适当的碱A进行中和后去除体系水分后得到的；
和/或，所述不含水的有机溶剂A为甲苯、四氢呋喃、或乙腈。
在上述合成方法中，所述合适的溶剂B为甲醇；
和/或，所述适当的碱A为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、或碳酸钾；
和/或，所述中和包括：将所述合适的溶剂B和适当的碱A与苯肼盐酸盐或取代苯肼盐酸盐室温充分混合搅拌、抽滤，再用所述合适的溶剂B洗涤、浓缩后去除所述合适的溶剂B；
和/或，所述去除体系水分为利用干燥剂(如无水硫酸钠)进行处理或利用共沸脱水方法进行处理。
和/或，所述适当的碱A与苯肼盐酸盐或取代苯肼盐酸盐的摩尔比为1:1。
在上述合成方法中，：步骤(1)中，苯肼或取代苯肼、与中间体2-乙氧基亚甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯的之间的摩尔比为1:1；
反应温度为室温至有机溶剂A的沸点温度；
反应时间为10分钟至2小时10分钟。
在上述合成方法中，步骤(1)所述成环反应按如下包括步骤的方法进行：在三口瓶中加入中间体2-乙氧基亚甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯和有机溶剂A，再滴加取苯肼或取代苯肼的有机溶剂A溶液，继续反应，反应时间包括所述滴加苯肼或取代苯肼的有机溶剂A溶液的时间和继续反应的时间。
在上述合成方法中，所述脱去有机溶剂A通过旋蒸方法进行，
所述结晶纯化使用体积比2.5—3:1的乙醇水冷冻结晶。
在上述合成方法中，步骤(2)中所述水解的方法为：将1-取代苯基-5-三氟甲基(二氟甲基)-4-吡唑甲酸乙酯在水、甲醇水或乙醇水中进行碱水解，所述碱水解使用的碱为氢氧化钠。
在上述合成方法中，步骤(2)中所述酸化为浓盐酸酸化至pH＝3，出现大量沉淀，抽滤烘干，得到的白色固体即为式Ⅰ所示的1-取代苯基-5-三氟甲基(二氟甲基)-4-吡唑甲酸。
在上述合成方法中，2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟(4,4,4-三氟)乙酰乙酸乙酯由4,4-二氟乙酰乙酸乙酯或4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯在醋酸酐存在下反应制得。
本发明的有益效果如下：
本发明方法中合成工艺以苯肼盐酸盐或取代苯肼盐酸盐为原料以较高的收率和简单易行的纯化工艺合成了目标产物1-取代苯基-5-三氟甲基(二氟甲基)-4-吡唑甲酸。本发明方法得到的所有目标化合物都可以通过结晶纯化，并且产物收率明显提高。
本发明方法中合成工艺的关键在于苯肼盐酸盐或取代苯肼盐酸盐必须用合适的碱进行中和并且尽可能将中和后生成的水处理干净，之后在非质子溶剂中进行成环反应，严格按照本工艺进行操作可以高区域选择性的得到目标产物，从而大大简化后续纯化工艺。这是因为在合成中我们发现，在质子溶剂如水、甲醇、乙醇中进行反应副产物较多；另外，即使在非质子溶剂中如果没有进行苯肼盐酸盐中和后的干燥步骤，少量的水的存在也会使副产物明显提高。由此我们对合成工艺进行了改进：一是利用干燥剂进行处理，二是利用共沸脱水方法，使反应体系的水含量明显降低，从而明显减少了副产物的产生。
以往合成工艺因为反应区域选择性差，得到的产物为混合物，需要用柱色谱纯化，不能用于大量合成。本发明方法中的工艺因为反应区域选择性提高，副产物明显减少，从而实现了冷冻结晶去除杂质，可以方便的用于大量合成此类产物。
具体实施方式
实施例1、1-苯基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸的制备
1)2-乙氧基亚甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯的合成
在一500ml三口瓶中加入78.3g(0.425mol)三氟乙酰乙酸乙酯，103g(0.638mol)原甲酸三乙酯及130g(1.275mol)醋酸酐，加热到120℃反应6h。改为蒸馏装置将100℃以下低沸点物质蒸馏去除。然后水泵减压去除低沸物，油泵减压蒸馏得到无色液体2-乙氧基亚甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯，约81g，收率80％。
2)1-苯基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯的合成
在一250ml三口瓶中加入0.1mol苯肼盐酸盐，100ml甲醇，0.1摩尔氢氧化钾，室温下搅拌1小时。抽滤，少量甲醇洗涤，合并滤液。浓缩，尽量除去甲醇。在浓缩物中加入50ml甲苯，滤去固体，用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，获得苯肼的甲苯溶液，备用。
在一250ml三口瓶中加入0.1mol中间体2-乙氧基亚甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯,80ml甲苯，室温下滴加上述苯肼的甲苯溶液，0.5小时滴加完全，继续反应1小时，薄层检测反应完全。旋蒸脱溶剂后用体积比3:1的乙醇水冷冻结晶，得到浅黄色晶体,即1-苯基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯，直接向下进行反应。
3)1-苯基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸的合成
在一250ml三口瓶中加入上述反应得到的1-苯基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯，加入0.12mol氢氧化钠，50ml水，加热回流0.5小时，薄层色谱检测反应完全。冷却，用浓盐酸酸化至pH＝3左右，出现大量沉淀，抽滤，烘干，得到白色固体，即1-苯基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸(基本结构信息见表1中的编号1)，经检测纯度(HPLC)为96.7％。
实施例2、1-(4-氟)苯基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸的制备
1)与实施例1中的步骤1)相同。
2)1-(4-氟)苯基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯的合成
在一250ml三口瓶中加入0.1mol 4-氟苯肼盐酸盐，100ml甲醇，0.1摩尔氢氧化钠，室温下搅拌1小时。抽滤，少量甲醇洗涤，合并滤液。浓缩，尽量除去甲醇。在浓缩物中加入50ml四氢呋喃，滤去固体，用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，获得4-氟苯肼的四氢呋喃溶液，备用。
在一250ml三口瓶中加入0.1mol中间体2-乙氧基亚甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯,100ml甲苯，室温下滴加上述4-氟苯肼的四氢呋喃溶液，10分钟滴加完全，继续反应2小时，薄层检测反应完全。旋蒸脱溶剂后用体积比2.5:1的乙醇水冷冻结晶，得到浅黄色晶体即1-(4-氟)苯基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯。
3)1-(4-氟)苯基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸的合成
在一250ml三口瓶中加入上述1-(4-氟)苯基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯，0.12mol氢氧化钠，50ml水，加热回流0.5小时，薄层色谱检测反应完全。冷却，用浓盐酸酸化至pH＝3左右，出现大量沉淀，抽滤，烘干，得到白色固体，即1-(4-氟)苯基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸(基本结构信息见表1中的编号8)，经检测纯度(HPLC)为96.1％。
实施例3、1-(2-氯)苯基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸的合成
1)与实施例1中的步骤1)相同。
2)1-(2-氯)苯基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯的合成
在一250ml三口瓶中加入0.1mol 2-氯苯肼盐酸盐，80ml甲醇，0.1摩尔碳酸钠，室温下搅拌1小时。抽滤，少量甲醇洗涤，合并滤液。浓缩，尽量除去甲醇。在浓缩物中加入50ml甲苯，滤去固体，加上分水装置，加热回流分水至无水出现为止，冷却，获得2-氯苯肼的甲苯溶液,向下反应。
在一250ml三口瓶中加入0.1mol中间体2-乙氧基亚甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯,100ml甲苯，室温下滴加上述2-氯苯肼的甲苯溶液，30分钟滴加完全，继续反应1.5小时，薄层检测反应完全。旋蒸脱溶剂后用体积比3:1的乙醇水冷冻结晶，得到浅黄色晶体即1-(2-氯)苯基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯。
3)1-(2-氯)苯基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸的合成
在一250ml三口瓶中加入上述1-(2-氯)苯基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯，0.12mol氢氧化钾，50ml水，加热回流10分钟，薄层色谱检测反应完全。冷却，用浓盐酸酸化至pH＝3左右，出现大量沉淀，抽滤，烘干，得到白色固体，即1-(2-氯)苯基-5-三氟甲基-4-吡唑甲酸(基本结构信息见表1中的编号2)，经检测纯度(HPLC)为96.4％。
实施例4、1-(4-氯)苯基-5-二氟甲基-4-吡唑甲酸的合成
1)与实施例1中的步骤1)相同。
2)1-(4-氯)苯基-5-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯的合成
在一250ml三口瓶中加入0.1mol 4-氯苯肼盐酸盐，100ml甲醇，0.1摩尔氢氧化钠，室温下搅拌1小时。抽滤，少量甲醇洗涤，合并滤液。浓缩，尽量除去甲醇。在浓缩物中加入50ml四氢呋喃，滤去固体，用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂,获得4-氯苯肼的四氢呋喃溶液，备用。
在一250ml三口瓶中加入0.1mol中间体2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯,50ml四氢呋喃，室温下滴加上述4-氯苯肼的四氢呋喃溶液，0.5小时滴加完全，继续反应1小时，薄层检测反应完全。旋蒸脱溶剂后用体积比3:1乙醇水冷冻结晶，得到浅黄色晶体即1-(4-氯)苯基-5-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯。
3)1-(4-氯)苯基-5-二氟甲基-4-吡唑甲酸的合成
在一250ml三口瓶中加入上述1-(4-氯)苯基-5-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯，0.12mol氢氧化钠，60ml水，加热回流0.5小时，薄层色谱检测反应完全。冷却，用浓盐酸酸化至pH＝3左右，出现大量沉淀，抽滤，烘干，得到白色固体，即1-(4-氯)苯基-5-二氟甲基-4-吡唑甲酸(基本结构信息见表1中的编号19)，经检测纯度(HPLC)为95.3％。
实施例5、1-(2-氯)苯基-5-二氟甲基-4-吡唑甲酸的合成
1)与实施例1中的步骤1)相同。
2)1-(2-氯)苯基-5-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯的合成
在一250ml三口瓶中加入0.1mol 2-氯苯肼盐酸盐，100ml甲醇，0.1摩尔氢氧化钠，室温下搅拌1小时。抽滤，少量甲醇洗涤，合并滤液。浓缩，尽量除去甲醇。在浓缩物中加入50ml乙腈，滤去固体，加上分水装置，加热回流分水至无水出现位置，冷却，获得4-氯苯肼的乙腈溶液，向下反应。
在一250ml三口瓶中加入0.1mol中间体2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯,50ml乙腈，室温下滴加上述4-氯苯肼的乙腈溶液，0.5小时滴加完全，继续反应1小时，薄层检测反应完全。旋蒸脱溶剂后用体积比3:1的乙醇水冷冻结晶，得到浅黄色晶体即1-(2-氯)苯基-5-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯。
3)1-(2-氯)苯基-5-二氟甲基-4-吡唑甲酸的合成
在一250ml三口瓶中加入上述1-(2-氯)苯基-5-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯，0.12mol氢氧化钠，60ml水，加热回流0.5小时，薄层色谱检测反应完全。冷却，用浓盐酸酸化至pH＝3左右，出现大量沉淀，抽滤，烘干，得到白色固体，即1-(2-氯)苯基-5-二氟甲基-4-吡唑甲酸(基本结构信息见表1中的编号13)，经检测纯度(HPLC)为95.8％。
实施例6、1-(2,4-二氯)苯基-5-二氟甲基-4-吡唑甲酸的合成
1)与实施例1中的步骤1)相同。
2)1-(2,4-二氯)苯基-5-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯的合成
在一250ml三口瓶中加入0.1mol 2,4-二氯苯肼盐酸盐，100ml甲醇，0.1摩尔氢氧化钠，室温下搅拌1小时。抽滤，少量甲醇洗涤，合并滤液。浓缩，尽量除去甲醇。在浓缩物中加入50ml乙腈，滤去固体，用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂,获得2,4-二氯苯肼的乙腈溶液备用。
在一250ml三口瓶中加入0.1mol中间体2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯,50ml乙腈，室温下滴加上述2,4-二氯苯肼的乙腈溶液，0.5小时滴加完全，继续反应1小时，薄层检测反应完全。旋蒸脱溶剂后用体积比3:1的乙醇水冷冻结晶，得到浅黄色晶体即1-(2,4-二氯)苯基-5-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯。
3)1-(2,4-二氯)苯基-5-二氟甲基-4-吡唑甲酸的合成
在一250ml三口瓶中加入上述1-(2,4-二氯)苯基-5-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯，0.12mol氢氧化钠，60ml水，加热回流0.5小时，薄层色谱检测反应完全。冷却，用浓盐酸酸化至pH＝3左右，出现大量沉淀，抽滤，烘干，得到白色固体，即1-(2,4-二氯)苯基-5-二氟甲基-4-吡唑甲酸(基本结构信息见表1中的编号6)，经检测纯度(HPLC)为96.5％。
实施例1—6的目标化合物、其它按照本发明方法合成的目标化合物的基本结构信息如表1所示，相应的目标化合物的核磁共振氢谱(1H NMR)数据如表2所示。
表1为目标化合物的基本结构信息
注：表1中的总收率是以苯肼盐酸盐为原料计算的最后产品收率。
表2为目标化合物的核磁共振氢谱(1H NMR)数据
注：表2中的Ph代表苯基，Pyrazole代表吡唑。
本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。

Claims (9)

1.1-取代苯基-5-三氟甲基(二氟甲基)-4-吡唑甲酸合成方法，包括：(1)将苯肼或取代苯肼、和中间体2-乙氧基亚甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯在不含水的有机溶剂A中进行成环反应，待反应完全后，脱去有机溶剂A，进行结晶纯化，获得的浅黄色晶体即1-取代苯基-5-三氟甲基(二氟甲基)-4-吡唑甲酸乙酯；
所述不含水的有机溶剂A为非质子溶剂；
(2)将步骤(1)获得的1-取代苯基-5-三氟甲基(二氟甲基)-4-吡唑甲酸乙酯经水解和酸化，得到式Ⅰ所示的1-取代苯基-5-三氟甲基(二氟甲基)-4-吡唑甲酸：
式Ⅰ中，R1为三氟甲基或二氟甲基；R2选氢、邻位氯，间位氟、氯、或溴，对位氟、氯、溴、三氟甲基、或2,4-二氯取代。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述苯肼或取代苯肼是通过将原料苯肼盐酸盐或取代苯肼盐酸盐在合适的溶剂B中用适当的碱A进行中和后去除体系水分后得到的；
和/或，所述不含水的有机溶剂A为甲苯、四氢呋喃、或乙腈。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
所述合适的溶剂B为甲醇；
和/或，所述适当的碱A为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、或碳酸钾；
和/或，所述中和包括：将所述合适的溶剂B和适当的碱A与苯肼盐酸盐或取代苯肼盐酸盐室温充分混合搅拌、抽滤，再用所述合适的溶剂B洗涤、浓缩后去除所述合适的溶剂B；
和/或，所述去除体系水分为利用干燥剂进行处理或利用共沸脱水方法进行处理。
和/或，所述适当的碱A与苯肼盐酸盐或取代苯肼盐酸盐的摩尔比为1:1。
4.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，苯肼或取代苯肼、与中间体2-乙氧基亚甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯的之间的摩尔比为1:1；
反应温度为室温至有机溶剂A的沸点温度；
反应时间为10分钟至2小时10分钟。
5.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述成环反应按如下包括步骤的方法进行：在三口瓶中加入中间体2-乙氧基亚甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯和有机溶剂A，再滴加取苯肼或取代苯肼的有机溶剂A溶液，继续反应，反应时间包括所述滴加苯肼或取代苯肼的有机溶剂A溶液的时间和继续反应的时间。
6.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述脱去有机溶剂A通过旋蒸方法进行，
所述结晶纯化使用体积比2.5—3:1的乙醇水冷冻结晶。
7.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述水解的方法为：将1-取代苯基-5-三氟甲基(二氟甲基)-4-吡唑甲酸乙酯在水、甲醇水或乙醇水中进行碱水解。
8.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述酸化为浓盐酸酸化至pH＝3，出现大量沉淀，抽滤烘干，得到的白色固体即为式Ⅰ所示的1-取代苯基-5-三氟甲基(二氟甲基)-4-吡唑甲酸。
9.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟(4,4,4-三氟)乙酰乙酸乙酯由4,4-二氟乙酰乙酸乙酯或4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯在醋酸酐存在下反应制得。
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