SU1012796A3 - Способ получени @ -четвертичных производных 10-бромсандвицина и 10-бромизосандвицина - Google Patents

Abstract

Способ получени  Nij-четвертимных ПРОИЗВОДНЫХ 10-бр6мсандвицина и 10:бромизосандвииина общей формулы t где а - остатсж формулы И -{(iHj),(cHj). : :. 9 ;; где W «и m имеют значени  О и Г; X - водород, океигруппа алкильна  Cj-Г,-группа, фенил , фенилэт14л, пиперидино- или.морфолиноостаток; У - водород или метил, А - анион неорганической или органи ческой кислоты, отличающий с   тем, что 10-6ромсандвицин фopмy ;лы ТП. гдеЙГ имеет вышеуказанные значени , ;после чего обработкой кислотой НА, где А имеет вышеуказанные значени , перевод т в четвертичное производное |формулы 1 с последующим выделением целевых продуктов.

Description

Изобретение относитс  к способу .получени  новых производных винками|новых алкалоидов, именно N.-четвертич ных производных 10-бромсандвицина и 10-бромизосандвицина общей формулы сн ь где R - остаток общей формулы :-(«Hi)j,-CH-(CHtVX где Лит имеют значение О или 1; X -водород, оксигруппа, алкильна  С., -Ci -rpynna, феНил , фенилэтил, пиперидино или морфолинорстаток; У - водород или метил А - анион неорганической или органической кислоты, обладающих адренолитической активнос тью и выравнивающим ритм сердца действием . Известен .способ получени  произ:ВОдных аймалина общей формулы где R - алкил, алкенйл или алкинил остаток, содержащий от 3 до 5 атомов углерода; X - атом галогена или анион сульфокислоты, путем взаимодействи  аймалина с алкилирующим соединением RX,где R и X имеют вышеуказанные значени  f1. Известен также способ получени  производных аймалина общей формулы 1 путем взаимодействи  альдегид-основа , ни  формулы где Я - имеет вышеуказанны значени с органической или неорганической кислотой ИХ 21Цель изобретени  -.получение новы производных винкаминовых алкалоидов, 961 обладающих ценными фарма;;ологическими свойствами. Цель достигаетс  тем, что согласно способу получени  N-J)-четвертичных про изводных 10-бромсандвицина и 10-бромиЗосандвицина 10-бромсандвицин формулы или iO-бромизосандвицйн формулы ввод т во взаимодействие с алкилиру -ющим средством общей формулы |г-(ед-сн-{сн2)гх: (v) где 171, п, у и X имеют вышеуказанные значени , а 1 -бром или йод, после чего, при желании, полученную четвертичную соль превращают путем обработки и елочью в альдегид-основание общей формулы .. где   имеет вышеуказанные значени , после чего обработкой кислотой НА, где А имеет вышеуказанные значени , перевод т в четвертичное производное формулы 1 с последующим выделением целевых продуктов, г При осуи1ествлении способа исходные вещества могут быть применены в эквимол рных количествах.Однако наиболее предпочтительно алкилирующее средство примен ть в избыточном ко личестЁео Взаимодействие преимущественно осуществл ют в растворителе,, который инертен по отношению к принимающим в реакции участие компонентам , (Яапример, нитрил уксусной кислоты, хлороформ, диметилформанид,сульфолан , диоксан или спирты, такие как метиловый и этилoвый „ Если алкилирующее средство в услови х проведени  реакции не может реагировать са . МО по себе, то оно может выполн ть роль растворител . Взаимодействие провод т преимущественно при температуре кипени  растворител , однако, особенно в случае растворител  с высокой темпе ратурой кипени , взаимодействие также может быть осу1цествлецо при температуре ниже температуры кипени  растворител . , Полученные согласно предложенно ,му способу N-jj-четвертичные производ ные10-бромсандвицина или 10-бромизосандвйцина при применении в качестве лекарственных средств про вл ют адренолитимескую активность и выравниваюи(ее ритм сердца действие. Эти соединени  значительно более активны и с физиологической точки зре , ни  более безвредны, чем известные производные аймалина. Так, в сравне нии с известными производными аймалина , новые соединени уже при применении в значительно меньших дозах про вл ют приблизительно такую же активность. Кроме того, нежелательн отрицательные эффекты, которые наблюдаютс  в случае производных айма лина, выражены более слабо при одно временно большей широте терапевтического применени . : Полученные согласно предложенному способу новые биологически актив ные вещества устойчивы и могут хранитьс  как в водном, растворе, так и в твердой форме, и могут находить терапевтическое применение совместно с обычными веи|ествами-нрсител ми и вспомогательными .веществамив фор ме подход щих лекарственных препара тов. - ,.;. - -- - : .... - : . В таблице приведены сравнительны данные по фармакологической активнос :ти новых биологически активных ве ществ и известного гидротартратаМ,пропилаймалини  { нео-гилуритмала), | - - - . : - - А т .1, . . . . , ,. В таблице представлены остра  то |Сичность при введении через рот (р.о или .внутрибрюшинно (t.р.) в случае самцов NMR1-мышей весом 18-22 г (а качестве указана така  доза в мкмоль/кг, при которой на седьмые с ки после введени  биологически акти ного вещества смертность среди подjопытных животных составл ла 50 рассчитывали с помои ью пробитанализа ) и минимальна  вызывающа  симптомы доза в случае самцов Ч МЯ1 шей весом 18-22 г в соответствии с j картиной действи  по Кампбелу и Рихтеру (в качестве минимальной вызываю щей симптомы дозы прин татака  доза. . в мкмоль/кг, при которой у 2-3 мышей после внутрйбрюшинного введени  биологически активного вещества обнаруживались изменени  в поведении; мини мальна  доза  вл етс  мерой нежела ; тельного побочного действи ); увеличение времени функциональной невЪ- . сприимчивости (fRZ) и уменьшение силы сокращени  (сила) на изолированном левом предсердии самок морских : свинок (МС) Albino-Pirbright-whfte весом ЗОО-iOO г по методу двойного раздражени  Говера. В таблице указаны также концентрации в мкмоль/л при которых через 18 мин после введ& ни  происходит увеличение времени функциональной невосприимчивости на 125 и, соответственно, уменьшение силы сокращени  на 75 от исходного значени . Кроме того, приведено отношение дозы, уменьша1бщей силу сокра щени , к дозе, увеличивающей врем  невосприимчивости. Это отношение дает представление о терапевтической широте противоаритмического действи  на изолированный орган. Поскольку некоторые из значений приведены в размерност х мкмоль/кг или мкмоль/л, в таблице, кроме того, указаны рассчитанные молекул рные веса биологически активных веществ, Получение 10-бромсандвицина. 26,6 г сандвицйна раствор ют в 2 л смеси, состо щей из тетрагидрофу рана и хлористого метилена (А:1 по обьему) и при-5 Г и перемешивании к приготовленному раствору прибавл ют порци ки 33 г 2,,,6-тетраброкР- f -2,5-циклогексадиенона-1, После до-бавлени  последней порции реакцирнную массу дополнительно перемешивают В течение 30 мин при температуре от -5РС до , затем массу нагре вают до комнатной температуры, смешивают с дополнительной порцией хлрристого метилена, два раза промывают 2 н. раствором гидроокиси натри  и непосредственно после этого два раза водой, органическую фазу упаривают- , остаток раствор ют в 500 мл метилового спирта, к «етанольному раст вору.медленно прибавл ют по каплт воду до полного осаждени  .10-бромIсандвицйна .,Выделившийс  в осадок продукт отфильтровывают, промывают 5 1 сначала водой, затем охлажденным, ацетоном, после чего сушат„ Выход 30,1 г (У1%). Т.пл. . Чиста  н-форма. В результате подкислени  водного щелочного экстракта можно получить 2,4,6-трибромфенол, который после перекристаллизации из петролейного эфира вновь примен ют дл  получени  2,,4,6-тетрабром-2,5 циклогексадиенона-1. Получение 10-6ромизосандвицина. 15 г Ю-бромсандвицина и 20 г гидроокиси кали  раствор ют в 700 м метилового спирта и раствор в течен 8 ч нагревают при температуре кипени  растворител -с обратным холодил ником. После разбавлени  00 мл воды три раза производ т экстрагирование хлористым метиленом затем эк ракт сушат, упаривают и продукт кри таллизуют из метилового спирта. Выход 10,5 г (70). Т.пл. 173-175 С. Чиста  изо-форма, В маточнике остаетс  смесь, сост  ща  из 10-бромсандвицина и небольшого количества 10-бромизосандвицин котора  вновь может быть подвергнута изомеризации. Четвертичные соли, полученные из iO-бромсандвицина или 10-бромизосандвицина , после выделени  в свободном состо нии альдегид-основани  ввод т во взаимодействие сЦ+)-винно кислотой, в результате чего получаю гидротартраты. Альдегид-основание с алкильным остатком, не содержащим азота, ввод т во взаимодействие с эквимол рным количеством винной кис ты, а альдегид-основание с алкильным остатком, содержащим атом азота , ввод т во взаимодействие с количест вом винной кислоты, в два раза прев шающим эквимол рное. Алкилирование 10-бромсандвицина. Пример. а. Иодид М -метил-10-бромсандви цина . 12 г 10-бромсандвицина и 13 йодистого метила в 500 мл нитрила ук сусной кислоты нагревают в течение 8ч при температуре кипени  реакцион ной смйси с обратным холодильником. Обра.зовавшийс  осадок отфильтровываю и промывают этиловым эфиром уксусной кислоты. 6 ВыхоА 9,5 г С 59). Т.пл. 2kn-2k.°C, Чиста  н-форма. ; б. Гидротартрат Мж-метил-Ю-бром: сандвицин. 8,7 г йодистогоШ -метил-10-бромсандвицина раствор ют в разбавленном растворесоды и производ т экстрагирование этиловым эфиром уксусной кис лоты. К полученному раствору прибавл ют по капл м раствор 2, г1,.()-винной кислоты в ацетоне, образовавшийс  осадок отфильтровывают и промывают этиловым эфиром уксусной кислоты. Выход 8,0 г. (S.%), Т.пл. 166-170РС. Чиста  н-форма. Пример 2. а.Йодистый М -н-пропил-10-бромсандвициний . Алкилирование йодистым н-пропилом производ т аналогично примеру 1а. ; Выход 67%t Т.пл. ( разл.). Чиста  н-форма. б.ГидротартратМ.-н-пропил-Ю-бромсандвицини . Превращение в гидротартрат производ т аналогично примеру 1 б. Выход 57%. Т.пл. 153-155°С. Чиста  н-форма. Пример 3. БромидN-L-аллил-10-бромсандвицини . 1 г 10-бромсандвицина и 1 мл бромистого аллила раствор ют в 30 мл ацетонитрила и приготовленный раствор нагревают в течение 8 ч при температуре кипени  с обратным холодильНИКОМ . Выделившийс  в осадок бромистый N- -аллил-10-бромсандвициний отфильтровывают , промывают ацетоном и сушат. Выход 1,3 г (100). Т.пл. 263°С (разл. . Чиста  н-форма„ Пример, а. Йодистый М -н-гексил-10-бромсандвициний . Алкилирование йодистым н-гексаном производ т аналогично примеру 1а. Выход 67... Т.пл. 22А-227 С. Чиста  н-форма. б.вГидротартратМ -н-гексил-10бромсандвицини . Превращение в гидротартрат осуществл ют аналогично примеру 1 б. Выход 38. Т.пл, 13Ав.. Чиста  н-форма. П РИМ е р 5. Вромистый О -лецил-Ю-бромизосандвициний . 1 г 10-6ромсандвицина и 1 мл 1 -бромдекана раствор ют в 15 мл этилового спирта и приготовленный раствор в течение Bч нагревают при тем пературе кипени  с обратным холодиль- 10 ником, выделившийс  в осадок бромистый Ы -децил-Ю-бромсандвициний отфильтровывают , промывают охлажденным этиловым спиртом и сушат. Выход 0,6 г (39%). Т.пл, 258С. Отношение н:изо 3:7. Пример 6. Йодистый W, -(.З-м тилбутил)-бромсандвициний. : 1 г 10-6ромсандвицина и 1 мл, 1-йод-3-метилбутана раствор ют в 15 мл этилового спирта и раствор в течение 2Ц ч нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником. После .охлаждени реакционную массу-смешива ют с диэтиловым эфиром и выделивший ,с  в осадок йодистый - 3-метилбутил -10-бромсандвициний отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Выход 0,5 гЧ34%). Т.ПЛ. 266°Г (раз .) . ; Пример 7. Ьромистый Н -бензил-10-бромса ндвициний. 1 г 10-бр6мсандвицина и 1 мл бромистого бензила раство0  ют в 35 мл нитрила уксусной кислоты и приготовлен ный раствор в течение 8 ч нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником.. Выделившийс  в осадок бромистый I J-бeнзил-10-бpoMcaндвициНИИ отфильтровывают, промывают охлаж денным ацетоном и сушат. Выход 1 г С 7П. Т.пл. . . Отношение н:изо 6:4. , П р и м е р 8 Бир-гидротартрат /Иь-С2-окси-3-1 -пиперйдинил)-проп лЗ -10-бромсандвицини . 10 г 10-бромсандвицина и г З-пиперидино-1,2-эпоксипропана раствор ют в 75 мл этилового спирта и пpи.гoтoвлeJнный раствор перемешивают при . Через 8 ч еще раз прибавл  ют 1 Г Зпиперидино-,2-эпоксипропана и реакционную массу дополнительно перемешивают 8 ч при 79 . Затем реакционную массу упаривают в вакууме -досуха, остаток раствор ют приблизительно в 100 мл ацетона и полу10 8 менный раствор при перемеожвании прибавл ют по капл м к охлажденному льдом раствору 3,9 гЮ-Ьвинной кислоты в 250 мл ацетона. Выделившийс  в осадок бис-гидротартрат отфильтровывают и .последовательно промывают ацетоном и диэтиловым эфиром. Из бисгид|эотартрата в результате обработки раствором соды выдел ют в свободном состо нии альдегид-основание, производ т экстрагирование диэтиловым эфиром и вновь осаждают Ьб-Ьвинной кислотой бис-гидротартрат. Выход 9,4 V (ifS). Т.пл. ЗS°C,. Пример 9. ГидротартратК.- (2-окси-2-фенилэтил -10-бромсандвицини . 1 / 10-бромсандвицина и 0,4 мл. эпоксистирола раствор ют в 15 мл этилового спирта и раствор в течение 7 ч нагревают при . После добавлени  еще 0,3 мл эпоксистирола реакционную массу дополнительно нагревают в течение 8ч при . Затем реакционную массу упаривают, остаток смешивают с метиловым спиртом И после прибавлени  0,32 rU ( + 7-винной кислоты раствор медленно прибавл ют по капл м в 80 мл этилового эфира уксусной кислоты. Выделившийс  в осадок гидротартрат отфильтровывают , промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и сушат. Выход 1,5 г (901). Т.пл. 139°С. с Пример 10. Тидротартрат-У1 ,-С2-оксиэтил)-10-бромизосандвицини .. 2 г 10-бромсандвицина и 7 мл хлорэтанола раствор ют в 10 мл сульфолана и раствор 15 ч перемешивают в атмосфере азота при . После добавлени  6 н. раствора сол ной кисЛотй один раз производ т экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты, водную фазу подщелачивают раствором соды и несколько раз производ т экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу сушат и затем по капл м смешивают с раствором 0,7 г ЬС+)-винной кислоты в ацетоне . Выделившийс  в осадок гидротартрат отфильтровывают, промывают этило вым эфиром уксуснойкислоты и сушат. Выход 1,9 г (. Т.пл. 119С Чиста  изо-форМа. Алкилирование ТО-бромизосандвицина Пример 11. ИодистыйН.-метил-10-бромизосандвициний . ; Полученный в примере 1а маточный раствор упаривают, остаток рас вор ют, в хлористом метилене, при э продукт выкристаллизовываетс . Выход 97%. Т.пл. 200С. Чиста  изо-форма. : П р и м 8 р 12. - а. Йодистый МА -н-пропил-10-бром изосандвициний. ,, Получение производ т аналогично примеру 1 а. Выход 87%« Т.пл. 265° (раз .). Чиста  изо-форма. 6; ГидротартратМ н-пропип-Ю- -бромизосандвицини . 12 г йодистого И }-н-пропил-10-бромизосандвицини  раствор ют в 300 мл разбавленного раствора соды три раза производ т экстрагировани хлористым метиленом, органическую фазу сушат упаривают и остаток рас вор ют в 600 мл этилового эфира ук сусной кислоты. К приготовленному раствору прибавл ют по капл м конце трированный раствор гЬ {)винной кислоты в ацетоне. Выделившийс  в- осадок гидротартрат отфиль ровывают и промывают этиловым эфиром уксусной кислоты. Выход 8U. Т.пл. l49-15f С. Чиста  изо-форма. в. Лигидроцитрат 1 -н-пропил-10-бромизосандвицини . 1,2 г йодистого М -н-пропил-10 .бромизосандвицини  раствор ют в 610 50 мл разбавленного раствора соды и два раза производ т экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты, использу  каждый раз по 50 мл последнего . К органическому раствору прибавл ют разбавленный небольшим количеством этилового эфира уксусной кислоты раствор 0,4 г 1-гидрата лимонной кислоты в 3 мл ацетона, после чего производ т упаривание досуха. Выход 1,3 г {1()(1%). Т.пл. 125С. Отношение нгизо приблизительно tiif. Пример 13. йодистыйМ,-н-гек О сил-10-бромйзосандвициний. Полученный в примере 1а реакционный раствор упариваютИ. остаток , смешивают с небольшим количеством хлористого метилена. Продукт выдел етс  в осадок. Выход 90. Т.пл. 2 5-246 С. Отношение н:изо приблизительное . . Пример k. Хлористый 2-мopфoлинoэтиJ ) -10-бромизосандвициний . 1,5 г 10-бромизосандвицина и 0,8 г N- 2-хлорэтил)-морфолина раствор ют в 12 мл этилового спирта и раствор в течение 14 ч нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником . Выделившийс  в осадок продукт отфильтровывают, промывают хлористым метиленом и сушат. -. Выход 1,5„г (73%). Т.пл. 257 С. Чиста  изо-форма.

519 41

Н-%Н7 569 325:

-С Из 598 101

н-ЦН

0,26 1,8 .0,15

12 20,2 3,2 .:6,4 11

4,7 1,4 |3,3 42 640 112 - 847 169 -CH CHOH-CH--мО - ;598 118566 ,10 т «г « ««««-мк- ««. 2300 1190 2,0 ij.S 3,4 8,3 6,5 1,8 3,6 .

Claims (1)

1. Способ получения -четвертичных производных 10-бромсандвицина и 10бромизосандвицина общей формулы 1 с я тем, что 10-бромсандвицин форму: лы ТП или 10-бромизосандвицин формулы ГУ где R- остаток формулы II вводят во взаимодействие с алкилирующим средством общей формулы V где tn , и , У и X имеют вышеуказанные значения, а 7- - бром или йод, после чего·, при желании, полученную четвертичную соль превращают Путем обработки щелочью в альдегид-основание общей формулы У I ’-ίοι,^-αι-ίατ^η-χ.

   s где и «и m имеют значения 0 и 1;

   X - водород, оксигруппа, алкильная Cj-Су-группа, фенил, фенилэтил, пиперидине- или.морфолиноостаток;

   У - водород или метил,

   А - анион неорганической или органи!ческой кислоты, отличающий >

   где АГ имеет вышеуказанные значения , ;после чего обработкой кислотой НА, где А имеет вышеуказанные значения, ^переводят в четвертичное производное формулы Г с последующим выделением 'целевых продуктов.