KR20110001415A - 4,4,4-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)부탄-1,3-디온의 신규한 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 a) 에틸 트리플루오로아세테이트와 에틸아세테이트를 염기 존재하에 반응시켜 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부타노에이트를 제조하는 단계; b) a) 단계의 생성물과 수소주개를 산촉매 존재하에 반응시켜 4,4,4-트리플루오로-3-옥소 부탄산을 제조하는 단계; 및 c) b) 단계의 생성물을 티오클로라이드와 반응시킨 후, 알루미늄클로라이드 존재하에 톨루엔과 프리델 크래프트 아실레이션 반응시켜(Friedal-Crafts acylation reaction) 4,4,4-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)부탄-1,3-디온을 제조하는 단계를 포함하는 4,4,4-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)부탄-1,3-디온의 제조방법을 제공한다.
셀레콕시브, 4,4,4-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)부탄-1,3-디온

Description

4,4,4-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)부탄-1,3-디온의 신규한 제조방법{New synthetic method of 4,4,4-trifluoro-1-(4-methylphenyl) butane-1,3-dione}
본 발명은 셀레콕시브의 중간체로 유용한 4,4,4-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)부탄-1,3-디온의 제조방법에 관한 것이다.
셀레콕시브(celecoxib)는 비스테로이드성 항염제로서 골관절염 및 류마티스성 관절염의 증상 완화 치료제로 사용되고 있으며 현재 화이자(Pfizer)에 의해 CELEBREX 또는 CELBRA라는 상표명으로 판매되고 있다. 그의 화학명은 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]벤젠설폰아민이고, 그 구조식은 다음과 같다.
Figure 112009039838543-PAT00001
이러한 셀레콕시브는 미국특허 제5,760,068호에 기재되어 있으며, 하기 [반응식 1]과 같이 셀케콕시브에 중요한 중간체인 하기 화학식1의 4,4,4-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)부탄-1,3-디온을 아미노설포닐페닐히드라진 염산과 반응시켜 제조한다.
[반응식 1]
Figure 112009039838543-PAT00002
즉, 상기 화학식 1의 4,4,4-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)부탄-1,3-디온은 신속한 통증완화 및 치료효과를 가진 셀레콕시브의 유용한 합성용 중간체로서 잘 알려져 있다.
따라서, 화학식 1의 화합물을 산업적으로 손쉽게 제조하는 방법이 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 셀레코레시브 제조에 유용한 중간체인 4,4,4-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)부탄-1,3-디온을 경제적이고 높은 수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 a) 에틸 트리플루오로아세테이트와 에틸아세테이트를 염기 존재하에 반응시켜 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부타노에이트를 제조하는 단계; b) a) 단계의 생성물과 수소주개를 산촉매 존재하에 반응시켜 4,4,4-트리플루오로-3-옥소 부탄산을 제조하는 단계; 및 c) b) 단계의 생성물을 티오클로라이드와 반응시킨 후, 알루미늄클로라이드 존재하에 톨루엔과 프리델 크래프트 아실레이션 반응시켜(Friedal-Crafts acylation reaction) 4,4,4-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)부탄-1,3-디온을 제조하는 단계를 포함하는 4,4,4-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)부탄-1,3-디온의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 4,4,4-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)부탄-1,3-디온의 제조방법의 반응식은 하기 [반응식 2]과 같다.
[반응식 2]
Figure 112009039838543-PAT00003
본 발명의 제조방법에서, 출발물질로 사용되는 에틸 트리플루오로아세테이트는 Aldrich 사 와 같은 화학제품 판매사로부터 시중에서 구입하거나, 공지된 방법으로 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명 제조방법의 a) 단계에서 에틸아세테이트는 반응물인 동시에 반응용매로서 사용할 수 있다. 이 경우 별도의 반응용매를 필요로 하지 않으므로 반응이 간편하고 경제적이다. 이때 에틸아세테이트 사용량은 출발물질로 사용되는 에틸 트리플루오로아세테이트의 1중량 대비 5 내지 10 중량비로 사용하는 것이 바람직하며, 7 내지 8 중량비로 사용하는 것이 보다 더 바람직하다.
본 발명 제조방법의 a) 단계의 반응온도는 60 내지 85℃에서 이루어지는 것이 바람직하며, 70 내지 75℃가 보다 더 바람직하다. a)단계의 반응 시간은 반응온도에 따라 달라질 수 있으나 8 내지 12시간이 바람직하며, 약 10시간이 수율상 가장 바람직하다.
본 발명 제조방법의 a) 단계에서, 염기는 소듐 에톡사이드, 소듐 메톡사이드, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 카보네이트, 포타슘 t-부톡사이드, 중에서 선택된 것을 사용하는 것이 바람직하며, 소듐에톡사이드가 보다 더 바람직하다. 염기의 사용량은 출발물질로 사용되는 에틸 트리플루오로아세테이트의 1당량 대비 2 내지 5당량비로 사용하는 것이 바람직하며, 2 내지 4 당량비로 사용하는 것이 보다 더 바람직하다.
본 발명 제조방법의 b) 단계에서, 수소주개는 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부타노에이트가 4,4,4-트리플루오로-3-옥소 부탄산 및 에탄올로 전환되기 위해 요구되는 수소원자를 공급하는 공급원을 의미하며, 예를 들어, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 프로판산, 부탄산등이 있다. 이 중 트리플루오로아세트산이 바람직하다. 이때 수소주개는 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부타노에이트 1당량 대비 0.4 내지 1.0 당량 사용하는 것이 바람직하며, 0.5 내지 0.7 당량을 사용하는 것이 보다 더 바람직하다.
본 발명 제조방법의 b) 단계에서, 산 촉매는 유기산 또는 무기산 모두 가능하며, 예를 들어, 황산, 염산, 인산, 메탄술폰산 중에서 선택된 것이 바람직하다. 산 촉매의 사용량은 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부타노에이트 1당량 대비 0.2 내지 0.5 당량 사용하는 것이 바람직하며, 0.25 내지 0.30 당량을 사용하는 것이 보다 더 바람직하다.
본 발명 제조방법의 b) 단계에서, 반응 온도는 70 내지 100℃가 바람직하며, 85 내지 90℃가 보다 더 바람직하다. 반응 시간은 2 내지 5시간이 바람직하며, 약 3시간 동안 반응시키는 것이 보다 바람직하다.
본 발명 제조방법의 b) 단계에서, 반응 용매는 별도로 사용하지 않을 수도 있으며, 통상의 유기용매를 사용할 수도 있으나, 반응용매를 사용하지 않는 것이 바람직하다.
본 발명 제조방법의 c) 단계에서, 티오닐 클로라이드의 사용량은 4,4,4-트리플루오로-3-옥소 부탄산의 1당량 대비 5 내지 10당량 사용하는 것이 바람직하며, 5 내지 7당량 사용하는 것이 보다 더 바람직하다. 이 경우 별도의 반응용매가 불필요하다.
본 발명 제조방법의 c) 단계의 프리델 크래프트 아실레이션 반응에서 톨루엔은 반응물인 동시에 반응용매로서 사용할 수 있다. 이 경우 별도의 반응용매를 필요로 하지 않으므로 반응이 간편하고 경제적이다. 톨루엔의 사용량은 출발물질인 4,4,4-트리플루오로-3-옥소 부탄산 1 중량대비 10 내지 15배를 사용하는 것이 바람직하며, 10 내지 12배가 보다 더 바람직하다.
본 발명 제조방법의 c) 단계에서, 알루미늄 클로라이드의 사용량은 출발물질의 1당량 대비 2 내지 5 당량 사용하며, 바람직하게는 3 내지 4 당량을 사용하는 것이다. 반응 온도는 70 내지 130℃가 바람직하며, 90 내지 110℃가 보다 더 바람 직하다. 반응 시간은 7 내지 10시간이 바람직하며, 약 8시간이 보다 더 바람직하다.
본 발명의 제조방법은 전 단계에서 모두 별도의 반응용매를 불필요하므로 원가 절감은 물론 반응 후 처리가 용이하며 그 수율이 높아 상업적 대량 제조에 적합하다.
이상에서 설명한 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠으나, 이에 본 발명의 권리범위가 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서 사용된 시약은 특별한 언급이 없는 한 Sigma, Aldrich사로부터 구입하였으며, 하기 실시예에서 사용된 측정기계 및 조건은 다음과 같다.
1) 1H NMR(300 MHz) : Varian Inova 500MHz FT-NMR
2) 고성능액체크로마토그래피(HPLC)
- 제조사: Jasco 모델명: PH 2089 Plus, AS 2050 Plus, UV 2075 Plus, CO 2065 Plus)
- 검출기: 자외선흡광광도계 (측정파장 : 220 nm)
- 칼 럼: LC-DP(4.6 mm X 250 mm, 5 μm), 25℃
- 이동상: 메탄올:1%트리에칠아민 수용액= 52:48(v/v)(pH=6)
- 유 속: 1.0 mL/min
<실시예 1> 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부타노에이트(화학식 3)의 제조
화학식 2의 에틸 트리플루오로아세테이트 14.2 g(0.1 mol)을 에틸 아세테이트 100 g에 녹이고 소듐 에톡사이드 13.6 g을 첨가한 후 75 ℃에서 10시간 동안 환류 교반시켰다. 이후, 상온으로 냉각시킨 후 10% 염산 수용액 50 ml로 2회 세척하고 소디움설페이트로 건조 처리한 후 40℃ 및 8-10 mmHg에서 용매를 evaporation 시킨 후에, 건조시켜 무색의 액상 화합물(화학식 3) 17.5 g(수율 : 95.7 %)을 수득하였다.
순도: 98.5 % (HPLC)
1H NMR (CDCl3, 300㎒): δ 1.32(t, J=4.5㎐, 3H), 4.29(q, J=4.5㎐, 2H), 5.62(s, 1H), 12.87 (s, 1H, enol)
< 실시예 2> 4,4,4- 트리플루오로 -3-옥소-부탄산(화학식 4)의 제조
실시예 1에서 제조한 화학식 3의 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부타노에이트 9.2 g(0.05 mol)에 트리플루오로아세트산 2.9 g과 황산 1.2 g을 첨가한 후 90 ℃에서 3시간 동안 환류 교반시켰다. 이후, 상온으로 냉각시킨 후 에틸 아세테이트 50 ml를 첨가한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액 30 ml로 2회 추출하였다. 수층 을 2N 염산 수용액으로 pH 1.0까지 조절하여 에틸 아세테이트로 재추출한 후, 유기층을 소디움설페이트로 건조 처리하였다. 이후, 이것을 40℃ 및 8-10mmHg에서 용매를 evaporation 시킨 후에, 건조시켜 흰색 고형 화합물(화학식 4) 7.1 g(수율 : 92.5 %)을 얻었다.
순도: 95.0 % (HPLC)
1H NMR (DMSO-d 6, 300㎒): δ 5.57(s, 1H)
< 실시예 3> 4,4,4- 트리플루오로 -1-(4- 메틸페닐 )부탄-1,3- 디온 (화학식 1)의 제조
실시예 2에서 제조한 화학식 4의 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부탄산(화학식 3, 3.9 g : 0.025 mol)에 티오닐크로라이드 14.8g을 첨가한 후 50 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 과량의 티오닐크로라이드를 감압 증류하여 제거시켰다. 농축 잔여물에 메틸렌클로라이드 30 ml를 첨가하여 녹이고 다시 감압 농축하고, 추가로 메틸렌클로라이드 30 ml를 첨가하여 녹이고 다시 감압 농축하여 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부타노일 클로라이드를 수득하였다. 얻어진 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부타노일 클로라이드에 톨루엔 39 g을 첨가하여 완전히 녹인 후 알루미늄클로라이드 10 g을 0 ℃에서 소분하여 첨가하였다. 첨가 완료 후 110 ℃에서 8시간 동안 환류 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 증류수(20ml)로 3회 세척하고 분리된 유기상을 소디움설페이트로 건조 처리 후 농축하여 갈색 오일 형태의 화 합물(화학식 1)을 얻었다. (5.3 g, 수율 : 93.2 %)
순도: 98.0 % (HPLC)
1H NMR (CDCl3, 300㎒): δ 2.43(s, 3H), 6.54(s, 1H), 7.30(d, J=8.0㎐, 2H), 7.84(d, J=8.2㎐, 2H)

Claims (6)

  1. a) 에틸 트리플루오로아세테이트와 에틸아세테이트를 염기 존재하에 반응시켜 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부타노에이트를 제조하는 단계;
    b) a) 단계의 생성물과 수소주개를 산촉매 존재하에 반응시켜 4,4,4-트리플루오로-3-옥소 부탄산을 제조하는 단계; 및
    c) b) 단계의 생성물을 티오클로라이드와 반응시킨 후, 알루미늄클로라이드 존재하에 톨루엔과 프리델 크래프트 아실레이션 반응시켜(Friedal-Crafts acylation reaction) 4,4,4-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)부탄-1,3-디온을 제조하는 단계를 포함하는 4,4,4-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)부탄-1,3-디온의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, a) 단계에서 에틸아세테이트를 반응물 및 반응용매로서 사용하는 4,4,4-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)부탄-1,3-디온의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, a) 단계의 염기가 소듐 에톡사이드, 소듐 메톡사이드, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 카보네이트, 포타슘 t-부톡사이드 중에서 선택된 것인 4,4,4-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)부탄-1,3-디온의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, b) 단계의 수소주개가 트리플루오로아세트산, 아세트산, 프로판산, 부탄산 중에서 선택된 것인 4,4,4-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)부탄-1,3-디온의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, b) 단계의 산 촉매가 황산, 염산, 인산, 메탄술폰산 중에서 선택된 것인 4,4,4-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)부탄-1,3-디온의 제조방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 제조방법으로 생성된 4,4,4-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)부탄-1,3-디온과 4-아미노설포닐페닐히드라진 염산과 반응시켜 셀레콕시브(Celecoxib)를 제조하는 방법.
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