FI68625B - Foerfarande foer framstaellning av nb-kvaternaera derivat av 10-brom-sandvicin och 10-brom-isosandvicin - Google Patents

Description

ΙΤϋ^Ι ΓΜ /11 KUULUTUSjULKAISU , q , ry ς 4έ9Πϊρ [β] (11) utlAggningsskrift DOD^b C (45) Ρλ £?r.t.I .10 IQ 1/35 ^ ^ (51) Kv.lk.*/lnt.ci.* C 07 D ^71/18 SUOMI FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansdkning 803087 (22) Hakemispäivä— Ansökningsdag 30.09.80 (Fl) (23) Alkupäivä — Glltighetsdag 30.09.80 (41) Tullut julkiseksi — Bllvit offentlig 11|. 0**.81

Patentti- ja rekisterihallitus /44^ Nähtäväksipanon |a kuul.julkaisun pvm.— 28 06 85

Patent- oeh registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad · 3 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prioritet 13*10.79

Saksan L i i ttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 291*1530.3 (71) Kali-Chemie Pharma GmbH, Hans-Böckler-A1lee 20, D-3000 Hannover,

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Wolfgang Kehrbach, Hannover, Joachim Wegener, Algermissen,

Ulrich Kilhl , Hannover, Renke Budden, Hannover,

Gerd Buschmann, Hannover, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) (71») Oy Borenius & Co Ab (51*) Menetelmä 10-bromi-sandvi s i inin ja 10-bromi-i sosandvi s i inin N(j-kvater-nääristen johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstalIning av N^-kvaternära derivat av 10-brom-sandvicin och 10-brom-isosandvicin

Keksinnön kohteena on menetelmä rytmihäiriöiden vastaisesti vaikuttavien seuraavan yleisen kaavan (I) mukaisten N^-kvaternääristen 10-bromisandvisiini- ja lO-bromi-isosandvisiinijohdannaisten valmistamiseksi

ΒΓ v /N

°H Αθ (i) jossa kaavassa R on seuraavan yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste - (CH2)n - CH - (CH2)m - X (II)

Y

2 68625 jossa kaavassa n ja m voivat olla 0 tai 1, ja X tarkoittaa vety-atomia, hydroksiryhmää, suoraketjuista tai haaraketjuista alkyyli-tähdettä, mahdollisesti substituoitua fenyylitähdettä, dialkyyli-amino-, pyrrolidino-, piperidino- tai morfolinotähdettä, ja Y on vetyatomi, hydroksiryhmä tai metyylitähde, tai X ja Y yhdessä muodostavat sidoksen, sillä edellytyksellä, että n = 1, kun Y on hydroksiryhmä, ja n ja m kumpikin ovat = l, kun X ja Y yhdessä muodostavat sidoksen, ja A on farmakologisesti hyväksyttävän epäorgaanisen tai orgaanisen hapon anioni DE-patenttijulkaisuista 11 54 120, 11 96 207 ja 16 20 559 on ennestään tunnettua, että aimaliinin ja isoaimaliinin N^-kvaternäärisillä johdannaisilla on arvokkaita farmakologisia, varsinkin rytmihäiriöitä vastaan vaikuttavia ominaisuuksia. Tavaramerkillä "Neo-Gilurytmal" kaupan saatava valmiste sisältää tehollisena komponenttina näiden tunnettujen johdannaisten erästä edustajaa, nimittäin Nb-propyyliaimaliniumin hapanta tartraattia.

Keksinnön tehtävänä on aikaansaada lääkeaineita, jotka ovat tehokkaampia kuin nämä tunnetut Nb-kvaternääriset aimaliini- ja isoaima-1i i ni johdannai set.

Yleisessä kaavassa I R on varsinkin metyyli-, etyyli-, allyyli-, propyyli-, butyyli-, 3-metyyli-butyyli-, heksyyli-, desyyli-, bentsyyli-, 4-fluoribentsyyli-, 4-metoksibentsyyli-, 2-hydroksi-etyyli-, 2-hydroksi-2-fenyyli-etyyli-, 2-dietyyliamino-etyyli-, 3-dietyyliamino-propyyli-, 2-(1-pyrrolidinyyli)-etyyli-, 2-(l-piperidinyyli)-etyyli-, 2-{4-morfolinyyli)-etyyli- tai 2-hydroksi-3-(1-piperidinyyli)-propyylitähde.

A on edullisesti farmakologisesti hyväksyttävän hapon anioni, edullisesti viinihapon, oksaalihapon, sitruunahapon, suolahapon tai fosforihapon anioni, varsinkin viinihapon anioni.

Näitä uusia johdannaisia valmistetaan siten, että seuraavan kaavan (Ill-n) mukainen 10-bromieandvisiini 3 68625

I I Λ OH

, OH I \ ^^C2H5 jossa kaavassa 21-hydroksiryhmä on α-asemassa ja 20-etyyliryhmä on 0-asemassa, tai seuraavan kaavan (III-i) 1O-bromi-isosandvisiini f \n^0H (IH-i) ^ ΐ οϊΓγΛ "l

CH \ I

3 \ zn5 jossa kaavassa 21-hydroksiryhmä on 0-asemassa ja 20-etyyliryhmä on α-asemassa, saatetaan reagoimaan alkyloimisaineen kanssa, joka kykenee muodostamaan tähteen R, jolla on edellä mainittu merkitys.

Alkyloimisaineella tarkoitetaan tällöin seuraavan yleisen kaavan (V) mukaista yhdistettä Z-(CH«) -CH-(CH0) -X (V) 2 n , 2 m

Y

jossa kaavassa n, m, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, ja Z tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia tai tosyyli-ryhmää, tai n on 1 ja Z ja Y yhdessä tarkoittavat happea ja m ja X tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty. Alkyloimisaineilla tarkoitetaan näin ollen ei ainoastaan ahtaissa rajoissa alkyylihaloge-nideja, vaan myös substituoituja alkyyli- ja fenyylialkyyli-halogeni-deja, -tosylaatteja ja -epoksideja, kuten esimerkeistä selviää.

μ 68625 Lähtöyhdisteitä voidaan tällöin käyttää ekvimoolisin määrin. Edullisesti käytetään kuitenkin alkyloimisainetta ylimäärin. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa, joka on inertti reaktiokomponenttei-hin nähden.

Sopivia liuottimia ovat esim. asetonitriili, kloroformi, dimetyyli-formamidi, sulfolaani, dioksaani tai alkoholit, esim. metanoli tai etanoli. Ellei alkyloimisaine itse reagoi reaktio-olosuhteissa, voi alkyloimisaine myös toimia liuottimena. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen kiehumalämpötilassa, mutta korkeammalla kiehuvia liuottimia käytettäessä, voidaan reaktio myös suorittaa kiehumalämpö-tilan alapuolella.

Edellä mainitun reaktion tuloksena saadut 1Q-bromisandvisiinin tai 1O-bromi-isosandvisiinin kvaternääriset suolat voivat joko sellaisinaan olla kaavan (I) mukaisia loppuyhdisteitä, varsinkin siinä tapauksessa, että kvaternäärinen suola soveltuu haluttuun lääkevalmistuk-seen, tai kvaternäärisen suolan anioni on farmakologisesti hyväksyttävä anioni.

Siinä tapauksessa, että kvaternäärinen suola ei sovellu haluttuun käyttöön, esim. syystä, että suola on hygroskooppinen tai anioni ei ole farmakologisesti hyväksyttävä, muutetaan saadut kvaternääriset suolat emästen avulla käsittelemällä seuraavan kaavan (IV) mukaisiksi avorenkaisiksi aldehydiemäksiksi | ^R (IV) ? (mVA CH=0

CH* \ I

M^N.c2h5 jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja nämä aldehydiemäkset saatetaan reagoimaan hapon HA kanssa, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja muutetaan täten kaavan (I) mukaiseksi kvaternääriseksi johdannaiseksi.

5 68625

Kvaternääristen suolojen muuttamiseksi avorenkaisiksi aldehydiemäksiksi voidaan sopivina emäksinä käyttää alkalien vesiliuoksia, esim. natrium-hydroksidin 1O-prosenttista vesiliuosta tai happamen natriumkarbonaatin tai natriumkarbonaatin vesiliuoksia. Reaktio suoritetaan edullisesti siten, että läsnä on sopivaa uuttamisainetta. Tähän tarkoitukseen soveltuvat kaikki sellaiset inertit, veteen sekoittumattomat liuottimet, esim. kloroformi, metyleenikloridi, etikkahappoesteri tai dietyy-lieetteri, joihin emäkset liukenevat riittävässä määrin. Uutosaineen tultua poistetuksi tislaamalla, edullisesti alipaineessa tislaamalla, saadaan emäkset amorfisina. Jatkokäsittelyä varten ei ole välttämätöntä, että avorenkaiset aldehydiemäkset eristetään kvaternäärisen johdannaisen valmistamiseksi, vaan voidaan myös käyttää kuivattua ja selkeytettyä uutosta.

Siinä tapauksessa, että 1O-bromisandvisiini tai 1O-bromi-isosandvi-siini saatetaan reagoimaan epoksidien kanssa, muodostuu heti avorenkai-sia aldehydiemäksiä, jotka tämän hapon HA avulla, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, muutetaan kaavan (I) mukaiseksi kva- ternääriseksi johdannaiseksi.

Koska avorenkaiset aldehydiemäkset esiintyvät amorfisina, siis ei kiteisinä, ei niillä ole mitään yksikäsitteistä sulamispistettä. Yksikäsitteiseen tunnistamiseen ei myöskään voida käyttää niiden kierto-arvoa, koska bromisandvisiinia, vast, bromi-isosandvisiinia kvater-noitaessa voi esiintyä isomerisoitumista asemissa C-20 ja C21. Tämä isomerisoituminen johtaa, riippumatta siitä, käytetäänkö reaktioon puhdasta bromisandvisiinia tai puhdasta bromi-isosandvisiinia, siihen, että muodostuu stereoisomeeristen kvaternääristen suolojen, vast, aldehydiemästen seosta, jolloin seoksen koostumus kuitenkin on erilainen riippuen siitä, käytetäänkö reaktion lähtöyhdisteenä bromi-sand-visiinia tai bromi-isosandvisiinia. Isomerisoitumisaste riippuu tähteen R tilantarpeesta ja sen substituution luonteesta. Isomeerisuhde voi myös vaihdella kokeesta kokeeseen, elleivät reaktio-olosuhteet ole tarkasti samanlaiset. Avorenkaisia aldehydiemäksiä kvaternääri-siksi johdannaisiksi muutettaessa voi isomeerisuhde edelleen muuttua.

Avorenkaiset aldehydiemäkset voidaan täten parhaiten tunnistaa aide-hydisen protonin resonanssin sijainnista H-sydänresonanssispektristä ja karbonyylivyön esiintymisestä IR-spektrissä. Aldehydisen protonin 6 68625 resonanssi esiintyy kohdassa 9,0-9,6 δ, kun taas karbonyylivyö esiintyy suunnilleen alueella 1700-1720 cm . Avorenkaisten aldehydiemästen edustavana esimerkkinä on kuviossa 1 näytetty N^-heksyyli-10-bromi-iso-sandvisiinin avorenkaisen aldehydiemäksen IR-spektri, ja kuviossa 2 osa tämän saman yhdisteen H-FT-PMR-spektri (90 MHz). IR-spektrissä nähdään C = O valenssivärähtely kohdassa 1710 cm . PMR-spektrissä on tunnusomaista syvässä kentässä esiintyvä 0 = CH-aldehydiprotonin resonanssi asemassa C-21 , joka asemassa 020 esiintyvän ainoan viereisen protonin kanssa tapahtuvan kytkennän vaikutuksesta jakautuu taajuudella 4 Hz. Kahden signaalin esiintyminen johtuu siitä, että on kysymys isomeeriseoksesta, jossa on n-muotoa (signaali kohdassa 9,50) ja iso-muotoa (signaali kohdassa 9,43). Isomeerisuhde voidaan päätellä kulloinkin esiintyvien piikkien korkeudesta.

Sellaisinaan valmistetut tai uutosväliaineeseen liuottuina esiintyvät avorenkaiset aldehydiemäkset saatetaan -Smän jälkeen reagoimaan farmakologisesti hyväksyttävän epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, edullisesti viinihapon, oksaalihapon, sitruunahapon, suolahapon tai fosfori-hapon kanssa, ja muutetaan täten kvaternääriseksi johdannaiseksi.

Mikäli edellä tai seuraavassa puhutaan n- tai iso-muodosta, koskee tämä ainoastaan konfiguraatiota asemassa C-20. 21-0H-ryhmä on tavallisesti trans-asemassa, mutta se voi myös esiintyä cis-asemassa.

Kvaternäärisillä johdannaisilla on niitä lääkkeinä käytettäessä adreno-lyyttisiä ja sydämen rytmiä parantavia vaikutuksia. Yllätyksellisesti ovat kuitenkin uudet yhdisteet oleellisesti voimakkaammin vaikuttavia ja fysiologisesti siedettäviä kuin tunnetut aimaliinijohdannaiset.

Niinpä on näillä uusilla johdannaisilla tunnettuihin aimaliinijohdannai-siin verrattuina jo huomattavasti pienempinä annoksina verrattavissa oleva vaikutus. Lisäksi on haitallinen negatiivinen inotropia, joka on havaittu aimaliinijohdannaisten yhteydessä heikompi, ja samalla on lääkinnällinen vaikutuslaajuus suurempi.

Keksinnön mukaan valmistetut teholliset aineet ovat stabiileja ja pysyviä sekä vesiliuoksina että kiinteässä muodossa olevina, ja niitä voidaan yhdessä tavanomaisten kännin- tai apuaineiden kanssa käyttää lääkkeinä soveltuvina antomuotoina.

68625 7

Keksinnön mukaisten tehollisten aineiden ylivoimaisuus selviää seuraavag- ta taulukosta I, jossa vertailuna on esitetty keksinnön mukaisten yhdisteiden eräälle edustavalle yhdisteelle ja tunnetun N. -propyyli- ^ (R) aimaliniumin happamen tartraatin (tuotteen Neo-Giluritmal ) vastaavat ominaisuudet.

Taulukossa I on yksityiskohtaisesti esitetty:

Akuuttinen myrkyllisyys suun kautta (p.o) ja intraperitoniaalisesti (i.p.) annettaessa painoluokkaa 18...22 g oleville koiraspuolisilie NMRI-hiirille.. DL,-q annoksena on tällöin määritlety suureena yumoo] ia/ kg se annos, jolla kuollieisuus 7. päivänä antamisesta on 50® koe-eläimistä. DL^g laskettiin probittianalyysin avulla (L. Cavalli-Sforza, Grundbegriffe der Biometrie, insbesondere der statistischen Methoden bei der Wertbemessung biologisch wirksamer Substanzen, Gustav Fischer’ Verlag, Stuttgart (1964) ).

Pienin oireannos määritettiin painoluokkaa olevilla koiraspuolisillä NMRI-hiirillä tutkimalla vaikutuskuvaa, jonka ovat esittäneet Campbell ja Richter (D.E.S. Campbell und W. Richter, Acta Pharmakol. Toxicol.

25 (1967), 345...363). Pienimpänä oireannoksena on määritelty suureena /jmoolia/kg se annos, jolla intraperitoniaalisesti annettuna kahdessa hiiressä kolmesta esiintyi käyttäytymismuutoksia. Tämä pienin oire-annos on haitallisten sivuvaikutusten mitta.

Funktionaalisen refraktääriäjän (fRZ) piteneminen ja kokoonvetäytymis-voiman pieneneminen naaraspuolisten Albino-Pirbright-rotuisten 300...

400 g painavien valkoisten marsujen eristetyssä vasemmassa etukäpä-lässä määritettiin soveltamalla kaksoisärsykemenetelmää, jonka on esittänyt Govier (W.C. Govier, J. Pharmakol. Exp. Ther. 148 (1) (1965), 1 00...1 05). Taulukossa on merkitty suureena jgmoolia/l se konsentraatio, jolla 18 minuuttia antamisesta aiheutui funktionaalisen refraktääri-ajan piteneminen 125 prosenttiin, vast, kokoönvetäytymisvoiman pienenemiseen 75 prosenttiin alkuarvosta. Taulukkoon on myös merkitty kokoon-vetäytymisvoimaa pienentävän ja refraktääriaikaa pidentävän annoksen suhde. Tämä suhde kuvaa rytmihäiriöitä vastustavan vaikutuksen "terapeuttista vaikutuslaajuutta" eristetyssä elimessä (K. Greef, Verh. Dtsch. Ges. Kreislaufforsch. 3_5 (1969) 88...97).

β 68625 (fl ΙΟ

tEN r ^ CO LO «* lO

np , ··«··> ® o ^ co o o co ^

S H

rt 'iti (0 Φ 3 oo CM-a-nroco £ £ g 8 S r <o" rt «* co* rt 8 Q) _. 3 H Λ r-l (Λ -Λ £j >. 3 5) (rt ^ C irt "Jh oo c g g q cm n n o ^ in 3 CO *H Q b0 * · · · · · ^ MOS^Xo O^cvjoovo s > ^ 04 h \ —— —- <ö rt (Λ Ή

Q ^ O

λ 1 .a i E iti h cm <—· cvi σ> σ> o e q C 8 g t- rtcj-ninrt ^ *'° =* ..... .........— -—. to .

(0 rt •S . 5 rt LO O CO O O UD * ‘ 0 h„ ω rt CO O σι ΙΟ S'o °5 » cd rt co rt m ;* 2 CL C rt r-l CM rt .

A · (ti rt HO Λ ‘H (0 LO 5* O J O rt r* Q ^ g rt a; iti ε >i

2 •Hr- m r-< CNJ en CO

rH CNJ O rH O H ^ ^ 3 °.§H> "

H •«'f § I

------0) M 3 3 -p

CD 3 4J

CL T- CD 00 O lv CO W g 3E i-O VO 0*1 ΟΊ hm

ιλ m io oo m rt1 S

m. - ______ -M <0 *P r-l O s « φ rt <11 J_l | CO d)

UI pc cm dl C

rt X ^ ^ «rt (j d <0

£ I O

>» X C

3 +j a) C χ O tn dl J· CO O > rt

C rt_ ΓΧ rt I rv MH

rt cf° _ **V-> CNJ X <0 rt rt . co UD co 3 0 rt C oV'i’SV «* «g O . e e . c p 9 0> rt .

H rt 4-> >1 rt ati ·Ρ

rt 3 β »ti -P

»5 rt -P M dl 1'^frrtrt ~ '“rt «a I & d λ. - ? _ 2 «s s j Ä^S^rtCM^CO^ q rt 1_ M to 9 68625

Keksinnön mukaisten yhdisteiden arvokkaiden ominaisuuksien osoittamiseksi olemme suorittaneet farmakologisia rottakokeita FI-patentti-julkaisun 61 898 mukaisen Nb-n-propyylisandvisinium-vetytartraatin ja keksinnön mukaisen Nb-n-propyyli-10-bromisandvisinium-vety-tartraatin välillä, sekä tekniikan tason mukaisten yhdisteiden kanssa analogisen (vaikkakaan ei julkaistun) Nb-n-propyyli-isosand-visinium-vetytartraatin ja keksinnön mukaisen Nb-n-propyyli-10-bromi-isosandvisinium-vetytartraatin välillä.

Akonitiini-rotta-koemalli

Tehollisen aineen vaikutus painoluokkaa 280...350 g oleviin koiras-puolisiin Wistar-rottiin, joille annettiin laskimonsisäisesti akonitiiniä, määritettiin soveltamalla menetelmää, jonka on esittänyt Raschak (M. Raschak, Arzneim. Forsch. (Drug Res.) 25 (4) (1975), 639...641). Taulukossa II on esitetty aikaero suureena Δ% vertailukokeeseen verrattuna, minkä ajan kuluttua alkoi esiintyä rytmihäiriöitä /ylimääräisiä systoleja (ES), ventikulääristä tiheä-lyöntisyyttä (VT), kammiovärinää (KF)7 sen jälkeen, kun koehiirille oli annettu laskimonsisäisesti tehollista komponenttia annoksena, joka vastasi 1/20 hiirelle määritellystä intraperitoniaalisesti annetusta DLgg-annoksesta, ja tämän jälkeen infudoitiin aikayksikköä kohden vakiomäärä akonitiinia, kun taas vertailuryhmän hiirille annettiin tutkittavan, tehollisen yhdisteen asemesta vain sen kan-ninta (isotonista NaCL-liuosta, eli liuentavaa ainetta).

68625 10

Taulukko II

Aine LD50 Akoni tiinirotta μΜοΐ/kg Δ %

p. o. i. p. ES VT KF

Nb-n-propyyli-i sosandvi si ni um- vetytartraatti 1600 100-167 n.s. n.s. n.s.

(FI-61 898)

Nb- n- pr opyy 1 i - 10-bromi-isosandvisinium- vetytartraatti 566 118 +51 +55 +39 (Keksintö)

Nb-n-propyyli-sandvisinium- vetytartraatti 706 82 n.s. n.s. n.s.

(Tekniikan taso)

Nb-n-propyyli-10-bromisandvisinium- vetytartraati 1133 101 +36 +35 +41 (Keksintö) n.s. = ei merkityksellisesti

Kuten Taulukosta II ilmenee tekniikan tason mukaisilta yhdisteiltä puuttuu käytännöllisesti katsoen kokonaan akonitiinin aiheuttaman rytmihäiriön vastainen vaikutus.

u 68625 Lähtöyhdisteinä tarvittava 1O-bromi-sahvisiini ja 1O-bromi-isosandvi-siini valmistetaan seuraavien ohjeiden mukaan:

Työohje 1 O-bromisandvisiinin valmistamiseksi: 2,6, g sandvisiinia liuotettiin 2 litraan tetrahydrofuraanin ja mety-leenikloridin seosta (4:1 tilavuusosaa) ja lisättiin -5 °C:ssa sekoittaen panoksittain 33 g 2,4,4,6-tetrabromi-2,5-sykloheksadieeni-1-onia. Viimeisen lisäyksen jälkeen sekoitettiin vielä 30 minuuttia -5...-10 °C:ssa, minkä jälkeen lämmitettiin huoneenlämpöön, lisättiin enemmän metyleenikloridia, pestiin kahdesti 2 N natronlipeällä ja tämän jälkeen kahdesti vedellä, haihdutettiin orgaaninen faasi, liuotettiin jäännös 500 ml:aan metanolia, ja lisättiin metanoliliuokseen hitaasti tiputtaen vettä, kunnes 1O-bromi-sandvisiini oli täydellisesti saostunut. Yhdiste erotettiin imusuodattamalla, pestiin ensin vedellä ja sitten kylmällä asetonilla ja kuivattiin. Tuotos: 30,1 g (91%), sp. 204 °C, puhdas n-muoto.

Tekemällä emäksinen vesiuutos happameksi voitiin ottaa talteen 2,4,6-tribromifenoli- joka petrolieetteristä uudelleen kiteytettynä voitiin käyttää 2,4,4,6-tetrabromi-2,5-sykloheksadieeni-1-onin valmistamiseksi.

Työohje 10-bromi-isosandvisiinin valmistamiseksi 15 g 10-bromisandvisiinia ja 20 kg kaliumhydroksidia liuotettiin 700 ml:aan metanolia ja keitettiin 8 tuntia palautustislausta soveltaen, minkä jälkeen laimennettiin 400 ml:11a vettä, uutettiin kolmasti metyleenikloridilla, kuivattiin, haihdutettiin ja kiteytettiin yhdiste metanolista.

Tuotos: 10,5 g (70%), sp. 173...175 °C, puhdas iso-muoto.

Emäliuokseen jää seoksena 10-bromi-sandvisiinia ja hiukan 10-bromi-isosandvisiinia, joka voidaan uudelleen isomerisoida.

Seuraavat esimerkit kuvaavat lähemmin keksinnön kohdetta keksintöä silti rajoittamatta.

10-bromi-sandvisiinista vast. 1O-bromi-isosandvisiinista esimerkkien 12 68625 mukaan valmistetut kvaternääriset suolat muutettiin L(+)-viinihapon avulla happamiksi tartraateiksi sen jälkeen, kun aldehydiemäkset oli vapautettu. Aldehydiemäkset, joiden alkyylitähteessä ei ollut typpeä, saatettiin reagoimaan ekvimoolisen viinihappomäärän kanssa, kun taas aldehydiemäkset, joiden alkyylitähteessä oli typpeä, saatettiin reagoimaan viinihapon kaksinkertaisen moolimäärän kanssa.

Esimerkit 1 ... 10 1 O-bromisandvisiini alkylointi 1 a) N^-metyyli-1O-bromisandvisiniumjodidi 12 g 1O-bromisandvisiinia ja 13 ml metyylijodidia keitettiin 500 ml: ssa asetonitriiliä 8 tuntia palautustislausta soveltaen. Muodostunut sakka erotettiin imusuodattamalla ja pestiin etikkahappoesterillä.

Tuotos: 9,5 g (59%), sp. 240...242 °C, puhdas n-muoto.

1 b) N^-metyyli-1O-bromisandvisiniumin hapan tartraatti 8,7 g N^-metyyli-1O-bromisandvisiniumjodidia liuotettiin laimeaan soodaliuokseen ja uutettiin etikkahappoesterillä. Tähän liuokseen tiputettiin liuos, jossa oli 2,4 g L(+)-viinihappoa asetonissa, muodostunut sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin etikkahappoesterillä. Tuotos: 8,0 g (52%), sp. 1 66 ...1 70 °C, puhdas n-muoto.

2 a) N^-n-propyyli-1O-bromisandvisiniumjodidi

Alkylointi N-propyylijodidin avulla suoritettiin esimerkin 1a) mukaisella tavalla.

Tuotos: 67%, sp. 270 °C (hajosi), puhdas n-muoto.

2b) N^-n-propyyli-10-bromisandvisiumin hapan tartraatti

Muuttaminen happameksi tartraatiksi tapahtui esimerkissä 1b) selitetyllä tavalla.

Tuotos: 57%, sp. 1 53 ...1 55 °C, puhdas n-muoto.

3. N^-allyyli-1O-bromisanvisiniumbromidi 1 g 1O-bromisandvisiinia ja 1 ml allyylibromidia liuotettiin 30 ml:aan ' 13 68625 asetonitriiliä ja keitettiin 8 tuntia palautustislausta soveltaen. Saostunut N^-allyyli-1O-bromisandvisiniumbromidi erotettiin imusuodatta-malla, pestiin asetonilla ja kuivattiin.

Tuotos: 1,3 g (100%), sp. 263 °C (hajosi), puhdas n-muoto.

4. a) Nn~n-heksyyli-1O-bromisandvisiniumjodidi

Alkylointi n-heksyylijodidilla suoritettiin esimerkissä 1 a) selitetyllä tavalla.

Tuotos: 67%, sp. 224...227 °C, puhdas n-muoto.

b) Nn-heksyyli-1O-bromisandvisiniumin hapan tartraatti

Muuttaminen happameksi tartraatiksi suoritettiin esimerkissä 1b) selitetyllä tavalla.

Tuotos: 38%, sp. 134 °C, puhdas n-muoto.

5. N^-desyyli-1O-bromi-isosandvisiniumbromidi 1 g 1O-bromisandvisiinia ja 1 ml 1-bromidekaania liuotettiin 15 ml:aan etanolia ja keitettiin 48 tuntia palautustislausta soveltaen. Saostunut N^-desyyli-1O-bromi-isosandvisiniumbromidi erotettiin imusuodatta-malla, pestiin kylmällä etanolilla ja kuivattiin.

Tuotos: 0,6 g (39%), sp. 258 °C, n: iso = 3:7.

6. Nb-(3-metyylibutyyli)-bromisandvisiniumjodidi 1 g 1O-bromisandvisiinia ja 1 ml 1 -jodi-3-metyylibutaania liuotettiin 15 ml:aan etanolia ja keitettiin 24 h palautustislausta soveltaen. Reaktioseoksen jäähdyttyä lisättiin siihen eetteriä, ja saostunut N^-(3-metyylibutyyli)-bromisandvisiniumjodidi erotettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin.

Tuotos: 0,5 g (34%), sp. 266 °C (hajosi).

7. N^-bentsyyli-1O-bromisandvisiniumbromidi 1 g 1O-bromisandvisiinia ja 1 ml bentsyylibromidia liuotettiin 35 ml: aan asetonitriiliä ja keitettiin 8 h palautustislausta soveltaen. Saostunut N^-bentsyyli-1O-bromisandvisiniumbromidi erotettiin suodattamalla, pestiin kylmällä asetonilla ja kuivattiin.

Tuotos: 1 g (70%), sp. 242 °c, n: iso = 6:4.

.. 68625 14 8. N^-/ 2-hydroksi-3-(1-piperidinyyli)-propyyli_7-1O-bromisandvi-siniumin bis-(hapan tartraatti) 10 g 1O-bromisandvisiinia ja 3,7 g 3-piperidino-1,2-epoksipropaania liuotettiin 75 ml:aan etanolia ja sekoitettiin 75 °C:ssa. 8 h kuluttua lisättiin vielä 1 g 3-piperidino-1,2-epoksipropaania ja sekoitettiin edelleen 8 h 75 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa kuiviin,jäännös liuotettiin noin 100 ml:aan asetonia, ja täten saatu liuos tiputettiin sekoittaen jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 3,9 g L(+)-viinihappoa 250 ml:ssa asetonia. Saostunut bis-(hapan tartraatti) erotettiin suodattamalla ja pestiin asetonilla ja eetterillä. Tästä tartraatista vapautettiin soodaliuoksen avulla alde-hydiemäs, joka uutettiin eetterillä ja saostettiin uudelleen L(+)-viinihapon avulla bis-(hapan tartraatiksi).

Tuotos: 9,4 g (45%), sp. 135 °C.

9. N^- (2-hydroksi-2-fenyylietyyli)-1O-bromisandvisiniumin hapan tartraatti 1 g 1O-bromisandvisiinia ja 0,4 ml epoksistyreeniä liuotettiin 15 ml: aan etanolia ja keitettiin 75 °C:ssa 7 h, minkä jälkeen lisättiin vielä 0,3 ml epoksistyreeniä ja keitettiin vielä 8 h 75 °C:ssa. Tämän jälkeen haihdutettiin, jäännös liuotettiin metanoliin, lisättiin 0,32 g L(+)-viinihappoa,hitaasti tiputettiin 80 mitään etikkahappoesteriä. Saostunut hapan tartraatti erotettiin imusuodattamalla, pestiin etikka-happoesterillä ja kuivattiin.

Tuotos: 1,5 g (90%), sp. 139 °C.

10. N^-(2-hydroksietyyli)-1O-bromi-isosandvisiniumin hapan tartraatti 2 g 1O-bromisandvisiinia ja 7 ml kloorietanolia liuotettiin 10 ml:aan sulfolaania ja sekoitettiin 80 °C:ssa 15 h typpeä suojakaasuna käyttäen. Lisättiin 6 N sulahappoa, uutettiin kerran etikkahappoesterillä, tehtiin vesifaasi emäksiseksi soodaliuoksella ja uutettiin useaan kertaan etikkahappoesterillä. Orgaaninen faasi kuivattiin ja lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 0,7 g L(+)-viinihappoa asetonissa. Saostunut hapan tartraatti imusuodatettiin, pestiin etikkahappoesterillä ja kuivattiin. Tuotos: 1,9 g (64%), sp. 119 °C, puhdas iso-muoto.

68625 15

Esimerkit 11...14 Bromi-isosandvisiinin alkylointi

Esimerkistä 1 a) poiketen emäliuos haihdutettiin ja liuotettiin pieneen määrään etyleenikloridia, jolloin kiteytyi enemmän yhdistettä.

Tuotos: 97%, sp. 200 °C, puhdas iso-muoto.

12 a) N^-n-propyyli-1O-bromi-isosandvisiniumjodidi

Valmistus tapahtui esimerkissä 1 a) selitetyllä tavalla.

Tuotos: 87%, sp. 265 °C (hajosi), puhdas iso-muoto.

12b) N^-n-propyyli-1O-bromi-isosandvisiniumin hapan tartraatti 12 g N^-n-propyyli-1O-bromi-isosandvisiniumijodidia liuotettiin 300 ml:aan laimeaa soodaliuosta, uutettiin kolmasti metyleenikloridillä, orgaaninen faasi kuivattiin, haihdutettiin perusteellisesti ja liuotettiin 600 ml:aan etikkahappoesteriä. Tähän liuokseen tiputettiin konsentroitu liuos, jossa oli 3,1 g L(+)-viinihappoa asetonissa. Saostunut hapan tartraatti erotettiin suodattamalla ja pestiin etikkahappoeste-rillä.

Tuotos: 81%, sp. 149...151 °C, puhdas iso-muoto.

12c) N^-n-propyyli-1O-bromi-isosandvisiniumin hapan disitraatti 1,2 g N^-n-propyyli-1O-bromi-isosandvisiniumjodidia liuotettiin 50 ml:aan laimeaa soodaliuosta ja uutettiin kahdesti kulloinkin 50 ml:lla etikkahappoesteriä. Täten saatuun liuokseen lisättiin hiukan etikka-happoesterillä laimennettu liuos, jossa oli 0,44 g sitruunahappo-1 -hydraattia 3 ml:ssa asetonia, ja haihdutettiin kuiviin.

Tuotos: 1,3 g (100%), sp. 125 °C, n: iso= noin 1:4.

1 3. N^-n-heksyyli-1O-bromi-isosandvisiniumjodidi

Esimerkistä 1a poiketen koko rekatioliuos haihdutettiin ja liuotettiin pieneen metyleenikloridimäärään, jolloin yhdiste saostui.

Tuotos: 90%, sp. 245...246 °C, n: iso = noin 1:3.

14. N^-(2-morfolinoetyyli)-1O-bromi-isosandvisiniumkloridi 1,5 g 10-bromi-isosandvisiinia ja 0,8 g N-(2-kloorietyylimorfoliinia) 16 68625 liuotettiin 12 ml:aan etanolia ja keitettiin 14 h palautuetislausta soveltaen. Saostunut yhdiste imusuodatettiin, pestiin metyleeni-kloridilla ja kuivattiin.

Tuotos: 1,5 g (73%), sp. 257 °C, puhdas iso-muoto.

Claims (4)

17 68625

1 I \N^ . OH αΘ (i) jossa kaavassa R on seuraavan yleisen kaavan (II) mukainen tähde - (CH2)n - CH - (CH2)m - X (II) Y jossa kaavassa n ja m voivat olla 0 tai 1, ja X tarkoittaa vety-atomia, hydroksiryhmää, suoraketjuista tai haaraketjuista alkyyli-tähdettä, mahdollisesti substituoitua fenyylitähdettä, dialkyyli-amino-, pyrrolidino-, piperidino- tai morfolinotähdettä, ja Y on vetyatomi, hydroksiryhmä tai metyylitähde, tai X ja Y yhdessä muodostavat sidoksen, sillä edellytyksellä, että n = 1, kun Y on hydroksiryhmä, ja n ja m kumpikin ovat = 1, kun X ja Y yhdessä muodostavat sidoksen, ja A on farmakologisesti hyväksyttävän epäorgaanisen tai orgaanisen hapon anioni, tunnettu siitä, että seuraavan kaavan (Ill-n) mukainen 10-bromisandvisiini CH I \ I (Ill-n) ^^C2H5 tai kaavan (Ill-i) mukainen 10-bromi-isosandvisiini 18 68625 BrYV-<2> CH3 ’SHS saatetaan reagoimaan alkyloimisaineen kanssa, joka kykenee muodostamaan tähteen R, jolla on edellä mainittu merkitys, ja mahdollisesti tähän liittyen saatu kvaternäärinen suola alkalien avulla käsittelemällä muutetaan kaavan (IV) mukaiseksi avorenkaiseksi aldehydiemäkseksi TjrtV , 0H T \ CH=0 (iv) c"3 MA ^ C2»S jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja tämä emäs saatetaan reagoimaan hapon HA kanssa, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja täten muutetaan kaavan (I) mukaiseksi kvaternääriseksi johdannaiseksi, jossa kaavassa R ja A tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty.

1. Menetelmä rytmihäiriöiden vastaisesti vaikuttavien seuraavan yleisen kaavan (I) mukaisten Nj>-kvaternäär isten 10-bromisandvi-siini- ja 10-bromi-isosandvisiinijohdannaisten valmistamiseksi Br

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan seuraavan yleisen kaavan (V) mukaisella alkyloimisaineella Z - (CH2)n - CH - (CH2)m - X (V) Y jossa kaavassa n, m, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Z tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia tai tosvyliryhmää, tai n on yhtä kuin 1, Z ja Y yhdessä tarkoittavat happea, ja m ja X tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty. 19 68625

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että R on metyyli-, etyyli-, allyyli-, propyvli-, butyyli-, 3-metyyli-butyyli-, heksyyli-, desyyli-, bentsyyli-, 4-fluoribentsyyli-, 4-metoksibentsyyli-, 2-hydroksi-etyyli-, 2-hydroksi-2-fenyyli-etyyli-, 2-dietyyliamino-etyyli-, 3-dietyyli-amino-propyyli-, 2-(1-pvrrolidinyyli)-etyyli-, 2-(1-piperidi-nyyli)-etyyli-, 2-(4-morfolinyyli)-etyyli- tai 2-hydroksi-3-(1-piperidinyyli)-propyvlitähde.

4. Patenttivaatimusten 1...3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on viinihapon anioni.