JP5311472B2 - ニトロキシルラジカルの合成法 - Google Patents

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Description

本発明は、ニトロキシルラジカル誘導体、特にはＴＥＭＰＯ系化合物の２，６位に置換基を有するニトロキシルラジカル誘導体の製造方法に関する。
ニトロキシルラジカルは、不対電子を有する物質であり、その多様な性質から、これまで抗酸化物質や化学電池、重合剤などとして広く使用されている。さらに、ニトロキシルラジカルは、活性酸素などのフリーラジカルとの感受性が高く、その基本構造及び置換基の種類により生体内での分布が異なるため、この性質を利用して、生体内でのフリーラジカル反応を追跡するための造影剤として使用することも可能である。本発明者らはこの点に着目し、既に、１４Ｎ及び１５Ｎ標識化合物を用いた同時分離画像化法を用いることにより、新たな生体内画像解析を行うことを示している（Ｈ．Ｕｔｓｕｍｉ，Ｋ．Ｙａｍａｄａ，Ｋ．Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｋ．Ｓａｋａｉ，Ｙ．Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ，Ｓ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ ａｎｄ Ｍ．Ｎａｇａｉ，ＰＮＡＳ，１０３，１４６３（２００６）参照）。
従来、ニトロキシルラジカルは、アセトン及びアンモニア（若しくは塩化アンモニア）などから合成されることが一般的である。この手法で得られる代表的なニトロキシルラジカルとして、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル（ＴＥＭＰＯ）誘導体又は２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−Ｎ−オキシル（ＰＲＯＸＹＬ）誘導体が挙げられる。
これら従来のニトロキシルラジカルのフリーラジカルとの反応性は、ＴＥＭＰＯ系又はＰＲＯＸＹＬ系といった骨格の相違により顕著に異なるが、同じＴＥＭＰＯ系化合物では、それほど反応性に違いはない。これは、ニトロキシルラジカルの不対電子周囲の構造、すなわち、２，６位における置換基が、他の置換基で置換されていないためであると考えられる。
ＴＥＭＰＯ系化合物において２，６位の置換基を変える試みは、これまでいくつかの研究グループにより行われている。例えば、三浦らは、アンモニアを出発原料とし、アセトニンを中間体として、２，６−ジスピロシクロヘキサン−４−ピペリドンの合成に成功している（Ｙ．Ｍｉｕｒａ，Ｎ．Ｎａｋａｍｕｒａ ａｎｄ Ｉ．Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，３４，４４７（２００１）参照）。また、Ｗｅｔｔｅｒらは、ビスホスホネートを出発原料として、２，２，６，６−テトラエチル−４−オキソ−ＴＥＭＰＯの合成に成功している（Ｃ．Ｗｅｔｔｅｒ，Ｊ．Ｇｉｅｒｌｉｃｈ，Ｃ．Ａ．Ｋｎｏｏｐ，Ｃ．Ｍ▲ｕ▼ｌｌｅｒ，Ｔ．Ｓｃｈｕｌｔｅ ａｎｄ Ａ．Ｓｔｕｄｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，１０，１１５６（２００４）参照）。
しかしながら、これらの合成法では、アセトニンなど中間体化合物の安定性が乏しい、合成に多段階のステップを必要とする、さらにその他の化合物合成への応用性に欠けるなどの問題がある。
かかる状況下、ＴＥＭＰＯ系化合物の２，６位に簡便な方法で置換基を導入することができる汎用性の高いニトロキシルラジカル誘導体の製造方法、更には、窒素核を１５Ｎで標識してなるニトロキシルラジカル誘導体の製造方法の提供が望まれている。
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、トリアセトンアミン誘導体を出発原料として、アンモニウム塩の存在下、ケトン又はアルデヒドと反応させることにより、該トリアセトンアミン誘導体の２，６位に置換基を容易に導入できることを知見した。そして、この化合物を過酸化水素などの酸化剤を用いて酸化することにより、２，６位に置換基を有するニトロキシルラジカル誘導体が高収率で得られることを見出した。さらに、上記反応において、窒素核が１５Ｎで標識されたアンモニウム塩を用いることにより、生成物の窒素核が標識された化合物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、以下に示した２，６置換−４−ピペリドン誘導体の製造方法、該方法により得られた化合物を用いるニトロキシルラジカル誘導体の製造方法、及び、これらの方法により得られる化合物等を提供するものである。
［１］下記式：
Figure 0005311472
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル基、Ｃ４〜Ｃ２０アルキルジエニル基、Ｃ６〜Ｃ１８アリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アルキルアリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であり、但し、前記基は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のいずれか一つは水素原子以外の基であり、Ｒ１及びＲ２、及び／又は、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ互いに架橋して、置換基を有していてもよいＣ４〜Ｃ４０の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、前記飽和環は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよい。］で表される２，６置換−４−ピペリドン誘導体の製造方法であって、
下記式：
Figure 0005311472
［式中、Ｒは、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。］で表されるトリアセトンアミン誘導体（但し、前記式（１）で表されるトリアセトンアミン誘導体と、前記式（Ｉ）で表される２，６置換−４−ピペリドン誘導体が完全に同一の場合を除く。）と、下記式：
Figure 0005311472
［式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル基、Ｃ４〜Ｃ２０アルキルジエニル基、Ｃ６〜Ｃ１８アリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アルキルアリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であり、但し、前記基は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよく、Ｒ５及びＲ６のいずれか一方は水素原子以外の基であり、Ｒ５及びＲ６は、互いに架橋して、置換基を有していてもよいＣ４〜Ｃ４０の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、前記飽和環は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよい。］で表されるケトン又はアルデヒド誘導体とを、アンモニウム塩の存在下で反応させる工程を含む２，６置換−４−ピペリドン誘導体の製造方法。
［２］前記式（１）において、Ｒがメチル基である、［１］記載の製造方法。
［３］前記式（Ｉ）で表される２，６置換―４−ピペリドン及び前記アンモニウム塩がいずれも１５Ｎで標識された化合物である、［１］又は［２］記載の製造方法。
［４］［１］〜［３］のいずれかに記載の方法により得られる２，６置換−４−ピペリドン誘導体。
［５］下記式：
Figure 0005311472
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル基、Ｃ４〜Ｃ２０アルキルジエニル基、Ｃ６〜Ｃ１８アリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アルキルアリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であり、但し、前記基は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよく、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’のいずれか一つは水素原子以外の基であり、Ｒ１’及びＲ２’、及び／又は、Ｒ３’及びＲ４’は、それぞれ互いに架橋して、置換基を有していてもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよいＣ４〜Ｃ４０の単環式又は多環式飽和環を形成する（但し、Ｒ１’及びＲ２’、Ｒ３’及びＲ４’が、置換基を有さないシクロヘキサン環を形成する場合を除く。）。］で表される２，６置換−４−ピペリドン誘導体。
［６］下記式：
Figure 0005311472
［式中、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよいＣ４〜Ｃ２０シクロアルキレン基、カルボニル基、アセトアミド基、スルホニル基、スルフィニル基、酸素原子又は硫黄原子である。］で表される、［５］記載の２，６置換−４−ピペリドン誘導体。
［７］下記式：
Figure 0005311472
で表される２，６置換−４−ピペリドン誘導体。
［８］窒素核が１５Ｎで標識されたものである、［４］〜［７］のいずれかに記載の２，６置換−４−ピペリドン誘導体。
［９］下記式：
Figure 0005311472
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル基、Ｃ４〜Ｃ２０アルキルジエニル基、Ｃ６〜Ｃ１８アリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アルキルアリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であり、但し、前記基は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のいずれか一つは水素原子以外の基であり、Ｒ１及びＲ２、及び／又は、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ互いに架橋して、置換基を有していてもよいＣ４〜Ｃ４０の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、前記飽和環は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよい。］で表されるニトロキシルラジカル誘導体の製造方法であって、
［１］〜［３］のいずれかに記載の方法により得られた下記式：
Figure 0005311472
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同じ意味である。］で表される２，６置換−４−ピペリドン誘導体のアミノ基を酸化してニトロキシルラジカルを生成させる工程を含む、前記ニトロキシルラジカル誘導体の製造方法。
［１０］前記式（ＩＩ）で表されるニトロキシルラジカル誘導体、前記アンモニウム塩及び前記式（Ｉ）で表される２，６置換−４−ピペリドン誘導体がいずれも１５Ｎで標識された化合物である、［９］記載の製造方法。
［１１］［９］又は［１０］記載の方法により得られるニトロキシルラジカル誘導体。
［１２］下記式：
Figure 0005311472
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル基、Ｃ４〜Ｃ２０アルキルジエニル基、Ｃ６〜Ｃ１８アリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アルキルアリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であり、但し、前記基は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよく、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’のいずれか一つは水素原子以外の基であり、Ｒ１’及びＲ２’、及び／又は、Ｒ３’及びＲ４’は、それぞれ互いに架橋して、置換基を有していてもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよいＣ４〜Ｃ４０の単環式又は多環式飽和環を形成する（但し、Ｒ１’及びＲ２’、Ｒ３’及びＲ４’がそれぞれ、置換基を有さないシクロヘキサン環を形成する場合を除く。）。］で表されるニトロキシルラジカル誘導体。
［１３］下記式：
Figure 0005311472
［式中、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよいＣ４〜Ｃ２０シクロアルキレン基、カルボニル基、アセトアミド基、スルホニル基、スルフィニル基、酸素原子又は硫黄原子である。］で表される、［１２］記載のニトロキシルラジカル誘導体。
［１４］下記式：
Figure 0005311472
で表されるニトロキシルラジカル誘導体。
［１５］窒素核が１５Ｎで標識されたものである、［１１］〜［１４］のいずれかに記載のニトロキシルラジカル誘導体。
本発明によれば、簡便な方法で、２，６置換−４−ピペリドン誘導体を得ることができる。また、本発明の好ましい態様によれば、得られた２，６置換−４−ピペリドン誘導体のアミノ基を酸化することによりＴＥＭＰＯ系化合物の２，６位に置換基を有するニトロキシルラジカル誘導体を高収率で得ることができる。該方法によれば、窒素核が１５Ｎで標識されたアンモニウム塩を原料化合物として用いることにより、目的の標識化合物を容易に得ることもできる。得られたニトロキシルラジカル誘導体及びその標識化合物は、例えば、生体内でのフリーラジカル反応を追跡するための造影剤などとして特に有用である。
図１は、２，６位の置換基が異なる３種のＴＥＭＰＯ系ニトロキシルラジカル誘導体と、ヒドロキシルラジカルとの反応性を比較したグラフである。
図２は、２，６位の置換基が異なる３種のＴＥＭＰＯ系ニトロキシルラジカル誘導体と、アスコルビン酸との反応性を比較したグラフである。
以下、本発明を詳細に説明する。まず、本発明の２，６置換−４−ピペリドン誘導体の製造方法について説明する。
Ａ．２，６置換−４−ピペリドン誘導体の製造方法
本発明の２，６置換−４−ピペリドン誘導体の製造方法は、下記式：
Figure 0005311472
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル基、Ｃ４〜Ｃ２０アルキルジエニル基、Ｃ６〜Ｃ１８アリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アルキルアリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であり、但し、前記基は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のいずれか一つは水素原子以外の基であり、Ｒ１及びＲ２、及び／又は、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ互いに架橋して、置換基を有していてもよいＣ４〜Ｃ４０の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、前記飽和環は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよい。］で表される２，６置換−４−ピペリドン誘導体の製造方法であって、
下記式：
Figure 0005311472
［式中、Ｒは、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。］で表されるトリアセトンアミン誘導体（但し、前記式（１）で表されるトリアセトンアミン誘導体と、前記式（Ｉ）で表される２，６置換−４−ピペリドン誘導体が完全に同一の場合を除く。）と、下記式：
Figure 0005311472
［式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル基、Ｃ４〜Ｃ２０アルキルジエニル基、Ｃ６〜Ｃ１８アリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アルキルアリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であり、但し、前記基は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよく、Ｒ５及びＲ６のいずれか一方は水素原子以外の基であり、Ｒ５及びＲ６は、互いに架橋して、置換基を有していてもよいＣ４〜Ｃ４０の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、前記飽和環は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよい。］で表されるケトン又はアルデヒド誘導体とを、アンモニウム塩の存在下で反応させる工程（以下「工程Ａ」ともいう。）を含むことを特徴とする。
工程Ａでは、下記の反応スキームに示したように、トリアセトンアミン誘導体（式（１）で表される化合物）をアンモニウム塩（式（ｉ）で表される化合物）の存在下、式（２）で表されるケトン又はアルデヒド誘導体と反応させて、式（Ｉ）で表される２，６置換−４−ピペリドン誘導体を得ることができる。
Figure 0005311472
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ及びＲ’は前記と同じ意味であり、Ｙはハロゲン原子、アセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基、ギ酸塩（ＨＣＯ２）又は硫酸水素塩（ＨＳＯ４）である。］
上記反応の反応機構は明らかではないが、１５Ｎで標識されたアンモニウム塩を用いて反応を行うと、基質の窒素原子の交換が起こり、式（Ｉ）における窒素核が１５Ｎで標識された化合物が高収率で得られることから、次に示したように、アンモニア化合物の転移と共に、ケトン又はアルデヒド誘導体との反応が進行するものと推察される。
Figure 0005311472
上述したように、本発明によれば、トリアセトンアミン誘導体を、アンモニウム塩の存在下、式（２）で表されるケトン又はアルデヒド誘導体と反応させるといった簡便な方法で、２位及び６位の両方又は少なくとも一方に置換基を導入できるだけでなく、必要に応じて、基質の窒素核を１５Ｎで標識することができる。得られた２，６置換−４−ピペリドン誘導体は、常法に従って酸化することにより容易に目的のニトロキシルラジカル誘導体又はその標識化合物を得ることができるため、ニトロキシルラジカル誘導体又はその標識化合物の中間体化合物として有用である。
（原料化合物）
工程Ａで用いられる原料化合物について説明する。
本発明に用いられるトリアセトンアミン誘導体は、下記式：
Figure 0005311472
［式中、Ｒは、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。］で表される化合物である（但し、該化合物が、前記式（Ｉ）で表される２，６置換−４−ピペリドン誘導体と完全に同一の場合を除く。）。「完全に同一の場合」とは、置換基の種類や結合位置だけでなく、立体構造及び同位体元素の有無も含めて同一の場合を意味する。
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ‐ブチル基、ｓ‐ブチル基、ｔ‐ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。中でも、Ｒとしては、水素原子、又は、メチル基、エチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。また、Ｒ’としては、メチル基、エチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。
上記式（１）で表されるトリアセトンアミン誘導体のうち、トリアセトンアミン（Ｒが水素原子であり、Ｒ’がすべてメチル基である化合物）又はＮ−メチル−トリアセトンアミン（Ｒがメチル基であり、Ｒ’がすべてメチル基である化合物）は、市販品を容易に入手できる点で好ましく用いられる。特に、より高収率で式（Ｉ）で表される２，６置換−４−ピペリドン誘導体が得られることから、Ｒはメチル基であることが好ましく、Ｎ−メチル−トリアセトンアミンが好適に用いられる。これらの化合物は、例えば、アルドリッチより市販されている。
上記式（２）で表されるケトン又はアルデヒド誘導体において、式中のＲ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル基、Ｃ４〜Ｃ２０アルキルジエニル基、Ｃ６〜Ｃ１８アリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アルキルアリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であり、但し、前記基は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよく、Ｒ５及びＲ６のいずれか一方は水素原子以外の基であり、Ｒ５及びＲ６は、互いに架橋して、置換基を有していてもよいＣ４〜Ｃ４０の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、前記飽和環は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよい。中でも、Ｒ５及びＲ６は、架橋して５〜８員環を形成することが好ましい。
本発明において、式（２）で表されるケトン又はアルデヒド誘導体は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
なお、本明細書において、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であることが好ましい。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ‐ブチル基、ｓ‐ブチル基、ｔ‐ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が挙げられる。
Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基であることが好ましい。アルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、２‐メチル‐１‐プロペニル基、２‐メチルアリル基、２‐ブテニル基等が挙げられる。
Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル基は、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基であることが好ましい。アルキニル基としては、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。
Ｃ４〜Ｃ２０アルキルジエニル基は、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルジエニル基であることが好ましい。アルキルジエニル基としては、例えば１，３‐ブタジエニル基等が挙げられる。
Ｃ６〜Ｃ１８アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基であることが好ましい。アリール基としては、例えばフェニル基、１‐ナフチル基、２‐ナフチル基、インデニル基、ビフェニル基、アントリル基、フェナントリル基等が挙げられる。
Ｃ６〜Ｃ２０アルキルアリール基は、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリール基であることが好ましい。アルキルアリール基としては、例えばｏ‐トリル基、ｍ‐トリル基、ｐ‐トリル基、２，３‐キシリル基、２，５‐キシリル基、ｏ‐クメニル基、ｍ‐クメニル基、ｐ‐クメニル基、メシチル基等が挙げられる。
Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールアルキル基であることが好ましい。アリールアルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基、１‐ナフチルメチル基、２‐ナフチルメチル基、１‐フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、メチルベンジル基、ジメチルベンジル基、トリメチルベンジル基、エチルベンジル基、メチルフェネチル基、ジメチルフェネチル基、ジエチルベンジル基等が挙げられる。
Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルキル基は、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル基であることが好ましい。シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニル基は、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル基であることが好ましい。シクロアルケニル基としては、例えばシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基は、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基を有するＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、前述したシクロアルキル基及びアルキル基の組み合わせからなる基等が挙げられる。
なお、これらの基は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよい。これらの基が窒素原子で中断されている場合、−Ｎ（Ｚ）−で示される基（式中、Ｚは水素原子またはＣ１〜Ｃ２０炭化水素基である。）であることが好ましい。ここで、炭化水素基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが好ましく挙げられる。また、これらの基が硫黄原子で中断されている場合、−Ｓ（Ｏ）ｎ−で示される基（式中、ｎは０、１又は２である。）であることが好ましい。
例えば、式（２）で表されるケトン又はアルデヒド誘導体としては、次のような化合物を挙げることができ、これらは市販品を容易に入手可能である。
Figure 0005311472
また、Ｒ５及びＲ６は、互いに架橋して、置換基を有していてもよいＣ４〜Ｃ４０の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、前記飽和環は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよい。前記単環式又は多環式飽和環は、Ｃ４〜Ｃ２０単環式又は多環式飽和環であることが好ましい。中でも、Ｒ５及びＲ６は、架橋して５〜８員環を形成することが好ましい。
なお、工程Ａで得られる２，６置換−４−ピペリドン誘導体においても、式（Ｉ）中のＲ１及びＲ２、及び／又は、Ｒ３及びＲ４もＲ５及びＲ６と同様であり、それぞれ互いに架橋して、置換基を有していてもよいＣ４〜Ｃ４０の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、前記飽和環は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよいが、前記単環式又は多環式飽和環は、Ｃ４〜Ｃ２０単環式又は多環式飽和環であることが好ましく、架橋して５〜８員環を形成することがより好ましい。
ここで、置換基としては、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルジエニル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールアルキル基、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、カルボニル基、アミノ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
例えば、そのようなケトン誘導体としては、下記式：
Figure 0005311472
［式中、Ｘは、置換基を有していてもよいアルキレン基、カルボニル基、アセトアミド基、スルホニル基、スルフィニル基、酸素原子又は硫黄原子である。］で表される化合物が挙げられる。
アルキレン基の置換基としては、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルジエニル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールアルキル基、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基等が挙げられる。また、アルキレン基としては、Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン基が好ましく、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン基がより好ましい。具体的には、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基などが好ましく、中でも、メチレン基が好ましい。
なお、Ｘが置換基を有していてもよいアルキレン基である場合、置換基を２つ有していることになるが、これらの置換基は、互いに架橋して、置換基を有していてもよいＣ４〜Ｃ２０の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、前記飽和環は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよい。なお、置換基は、Ｒ５及びＲ６の置換基と同じものを例示することができる。また、前記飽和環が窒素原子で中断されている場合、−Ｎ（Ｚ）−で示される基（式中、Ｚは水素原子またはＣ１〜Ｃ２０炭化水素基である。）であることが好ましい。ここで、炭化水素基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが好ましく挙げられる。また、これらの基が硫黄原子で中断されている場合、−Ｓ（Ｏ）ｎ−で示される基（式中、ｎは０、１又は２である。）であることが好ましい。
式（ｉｉ）で表される化合物としては、例えば、次のような化合物が挙げられ、これらは市販品を容易に入手可能である。
Figure 0005311472
なお、式（２）で表されるケトン又はアルデヒド誘導体の使用量は、トリアセトンアミン誘導体１当量に対し、１．０〜１０．０当量であることが好ましく、より好ましくは２．０〜５．０当量、特に好ましくは２．０〜３．０当量である。
本発明に用いられるアンモニウム塩は、特に制限されないが、比較的穏和な条件で反応を進行させることができるものが好適に用いられる。例えば、下記式：
ＮＨ４Ｙ （ｉ）
［式中、Ｙはハロゲン原子、アセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基、ギ酸塩（ＨＣＯ２）又は硫酸水素塩（ＨＳＯ４）である。］で表される化合物を用いることができる。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、特に塩素又は臭素が好ましい。より具体的には、塩化アンモニウム塩、臭化アンモニウム塩、酢酸アンモニウム塩、トリフルオロ酢酸アンモニウム塩、ギ酸アンモニウム塩、硫酸水素アンモニウム塩などが好適に用いられる。
なお、標識化合物を得る場合には、窒素核が１５Ｎで標識されたアンモニウム塩を用いる。アンモニウム塩の１５Ｎ標識化合物を用いることにより、得られる２，６置換ー４−ピペリドン誘導体を容易に標識することができる。
アンモニウム塩の使用量は、トリアセトンアミン誘導体１当量に対し、２．０〜１０．０当量であることが好ましく、より好ましくは３．０〜８．０当量、特に好ましくは５．０〜７．０当量である。
工程Ａでは、トリアセトンアミン誘導体、式（２）で表されるケトン又はアルデヒド誘導体、アンモニウム塩等の原料化合物を溶媒中に混合して反応を行う。反応溶媒は、これらの化合物に対して不活性なものであれば特に制限されない。例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノールなどの有機溶媒が好適に用いられる。
（反応条件）
次に、反応条件について説明する。
工程Ａにおける反応は、比較的穏やかな条件で行うことができ、反応温度は、室温〜９０℃であることが好ましく、より好ましくは５０〜８０℃、特に好ましくは６０〜７０℃で行う。
反応時間は、反応の進行度を確認しながら適宜決定すればよいが、通常、約３〜２０時間程度であり、好ましくは５〜１５時間、より好ましくは６〜１０時間である。
また、工程Ａは、加圧、減圧または大気圧いずれの圧力下でも行うことができるが、操作の簡便性から、大気圧雰囲気下で行うことが望ましい。
反応終了後は、常法により反応溶液から生成物を分離抽出し、精製して、目的の２，６置換−４−ピペリドン誘導体を得ることができる。
工程Ａでは、上述したような簡便な方法で、４−ピペリドンの２，６位に置換基を導入することができる。このため、多様な性質を有する２，６置換−４−ピペリドン誘導体を容易に得ることが可能である。また、窒素核が１５Ｎで標識されたアンモニウム塩を用いることにより、２，６置換−４−ピペリドン誘導体の１５Ｎ標識化合物を高収率で得ることもでき、従来法に比べて製造工程を簡略化できるといった利点がある。また、該２，６置換−４−ピペリドン誘導体の１５Ｎ標識化合物も、工程Ａで使用する原料化合物の一つを１５Ｎ標識体に変更することにより、容易に、しかも高収率で製造することが可能である。本発明はこのようにして得られた化合物をも包含するものである。
中でも、本発明においては、下記式：
Figure 0005311472
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル基、Ｃ４〜Ｃ２０アルキルジエニル基、Ｃ６〜Ｃ１８アリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アルキルアリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であり、但し、前記基は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよく、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’のいずれか一つは水素原子以外の基であり、Ｒ１’及びＲ２’、及び／又は、Ｒ３’及びＲ４’は、それぞれ互いに架橋して、置換基を有していてもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよいＣ４〜Ｃ４０の単環式又は多環式飽和環を形成する（但し、Ｒ１’及びＲ２’、Ｒ３’及びＲ４’が、置換基を有さないシクロヘキサン環を形成する場合を除く。）。］で表される２，６置換−４−ピペリドン誘導体が好ましい。これらの化合物は、従来の化合物とは異なる性質を示す可能性があり、種々の用途への応用が期待される。
これらの中でも、下記式：
Figure 0005311472
［式中、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよいＣ４〜Ｃ２０シクロアルキレン基、カルボニル基、アセトアミド基、スルホニル基、スルフィニル基、酸素原子又は硫黄原子である。］で表される化合物が好ましく挙げられる。なお、Ｘ１及びＸ２は、前記Ｘを限定したものであり、置換基及び好適例は、前記Ｘと同じであるので、ここでは説明を繰り返さない。
本発明の方法で得られる２，６置換−４−ピペリドン誘導体の好適例として、より具体的には下記の化合物が挙げられる。
Figure 0005311472
また、上記２，６置換−４−ピペリドン誘導体において、窒素核が１５Ｎで標識された１５Ｎ標識化合物が好ましく挙げられる。
Ｂ．ニトロキシルラジカル誘導体の製造方法
次に、本発明のニトロキシルラジカル誘導体の製造方法について説明する。
本発明は、下記式：
Figure 0005311472
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル基、Ｃ４〜Ｃ２０アルキルジエニル基、Ｃ６〜Ｃ１８アリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アルキルアリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であり、但し、前記基は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のいずれか一つは水素原子以外の基であり、Ｒ１及びＲ２、及び／又は、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ互いに架橋して、置換基を有していてもよいＣ４〜Ｃ４０の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、前記飽和環は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよい。］で表されるニトロキシルラジカル誘導体の製造方法であって、
前記工程Ａで得られた下記式：
Figure 0005311472
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同じ意味である。］で表される２，６置換−４−ピペリドン誘導体のアミノ基を酸化してニトロキシルラジカルを生成させる工程（以下「工程Ｂ」ともいう。）を含むことを特徴とする。
工程Ｂでは、下記の反応スキームに示したように、前記「２，６置換−４−ピペリドン誘導体の製造方法」の工程Ａで得られた２，６置換−４−ピペリドン誘導体のアミノ基を酸化することにより、ニトロキシルラジカルを得ることができる。
Figure 0005311472
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同じ意味である。］
工程Ｂによれば、簡便な方法で、ＴＥＭＰＯ系化合物の２，６位に置換基を導入することができる。また、２，６置換−４−ピペリドン誘導体の標識化合物を用いた場合、高収率で目的のニトロキシルラジカル誘導体の標識化合物を得ることができる。
（原料化合物）
工程Ｂで用いられる酸化剤としては、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸などの過安息香酸類、過酢酸、過沃度酸、オキソン酸等が挙げられる。中でも、過酸化水素を用いることが好ましく、特に３０％過酸化水素を用いることが好ましい。酸化剤の使用量は、２，６置換−４−ピペリドン１当量に対し、好ましくは３〜５０当量、より好ましくは５〜１５当量、特に好ましくは７〜１０当量である。
また、工程Ｂでは、酸化触媒を併用してもよい。使用できる酸化触媒としては、タングステン酸ナトリウム、硫酸水素メチルトリオクチルアンモニウム等が挙げられる。
反応は溶媒中で行うことが好ましい。溶媒は、２，６置換ー４−ピペリドン誘導体に対して不活性なものであれば特に制限されない。例えば、アルコール、メタノールなどのアルコール類、クロロホルム、ジクロロメタンなどの有機溶媒が好適に用いられる。
（反応条件）
次に、工程Ｂにおける反応条件について説明する。
工程Ｂにおいて、反応温度は０〜３０℃で行うことが好ましく、より好ましくは１５〜３０℃、特に好ましくは２０〜２５℃で行う。
反応時間は、反応の進行度を確認しながら適宜決定すればよいが、通常、約１０〜４０時間程度であり、好ましくは１５〜３０時間、より好ましくは２０〜２５時間である。
また、工程Ｂは、加圧、減圧または大気圧いずれの圧力下でも行うことができるが、操作の簡便性から、大気圧雰囲気下で行うことが望ましい。
反応終了後は、常法により反応溶液から生成物を分離抽出し、精製して、目的のニトロキシルラジカル誘導体を得ることができる。
本発明の方法によれば、２，６置換−４−ピペリドン誘導体のアミノ基を酸化するという簡便な方法で、下記式：
Figure 0005311472
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同じ意味である。］で表されるニトロキシルラジカル誘導体を高収率で得ることができる。また、該ニトロキシルラジカル誘導体の１５Ｎ標識化合物も、２，６置換−４−ピペリドン誘導体の１５Ｎ標識化合物を用いることにより、容易に、しかも高収率で得ることができる。本発明はこのようにして得られた化合物をも包含するものである。
中でも、本発明においては、下記式：
Figure 0005311472
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル基、Ｃ４〜Ｃ２０アルキルジエニル基、Ｃ６〜Ｃ１８アリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アルキルアリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であり、但し、前記基は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよく、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’のいずれか一つは水素原子以外の基であり、Ｒ１’及びＲ２’、及び／又は、Ｒ３’及びＲ４’は、それぞれ互いに架橋して、置換基を有していてもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよいＣ４〜Ｃ４０の単環式又は多環式飽和環を形成する（但し、Ｒ１’及びＲ２’、Ｒ３’及びＲ４’がそれぞれ、置換基を有さないシクロヘキサン環を形成する場合を除く。）。］で表されるニトロキシルラジカル誘導体が好ましい。これらの化合物は、従来の化合物とは異なる性質を示す可能性があり、種々の用途への応用が期待される。
これらの中でも、下記式：
Figure 0005311472
［式中、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよく、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよいＣ４〜Ｃ２０シクロアルキレン基、カルボニル基、アセトアミド基、スルホニル基、スルフィニル基、酸素原子又は硫黄原子である。］で表されるニトロキシルラジカル誘導体が挙げられる。なお、Ｘ１及びＸ２は、前記Ｘを限定したものであり、置換基及び好適例は、前記Ｘと同じであるので、ここでは説明を繰り返さない。
本発明の方法で得られるニトロキシラジカル誘導体の好適例として、より具体的には、下記の化合物が挙げられる。
Figure 0005311472
また、上記ニトロキシルラジカル誘導体において、窒素核が１５Ｎで標識された１５Ｎ標識化合物が好ましく挙げられる。
本発明のニトロキシルラジカル誘導体は、抗酸化剤、化学電池、重合剤などとして広く使用することができる。特に、活性酸素などのフリーラジカルとの感受性が高いことを利用して、生体内におけるフリーラジカル反応を追跡するための造影剤として有用である。生体内に投与されたニトロキシルラジカル誘導体は、基本構造及び置換基の種類によって生体内での分布等が異なる。この点に着目し、異なる生体内分布特性を有するニトロキシルラジカル誘導体の窒素核を１４Ｎあるいは１５Ｎで標識し、１４Ｎで得られる情報と１５Ｎで得られる情報とを区別して解析することにより、生体内画像解析を行うことも可能である。既に、本発明者らは、ニトロキシルラジカル誘導体の１４Ｎあるいは１５Ｎ標識体を用いて同時分離画像化法（非特許文献１：Ｈ．Ｕｔｓｕｍｉ，Ｋ．Ｙａｍａｄａ，Ｋ．Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｋ．Ｓａｋａｉ，Ｙ．Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ，Ｓ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ ａｎｄ Ｍ．Ｎａｇａｉ，ＰＮＡＳ，１０３，１４６３（２００６）参照）を開発している。本発明によれば、該生体内画像解析に有用な多様な生体内分布特性を有するニトロキシルラジカル誘導体を簡便な方法で製造することができる。
以下、実施例を用いて本発明をより具体的に説明する。なお、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
［２，６−スピロシクロヘキシルピペリジン−４−オン １−オキシルの合成］
（工程Ａ）
Figure 0005311472
トリアセトンアミン１．５５ｇ（１当量）、ＮＨ４Ｃｌ３．２１ｇ（６当量）及びシクロヘキサノン２．９４ｇ（３当量）をＤＭＳＯ溶媒（２０ｍｌ）中、６０℃で１５〜２０時間加熱攪拌した。反応後、溶液は、水（４０ｍｌ）で希釈し、７％塩酸（１０ｍｌ）にて酸性とし、エーテルを用いて中性部分を抽出除去した。母液は、１０％炭酸カリウム水溶液を用いて、ｐＨ９〜１０に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出した酢酸エチル層を合せて、食塩水を用いて２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、溶媒は減圧下除去した。得られた油状物質は、シリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、得られた結晶はヘキサン−酢酸エチルから再結晶することにより２，６−スピロシクロヘキシルピペリジン−４−オン、３８０ｍｇを得た（収率１６％）。融点１０３℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．３５〜１．６０（２０Ｈ），２．３０（４Ｈ，ｓ，−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３６．３（＋Ｍ＋１）
（工程Ｂ）
Figure 0005311472
前記工程で得られた２，６−スピロシクロヘキシルピペリジン−４−オン２３５ｍｇをメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、３０％Ｈ２Ｏ２（２ｍｌ）、続けて水（１ｍｌ）に溶解したＮａ２ＷＯ４（５０ｍｇ）を加え、２０時間室温で撹拌した。反応後、１０％酸性亜硫酸ソーダ水（２０ｍｌ）を加え、１０分間撹拌した後、水（２０ｍｌ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。芒硝で乾燥後、溶媒を減圧下留去して得られた結晶をヘキサンから再結晶して、２，６−スピロシクロヘキシルピペリジン−４−オン １−オキシル２０８ｍｇ（収率８３％）を得た。融点１１６．５℃。
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５１．３（＋Ｍ＋１）
実施例２
［２，６−スピロシクロヘキシルピペリジン−４−オン １−オキシルの合成］
（工程Ａ）
Figure 0005311472
Ｎ−メチル−トリアセトンアミン１．６９ｇ（１当量）、ＮＨ４Ｃｌ３．２１ｇ（６当量）及びシクロヘキサノン２．９４ｇ（３当量）をＤＭＳＯ溶媒（２０ｍｌ）中、６０℃で５時間攪拌した。反応溶液は、水（４０ｍｌ）で希釈し、７％塩酸（１０ｍｌ）にて酸性とし、エーテルを用いて中性部分を抽出除去した。母液は、１０％炭酸カリウム水溶液を用いて、ｐＨ９〜１０に調整した後、酢酸エチルにて３回抽出した。抽出した酢酸エチル層を合せて、食塩水を用いて２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、溶媒は減圧下除去した。得られた油状物質は、シリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エステル）により精製し、得られた結晶は酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。その結果、２，６−スピロシクロヘキシルピペリジン−４−オン７８８ｍｇを得た（収率３４％）。
（工程Ｂ）
実施例１の工程Ｂと同様にして、２，６−スピロシクロヘキシルピペリジン−４−オン １−オキシル２９５ｍｇ（収率８２％）を得た。
実施例１及び２の結果を比較することにより、出発原料として、トリアセトンアミンに代えて、Ｎ−メチルートリアセトンアミンを用いた場合、工程Ａにおいて２，６−スピロシクロヘキシルピペリジン−４−オンの収率が約２倍に増加したことが分かった。
実施例３
［ビス（テトラヒドロピラン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン１−オキシルの合成］
（工程Ａ）
Figure 0005311472
トリアセトンアミン１．５５ｇ（１当量）、ＮＨ４Ｃｌ３．２１ｇ（６当量）及び４−オキソテトラヒドロピラン３．００ｇ（３当量）をＤＭＳＯ溶媒（１０ｍｌ）中、６０℃で１５〜２０時間攪拌した。反応溶液は、水（４０ｍｌ）で希釈し、７％塩酸（１０ｍｌ）にて酸性とし、エーテルを用いて中性部分を抽出除去した。母液は１０％炭酸カリウム水溶液を用いて、ｐＨ９〜１０に調整し、クロロホルムにて３回抽出した。抽出したクロロホルム層を合せて、食塩水を用いて２回洗浄し、芒硝を用いて乾燥し、溶媒を除去した。得られた油状物質は、シリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エステル：メタノール）により精製し、得られた結晶はヘキサン−酢エスから再結晶した。その結果、ビス（テトラヒドロピラン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン３４０ｍｇを得た（収率１４％）。融点１６７℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．６０〜１．６８（８Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ２×４），２．４０（４Ｈ，ｓ，−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−），３．５６（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２ＯＣＨ２−），３．８２（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２ＯＣＨ２−）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４０．３（＋Ｍ＋１）
（工程Ｂ）
Figure 0005311472
前記工程で得られたビス（テトラヒドロピラン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン１３０ｍｇ、３０％Ｈ２Ｏ２（０．８ｍｌ）、Ｎａ２ＷＯ４（３０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）溶媒中、室温で２０時間攪拌した。１０％酸性亜硫酸ソーダ水（１０ｍｌ）加え、１０分間撹拌した後、水１０ｍｌ加えてクロロホルム抽出（３回）した後、芒硝で乾燥する。減圧下、溶媒留去して得られた結晶を酢酸エチルから再結晶し、ビス（テトラヒドロピラン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン １−オキシル１１０ｍｇを得た。融点１４５．９℃。
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５５．３（＋Ｍ＋１）
実施例４
［２，６−スピロシクロヘキシルピペリジン−４−オン １−オキシル１５Ｎ標識化合物の合成］
実施例２において、ＮＨ４Ｃｌに代えて、窒素核を１５Ｎで標識した１５ＮＨ４Ｃｌを用いたことを除いて、実施例２と同様にして反応を行った。その結果、工程Ａでは２，６−スピロシクロヘキシルピペリジン−４−オンの１５Ｎ標識化合物７８０ｍｇを得た（収率３４％）。融点１００．４℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．３５〜１．６０（２０Ｈ），２．３０（４Ｈ，ｓ，−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３７．３（＋Ｍ＋１）
また、工程Ｂでは、２，６−スピロシクロヘキシルピペリジン−４−オン １−オキシル４３０ｍｇを得た（収率８０％）。融点１１７．４℃。
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５１．３（＋Ｍ＋１）
実施例５
［ビス（テトラヒドロピラン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン１−オキシル１５Ｎ標識化合物の合成］
実施例３において、トリアセトンアミンに代えてＮーメチルートリアセトンアミン１．６９ｇｇ（１当量）を用い、ＮＨ４Ｃｌに代えて、窒素核を１５Ｎで標識した１５ＮＨ４Ｃｌを用いたことを除いて、実施例３と同様にして反応を行った。その結果、工程Ａでは、ビス（テトラヒドロピラン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン７６０ｍｇを得た（収率３２％）。融点１６７℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．６０〜１．６８（８Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ２×４），２．４０（４Ｈ，ｓ，−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−），３．５６（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２ＯＣＨ２−），３．８２（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２ＯＣＨ２−）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４１．２（＋Ｍ＋１）
また、工程Ｂでは、ビス（テトラヒドロピラン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン １−オキシル１５Ｎ標識化合物１０５ｍｇを得た（収率７５％）。
実施例６
［ビス（テトラヒドロチオピラン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オンの合成］
（工程Ａ）
Figure 0005311472
実施例２の工程Ａにおいて、シクロヘキサノンに代えて、テトラヒドロチオピラン−４−オン３．４８ｇ（３当量）を用いたことを除いて、実施例２の工程Ａと同様の方法で、ビス（テトラヒドロチオピラン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン８１３ｍｇを得た（収率３０％）。融点１５５〜１５７℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．７６〜１．９０（８Ｈ，ｍ，ＣＨ２×４），２．２９（４Ｈ，ｓ，−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−），２．４２〜２．５０（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２ＳＣＨ２−），２．８８〜２．９６（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２ＳＣＨ２−）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７２．２（＋Ｍ＋１）
実施例７
［ビス（テトラヒドロスルフィニルピラン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン １−オキシル及びビス（テトラヒドロスルフォニルピラン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン １−オキシルの合成］
Figure 0005311472
実施例１の工程Ｂと同様にして、ビス（テトラヒドロチオピラン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン２５０ｍｇ、３０％Ｈ２Ｏ２（２ｍｌ）及び水（１．５ｍｌ）に溶解したＮａ２ＷＯ４（５０ｍｇ）をメタノール（８ｍｌ）中、室温で２０時間撹拌した。反応後、１０％酸性亜硫酸ソーダ水（２０ｍｌ）を加え、１０分間撹拌した後、２０ｍｌの水を加え、クロロホルムで３回抽出した。芒硝で乾燥後、溶媒を減圧下留去して水溶性ビス（テトラヒドロスルフィニルピラン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン １−オキシル及びビス（テトラヒドロスルフォニルピラン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン １−オキシルの混合物を得た。
実施例８
［ビス（１’−エチレンジオキシシクロヘキサン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オンの合成］
Figure 0005311472
実施例２の工程Ａにおいて、シクロヘキサノンに代えて、１，４−シクロヘキサンジオン モノエチレンアセタール４．６８ｇ（３当量）を用いたことを除いて、実施例２の工程Ａと同様の方法で、ビス（１’−エチレンジオキシシクロヘキサン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン１．１２ｇを得た（収率３２％）。融点１９０．６℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．５０〜１．９１（１６Ｈ，ｂｒｔ，ＣＨ２×８），２．３５（４Ｈ，ｓ，−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−），３．９０（８Ｈ，ｂｒｓ，−ＯＣＨ２×４）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５２．４（＋Ｍ＋１）
実施例９
［ビス（１’−オキソシクロヘキサン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オンの合成］
Figure 0005311472
ビス（１’−エチレンジオキシシクロヘキサン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン５３６ｍｇを酢酸（７ｍｌ）、水（２ｍｌ）に溶解し、濃塩酸５滴を加え、６０℃で５時間撹拌した。反応後、水（３０ｍｌ）を加え、５％炭酸カリ液でｐＨ８に調整し、クロロホルムで４回抽出した。芒硝で乾燥した後、溶媒を減圧下留去する。得られた油状物質はシリカゲルクロマト（展開溶媒 酢酸エステル：ヘキサン）により精製した。得られた結晶を酢酸エチルーヘキサンから再結晶することにより、ビス（１’−オキソシクロヘキサン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン３３０ｍｇを得た（収率８２％）。融点１５５．３℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．８２〜１．９４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２×２），２．００〜２．０６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２×２），２．２６〜２．３６（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−），２．４８（４Ｈ，ｄ，−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−），２．５８〜２．６８（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６４．２（＋Ｍ＋１）
実施例１０
［ビス（１’−オキソシクロヘキサン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン １−オキシルの合成］
Figure 0005311472
実施例１の工程Ｂと同様にして、ビス（１’−オキソシクロヘキサン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン２１５ｍｇを用いて、ビス（１’−オキソシクロヘキサン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン １−オキシル１７０ｍｇを得た（収率７５％）。融点１６１．５℃。
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７９．２（＋Ｍ＋１）
実施例１１
［２，６−ジメチル−２，６−ベンジルオキシメチル−４−ピペリドン及び２，２，６−トリメチル−ベンジルオキシメチル−４−ピペリドンの合成］
Figure 0005311472
実施例２の工程Ａにおいて、シクロヘキサノンに代えて、ベンジルオキシアセトン４．９２ｇ（３当量）を用いたことを除いて、実施例２の工程Ａと同様の方法で、２，６−ジメチル−２，６−ベンジルオキシメチル−４−ピペリドン、及び２，２，６−トリメチル−ベンジルオキシメチル−４−ピペリドンを得た。なお、油状物質は、シリカゲルカラムクロマト（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル）により分離し、２，６−ジメチル−２，６−ベンジルオキシメチル−４−ピペリドン４１０ｍｇの油状物質（収率１２％）と、２，２，６−トリメチル−ベンジルオキシメチル−４−ピペリドン５１２ｍｇの油状物質（収率２０％）とを得た。
２，６−ジメチル−２，６−ベンジルオキシメチル−４−ピペリドン：
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．０８〜１．１５（ｍ）６Ｈ（ＣＨ３×２），２．１０〜２．５０（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−），３．０５〜３．５０（４Ｈ，ｍ，−ＯＣＨ２−×２），４．２０〜４．６０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｏ×２），７．３０（１０Ｈ，ｂｒｓ，ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６８．３（＋Ｍ＋１）
２，２，６−トリメチル−ベンジルオキシメチル−４−ピペリドン：
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．０５〜１．１３（９Ｈ，ｍ，ＣＨ３×３），２．０８〜２．３０（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−），２．６０（１Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ），３．１８〜３．３０（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２Ｏ−），４．４０〜４．６０（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２Ｏ−），７．３０（５Ｈ，ｂｒｓ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６２．３（＋Ｍ＋１）
実施例１２
［２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−ピペリドン及び２，２−ジメチル−６−ｔ−ブチル−４−ピペリドンの合成］
Figure 0005311472
実施例２の工程Ａにおいて、シクロヘキサノンに代えて、トリメチルアセトアルデヒド２．５８ｇ（３当量）を用いたことを除いて、実施例２の工程Ａと同様の方法で、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−ピペリドン及び２，２−ジメチル−６−ｔ−ブチル−４−ピペリドンを得た。なお、油状物質は、シリカゲルカラムクロマト（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル）により分離し、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−ピペリドン２６０ｍｇ（ヘキサンからの再結晶により得られた結晶、収率１０％、融点５５．４℃）、及び２，２−ジメチル−６−ｔ−ブチル−４−ピペリドンの油状物質３００ｍｇ（収率１２％）とを得た。
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−ピペリドン：
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９０（１８Ｈ，ｓ，ＣＨ３×６），２．０５（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝３），２．３５（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝３），２．４２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝３）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１２．３（＋Ｍ＋１）
２，２−ジメチル−６−ｔ−ブチル−４−ピペリドン：
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９０（９Ｈ，ｓ，ＣＨ３×３），１．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．１０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０），２．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），２．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０，−ＮＣＨ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ １８４．３（＋Ｍ＋１）
実施例１３
［２−（Ｎ−アセチルピペリジン−４’−スピロ）−６，６−ジメチルピペリジン−４−オン及びビス（Ｎ−アセチルピペリジン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オンの合成］
Figure 0005311472
実施例２の工程Ａにおいて、シクロヘキサノンに代えて、Ｎ−アセチル−４−ピペリドン２．１２ｇを用いたことを除いて、実施例２の工程Ａと同様の方法で、２−（Ｎ−アセチルピペリジン−４’−スピロ）−６，６−ジメチルピペリジン−４−オン及びビス（Ｎ−アセチルピペリジン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オンを得た。なお、抽出溶媒はクロロホルムを用い、油状物質は、シリカゲルカラムクロマト（展開溶媒 １〜５％メタノール：ＣＨＣｌ３）により分離し、２−（Ｎ−アセチルピペリジン−４’−スピロ）−６，６−ジメチルピペリジン−４−オン５５６ｍｇ（ヘキサン−酢酸エチルからの再結晶により得られた結晶、融点８２〜８３℃）、及びビス（Ｎ−アセチルピペリジン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン３２８ｍｇ（ヘキサン−酢酸エチルからの再結晶により得られた結晶、融点１６５〜１６６℃）とを得た。
２−（Ｎ−アセチルピペリジン−４’−スピロ）−６，６−ジメチルピペリジン−４−オン：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．１８（３Ｈ），１．２２（３Ｈ）、１．５１〜１．６９（４Ｈ）、２．０４（３Ｈ）、２．７１（２Ｈ）、２．２９（２Ｈ）、３．３５〜３．７８（４Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ２３９．２（＋Ｍ＋１）
ビス（Ｎ−アセチルピペリジン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．５９〜１．６１（８Ｈ＋Ｈ２Ｏ）、２．０８（６Ｈ），２．３８〜２．３９（４Ｈ）、３．３７〜３．４１（８Ｈ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ３２２．３（＋Ｍ＋１）
実施例１４
［ビス（Ｎ−アセチルピペリジン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン−１−オキシルの合成］
Figure 0005311472
実施例１の工程Ｂと同様にして、ビス（Ｎ−アセチルピペリジン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン１１０ｍｇを用いて、ビス（Ｎ−アセチルピペリジン−４’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン−１−オキシル９５ｍｇを得た。融点１６２〜１６３℃。
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ３３７．３（＋Ｍ）
実施例１５
［２−（１７’β−ヒドロキシ−１７’α−メチル−５’α−アンドロスタン−３−スピロ）−６，６−ジメチルピペリジン−４−オン及びビス（１７’β−ヒドロキシ−１７’α−メチル−５’α−アンドロスタン−３’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オンの合成］
Figure 0005311472
実施例２の工程Ａにおいて、シクロヘキサノンに代えて、１７’β−ヒドロキシ−１７’α−メチル−５’α−アンドロスタン−３−オン２．２５ｇを用いたことを除いて、実施例２の工程Ａと同様の方法で、２−（１７’β−ヒドロキシ−１７’α−メチル−５’α−アンドロスタン−３−スピロ）−６，６−ジメチルピペリジン−４−オン及びビス（１７’β−ヒドロキシ−１７’α−メチル−５’α−アンドロスタン−３’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オンを得た。なお、抽出溶媒はクロロホルムを用い、油状物質は、シリカゲルカラムクロマト（展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン）により分離し、２−（１７’β−ヒドロキシ−１７’α−メチル−５’α−アンドロスタン−３−スピロ）−６，６−ジメチルピペリジン−４−オン１３０ｍｇ（トルエンからの再結晶により得られた結晶、融点１５６．７〜１５８．９℃）、及びビス（１７’β−ヒドロキシ−１７’α−メチル−５’α−アンドロスタン−３’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン２１０ｍｇ（トルエンからの再結晶により得られた結晶、融点２９２．７℃）とを得た。
２−（１７’β−ヒドロキシ−１７’α−メチル−５’α−アンドロスタン−３−スピロ）−６，６−ジメチルピペリジン−４−オン：
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ４０２．４（＋Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ０．７７（Ｍｅ）、０．８４（Ｍｅ）、１．２０（Ｍｅ）、１．２０（Ｍｅ）、１．２２（Ｍｅ）、２．１９（２Ｈ）、２．２６（２Ｈ）
ビス（１７’β−ヒドロキシ−１７’α−メチル−５’α−アンドロスタン−３’−スピロ）−２，６−ピペリジン−４−オン：
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ６４８．０（＋Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ０．８１（Ｍｅ×２）、０．８３（Ｍｅ×２）１．２１（Ｍｅ×２）、２．４１（２Ｈ）
試験例
［ヒドロキシルラジカルとの反応性及びアスコルビン酸との反応性］
２，６位の置換基が異なる３種のＴＥＭＰＯ系ニトロキシルラジカル誘導体：
Figure 0005311472
のフリーラジカルとの反応性を検討するために、竹下らの方法（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，１５７３，１５６−１６４（２００２））に従い、ニトロキシルラジカル（２５μＭ）とＨ２Ｏ２（１０ｍＭ）を混合後、キャピラリーに一定量採取し、ＵＶ（１００−１２０ｍＷ／ｃｍ２）を照射し、ＯＨラジカルを発生させ、該ニトロキシルラジカルとの反応性をＸ−ｂａｎｄ ＥＳＲを用いて検討した。その結果、３種のニトロキシルラジカル誘導体は、同程度のＯＨラジカルとの反応性を示した（図１参照）。ヒドロキシラジカルとの反応性は、化合物１＞化合物３＞化合物２の順であった。
一方、ニトロキシルラジカルは、還元物質とも反応することが報告されている（Ｃｏｕｅｔ，Ｗ．Ｒ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４１（７），１１６５−１１７２（１９８５），Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ，Ｅ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，８０２，９０−９８（１９８４））。そこで、ニトロキシルラジカル（１０−５０μＭ）とアスコルビン酸（１００μＭ−２ｍＭ）を混合後、キャピラリーに一定量採取後測定を開始し、Ｘ−ｂａｎｄ ＥＳＲを用いて、経時的にＥＳＲシグナル強度の減少を観察することにより、生体内の代表的な還元物質であるアスコルビン酸との反応性について検討した。その結果、テトラエチル体（化合物２）は、アスコルビン酸と殆ど反応しないことが分かった。他方、２，６−ジスピロ−１’，１”−ジピラン−ピペリドン−１−オキシル（化合物３）とアスコルビン酸との反応性を検討したところ、２，６−ジスピロ−１’，１”−ジピランーピペリドンー１−オキシルは、アスコルビン酸と非常に速く反応することが分かった（図２参照）。アスコルビン酸との反応性は、化合物３＞化合物２＞化合物１の順であった。これらの結果は、ＴＥＭＰＯ系化合物において、２，６位の置換基を変更することにより、ＯＨラジカル又はアスコルビン酸との反応性が異なることを示すものである。
以上の結果より、本発明の新たな合成経路を用いることにより、容易にＴＥＭＰＯ系化合物の２，６位を置換した化合物を合成することができることが示された。本発明の製造方法によれば、フリーラジカル又は抗酸化物質との反応性を制御できる化合物の創出が可能である。
本発明により得られるニトロキシルラジカル誘導体は、造影剤、抗酸化剤、さらに化学工業の分野では電池や重合剤などとして広く用いることができる。特に、ニトロキシルラジカル１５Ｎ標識化合物は、生体内におけるフリーラジカル反応を追跡するための造影剤として有用である。

Claims (9)

  1. 下記式：
    Figure 0005311472

    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル基、Ｃ４〜Ｃ２０アルキルジエニル基、Ｃ６〜Ｃ１８アリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アルキルアリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であり、但し、前記基は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のいずれか一つは水素原子以外の基であり、Ｒ１及びＲ２、及び／又は、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ互いに架橋して、置換基を有していてもよいＣ４〜Ｃ４０の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、前記飽和環は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよい。］で表される２，６置換−４−ピペリドン誘導体の製造方法であって、
    下記式：
    Figure 0005311472

    ［式中、Ｒは、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。］で表されるトリアセトンアミン誘導体（但し、前記式（１）で表されるトリアセトンアミン誘導体と、前記式（Ｉ）で表される２，６置換−４−ピペリドン誘導体が完全に同一の場合を除く。）と、下記式：

    Figure 0005311472

    ［式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル基、Ｃ４〜Ｃ２０アルキルジエニル基、Ｃ６〜Ｃ１８アリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アルキルアリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であり、但し、前記基は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよく、Ｒ５及びＲ６のいずれか一方は水素原子以外の基であり、Ｒ５及びＲ６は、互いに架橋して、置換基を有していてもよいＣ４〜Ｃ４０の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、前記飽和環は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよい。］で表されるケトン又はアルデヒド誘導体とを、アンモニウム塩の存在下で反応させる工程を含む２，６置換−４−ピペリドン誘導体の製造方法。
  2. 前記式（１）において、Ｒがメチル基である、請求項１記載の製造方法。
  3. 前記式（Ｉ）で表される２，６置換―４−ピペリドン及び前記アンモニウム塩がいずれも１５Ｎで標識された化合物である、請求項１又は２記載の製造方法。
  4. 下記式：
    Figure 0005311472


    で表される２，６置換−４−ピペリドン誘導体。
  5. 窒素核が１５Ｎで標識されたものである、請求項４記載の２，６置換−４−ピペリドン誘導体。
  6. 下記式：
    Figure 0005311472

    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル基、Ｃ４〜Ｃ２０アルキルジエニル基、Ｃ６〜Ｃ１８アリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アルキルアリール基、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ２０シクロアルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であり、但し、前記基は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のいずれか一つは水素原子以外の基であり、Ｒ１及びＲ２、及び／又は、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ互いに架橋して、置換基を有していてもよいＣ４〜Ｃ４０の単環式又は多環式飽和環を形成してもよく、前記飽和環は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子で中断されていてもよい。］で表されるニトロキシルラジカル誘導体の製造方法であって、
    請求項１〜３のいずれかに記載の方法により得られた下記式：
    Figure 0005311472

    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同じ意味である。］で表される２，６置換−４−ピペリドン誘導体のアミノ基を酸化してニトロキシルラジカルを生成させる工程を含む、前記ニトロキシルラジカル誘導体の製造方法。
  7. 前記式（ＩＩ）で表されるニトロキシルラジカル誘導体、前記アンモニウム塩及び前記式（Ｉ）で表される２，６置換―４−ピペリドン誘導体がいずれも１５Ｎで標識された化合物である、請求項６記載の製造方法。
  8. 下記式：
    Figure 0005311472

    で表されるニトロキシルラジカル誘導体。
  9. 窒素核が１５Ｎで標識されたものである、請求項８記載のニトロキシルラジカル誘導体。
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