KR101475136B1 - 수용액 상에서의 2-(4-포르밀페닐)프로피온산의 친환경적인 제조방법 - Google Patents

수용액 상에서의 2-(4-포르밀페닐)프로피온산의 친환경적인 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101475136B1
KR101475136B1 KR1020130013980A KR20130013980A KR101475136B1 KR 101475136 B1 KR101475136 B1 KR 101475136B1 KR 1020130013980 A KR1020130013980 A KR 1020130013980A KR 20130013980 A KR20130013980 A KR 20130013980A KR 101475136 B1 KR101475136 B1 KR 101475136B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
propionic acid
formylphenyl
solvent
phenyl
bromomethyl
Prior art date
Application number
KR1020130013980A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140100790A (ko
Inventor
이학준
이용우
Original Assignee
한양대학교 에리카산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한양대학교 에리카산학협력단 filed Critical 한양대학교 에리카산학협력단
Priority to KR1020130013980A priority Critical patent/KR101475136B1/ko
Publication of KR20140100790A publication Critical patent/KR20140100790A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101475136B1 publication Critical patent/KR101475136B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
    • B01J31/0244—Nitrogen containing compounds with nitrogen contained as ring member in aromatic compounds or moieties, e.g. pyridine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/04—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/285—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with peroxy-compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/373—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in doubly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/74—Unsaturated compounds containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2531/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • C07C2531/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 고순도 2-(4-포르밀페닐)프로피온산의 제조방법에 관한 것으로서, 출발물질인 2-(4-(브로모메틸)페닐)프로피온산을 수용액 상에서 과산화수소수와 TEMPO(2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy free radical)를 이용하여 산화반응 시킴으로써, 유기 용매를 사용하지 않는 친환경적인 조건에서 고순도의 2-(4-포르밀페닐)프로피온산을 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

수용액 상에서의 2-(4-포르밀페닐)프로피온산의 친환경적인 제조방법{A green process for preparing 2-(4-formylphenyl)propionic acid in water solution}
비스테로이드 계열의 진통 및 소염물질(NSAID)인 펠루비프로펜(pelubiprofen)의 핵심 중간체인 2-(4-포르밀페닐)프로피온산의 제조방법에 관한 것이다.
펠루비프로펜(pelubiprofen)은 일본 산쿄(Sankyo)사가 개발한 비스테로이드 계열의 진통 및 소염물질(NSAID)인 CS670로, 2001년 12월 국내 대원제약과 신물질 CS670 공동연구개발 계약을 체결하였다. 2003년~2006년에 임상 2상, 3상을 실시하여 2007년 4월 20일 국내 제 12호 신약으로 제품허가를 받았다.
이 물질은 골관절염, 류마티스성 관절염, 근골격성통증, 수술 후 후유증, 요통, 치통 등과 같은 다양한 종류의 질병 치료에 약리활성을 보인다. 또한 이와 유사한 비스테로이드 계열의 소염진통제인 이부프로펜(ibuprofen)에 비하여서도 매우 높은 약리활성을 가진다는 연구도 보고되고 있다. 그리고, 요통과 해열에 대한 적응증 확대를 위한 추가임상 계획을 승인 받았으며(2009. 08. 26), 기존 제품에 비해 해열, 진통, 소염 등에 대한 효과가 좋고 무엇보다 복용 수 간대사에 의하여 약효를 갖는 프로드럭(pro-drug)형태로, 위장관 장애 등의 부작용을 감소시켜 일반적으로 통증을 가지고 있는 환자들이 진통제를 장기간 복용함에 있어 부담감을 감소시켰다. 골관절염이 주로 노인층에 발생하는 질환인 반면 요통이나 해열 등은 상대적으로 연령에 관계없이 일반적으로 나타나는 증상으로 더욱 광범위한 처방이 가능한 만큼 향후 발전 가능성이 높은 의약품이다.
2-(4-포르밀페닐)프로피온산은 펠루비프로펜(pelubiprofen)의 핵심 중간체이다. 펠루비프로펜 합성의 중간물질로 다양한 벤질 할로겐 화합물부터 벤질 알콜 중간체를 분리하지 않고 직접 벤즈알데하이드로 산화시키는 방법에 적용되고 있다. 종래에 2-(4-포르밀페닐)프로피온산을 합성하기 위한 기술이 일본 공개특허 평04-368353호에 기재되어 있으나, 출발물질로 사용되는 2-[4-(하이드록시메틸)페닐]프로피온산이 고가의 물질이며, 상기 출발물질을 합성하기 위해 2-(4-클로로페닐)프로피온산 또는 2-(4-브로모페닐)프로피온산을 수용액 상에서 치환반응시켜야 하는 공정이 한 단계 더 존재하는 문제점이 있다.
이에, 본 발명자들은 2-[4-(브로모메틸)페닐]프로피온산으로 2-(4-포르밀페닐)프로피온산을 단일 공정으로 제조하는 방법을 개발하였으며, 고가의 2-[4-(하이드록시메틸)페닐]프로피온산을 사용하지 않아 경제적이고, 수용액상에서 과산화수소(H2O2)를 이용하여 유기용매의 사용을 줄였으므로, 펠루비프로펜의 합성에 이용되는 2-(4-포르밀페닐)프로피온산을 친환경적으로 제조하기 위해 활용할 수 있다.
본 발명의 목적은 하기의 반응식으로 표시되는 2-[4-(브로모메틸)페닐]프로피온산(2-[4-(bromomethyl)phenyl]propionic acid)으로부터 2-(4-포르밀페닐)프로피온산(2-(4-formylphenyl)propionic acid)을 친환경적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다
Figure 112013011672948-pat00001
.
본 발명의 다른 목적은 상기 2-(4-포르밀페닐)프로피온산(2-(4-formylphenyl)propionic acid)을 펠루비프로펜(pelubiprofen)의 제조에 이용하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기의 반응식으로 표시되는 2-[4-(브로모메틸)페닐]프로피온산(2-[4-(bromomethyl)phenyl]propionic acid)을 수용액상에서 TEMPO 및 H2O2를 이용하여 2-(4-포르밀페닐)프로피온산(2-(4-formylphenyl)propionic acid)을 제조하는 방법을 제공한다
Figure 112013011672948-pat00002
.
본 발명의 2-(4-포르밀페닐)프로피온산(2-(4-formylphenyl)propionic acid) 제조방법은 단일공정으로 종래 기술보다 공정이 단축되었으며, 경제적이고 친환경적인 효과가 있다.
또한, 본 발명은 비스테로이드 계열의 진통 및 소염물질(NSAID)인 펠루비프로펜(pelubiprofen) 합성의 중요한 중간 물질로서, 간소화되고 친환경적인 공정으로 펠루비프로펜을 합성하기 위해 이용될 수 있다.
도 1은 TEMPO 및 H2O2를 이용하여 수용액상에서 2-(4-포르밀페닐)프로피온산을 제조하는 반응식을 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명에 따른 제조방법으로 생성된 물질을 핵자기공명 스펙트럼 분석한 데이터를 나타낸 도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은
(1) 2-[4-(브로모메틸)페닐]프로피온산(2-[4-(bromomethyl)phenyl]propionic acid)을 TEMPO(2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy free radical)와 함께 용매에 용해하는 단계;
(2) 60 내지 80 ℃의 온도에서 상기 용해물에 과산화수소(H2O2) 수용액을 적가하여 교반하는 단계;
(3) 상기 교반된 용액에 유기 용매를 첨가한 뒤 추출 및 농축하는 단계; 및
(4) 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)을 이용하여 상기 농축물로부터 생성물을 분리하는 단계를 포함하는 2-(4-포르밀페닐)프로피온산(2-(4-formylphenyl)propionic acid)의 제조방법을 제공한다.
상기 2-(4-포르밀페닐)프로피온산은 하기 화학식 1의 구조를 가질 수 있다:
Figure 112013011672948-pat00003
상기 2-[4-(브로모메틸)페닐]프로피온산은 하기 화학식 2의 구조를 가질 수 있다:
Figure 112013011672948-pat00004
상기 단계 (1)의 용매는 물 또는 물에 메틸알코올(methyl alcohol), 에틸알코올(ethyl alcohol), 이소프로필알코올(isopropyl alcohol), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 1,4-다이옥신(1,4-dioxcin) 및 디메틸포름아마이드(dimethylformamide)로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 혼합한 용매인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 단계 (2)의 과산화수소(H2O2) 수용액은 상기 2-(4-(브로모메틸)페닐)프로피온산에 대하여 1 내지 5 당량으로 적가(滴加)하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 단계 (3)의 유기 용매는 에틸아세테이트(ethyl acetate), 메틸에틸케톤(methylethylketone), 메틸렌클로라이드(methylene chloride) 및 클로로포름(chloroform)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)는 흡착 크로마토그래피인 실리카-젤 크로마토그래피(silica-gel column chromatography)인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
정제한 산물은 1H-NMR과 2D-Heteronuclear Single Quantum Coherence (HSQC) NMR 분석을 시행하여 기존에 보고된 2-(4-포르밀페닐)프로피온산의 1H ppm와 13C ppm을 비교하여 구조를 동정할 수 있다.
당량은 1g의 수소(또는 8g의 산소, 35.5g의 염소)와 결합할 수 있는 그램(gram) 수로 나타낸 것이다. 즉, 원자량을 원자가로 나눈 것에 해당한다. 당량은 화합물에 대해서 어떠한 반응인가에 따라 별도의 값을 나타내는데, 예를 들어, 산이라면 중화반응에서 그 분자량을 이온화할 수 있는 수소원자수로 나눈 것이 당량이 된다.
상기 단계 (1)에서 TEMPO를 사용함으로써, 벤질 알콜에서 벤즈알데하이드로의 선택적 산화반응을 일으킬 수 있으며, 하기의 반응 메커니즘과 같이 TEMPO가 촉매 사이클(Catalytic cycle)을 가지므로 적은 양을 사용해도 산화반응을 진행시킬 수 있는 효과가 있다
Figure 112013011672948-pat00005
.
상기 H2O2는 그린 케미스트리 산화제(Green chemistry Oxidant)로 반응시 부생성물로 물과 산소를 내어놓는다. 본 발명에서는 상기 단계 (2)에서 H2O2를 사용함으로써 반응조 안에서 in situ로 HOBr을 형성하며, 형성된 HOBr이 다시 TEMPO를 산화제로 작용할 수 있게 산화시키는 효과가 있다. 또한 HOBr이 벤질 알콜에서 벤즈알데하이드로 산화시키는 산화제로서의 효과도 기대할 수 있다.
아울러, 본 발명은
(1) 2-[4-(브로모메틸)페닐]프로피온산(2-[4-(bromomethyl)phenyl]propionic acid)을 TEMPO(2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy free radical)와 함께 용매에 용해하는 단계;
(2) 60 내지 80 ℃의 온도에서 상기 용해물에 과산화수소(H2O2) 수용액을 적가하여 교반하는 단계;
(3) 상기 교반된 용액에 유기 용매를 첨가한 뒤 추출 및 농축하는 단계; 및
(4) 상기 농축물에 에틸아세테이트 및 포화탄화수소 용매를 혼합한 혼합용매를 첨가하여 결정화하는 단계를 포함하는 2-(4-포르밀페닐)프로피온산(2-(4-formylphenyl)propionic acid)의 제조방법을 제공한다.
상기 단계 (1)의 용매는 물 또는 물에 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로필알코올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥신 및 디메틸포름아마이드로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 혼합한 용매인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 단계 (2)의 과산화수소(H2O2) 수용액은 상기 2-(4-(브로모메틸)페닐)프로피온산에 대하여 1 내지 5 당량으로 적가(滴加)하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 단계 (3)의 유기 용매는 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 메틸렌클로라이드 및 클로로포름으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 단계(4)의 포화탄화수소(saturated hydrocarbon) 용매는 노르말펜탄, 노르말헥산 및 노르말헵탄으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명의 제조 방법을 통해, 2-[4-(브로모메틸)페닐]프로피온산으로부터 크로마토그래피를 이용한 단일 공정으로 약 94% 수율의 2-(4-포르밀페닐)프로피온산을 생산하였으며, 결정화 과정을 이용한 공정으로 약 68% 수율의 2-(4-포르밀페닐)프로피온산을 생산하였다.
따라서, 본 발명의 2-[4-(브로모메틸)페닐]프로피온산, TEMPO 및 H2O2를 이용한 수용액상에서의 단일 공정은 종래의 유기 용매 중에서 산화시키는 것과 달리, 수용액상에서 산화시켜 유기 용매의 사용을 감소시켜 친환경적인 합성이 가능하며, 기존의 고가의 출발물질인 2-[4-(하이드록시메틸)페닐]프로피온산 대신에 2-[4-(브로모메틸)페닐]프로피온산을 사용함으로써 2-[4-(브로모메틸)페닐]프로피온산 → 2-[4-(하이드록시메틸)페닐]프로피온산 → 2-(4-포르밀페닐)프로피온산의 두 단계 공정을 단일공정으로 단축할 수 있으므로, 펠루비프로펜(pelubiprofen)의 중간 물질인 2-(4-포르밀페닐)프로피온산의 제조 방법으로 유용하게 이용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
< 실시예 1> 크로마토그래피를 이용한 2-(4- 포르밀페닐 )프로피온산의 제조
본 발명자들은 2-(4-포르밀페닐)프로피온산(2-(4-formylphenyl)propionic acid)을 제조하였다.
구체적으로, 2-[4-(브로모메틸)페닐]프로피온산(2-[4-(bromomethyl)phenyl]propionic acid, BMPA) 0.4862 g을 TEMPO(2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy free radical) 0.003 g과 함께 H2O 4 ml에 용해하였다. 상기 용액을 70 ℃로 올린 후, H2O2 0.3 ml를 시린지 펌프(Syringe pump)를 사용하여 1시간에 0.1 ml씩 천천히 적가하였다. 3시간 후 상온으로 냉각한 뒤, 20 내지 30분 뒤에 EA(ethyl acetate) 20 ml를 첨가하여 생성물을 3회 추출하였다. 추출된 EA층을 분리하여 MgSO4로 건조시킨 후 감압여과한 뒤 증발시켰다. 그 결과 생성된 생성물을 컬럼크로마토그래피(Column chromatography) (MC:MeOH = 98:2 내지 95:5)를 이용하여 분리한 뒤 진공건조시켰다.
그 결과, 94%의 수율로 2-(4-포르밀페닐)프로피온산(2-(4-formylphenyl)propionic acid)를 제조하였다.
< 실시예 2> 크로마토그래피를 이용한 2-(4- 포르밀페닐 )프로피온산의 대량 제조
본 발명자들은 2-(4-포르밀페닐)프로피온산(2-(4-formylphenyl)propionic acid)을 <실시예 1>보다 10배 큰 규모로 제조하였다.
구체적으로, 2-[4-(브로모메틸)페닐]프로피온산(2-[4-(bromomethyl)phenyl]propionic acid, BMPA) 4.862 g을 TEMPO(2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy free radical) 0.03 g과 함께 H2O 40 ml에 용해하였다. 상기 용액을 70 ℃로 올린 후, H2O2 3 ml를 시린지 펌프(Syringe pump)를 사용하여 1시간에 1 ml씩 천천히 적가하였다. 3시간 후 상온으로 냉각한 뒤, 20 내지 30분 뒤에 EA(ethyl acetate) 200 ml를 첨가하여 생성물을 3회 추출하였다. 추출된 EA층을 분리하여 MgSO4로 건조시킨 후 감압여과한 뒤 증발시켰다. 그 결과 생성된 생성물을 컬럼크로마토그래피(Column chromatography) (MC:MeOH = 98:2 내지 95:5)를 이용하여 분리한 뒤 진공건조시켰다.
그 결과, 94%의 수율로 2-(4-포르밀페닐)프로피온산(2-(4-formylphenyl)propionic acid)를 제조하였다.
< 실시예 3> 결정화 용매를 이용한 2-(4- 포르밀페닐 )프로피온산의 제조
본 발명자들은 2-(4-포르밀페닐)프로피온산(2-(4-formylphenyl)propionic acid)을 제조하였다.
구체적으로, 2-[4-(브로모메틸)페닐]프로피온산(2-[4-(bromomethyl)phenyl]propionic acid, BMPA) 0.4862 g을 TEMPO(2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy free radical) 0.003 g과 함께 H2O 4 ml에 용해하였다. 상기 용액을 70 ℃로 올린 후, H2O2 0.3 ml를 시린지 펌프(Syringe pump)를 사용하여 1시간에 0.1 ml씩 천천히 적가하였다. 3시간 후 상온으로 냉각한 뒤, 20 내지 30분 뒤에 EA(ethyl acetate) 20 ml를 첨가하여 생성물을 3회 추출하였다. 추출된 EA층을 분리하여 MgSO4로 건조시킨 후 감압여과한 뒤 증발시켰다. 그 결과 생성된 생성물에 1 ml의 EA를 첨가한 후, 50 내지 55 ℃에서 용해시켰다. 용해된 용액을 1시간 동안 교반하에 상온으로 냉각시킨 후, 결정화 용매로 2 ml의 n-헥세인(n-hexane)을 첨가하여 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 냉각 후 여과한 뒤, 감압건조하였다.
그 결과, 63%의 수율로 2-(4-포르밀페닐)프로피온산(2-(4-formylphenyl)propionic acid)를 제조하였다.
< 실시예 4> 결정화 용매를 이용한 2-(4- 포르밀페닐 )프로피온산의 대량 제조
본 발명자들은 2-(4-포르밀페닐)프로피온산(2-(4-formylphenyl)propionic acid)을 <실시예 3>보다 10배 큰 규모로 제조하였다.
구체적으로, 2-[4-(브로모메틸)페닐]프로피온산(2-[4-(bromomethyl)phenyl]propionic acid, BMPA) 4.862 g을 TEMPO(2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy free radical) 0.03 g과 함께 H2O 40 ml에 용해하였다. 상기 용액을 70 ℃로 올린 후, H2O2 3 ml를 시린지 펌프(Syringe pump)를 사용하여 1시간에 1 ml씩 천천히 적가하였다. 3시간 후 상온으로 냉각한 뒤, 20 내지 30분 뒤에 EA(ethyl acetate) 200 ml를 첨가하여 생성물을 3회 추출하였다. 추출된 EA층을 분리하여 MgSO4로 건조시킨 후 감압여과한 뒤 증발시켰다. 그 결과 생성된 생성물에 10 ml의 EA를 첨가한 후, 50 내지 55 ℃에서 용해시켰다. 용해된 용액을 1시간 동안 교반하에 상온으로 냉각시킨 후, 결정화 용매로 20 ml의 n-헥세인(n-hexane)을 첨가하여 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 냉각 후 여과한 뒤, 감압건조하였다.
그 결과, 68%의 수율로 2-(4-포르밀페닐)프로피온산(2-(4-formylphenyl)propionic acid)를 제조하였다.
< 실시예 5> 제조한 2-(4- 포르밀페닐 )프로피온산의 확인
본 발명자들은 상기 <실시예 1> 내지 <실시예 4>에서 목적물질로 수득된 2-(4-포르밀페닐)프로피온산 화합물에 대해 핵자기공명(NMR) 데이터를 분석하였다.
구체적으로, 핵자기공명장치 (Bruker 400MHz)를 이용하여 -1.0 내지 14ppm의 측정범위로 16회 스캔하여 분석한 결과, δ 12.51(s, 1H), 9.98(s, 1H), 7.87(d, 2H), 7.51(d, 2H), 3.81(q, 1H), 1.39(d, 3H)에서 각각 피크를 보여 본 발명에 따라 제조된 목적물질이 순수한 2-(4-포르밀페닐)프로피온산임을 확인할 수 있었다 (도 2).

Claims (7)

  1. (1) 2-[4-(브로모메틸)페닐]프로피온산(2-[4-(bromomethyl)phenyl]propionic acid)을 TEMPO(2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy free radical)와 함께 용매에 용해하는 단계;
    (2) 60 내지 80 ℃의 온도에서 상기 용해물에 과산화수소(H2O2) 수용액을 적가하여 교반하는 단계;
    (3) 상기 교반된 용액에 유기 용매를 첨가한 뒤 추출 및 농축하는 단계; 및
    (4) 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)을 이용하여 상기 농축물로부터 생성물을 분리하는 단계를 포함하는 2-(4-포르밀페닐)프로피온산(2-(4-formylphenyl)propionic acid)의 제조방법.
  2. (1) 2-[4-(브로모메틸)페닐]프로피온산(2-[4-(bromomethyl)phenyl]propionic acid)을 TEMPO(2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy free radical)와 함께 용매에 용해하는 단계;
    (2) 60 내지 80 ℃의 온도에서 상기 용해물에 과산화수소(H2O2) 수용액을 적가하여 교반하는 단계;
    (3) 상기 교반된 용액에 유기 용매를 첨가한 뒤 추출 및 농축하는 단계; 및
    (4) 상기 농축물에 에틸아세테이트 및 포화탄화수소 용매를 혼합한 혼합용매를 첨가하여 결정화하는 단계를 포함하는 2-(4-포르밀페닐)프로피온산(2-(4-formylphenyl)propionic acid)의 제조방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 단계 (1)의 용매는 물 또는 물에 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로필알코올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥신 및 디메틸포름아마이드로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 혼합한 용매인 것을 특징으로 하는 2-(4-포르밀페닐)프로피온산의 제조방법.
  4. 삭제
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 단계 (2)의 과산화수소(H2O2) 수용액은 상기 2-(4-(브로모메틸)페닐)프로피온산에 대하여 1 내지 5 당량으로 적가하는 것을 특징으로 하는 2-(4-포르밀페닐)프로피온산의 제조방법.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 단계 (3)의 유기 용매는 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 메틸렌클로라이드 및 클로로포름으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 2-(4-포르밀페닐)프로피온산의 제조방법.
  7. 제2항에 있어서, 상기 단계(4)의 포화탄화수소(saturated hydrocarbon) 용매는 노르말펜탄, 노르말헥산 및 노르말헵탄으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 2-(4-포르밀페닐)프로피온산의 제조방법.
KR1020130013980A 2013-02-07 2013-02-07 수용액 상에서의 2-(4-포르밀페닐)프로피온산의 친환경적인 제조방법 KR101475136B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130013980A KR101475136B1 (ko) 2013-02-07 2013-02-07 수용액 상에서의 2-(4-포르밀페닐)프로피온산의 친환경적인 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130013980A KR101475136B1 (ko) 2013-02-07 2013-02-07 수용액 상에서의 2-(4-포르밀페닐)프로피온산의 친환경적인 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140100790A KR20140100790A (ko) 2014-08-18
KR101475136B1 true KR101475136B1 (ko) 2014-12-22

Family

ID=51746486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020130013980A KR101475136B1 (ko) 2013-02-07 2013-02-07 수용액 상에서의 2-(4-포르밀페닐)프로피온산의 친환경적인 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101475136B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109574952B (zh) * 2017-09-28 2022-04-01 安徽省庆云医药股份有限公司 一种非布索坦中间体的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0952862A (ja) * 1995-08-10 1997-02-25 Kuraray Co Ltd ２−又は３−（置換）フェニルプロピオン酸の製造方法
KR20010071212A (ko) * 1998-05-07 2001-07-28 추후보정 일차 알콜의 선택적 산화 반응
KR100817517B1 (ko) * 2006-11-29 2008-03-27 (주)위즈켐 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산의 제조방법
KR101162648B1 (ko) * 2003-01-30 2012-07-05 뉴트라스위트 프라퍼티 홀딩스 인코포레이티드 산화제로 ＮａＯＣｌ을 이용하여 1차 및 2차 알코올을산화시키는 브롬 프리 ＴＥＭＰＯ계 촉매 시스템

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0952862A (ja) * 1995-08-10 1997-02-25 Kuraray Co Ltd ２−又は３−（置換）フェニルプロピオン酸の製造方法
KR20010071212A (ko) * 1998-05-07 2001-07-28 추후보정 일차 알콜의 선택적 산화 반응
KR101162648B1 (ko) * 2003-01-30 2012-07-05 뉴트라스위트 프라퍼티 홀딩스 인코포레이티드 산화제로 ＮａＯＣｌ을 이용하여 1차 및 2차 알코올을산화시키는 브롬 프리 ＴＥＭＰＯ계 촉매 시스템
KR100817517B1 (ko) * 2006-11-29 2008-03-27 (주)위즈켐 2-[(4-브로모메틸)페닐]프로피온 산의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140100790A (ko) 2014-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4157325B2 (ja) Ｃｏｘ−２のインヒビターとして有用なジアリールピリジンの製造方法
US5883267A (en) Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
JPS6353987B2 (ko)
JPS6241702B2 (ko)
AU2011305610A1 (en) Methods and compositions for treatment of diabetes and dyslipidemia
US6080876A (en) Process for making phenyl heterocycles useful as COX-2 inhibitors
JP2007269657A (ja) α−グリセロホスホリルコリン結晶の製造方法
KR101475136B1 (ko) 수용액 상에서의 2-(4-포르밀페닐)프로피온산의 친환경적인 제조방법
FR2559488A1 (fr) Composes d&#39;organogermanium a la fois hydrophiles et lipophiles et procede pour leur production
EA002190B1 (ru) Способ получения 2-арил-3-арил-5-замещённых пиридинов, используемых в качестве ингибиторов cox-2
JP5311472B2 (ja) ニトロキシルラジカルの合成法
JP5170382B2 (ja) 不斉触媒アルドール反応生成物の製造方法
KR20110001415A (ko) 4,4,4-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)부탄-1,3-디온의 신규한 제조방법
KR20200069617A (ko) 플루비프로펜의 제조방법
CN101812033B (zh) 布洛芬2-芳基吗啉乙酯及其制备方法与应用
US20160326113A1 (en) Synthetic Processes of Carprofen
KR101393010B1 (ko) 템포 촉매제를 이용한 2-(4-포르밀페닐)프로피온 산의 제조방법
RU2309937C1 (ru) Способ получения 3-бромадамантил-1-алкил(арил)кетонов
WO2003062186A1 (fr) Sels metalliques d&#39;acide (3s)-3-methoxycarbonyl-4-phenylbutyrique et utilisation de ceux-ci
JP4255296B2 (ja) 環状含フッ素アルコールの製造方法
Yamada et al. Easy access to CF 2-containing molecules based on the reaction of 2, 2, 3, 3-tetrafluorooxetane with various nucleophiles
JPS584698B2 (ja) ２−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオン酸の製造方法
KR20060024550A (ko) β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법
JPS5840939B2 (ja) シクロヘキサンジオン誘導体の製造方法
JPS6366131A (ja) 含フツ素脂肪族置換芳香族化合物の製法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181218

Year of fee payment: 5