SU963470A3 - Способ получени N @ -четвертичных производных 10-бромаймалина и 10-бромизоаймалина - Google Patents
Способ получени N @ -четвертичных производных 10-бромаймалина и 10-бромизоаймалина Download PDFInfo
- Publication number
- SU963470A3 SU963470A3 SU802983702A SU2983702A SU963470A3 SU 963470 A3 SU963470 A3 SU 963470A3 SU 802983702 A SU802983702 A SU 802983702A SU 2983702 A SU2983702 A SU 2983702A SU 963470 A3 SU963470 A3 SU 963470A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- ethyl
- group
- melting point
- yield
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ NB -ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 10-БРОМАЙМАЛИНЛ И 10- БРОМИЗОАЙМАЛИНА
1
Изобретение относитс к способу получени новых Мц-четвертичных производных 1 0-бромаймалина и Ю-бромизоаймалина общей Формулы ОН
Вг х.. ОН
ЙгНб
где R - метил, этил, пропил, бутил, 3-метил-бутил, гексил-, децил- , циклопропилметил, бензил , «-фторбензил, 4-метоксибензил- , 2-гидроксиэтил-,., 2-фенилэтил, 2-гидрокси-2-фенилэтил- , 2-диэтиламино-,; этил-, 3-Диэтиламинопропил-, 2-(1-пирролидинил)-этил-, 2-(1-пиперидинил)-этил-, 2- (ij-морфолинил)- этил- , 2-гидРОКСИ-З- (1-пиперидинил)-пропил-оотдюк;
п©
А - анион неорганической или органической кислоты, обладающим адренолйтическим и улучшающим сердечный ритм действием .
Известны N.-четвертичные производные аймалина и изоаймалина, обладающие ценными фармакологическими свойствами l .
Цель изобретени - создание новых Ng-четвертичных производных аймалина ;и изоаймалина, расшир ющих арсенал средств воздействи на живой организм.
Цель достигаетс согласно способу, I5i основанному на известном методе алкилировани аминопроизводных 12, заключающемс в том, что 10-бромаймалин формулы
ОН Вг (11)
хг sOK
,u:
с1гНб 39 или 10-бромизоаймалин формулы ОН Бг подвергают взаимодействию с алкилиру ющим средством общей-формулы г-(с}Нг),-С}Н-(с1Нг)Y где пит равны О или 1; X - водород, оксигруппа, алкильна группа с пр мой или разветвленной цепью, имеюща до 7 атомов углерода, фенильна группа, возможно замещенна метоксигруппой или атомом фтора, ди(низший) алкиламино- , пирролидино-, пиперидиНО- , морфолиногруппа; Y - водород или метильна групп Z - хлор, бром или йод или то аильна группа; или X и Y вместе образуют св зь, если , илиХ и Y вместе означаю кислород, если и полученную четвертичную соль в сл чае необходимости затем превращают путем обработки щелочами в альдегид основани формулы ОН Зг енз . где R - имеет указанные значени , и последние превращают путем взаимо действи с кислотой НА, где А имеет указанные значени , в четвертичное производное формулы I с последующим выделением целевого продук а. Полученные из 10-бромаймалина и 10-бромизоаймалина по Иримерам четвертичные соли после освобождени альдегидоосновани при помощи (+} винной кислоты превращаютс в гидро тартраты. Альдегидоосновани с несодержащим азот алкил15ным1 остатком превращают с эквимол рным количеством винной кислоты,альдегидооснрвани с содержащим азот алкильным остатком превращают с двойным мол р ным количеством винной кислоты (за исключением примеров 10 и 22, где . превращение провод т с эквимол рным количеством кислоты). Обща рабоча инструкци на освобождение альдегидоосновани . Четвертична соль (около 10 г) раствор етс в 200-300 мл воды, доводитс при охлаждении льдом до щелочной реакции и приблизительно 5 раз извлекаетс этиловым сложным эфиром уксусной кислоты (см. вариант А и В) или диэтиловым простым эфиром (см. вариант С). .. Общие рабочие инструкции дл получени гидротартратов. Вариант А. Высушенный раствор этилового сложного эфира уксусной кислоты выпаривают , остаток раствор ют в небольшом количестве метанола, добавл ют вычисленное количество 1(+)-винной кислоты и закапывают приблизительно в 1 л этиловогб сложного эфира уксусной кислоты. Осажденный гидротартрат отфильтровывают . Вариант В. Высушенный раствор этилового сложного эфира уксусной кислоты выпаривают приблизительно до 100 мл, фильтруют через вату и закапывают в раствор вычислительного количества 1(+)-винной кислоты в 100 мл ацетона. Осажденный гидротартрат отфильтровывают. Вариант С. Раствор экстрагированного диэтиловым простым эфиром альдегидоосновани сушат и выпаривают. Остаток поглощают в небольшом по. возможности количестве ацетона и закапывают в раствор вычисленного количества L(+)винной кислоты в ацетоне. Осажденный гидротартрат отфильтровывают. Вариант D. Высушенный раствор этилового сложного эфира уксусной кислоты выпаривают приблизительно до 100 мл, фильтруют через вату и закапывают в раствор вычисленного количества и(+)-винной кислоты, который получен разбавпением насыщенного в гор чем виде раствора винной кислоты 1 л этилового сложного эфира уксусной кислоты. Осажденный гидротартрат отфильтровывают . Если гидротартрат осаждают в аморфной форме, альдегидо(сн(7вание еще олз освобождают и гидротартрат (как опи само выше) снова осаждают. Все указанные выходы относ тс к бромаймалину и бромизоаймалину. Пример 1. Алкилирование 10 . бромаймалина. Ш. Получение йодистого Ni-метил -10-бромаймалина. 10 г 10-бромаймалина и йоди того метила раствор ют в 350 мл аце тонитрила и нагревают 8 ч с флегмой Из охлажденного раствора кристаллизуют йодистый Мр-метил-10-бромаймал : Выход 9,5 г (70%); точка плавлени 235-238 С; чиста н-форма. 1Й, Получение гидротартрат N -ме тил-Ю бромаймалина. Получение по в рианту А. . Выход 62%; точка плавлени 15015 С; чиста н-форма. Примеры 2-6. Четвертичные соли получают аналогично примеру 1 превращением 10-бромаймалина с 1-йо пропаном (пример 2), или 1-йодгекса ном (пример З) или аллилбромидом (пример ), или 1-йод-З-метил-бутаном (пример 5), или 1-бромдеканом (пример 6). 2а. Получение йодистого.N-пропи -10-бромаймалина. Выход точка плавлени 273°С (с разложением-); н:изо-около 3:12в . Получение гидротартрат пил-10-бромаймалина по варианту В. Выход точка плавлени 180185 С; н:изо-около 4:1. За. Получение йодистого Н -гексил -10-бромизоаймалина. Выход точка плавлени 220223°С; н:изо-около 1:4. Зв. Получение гидротартрата N -гексил-10-бромизоаймалина по вариан ту В. Выход kS%; точка плавлени 1бО1б5 С; н:изо-около 2:3. 4а. Получение бромистого N -aллил - 1 0-бромаймалина . Выход точка плавлени 2 5248 С; чиста н-форма. 4в. Получение гидротартрата Н-аллил-10-бромаймалина по варианту А Выход 41%; точка плавлени 147149 С; чиста н-форма. 5. Получение йодистого М--(3-мети бутил)-10-бромаймалина. В отличие от примера 1, нагревают 14 ч с дефлегматором. Выход 65%; точка плавлени 2402 S ; н:изо-около 2:1. 6а. Получение бромистого N -децил-10-бромаймалина . В отличие от примера 1, нагревают 12 ч с дефлегматором. Выход точкаллавлени 232°С; н:изо-около 7:3. 6в. Получение гидротартрата М -децил-10-бромаймалина по варианту В. Выход точка плавлени 112115 С; н:изо-около 1:1. П р и м е р 7а ). Получение хлористого М -диэтиламиноэтил-10-бромизоаймалина . 10 г 10-бромаймалина смешивают с 5,72 г диэтиламиноэтилхлорида в 1бОмл абсолютного диоксана и нагревают 9 ч с дефлегматором. После охлаждени выкристаллизовываетс продукт и отсасывают его на нутч-фильтре. Выход 9,6 г (72%); точка плавле ни 2П-213°С. в). Получение дигидротартрата N -диэтиламиноэтил-10-бромизоаймалина по варианту С. Выход ,52%; точка плавлени 115 118°С; н:изо-около 1:4. Примеры 8-10. Четвертичные соли получают аналогично примеру 7 превращением 10-бромаймалина с 1-хлор-2- (1-пирролидинил)-этаном (пример 8), или 1-хлор-2-{1-пиперидинил)-этаном (пример 9), или 1-хлор-2-(4морфолинил )-этаном (пример 10). Гидротартраты получают как в примере 7 по варианту С. 8а. Получение хлористого Ng-Г2(1 ирролидинил)-этилЗ-10-бромизоаймаина . Выход 48%; точка плавлени 233235 С. Вв. Получение дигидротартрата (1-пирролидинил)-этил -10-бромизоаймалина . Выход 31%; точка плавлени 12112 С; н;изо-около 1:6. 9а. Получение хлористого Мр-Г2-(1 пиперидинил)-этилЗ-10-бромизойймалина . Выход 64%; точка плавлени 234236°С . 9в. Получение дигидротартрата (1-пиперидинил)-этил }-10-бромизоаймалина . Выход точка плавлени 124127°С; н:изо-около 1:2. 10а. Получение хлористого Ng{2(4морфолинил )-этил -10-бромаймалин. В отличие от примера 7 нагревают 8 ч с дефлегматором. Выход точка плавлени 225229°С . 10в. Получение хлористого (морфолинил)-: тилЗ-10-бромизоаймалин . 5 г 10-бромаймалина и 2, г 2-(k морфолинилэтил)-хлорида раствор ют 120 мл этанола и нагревают 48 ч с дефлегматором. После сгущени прибл зительно до 0 мл и смешивани с не большим количеством простого эфира выкристаллизовываетс продукт и его отсасывают на нутч-фильтре. Выход г (82%); точка плавлен (с разложением); чиста изоформа . Алкилирование 10-бромизоаймалина Примеры 11-15. Метвертичн соли получают аналогично примеру 1 превращением 10-бромизоаймалина с й дистым метаном (пример 11), или 1-й дистым этаном (пример 12), или 1-йо пропаном (пример 13),или 1-йодбутаном (пример k), или 1-бромдеканом (пример 15). Гидротартраты получают па варианту 0. 11 а. Получение йодистого N -мети -1б-бромизоаймалина. Выход 76%; точка плавлени С; чиста изо-форма. 11 в. Получение гидротартрата N,.-метил-10-бромизоаймалина . Выход 57%; точка плавлени 128132 С; чиста изо-форма. 12а. Получение йодистого N -этил -10-бромизоаймалина. Выход 85%; точка плавлени 277280°С; чиста изо-форма. 12в. Получение гидротартрата Ng-этил-10-бромизоаймалина . Выход 72%; точка плавлени 110130 С; чиста , изо-форма. 13а. Получение йодистого М -проп -10-бромизоаймалина. Выход 86%; точка плавлени 275 С (с разложением); Н-: изо-около 1:6. 13в. Получение гидротартрата пропил-10-бромизоаймалина. Выход 71%; точка плавлени 100120С; н:изо-около 1:6. Ца. Получение йодистого N -бyти - 1 0-бромизоаймалина . Выход 83%; точка плавлени ( разложение); н:изо-около 1:19., .. Получение гидротартрата М .-бутил-1в-бромизоаймалина. Выход 53%; точка плавлени 125 н:изо-окало 1:10. 15а. Получение бромистого N -децил-10-бромизоаймалина . Выход 55%; точка плавлени 232 С; н: изо-около 1: 4. 15в. Получение гидротартрата N.децил-10-бромизоаймалина . Выход 35%; точка плавлени 110115°С; н:изо-около . Пример 16. а. Получение бромистого М--бензил -10-бромизоаймалина. 10г 10-бромизоаймалина перемешивают с 10 мл бромистого бензила в 0 мл хлороформа ч при комнатной температуре. После того, как при комнатной температуре в вакууме удал ют небольшое количество хлороформа, производ т кристаллизацию в низкотемпературном режиме при добавке ацетона и эфира. Кристаллы перекристаллизовывают из метанола/простого эфира. Выход 6 г (42%); точка плавлени 225-227 0; чиста изо-форма. в. Получение гидротартрата N2 -бензил-10-бромизоаймалина по варианту 0. Выход 25%; точка плавлени 130132 С; н: изо-около 1:5. Пример 17- Получение бромистого N -(-фторбензил)-10-бромизоай ,малина. 12 г 10-бромизоаймалина и 10 мл f-фторбензилбромида раствор ют в 100 мл сульфолана и перемешивают 1 ч при 80°С в атмосфере азота. Осажден ный при разбавлении 200 мл ацетона осадок отфильтровывают, промывают ацетоном- и перекристаллизовывают из метанола/простого эфира . Выход 12,8 г (73%); точка плавлени 247 С; чиста изо-форма. Пример 18. Получение хлористого Ng- (4-метоксибензил)- 10-бромизоаймалина . 11г 10-бромизоаймалина и 12 мл -метоксибензилхлорида раствор ют в 10 мл сульфолана и перемешивают 10 ч при 80°С в атмосфере азота. Осажденный осадок промывают ацетоном и перекристаллизовывают из метанола/уксусного эфира. Выход 3, г (22%); точка плавлени 228-232 0; чиста изо-форма. .Пример Эа . По/1учение хлористого Нд-диэтиламинопропил-10-бромизоаймалина . Аналогично примеру 7 из 10-бромизоаймалина и с диэтиламинопропилхлоРИДОМ в качестве алкилирующего средства . Точка плавлени 15бРС; н:изо-окол 1:1. в. Получение дигидротартрата Ng-диэтиламинопропил-10-бромизоаймалина . . Еще влажный от диоксана осадок хл рида поглощают в небольшом количестве воды и дл Удалени избыточного алкилирующего средства экстрагируют 100 мл простого эфира. После освобож дени альдегидоосновани получают дигидротартрат по варианту 0.Выход точка плавлени 118120 С; н:изо-около 1:3. Пример 20. Получение хлорис того Ng-(2-гидpoкcиэтил)-10 бpoмизoaймaлинa . 15 г 10-бромизоаймалина и 50 мл хлорэтанола раствор ют в 100 мл суль фолана и перемешивают 16 ч при в атмосфере азота. Осажденный при разбавлении 1,5 л ацетона осадок отф1 Льтровывают, промывают ацетоном и перекристаллизовывают из метанола/ ацетона. Выхсэд 5., 9 г (33%); точка плавлени чиста изо-форма. Пример 21. Получение гидротартрата Nn-(2-гидрокси-2-фенилэтил) -10-бромизоаймалина. 10 г бромизоаймалина и 3,3 мл эпрксистирола перемешивают в 75 мл этанола 7 ч при . ЗатеА снова добавл ют 1 мл эпоксистирола и перемешивают еще 13 ч при 75 С. Реакцион ную смесь сгущают в вакууме досуха, поглощают метанолом, смешивают с раствором 3,7 г L(+)-винной.,кислоты в небольшом количестве метанола, и гидротартрат осаждают закапыванием в 1 л уксусного эфира. Выход 10,1 г (61%); точка плавле ни 1W-152 0. П р и м е р 22. Получение гидротартрата Ng-2-гидрокси-З-(1-пиперйдинил )-пропил-10-бромизоаймалина. 10 г бромизоаймалина и 3,7 г окиси 3-пиперидинолпропилена перемешива ют 8 часов в 75 мл этанола при . После того, как еще раз добавл ют 1 г окиси 3 пиперидинопропилена, перемешивают остальные 8 часов при 75 С и затем отгон ют растворитель в вакууме. Остаток поглощают в ацетоне и закапывают в раствор из г 1(+)-винной кислоты в 250 мл-ацетоиа Осажденный гидротартрат отсасывают на нутче, альдегидооснование освобождают и снова с 2,3 г 1(+)-винной кислоты осаждают гидротартрат. Выход 10 г (58%);точка плавлени 130-135 0; н:изо-около 2:3. Пример 23. а. Получение йодистого N -н-бутил-10-бромаймалина .. 10 г брЬмаймалина раствор ют в 250 мл ацетонитрила,.смешивают с 8 мл 1-йодбутана и нагревают. 8 ч с дефлегматором . Осажденный осадок отфильтро вывают и промывают хлористым метиленом . Выход 12,5 г (86%); точЛа плавлени 2б7-2б8С; н:изо«равно 9:1. в. Получение гидротартрата N -H-бутил-10-бромаймалина . 11,8 г йодистого М„-н-бутил-10-бромаймалина смешивают с холодным сотовым раствором и исчерпывающе экстрагируют этиловым сложным эфиром уксусной кислоты. Высушенный раствор :уксусного эфира выпаривают, поглоща:ют метанолом, смешивают с 3 г L(+);винной кислоты и немного сгущают. Осажденный гидротартрат отфильтровывают . Выход 99,3 г (76%); точка плавлени 151°С; н:изо- равно 9:1. Пример 2. Получение хлористого NQ (циклопропилметил)-10-бромаймалина . 12 г изоаймалина и 10 г хлорметил-, циклопропана нагревают в 10 мл сульфолана в атмосфере азота 36 ч до . После охлаждени смешивают QO мл ацетонаи отфильтровывают осажденные кристаллы. Последние мож ,но перекристаллизовывать из метанола, Выход 7,5 г (51%); точка плавлени 268-273РС; н:изо-равно 1:1. Пример 25. а. Получение бpoмиcтofo (2-фенилэтил )-10-бромизоаймалина. 8,5 г 10-бромаймалина суспендируют в 50 мл этанола и нагревают с 3,2 мл фенилэтилбромида j ч с дефлегматором . Осажденный бромистый Ng-(2-фенилэтил)-10-бромизоаймалин отфильтровывают и дл дальнейшей очистки перекристаллизовывают из этанола . . Выход 8,1 г (б5%); точка плавлени 210-212 0-, изо-форма. в. Получение гидротартрата (2енилэтил )-10-бромизоаймалйна по ва рианту В. Выход точка плавлени 155 изо-форма. Ng-четвертичные производные -бромаймалина и10-бромизоаймалина при применении в качестве лекарства оказывают адренолитическое ивулучшающее сердечный ритм действие. Однако неожиданно новые соединени оказываютс значительно эффективнее и физиологически совместимее, чем известные производные аймалина. Так, новые производные по сравнению с известными аймалина уже при значительно мень шей дозе показывают сравниваемое дей ствие. Кроме того, нежелательна отрицательна инотропи , котора наблю даетс у производных аймалина, слабее , а именно при одновременном более значительном терапевтическом диапазоне . Полученные активные вещества как 3 водном растворе, так и в твердой форме вл ютс стабильными и стойкими ри хранении и могут примен тьс в тера ии с обычными наполнител ми или вспомогательными веществами и подход щих лекарственных формах приема . Превосходство активных веществ вытекает из сравнени приведенных в нижеслежующей таблице дл указанных представителей фармакологических дан ных с соответствующими данными изве стного М0-пропил-аймалин-гидротартре та (нео-Гилуритмала ). В таблице приведены: Остра токсичность при оральном (P.O.) и внутрибрюшинном (i.р.) при менении на NMR1 мЫшах самцах весовой категории от 18 до 22 г. При это в качестве LD. д определ етс така ммол/кг, при которой норма доза в смертности на день после применени составл ет 501 подопытных жиLD вычисл лась анализом П вотных. (ГСТ Минимальна симптомодоза NMR11 мышей самцов весовой категории от до 22 г согласно картине действи по О12 Кампбеллу и Рихтеру. В качестве минимальной симптомодозы определ етс така доза в ммол/кг, при которой у двух мышей после внутрибрюшинного приема по вл лись изменени в поведении . Минимальна симптомодоза вл етс мерой дл нежелательных побочных действий. Удлинение функционального рефрактерного периода (fRZ) и уменьшение силы сокращени (.силы) на выделенном левом преддверии А1bino-Riz-Brightбелых морских свинок женского пола ,(м) весовой категории от 300 до 400 г по методу удвоенного раздражени . Така концентраци выражаетс в мол/л, при которой через 18 мин после применени наступает удлинение функционального рефрактерного периода на 125 и уменьшение силы сокращени на 75 от исходной величины. Кроме того, указываетс частное из уменьшающей силу сокращени и удлин ющей рефрактерный период дозы. Это частное разъ сн ет терапевтический диапазон антиаритмического действи на выделенном органе. Вли ние активного вещества на wista - крыс мужского пола весовой категории от 280 до 350 г, которым был введен путем инъекции аконитин. Указываетс отличие в том времени в Л %, при котором по сравнению с контрольным опытом, когда активное вещество было заменено воспринимающей средой (изотоническим раствором NaCl или агентом растворени ), после внутривенного приема активного вещества при дозе 1/20, определенной на внутрибрюшинной дозы и пос- ледующего вливани посто нной за единицу времени дозы аконитина, по вл лись нарушени ритма экстрасистолы (ES), вентрикул рна тазикарди (VT) .ФабрилЛ ци желудочка (KF). . Так как некоторые из данных указаны в размерности мол/кг или / мол/л, в таблице даетс еще вычисленный молекул рный вес (м) активного вещества.
QO
«г
сэ
(Л -оо
1Г
РЛ
1Л «м
ГЧ
.-ОО
t;
4+ 4-+
оZ
О
о
о га ( Г 00
-а«л
см
оо
+
1Л
+
Т
++
л
о
f
чО rf
01
01
о 1Л -
tn
1Л -
00 OJ см
Т
+
Т
+ + + с +
ег
-3О
vD cf
ил см
-а- см
см
о
t- о
чо
со
сгл
ил SD
о см
СМ
-3 (
сг
-:Т СМ
Ф.
t
о о г см см
чО
-3- ил 1Г рл сэ -..
- о
«I
. « . -.
)
- «- - см сч см
г оо
-
м
о
см - см
-3см
см
смГЛ
Г Го
о NX
-а-г
СО СМ см
г со ол
-:э-г«лол
-Т -а- Г)
.
см
см 00in 00 ил см
см - хо см -
сэ -
-а- -
г- .-Г Г - о
чО
1Л ол
г
оо м о
(
ил - «т - ол о со
чО ил со
00
и vO vD ОО
ил
Claims (2)
1. Способ получения Ng-четвертичных производных 10-бромаймалина и 1О-бромизоаймалина общей формулы s
ОН где R — метил, этил, пропил, бутил, 3-метилбутил-, гексил-, децил-, циклопропилметил, бен- <5 зил. 4-фторбензил, 4-метоксибензил-, 2-гидроксиэтил-, 2-фенилэтил, 2-гидрокси-2-фенилэтил-, 2-диэтиламиноэтил-, 3“Диэтиламинопропил-, 20
2-(1-пирролидинил)-этил-, 2-(1-пиперидинил)-этил-, 2-(4-морфолинил) -этил1·, 2-гидрокси-3”(1-пиперидинил)о
-пропил-остаток;
анион неорганической или ор ганической кислоты, о т л и ч а -. ю щ и й с я тем, что 10-бромаймалин формулы подвергают взаимодействию с алкилирующим средством общей формулы
2-(ΰΗ,)η-ΰΗ-(ίΗ,)„-χ <'ν>
Ύ где п и m равны 0 или 1;
X — водород, оксигруппа, алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая до 7 атомов углерода, фенильная группа, возможно замещенная метоксигруппой или атомом фтора, ди(низший) алкиламино- , пирролидино-, пиперидино-, морфолиногруппа;
Y — водород или метильная группа;
Z — хлор, бром или йод или тозильная группа;
или X и Y вместе образуют связь, если n=m=1, или X и Y вместе означает кислород, если п=1;
и полученную четвертичную соль в случае необходимости затем превращают путем обработки щелочами в альдегидоснования формулы
ОН где R имеет указанные значения, и последние превращают путем взаимодействия с кислотой НА, где А имеет указанные значения, в четвертичное производное формулы I с последующим выделением целевого продукта.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19792941529 DE2941529A1 (de) | 1979-10-13 | 1979-10-13 | N(pfeil abwaerts)b(pfeil abwaerts) -quartaere derivate von ajmalin und isoajmalin, verfahren und zwischenprodukte zur herstellung der derivate, die derivate enthaltende arzneimittel und die verwendung der derivate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU963470A3 true SU963470A3 (ru) | 1982-09-30 |
Family
ID=6083411
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU802983702A SU963470A3 (ru) | 1979-10-13 | 1980-10-02 | Способ получени N @ -четвертичных производных 10-бромаймалина и 10-бромизоаймалина |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4554274A (ru) |
EP (1) | EP0029115B1 (ru) |
JP (1) | JPS5681585A (ru) |
AT (1) | ATE9349T1 (ru) |
AU (1) | AU538949B2 (ru) |
CA (1) | CA1147329A (ru) |
DD (1) | DD153552A5 (ru) |
DE (2) | DE2941529A1 (ru) |
DK (1) | DK430580A (ru) |
ES (1) | ES8106523A1 (ru) |
FI (1) | FI68624C (ru) |
GR (1) | GR70710B (ru) |
HU (1) | HU184840B (ru) |
IE (1) | IE50203B1 (ru) |
IL (1) | IL61253A (ru) |
NO (1) | NO156325C (ru) |
NZ (1) | NZ195220A (ru) |
PH (1) | PH15938A (ru) |
PT (1) | PT71894B (ru) |
SU (1) | SU963470A3 (ru) |
ZA (1) | ZA806167B (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2941531A1 (de) * | 1979-10-13 | 1981-04-23 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 10-bromsandwicin und 10-bromisosandwicin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
DE3442452A1 (de) * | 1984-11-22 | 1986-05-22 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue n(pfeil abwaerts)b(pfeil abwaerts)-quartaere dibromderivate von ajmalin, isoajmalin, sandwicin und isosandwicin sowie diese derivate enthaltende pharmazeutische zubereitungen und zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1196207B (de) * | 1962-12-17 | 1965-07-08 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen quartaeren Ajmaliniumsalzen |
-
1979
- 1979-10-13 DE DE19792941529 patent/DE2941529A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-09-30 FI FI803086A patent/FI68624C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-02 SU SU802983702A patent/SU963470A3/ru active
- 1980-10-06 ZA ZA00806167A patent/ZA806167B/xx unknown
- 1980-10-06 ES ES495650A patent/ES8106523A1/es not_active Expired
- 1980-10-07 IE IE2077/80A patent/IE50203B1/en unknown
- 1980-10-09 PT PT71894A patent/PT71894B/pt unknown
- 1980-10-09 DD DD80224435A patent/DD153552A5/de unknown
- 1980-10-10 CA CA000362115A patent/CA1147329A/en not_active Expired
- 1980-10-10 NZ NZ195220A patent/NZ195220A/xx unknown
- 1980-10-10 DE DE8080106150T patent/DE3069166D1/de not_active Expired
- 1980-10-10 AT AT80106150T patent/ATE9349T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 EP EP80106150A patent/EP0029115B1/de not_active Expired
- 1980-10-10 NO NO803041A patent/NO156325C/no unknown
- 1980-10-10 DK DK430580A patent/DK430580A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-10-10 HU HU802471A patent/HU184840B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 IL IL61253A patent/IL61253A/xx unknown
- 1980-10-11 GR GR63126A patent/GR70710B/el unknown
- 1980-10-13 PH PH24716A patent/PH15938A/en unknown
- 1980-10-13 JP JP14215780A patent/JPS5681585A/ja active Granted
- 1980-10-13 AU AU63205/80A patent/AU538949B2/en not_active Ceased
-
1984
- 1984-05-31 US US06/615,757 patent/US4554274A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1147329A (en) | 1983-05-31 |
PT71894A (en) | 1980-11-01 |
DD153552A5 (de) | 1982-01-13 |
IL61253A (en) | 1983-10-31 |
AU6320580A (en) | 1981-04-16 |
ES495650A0 (es) | 1981-07-01 |
DE3069166D1 (en) | 1984-10-18 |
NO156325C (no) | 1987-09-02 |
ATE9349T1 (de) | 1984-09-15 |
FI803086A (fi) | 1981-04-14 |
AU538949B2 (en) | 1984-09-06 |
JPS6241598B2 (ru) | 1987-09-03 |
NO803041L (no) | 1981-04-14 |
PT71894B (en) | 1981-08-31 |
ZA806167B (en) | 1981-09-30 |
EP0029115A1 (de) | 1981-05-27 |
HU184840B (en) | 1984-10-29 |
EP0029115B1 (de) | 1984-09-12 |
IE802077L (en) | 1980-04-13 |
ES8106523A1 (es) | 1981-07-01 |
FI68624C (fi) | 1985-10-10 |
DK430580A (da) | 1981-04-14 |
NZ195220A (en) | 1983-12-16 |
US4554274A (en) | 1985-11-19 |
PH15938A (en) | 1983-04-29 |
NO156325B (no) | 1987-05-25 |
GR70710B (ru) | 1983-01-07 |
IE50203B1 (en) | 1986-03-05 |
DE2941529A1 (de) | 1981-04-23 |
FI68624B (fi) | 1985-06-28 |
IL61253A0 (en) | 1980-12-31 |
JPS5681585A (en) | 1981-07-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
US4349549A (en) | Anti-hypertensive 1-substituted spiro(piperidine-oxobenzoxazine)s | |
AU661299B2 (en) | New thalidomide derivatives, method of manufacture and use thereof in medicaments | |
JPH01313461A (ja) | ピペリジン化合物、その製造方法及びその使用方法 | |
HU193258B (en) | Process for preparing piperazine derivatives and acid addition salts thereof | |
CA3194087A1 (en) | Benzamide compound and use thereof | |
US20080280971A1 (en) | Deuterium-enriched atorvastatin | |
NO155880B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2'hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon. | |
SU963470A3 (ru) | Способ получени N @ -четвертичных производных 10-бромаймалина и 10-бромизоаймалина | |
KR101050680B1 (ko) | 콜라게네이즈의 선택적인 억제를 위한 신규한피리미딘-4,6-디카복스아미드 | |
US3565896A (en) | Pyridinecarbonyl derivatives of 7-(omega-(n-alkyl-n-optionally hydroxyalkyl substituted amino) - hydroxyalkyl)theophylline | |
JP5311472B2 (ja) | ニトロキシルラジカルの合成法 | |
JP3180848B2 (ja) | 9,9−アルキレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物のフマル酸塩及びこれを含有する心臓用医薬並びに該新規塩の製造方法 | |
SU957768A3 (ru) | Способ получени пиперидинпроизводных эфиров 4,5-диалкил-3-оксипиррол-2-карбоновых кислот или их физиологически совместимых солей с кислотами | |
RU2512567C2 (ru) | Фенилалкилпиперазины, модулирующие активность tnf | |
US3899533A (en) | Chlorinated mandelamidines | |
RU1836330C (ru) | Способ получени полигидроксибензилоксипропаноламинов | |
DE2946212A1 (de) | Azepino eckige klammer auf 1,2,3-1m eckige klammer zu- beta -carbolin-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche die verbindungen enthalten | |
JP3157171B2 (ja) | シネルギスチンの製造方法 | |
HU192589B (en) | Process for producing 2-/n-pyrrolidino/-3-isobuthyloxy-n-/substituted phenyl/-n-benzyl-propyl-amines and acid additional salts thereof | |
SU1205759A3 (ru) | Способ получени производных аминоэтанола или их солей | |
SU1012796A3 (ru) | Способ получени @ -четвертичных производных 10-бромсандвицина и 10-бромизосандвицина | |
KR900007218B1 (ko) | 항콜린 작동성 화합물 및 약학 조성물 | |
HU180716B (en) | Process for preparing substituted amino-alkyl-guanidines | |
JPH03294277A (ja) | ピペリジン誘導体 |