SU963470A3

SU963470A3 - Способ получени N @ -четвертичных производных 10-бромаймалина и 10-бромизоаймалина

Info

Publication number: SU963470A3
Application number: SU802983702A
Authority: SU
Inventors: Кербах Вольфганг; Вегенер Йоахим; Кюль Ульрих; Будден Ренке; Бушманн Герд
Original assignee: Кали-Хеми Фарма Гмбх (Фирма)
Priority date: 1979-10-13
Filing date: 1980-10-02
Publication date: 1982-09-30
Also published as: CA1147329A; PT71894A; DD153552A5; IL61253A; AU6320580A; ES495650A0; DE3069166D1; NO156325C; ATE9349T1; FI803086A; AU538949B2; JPS6241598B2; NO803041L; PT71894B; ZA806167B; EP0029115A1; HU184840B; EP0029115B1; IE802077L; ES8106523A1

Description

(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ NB -ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 10-БРОМАЙМАЛИНЛ И 10- БРОМИЗОАЙМАЛИНА

1

Изобретение относитс к способу получени новых Мц-четвертичных производных 1 0-бромаймалина и Ю-бромизоаймалина общей Формулы ОН

Вг х.. ОН

ЙгНб

где R - метил, этил, пропил, бутил, 3-метил-бутил, гексил-, децил- , циклопропилметил, бензил , «-фторбензил, 4-метоксибензил- , 2-гидроксиэтил-,., 2-фенилэтил, 2-гидрокси-2-фенилэтил- , 2-диэтиламино-,; этил-, 3-Диэтиламинопропил-, 2-(1-пирролидинил)-этил-, 2-(1-пиперидинил)-этил-, 2- (ij-морфолинил)- этил- , 2-гидРОКСИ-З- (1-пиперидинил)-пропил-оотдюк;

п©

А - анион неорганической или органической кислоты, обладающим адренолйтическим и улучшающим сердечный ритм действием .

Известны N.-четвертичные производные аймалина и изоаймалина, обладающие ценными фармакологическими свойствами l .

Цель изобретени - создание новых Ng-четвертичных производных аймалина ;и изоаймалина, расшир ющих арсенал средств воздействи на живой организм.

Цель достигаетс согласно способу, I5i основанному на известном методе алкилировани аминопроизводных 12, заключающемс в том, что 10-бромаймалин формулы

ОН Вг (11)

хг sOK

,u:

с1гНб 39 или 10-бромизоаймалин формулы ОН Бг подвергают взаимодействию с алкилиру ющим средством общей-формулы г-(с}Нг),-С}Н-(с1Нг)Y где пит равны О или 1; X - водород, оксигруппа, алкильна группа с пр мой или разветвленной цепью, имеюща до 7 атомов углерода, фенильна группа, возможно замещенна метоксигруппой или атомом фтора, ди(низший) алкиламино- , пирролидино-, пиперидиНО- , морфолиногруппа; Y - водород или метильна групп Z - хлор, бром или йод или то аильна группа; или X и Y вместе образуют св зь, если , илиХ и Y вместе означаю кислород, если и полученную четвертичную соль в сл чае необходимости затем превращают путем обработки щелочами в альдегид основани формулы ОН Зг енз . где R - имеет указанные значени , и последние превращают путем взаимо действи с кислотой НА, где А имеет указанные значени , в четвертичное производное формулы I с последующим выделением целевого продук а. Полученные из 10-бромаймалина и 10-бромизоаймалина по Иримерам четвертичные соли после освобождени альдегидоосновани при помощи (+} винной кислоты превращаютс в гидро тартраты. Альдегидоосновани с несодержащим азот алкил15ным1 остатком превращают с эквимол рным количеством винной кислоты,альдегидооснрвани с содержащим азот алкильным остатком превращают с двойным мол р ным количеством винной кислоты (за исключением примеров 10 и 22, где . превращение провод т с эквимол рным количеством кислоты). Обща рабоча инструкци на освобождение альдегидоосновани . Четвертична соль (около 10 г) раствор етс в 200-300 мл воды, доводитс при охлаждении льдом до щелочной реакции и приблизительно 5 раз извлекаетс этиловым сложным эфиром уксусной кислоты (см. вариант А и В) или диэтиловым простым эфиром (см. вариант С). .. Общие рабочие инструкции дл получени гидротартратов. Вариант А. Высушенный раствор этилового сложного эфира уксусной кислоты выпаривают , остаток раствор ют в небольшом количестве метанола, добавл ют вычисленное количество 1(+)-винной кислоты и закапывают приблизительно в 1 л этиловогб сложного эфира уксусной кислоты. Осажденный гидротартрат отфильтровывают . Вариант В. Высушенный раствор этилового сложного эфира уксусной кислоты выпаривают приблизительно до 100 мл, фильтруют через вату и закапывают в раствор вычислительного количества 1(+)-винной кислоты в 100 мл ацетона. Осажденный гидротартрат отфильтровывают. Вариант С. Раствор экстрагированного диэтиловым простым эфиром альдегидоосновани сушат и выпаривают. Остаток поглощают в небольшом по. возможности количестве ацетона и закапывают в раствор вычисленного количества L(+)винной кислоты в ацетоне. Осажденный гидротартрат отфильтровывают. Вариант D. Высушенный раствор этилового сложного эфира уксусной кислоты выпаривают приблизительно до 100 мл, фильтруют через вату и закапывают в раствор вычисленного количества и(+)-винной кислоты, который получен разбавпением насыщенного в гор чем виде раствора винной кислоты 1 л этилового сложного эфира уксусной кислоты. Осажденный гидротартрат отфильтровывают . Если гидротартрат осаждают в аморфной форме, альдегидо(сн(7вание еще олз освобождают и гидротартрат (как опи само выше) снова осаждают. Все указанные выходы относ тс к бромаймалину и бромизоаймалину. Пример 1. Алкилирование 10 . бромаймалина. Ш. Получение йодистого Ni-метил -10-бромаймалина. 10 г 10-бромаймалина и йоди того метила раствор ют в 350 мл аце тонитрила и нагревают 8 ч с флегмой Из охлажденного раствора кристаллизуют йодистый Мр-метил-10-бромаймал : Выход 9,5 г (70%); точка плавлени 235-238 С; чиста н-форма. 1Й, Получение гидротартрат N -ме тил-Ю бромаймалина. Получение по в рианту А. . Выход 62%; точка плавлени 15015 С; чиста н-форма. Примеры 2-6. Четвертичные соли получают аналогично примеру 1 превращением 10-бромаймалина с 1-йо пропаном (пример 2), или 1-йодгекса ном (пример З) или аллилбромидом (пример ), или 1-йод-З-метил-бутаном (пример 5), или 1-бромдеканом (пример 6). 2а. Получение йодистого.N-пропи -10-бромаймалина. Выход точка плавлени 273°С (с разложением-); н:изо-около 3:12в . Получение гидротартрат пил-10-бромаймалина по варианту В. Выход точка плавлени 180185 С; н:изо-около 4:1. За. Получение йодистого Н -гексил -10-бромизоаймалина. Выход точка плавлени 220223°С; н:изо-около 1:4. Зв. Получение гидротартрата N -гексил-10-бромизоаймалина по вариан ту В. Выход kS%; точка плавлени 1бО1б5 С; н:изо-около 2:3. 4а. Получение бромистого N -aллил - 1 0-бромаймалина . Выход точка плавлени 2 5248 С; чиста н-форма. 4в. Получение гидротартрата Н-аллил-10-бромаймалина по варианту А Выход 41%; точка плавлени 147149 С; чиста н-форма. 5. Получение йодистого М--(3-мети бутил)-10-бромаймалина. В отличие от примера 1, нагревают 14 ч с дефлегматором. Выход 65%; точка плавлени 2402 S ; н:изо-около 2:1. 6а. Получение бромистого N -децил-10-бромаймалина . В отличие от примера 1, нагревают 12 ч с дефлегматором. Выход точкаллавлени 232°С; н:изо-около 7:3. 6в. Получение гидротартрата М -децил-10-бромаймалина по варианту В. Выход точка плавлени 112115 С; н:изо-около 1:1. П р и м е р 7а ). Получение хлористого М -диэтиламиноэтил-10-бромизоаймалина . 10 г 10-бромаймалина смешивают с 5,72 г диэтиламиноэтилхлорида в 1бОмл абсолютного диоксана и нагревают 9 ч с дефлегматором. После охлаждени выкристаллизовываетс продукт и отсасывают его на нутч-фильтре. Выход 9,6 г (72%); точка плавле ни 2П-213°С. в). Получение дигидротартрата N -диэтиламиноэтил-10-бромизоаймалина по варианту С. Выход ,52%; точка плавлени 115 118°С; н:изо-около 1:4. Примеры 8-10. Четвертичные соли получают аналогично примеру 7 превращением 10-бромаймалина с 1-хлор-2- (1-пирролидинил)-этаном (пример 8), или 1-хлор-2-{1-пиперидинил)-этаном (пример 9), или 1-хлор-2-(4морфолинил )-этаном (пример 10). Гидротартраты получают как в примере 7 по варианту С. 8а. Получение хлористого Ng-Г2(1 ирролидинил)-этилЗ-10-бромизоаймаина . Выход 48%; точка плавлени 233235 С. Вв. Получение дигидротартрата (1-пирролидинил)-этил -10-бромизоаймалина . Выход 31%; точка плавлени 12112 С; н;изо-около 1:6. 9а. Получение хлористого Мр-Г2-(1 пиперидинил)-этилЗ-10-бромизойймалина . Выход 64%; точка плавлени 234236°С . 9в. Получение дигидротартрата (1-пиперидинил)-этил }-10-бромизоаймалина . Выход точка плавлени 124127°С; н:изо-около 1:2. 10а. Получение хлористого Ng{2(4морфолинил )-этил -10-бромаймалин. В отличие от примера 7 нагревают 8 ч с дефлегматором. Выход точка плавлени 225229°С . 10в. Получение хлористого (морфолинил)-: тилЗ-10-бромизоаймалин . 5 г 10-бромаймалина и 2, г 2-(k морфолинилэтил)-хлорида раствор ют 120 мл этанола и нагревают 48 ч с дефлегматором. После сгущени прибл зительно до 0 мл и смешивани с не большим количеством простого эфира выкристаллизовываетс продукт и его отсасывают на нутч-фильтре. Выход г (82%); точка плавлен (с разложением); чиста изоформа . Алкилирование 10-бромизоаймалина Примеры 11-15. Метвертичн соли получают аналогично примеру 1 превращением 10-бромизоаймалина с й дистым метаном (пример 11), или 1-й дистым этаном (пример 12), или 1-йо пропаном (пример 13),или 1-йодбутаном (пример k), или 1-бромдеканом (пример 15). Гидротартраты получают па варианту 0. 11 а. Получение йодистого N -мети -1б-бромизоаймалина. Выход 76%; точка плавлени С; чиста изо-форма. 11 в. Получение гидротартрата N,.-метил-10-бромизоаймалина . Выход 57%; точка плавлени 128132 С; чиста изо-форма. 12а. Получение йодистого N -этил -10-бромизоаймалина. Выход 85%; точка плавлени 277280°С; чиста изо-форма. 12в. Получение гидротартрата Ng-этил-10-бромизоаймалина . Выход 72%; точка плавлени 110130 С; чиста , изо-форма. 13а. Получение йодистого М -проп -10-бромизоаймалина. Выход 86%; точка плавлени 275 С (с разложением); Н-: изо-около 1:6. 13в. Получение гидротартрата пропил-10-бромизоаймалина. Выход 71%; точка плавлени 100120С; н:изо-около 1:6. Ца. Получение йодистого N -бyти - 1 0-бромизоаймалина . Выход 83%; точка плавлени ( разложение); н:изо-около 1:19., .. Получение гидротартрата М .-бутил-1в-бромизоаймалина. Выход 53%; точка плавлени 125 н:изо-окало 1:10. 15а. Получение бромистого N -децил-10-бромизоаймалина . Выход 55%; точка плавлени 232 С; н: изо-около 1: 4. 15в. Получение гидротартрата N.децил-10-бромизоаймалина . Выход 35%; точка плавлени 110115°С; н:изо-около . Пример 16. а. Получение бромистого М--бензил -10-бромизоаймалина. 10г 10-бромизоаймалина перемешивают с 10 мл бромистого бензила в 0 мл хлороформа ч при комнатной температуре. После того, как при комнатной температуре в вакууме удал ют небольшое количество хлороформа, производ т кристаллизацию в низкотемпературном режиме при добавке ацетона и эфира. Кристаллы перекристаллизовывают из метанола/простого эфира. Выход 6 г (42%); точка плавлени 225-227 0; чиста изо-форма. в. Получение гидротартрата N2 -бензил-10-бромизоаймалина по варианту 0. Выход 25%; точка плавлени 130132 С; н: изо-около 1:5. Пример 17- Получение бромистого N -(-фторбензил)-10-бромизоай ,малина. 12 г 10-бромизоаймалина и 10 мл f-фторбензилбромида раствор ют в 100 мл сульфолана и перемешивают 1 ч при 80°С в атмосфере азота. Осажден ный при разбавлении 200 мл ацетона осадок отфильтровывают, промывают ацетоном- и перекристаллизовывают из метанола/простого эфира . Выход 12,8 г (73%); точка плавлени 247 С; чиста изо-форма. Пример 18. Получение хлористого Ng- (4-метоксибензил)- 10-бромизоаймалина . 11г 10-бромизоаймалина и 12 мл -метоксибензилхлорида раствор ют в 10 мл сульфолана и перемешивают 10 ч при 80°С в атмосфере азота. Осажденный осадок промывают ацетоном и перекристаллизовывают из метанола/уксусного эфира. Выход 3, г (22%); точка плавлени 228-232 0; чиста изо-форма. .Пример Эа . По/1учение хлористого Нд-диэтиламинопропил-10-бромизоаймалина . Аналогично примеру 7 из 10-бромизоаймалина и с диэтиламинопропилхлоРИДОМ в качестве алкилирующего средства . Точка плавлени 15бРС; н:изо-окол 1:1. в. Получение дигидротартрата Ng-диэтиламинопропил-10-бромизоаймалина . . Еще влажный от диоксана осадок хл рида поглощают в небольшом количестве воды и дл Удалени избыточного алкилирующего средства экстрагируют 100 мл простого эфира. После освобож дени альдегидоосновани получают дигидротартрат по варианту 0.Выход точка плавлени 118120 С; н:изо-около 1:3. Пример 20. Получение хлорис того Ng-(2-гидpoкcиэтил)-10 бpoмизoaймaлинa . 15 г 10-бромизоаймалина и 50 мл хлорэтанола раствор ют в 100 мл суль фолана и перемешивают 16 ч при в атмосфере азота. Осажденный при разбавлении 1,5 л ацетона осадок отф1 Льтровывают, промывают ацетоном и перекристаллизовывают из метанола/ ацетона. Выхсэд 5., 9 г (33%); точка плавлени чиста изо-форма. Пример 21. Получение гидротартрата Nn-(2-гидрокси-2-фенилэтил) -10-бромизоаймалина. 10 г бромизоаймалина и 3,3 мл эпрксистирола перемешивают в 75 мл этанола 7 ч при . ЗатеА снова добавл ют 1 мл эпоксистирола и перемешивают еще 13 ч при 75 С. Реакцион ную смесь сгущают в вакууме досуха, поглощают метанолом, смешивают с раствором 3,7 г L(+)-винной.,кислоты в небольшом количестве метанола, и гидротартрат осаждают закапыванием в 1 л уксусного эфира. Выход 10,1 г (61%); точка плавле ни 1W-152 0. П р и м е р 22. Получение гидротартрата Ng-2-гидрокси-З-(1-пиперйдинил )-пропил-10-бромизоаймалина. 10 г бромизоаймалина и 3,7 г окиси 3-пиперидинолпропилена перемешива ют 8 часов в 75 мл этанола при . После того, как еще раз добавл ют 1 г окиси 3 пиперидинопропилена, перемешивают остальные 8 часов при 75 С и затем отгон ют растворитель в вакууме. Остаток поглощают в ацетоне и закапывают в раствор из г 1(+)-винной кислоты в 250 мл-ацетоиа Осажденный гидротартрат отсасывают на нутче, альдегидооснование освобождают и снова с 2,3 г 1(+)-винной кислоты осаждают гидротартрат. Выход 10 г (58%);точка плавлени 130-135 0; н:изо-около 2:3. Пример 23. а. Получение йодистого N -н-бутил-10-бромаймалина .. 10 г брЬмаймалина раствор ют в 250 мл ацетонитрила,.смешивают с 8 мл 1-йодбутана и нагревают. 8 ч с дефлегматором . Осажденный осадок отфильтро вывают и промывают хлористым метиленом . Выход 12,5 г (86%); точЛа плавлени 2б7-2б8С; н:изо«равно 9:1. в. Получение гидротартрата N -H-бутил-10-бромаймалина . 11,8 г йодистого М„-н-бутил-10-бромаймалина смешивают с холодным сотовым раствором и исчерпывающе экстрагируют этиловым сложным эфиром уксусной кислоты. Высушенный раствор :уксусного эфира выпаривают, поглоща:ют метанолом, смешивают с 3 г L(+);винной кислоты и немного сгущают. Осажденный гидротартрат отфильтровывают . Выход 99,3 г (76%); точка плавлени 151°С; н:изо- равно 9:1. Пример 2. Получение хлористого NQ (циклопропилметил)-10-бромаймалина . 12 г изоаймалина и 10 г хлорметил-, циклопропана нагревают в 10 мл сульфолана в атмосфере азота 36 ч до . После охлаждени смешивают QO мл ацетонаи отфильтровывают осажденные кристаллы. Последние мож ,но перекристаллизовывать из метанола, Выход 7,5 г (51%); точка плавлени 268-273РС; н:изо-равно 1:1. Пример 25. а. Получение бpoмиcтofo (2-фенилэтил )-10-бромизоаймалина. 8,5 г 10-бромаймалина суспендируют в 50 мл этанола и нагревают с 3,2 мл фенилэтилбромида j ч с дефлегматором . Осажденный бромистый Ng-(2-фенилэтил)-10-бромизоаймалин отфильтровывают и дл дальнейшей очистки перекристаллизовывают из этанола . . Выход 8,1 г (б5%); точка плавлени 210-212 0-, изо-форма. в. Получение гидротартрата (2енилэтил )-10-бромизоаймалйна по ва рианту В. Выход точка плавлени 155 изо-форма. Ng-четвертичные производные -бромаймалина и10-бромизоаймалина при применении в качестве лекарства оказывают адренолитическое ивулучшающее сердечный ритм действие. Однако неожиданно новые соединени оказываютс значительно эффективнее и физиологически совместимее, чем известные производные аймалина. Так, новые производные по сравнению с известными аймалина уже при значительно мень шей дозе показывают сравниваемое дей ствие. Кроме того, нежелательна отрицательна инотропи , котора наблю даетс у производных аймалина, слабее , а именно при одновременном более значительном терапевтическом диапазоне . Полученные активные вещества как 3 водном растворе, так и в твердой форме вл ютс стабильными и стойкими ри хранении и могут примен тьс в тера ии с обычными наполнител ми или вспомогательными веществами и подход щих лекарственных формах приема . Превосходство активных веществ вытекает из сравнени приведенных в нижеслежующей таблице дл указанных представителей фармакологических дан ных с соответствующими данными изве стного М0-пропил-аймалин-гидротартре та (нео-Гилуритмала ). В таблице приведены: Остра токсичность при оральном (P.O.) и внутрибрюшинном (i.р.) при менении на NMR1 мЫшах самцах весовой категории от 18 до 22 г. При это в качестве LD. д определ етс така ммол/кг, при которой норма доза в смертности на день после применени составл ет 501 подопытных жиLD вычисл лась анализом П вотных. (ГСТ Минимальна симптомодоза NMR11 мышей самцов весовой категории от до 22 г согласно картине действи по О12 Кампбеллу и Рихтеру. В качестве минимальной симптомодозы определ етс така доза в ммол/кг, при которой у двух мышей после внутрибрюшинного приема по вл лись изменени в поведении . Минимальна симптомодоза вл етс мерой дл нежелательных побочных действий. Удлинение функционального рефрактерного периода (fRZ) и уменьшение силы сокращени (.силы) на выделенном левом преддверии А1bino-Riz-Brightбелых морских свинок женского пола ,(м) весовой категории от 300 до 400 г по методу удвоенного раздражени . Така концентраци выражаетс в мол/л, при которой через 18 мин после применени наступает удлинение функционального рефрактерного периода на 125 и уменьшение силы сокращени на 75 от исходной величины. Кроме того, указываетс частное из уменьшающей силу сокращени и удлин ющей рефрактерный период дозы. Это частное разъ сн ет терапевтический диапазон антиаритмического действи на выделенном органе. Вли ние активного вещества на wista - крыс мужского пола весовой категории от 280 до 350 г, которым был введен путем инъекции аконитин. Указываетс отличие в том времени в Л %, при котором по сравнению с контрольным опытом, когда активное вещество было заменено воспринимающей средой (изотоническим раствором NaCl или агентом растворени ), после внутривенного приема активного вещества при дозе 1/20, определенной на внутрибрюшинной дозы и пос- ледующего вливани посто нной за единицу времени дозы аконитина, по вл лись нарушени ритма экстрасистолы (ES), вентрикул рна тазикарди (VT) .ФабрилЛ ци желудочка (KF). . Так как некоторые из данных указаны в размерности мол/кг или / мол/л, в таблице даетс еще вычисленный молекул рный вес (м) активного вещества.

QO

«г

сэ

(Л -оо

1Г

РЛ

1Л «м

ГЧ

.-ОО

t;

4+ 4-+

оZ

О

о

о га ( Г 00

-а«л

см

оо

+

1Л

+

Т

++

л

о

f

чО rf

01

о 1Л -

tn

1Л -

00 OJ см

Т

+

Т

+ + + с +

ег

-3О

vD cf

ил см

-а- см

см

о

t- о

чо

со

сгл

ил SD

о см

СМ

-3 (

сг

-:Т СМ

Ф.

t

о о г см см

чО

-3- ил 1Г рл сэ -..

- о

«I

. « . -.

)

- «- - см сч см

г оо

-

м

о

см - см

-3см

см

смГЛ

Г Го

о NX

-а-г

СО СМ см

г со ол

-:э-г«лол

-Т -а- Г)

.

см

см 00in 00 ил см

см - хо см -

сэ -

-а- -

г- .-Г Г - о

чО

1Л ол

г

оо м о

(

ил - «т - ол о со

чО ил со

00

и vO vD ОО

ил

Claims

Формула изобретения

1. Способ получения Ng-четвертичных производных 10-бромаймалина и 1О-бромизоаймалина общей формулы s

ОН где R — метил, этил, пропил, бутил, 3-метилбутил-, гексил-, децил-, циклопропилметил, бен- <5 зил. 4-фторбензил, 4-метоксибензил-, 2-гидроксиэтил-, 2-фенилэтил, 2-гидрокси-2-фенилэтил-, 2-диэтиламиноэтил-, 3“Диэтиламинопропил-, 20

2-(1-пирролидинил)-этил-, 2-(1-пиперидинил)-этил-, 2-(4-морфолинил) -этил¹·, 2-гидрокси-3”(1-пиперидинил)о

-пропил-остаток;

анион неорганической или ор ганической кислоты, о т л и ч а -. ю щ и й с я тем, что 10-бромаймалин формулы подвергают взаимодействию с алкилирующим средством общей формулы

2-(ΰΗ,)_η-ΰΗ-(ίΗ,)„-χ <'^ν>

Ύ где п и m равны 0 или 1;

X — водород, оксигруппа, алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая до 7 атомов углерода, фенильная группа, возможно замещенная метоксигруппой или атомом фтора, ди(низший) алкиламино- , пирролидино-, пиперидино-, морфолиногруппа;

Y — водород или метильная группа;

Z — хлор, бром или йод или тозильная группа;

или X и Y вместе образуют связь, если n=m=1, или X и Y вместе означает кислород, если п=1;

и полученную четвертичную соль в случае необходимости затем превращают путем обработки щелочами в альдегидоснования формулы

ОН где R имеет указанные значения, и последние превращают путем взаимодействия с кислотой НА, где А имеет указанные значения, в четвертичное производное формулы I с последующим выделением целевого продукта.