FI76575C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara azatetracykliska karbonitriler. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara azatetracykliska karbonitriler. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76575C FI76575C FI803806A FI803806A FI76575C FI 76575 C FI76575 C FI 76575C FI 803806 A FI803806 A FI 803806A FI 803806 A FI803806 A FI 803806A FI 76575 C FI76575 C FI 76575C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- lower alkyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- -1 cyanide compound Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 8
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 4
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TUIMDTFCCWAKSN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-bromo-5-(2-hydroxyethyl)benzo[b][1]benzoxepin-6-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(CCO)C2=CC(Br)=CC=C2OC2=CC=CC=C12 TUIMDTFCCWAKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLEFEZDETJIHEL-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(2-hydroxyethyl)benzo[b][1]benzoxepine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=C(CCO)C1=CC(C#N)=CC=C1O2)CCO WLEFEZDETJIHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABSLXBABBAWEPN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-[2-(bromomethyl)phenoxy]benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1 ABSLXBABBAWEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGECTMLCISYKEV-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl 1H-azepine-3-carboxylate Chemical compound ClC(COC(=O)C1=CNC=CC=C1)(Cl)Cl VGECTMLCISYKEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZOLWZRXSCZLAT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromophenoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1 UZOLWZRXSCZLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYESHWAEWHXASN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-bromo-5-(2-methylsulfonyloxyethyl)benzo[b][1]benzoxepin-6-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=C(CCOS(C)(=O)=O)C2=CC(Br)=CC=C2OC2=CC=CC=C12 QYESHWAEWHXASN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAKVTMLXAZPBQQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-bromo-5-(cyanomethyl)benzo[b][1]benzoxepin-6-yl]acetonitrile Chemical compound N#CCC1=C(CC#N)C2=CC(Br)=CC=C2OC2=CC=CC=C21 GAKVTMLXAZPBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTMUXPOWYONFPO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5,6-bis(bromomethyl)benzo[b][1]benzoxepine Chemical compound BrCC1=C(CBr)C2=CC(Br)=CC=C2OC2=CC=CC=C12 OTMUXPOWYONFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSGOPHAGWADZFU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5,6-dimethyl-8,9-dihydro-7h-benzo[b][1]benzoxepin-5-ol Chemical compound CC1(O)C(C)=C2CCCC=C2OC2=CC=C(Br)C=C21 GSGOPHAGWADZFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFUQXWHDZQRDOM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5,6-dimethylbenzo[b][1]benzoxepine Chemical compound CC1=C(C)C2=CC(Br)=CC=C2OC2=CC=CC=C12 BFUQXWHDZQRDOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- BJQYYHPYGWSGGP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromophenoxy)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1 BJQYYHPYGWSGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N methane;sulfurochloridic acid Chemical compound C.OS(Cl)(=O)=O LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMOYVWBLNBADMY-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.N1C=CC=CC=C1 KMOYVWBLNBADMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVDBULDTEXDPOR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1 AVDBULDTEXDPOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULDVGLUUSAOIMR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromophenoxy)phenyl]-2-cyanopropanoic acid Chemical compound N#CC(C)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1 ULDVGLUUSAOIMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVGPCRMFKOZNFV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromophenoxy)phenyl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OC1=CC=CC=C1CC#N GVGPCRMFKOZNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDOIADYRPGUENM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-bromo-6-(2-methoxy-2-oxoethyl)benzo[b][1]benzoxepin-5-yl]acetic acid Chemical compound COC(=O)CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(Br)=CC=C2OC2=CC=CC=C12 RDOIADYRPGUENM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- REMYYXHLYLMJCJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-methyl-6h-benzo[b][1]benzoxepin-5-one Chemical compound O=C1C(C)C2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Br)C=C21 REMYYXHLYLMJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000151018 Maranta arundinacea Species 0.000 description 1
- 235000010804 Maranta arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000012419 Thalia geniculata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229910001297 Zn alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDNIVTZNAPEMHF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chromium Chemical compound [Cr].CC(O)=O.CC(O)=O WDNIVTZNAPEMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N chromium(2+) Chemical class [Cr+2] UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- UBLYEVLMRSPMOG-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethanamine Chemical compound NCC1CCCC1 UBLYEVLMRSPMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CEABWRJJNWEIRA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(4-bromophenoxy)phenyl]-2-cyanopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C#N)C1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1 CEABWRJJNWEIRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910001092 metal group alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- YXBYHMYDVHZNLG-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid 8-oxa-18-azatetracyclo[13.5.0.02,7.09,14]icosa-1(15),2(7),3,5,9,11,13-heptaene-4-carbonitrile Chemical compound CS(O)(=O)=O.C12=CC(C#N)=CC=C2OC2=CC=CC=C2C2=C1CCNCC2 YXBYHMYDVHZNLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004006 stereotypic behavior Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/14—[b,f]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Water Treatment By Sorption (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Paper (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
76575
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten atsatetrasyklis-ten karbonitriilien valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt användbara azatetracykliska karbo-nitriler
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia omaavien atsatetrasyklisten karbonitriilien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat uudet atsatetrasyk-liset karbonitriilit vastaavat kaavaa I
6 s*\. ye=* *v CV (·“) v V V il! «T V \o/\/ jossa R merkitsee vetyä, korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä tai 4-8 hiiliatomia sisältävää sykloal-kyylialempialkyyliä.
Samoin keksinnön kohteena ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat, etenkin farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
R sisältää alempialkyylinä 1-4 hiiliatomia. Näitä alem-pialkyyliryhmiä, jotka voivat olla suoraketjuisia tai haaroittuneita, ovat esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopro-pyyli, butyyli, isobutyyli tai tertiäärinen butyyli.
Sykloalkyylialempialkyylinä tähde R sisältää esimerkiksi 4-8 hiiliatomia. Sykloalkyylialempialkyyli on siis esim. syk-lopropyylimetyyli, syklobutyylimetyyli ja erityisesti syklo-pentyylimetyyli, sykloheksyylimetyyli, edelleen esim. syklo-propyylietyyli, syklobutyylietyyli, syklopentyylietyyli tai sykloheksyylietyyli.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat ovat ensi sijassa happoadditiosuoloja, erityisesti farmaseuttisesti hyväksyt- 2 76575 täviä happoadditiosuoloja, esim. sellaisia, jotka on muodostettu epäorgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, bromi-vetyhapon, rikkihapon tai fosforihapon kanssa, tai orgaanisten happojen, kuten orgaanisten karboksyyli- ja sulfonihap-pojen, kuten metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, 2-hyd-roksietaanisulfonihapon, etikkahapon, omenahapon, viinihapon, sitruunahapon, maitohapon, oksaalihapon, meripihkahapon, fu-maarihapon, maleiinihapon, bentsoehapon, salisyylihapon, fe-nyylietikkahapon, mantelihapon tai embonihapon kanssa.
Yleisen kaavan I mukaiset uudet atsatetrasykliset karbo-nitriilit ja niiden happoadditiosuolat omaavat arvokkaita farmakologisia, esim. keskushermostoon vaikuttavia ominaisuuksia. Niille on ominaista ensi sijassa keskeisesti vaimentava, kiihottumista estävä (amfetamiini-antagonistinen) vaikutus, mikä voidaan osoittaa farmakologisten kokeiden avulla. Siten ne osoittavat rotassa amfetamiini-antagonismitestissä [Niemegeers ja Janssen, Arzneimittelforschung, nide 24, s. 45-52 (1974)] annosalueella 0,01 - 1 mg/kg i.p. tai per os kiihottumista estävää vaikutusta. Uudet yhdisteet ovat siten, verrattuna rakenteellisesti samankaltaisiin, FI-patentissa 64582 spesifisesti kuvattuihin yhdisteisiin, vaikutukseltaan moninkertaisesti ylivoimaisia. Kataleptinen vaikutus on amfe-tamiini-antagonistiseen vaikutukseen verrattuna suhteellisen pieni. Yleisen kaavan I mukaisia uusia atsatetrasyklisiä kar-bonitriilejä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan siten käyttää rauhoittavina, antipsy-koottisina ja kiihottumista estävinä yhdisteinä eri syistä johtuvissa kiihottumistiloissa.
Keksintö koskee erityisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa R tarkoittaa vetyä, Ci-4-alempialkyyliä, esim. metyyliä tai etyyliä, 4-8 hiiliatomia sisältävää syk-loalkyylialempialkyyliä, esim. syklopentyylimetyyliä tai syk-loheksyylimetyyliä, ja niiden suoloja, erityisesti happoadditiosuoloja, ensi sijassa farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
3 76575
Keksinnön kohteena ovat ennen kaikkea kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R merkitsee Ci_4-alempialkyyliä, esim. metyyliä tai etyyliä, tai syklopentyylimetyyliä, kuten 7-syano-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso[2,3:6,7 ] -oksepinol4,5-d]atsepiini tai 3-(syklopentyyli-metyyli)-7-syano-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso[2,3:6,7]oksepinoi 4,5-d]-atsepiini. Samoin keksinnön kohteena ovat näiden yhdisteiden suolat, etenkin happoadditiosuolat, ensisijassa farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat.
Koeselostus A. Koejärjestelyt
Seuraavassa taulukossa on esitetty tulokset kokeesta, jossa on määritetty amfetamiiniantagonistinen vaikutus rotalla. Koe on suoritettu julkaisun P.A.J. Jansen, Arnznei-mittelforschung, voi. 24, s. 45 (1974) perusteella.
Koejärjestely oli seuraava:
Stereotyyppinen käyttäytyminen aiheutettiin antamalla subkutaanisesti kolmen rotan ryhmille 7,5 mg/kg d-amfetamii-nia. Ellei toisin ole mainittu, annettiin vaikuttavat aineet intraperitoneaalisesti 30 minuuttia tai oraalisesti 60 minuuttia ennen d-amfetamiinia. Kunkin rotan jyrsimis- ja pu-remis-reaktiot merkittiin muistiin neljä kertaa, aina 30, 40, 50 ja 60 minuutin kuluttua d-amfetamiinin antamisesta. Käsiteltyjen eläinten positiivisten reaktioiden keskiarvoja verrattiin kontrollieläinten vastaaviin arvoihin ja tulokset esitettiin neljästä havainnosta laskettuna prosentuaalisena vähenemisenä. ED50F so. se annos, jolla jyrsimis- ja pure-misreaktioiden keskiarvo pienenee 50 prosentilla, saatiin graafisesti interpoloimalla. Kukin annos kullakin yhdisteellä testattiin yhteensä 12 rotalla.
4 76575 B. Koetulokset
Vaikuttava aine Arafetamiiniantagonismi rotalla rn 50 • · \ ) 0,02 ip
1) · ··· * CM
' S \ / \ / ^ / 0,05 po i 8 i
V \ / V
xo • · i 1 2) _· · CN 0,08 ip / \ / \ ✓ \ / A f
• · · t 0.1 DO
I Ij IJ I ·* p (2h ennen XJ * amfetamiinia) • · II A - .
•v S 0,5 ip ]) · ·«· · S\' Mp° ! 8 8 ·
V \ / V
o • ·
I I
l\ \ 0,16 ip i η il i ’ 79 · · ·
V \ / V
o 5 76575
Vaikuttava aine Anfetamiiniantagonismi
rotalla ED
SO
_J
• · \ } 0.18 ip
5) · ··· · CM
/V VV 0.SS pe
! S ä I
V \s/ V
χ·ο· • ·
I I
o ^ °·75 6) Su\ ,’v ja* J V V V u po ! 'J ϋ i V v C. Johtopäätökset
Tulokset osoittavat selvästi, että keksinnön mukaisten yhdisteiden (1 ja 2) yllättävän hyvä vaikutus verrattuna FI-patentista n:o 64582 tunnettuihin yhdisteisiin (3-6) saadaan aikaan rakenteella, jossa on sekä oksepino-atsepiini-rakenne että syanoryhmä 7-asemassa, koska yhdisteet 1 ja 2, joilla on molemmat rakennetunnusmerkit. ovat huomattavasti tehokkaampia kuin yhdisteet 3 ja 4, joilla on oksepino-atsepiini-rakenne. muttei muita substituentteja. tai muut substituentit ovat erilaisia, ja yhdisteet 5 ja 6. joilla on sama substi-tuentti. mutta tiepino-atsepiini-rakenne oksepino-atsepiini-rakenteen sijasta.
6 76575
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Ne valmistetaan siten, että a) saatetaan kaavan 11 "°ϊ E2"*" .A/’\/Vch «» 1 ! il v v v
mukaisen dietanolin reaktiokykyinen diesteri reagoimaan kaavan III
R
/N^ (III)
H H
mukaisen yhdisteen kanssa, tai
b) saatetaan kaavan IV
6 .· ·»· · 0.1 (IV) J\/ VV 1 I, 8 8 i V v v mukainen yhdiste, jossa kaavassa Hai tarkoittaa halogeeniato-mia, reagoimaan syanidiyhdisteen kanssa, ja haluttaessa muunnetaan menetelmän mukaisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa vetyä, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R tarkoittaa korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä tai 4-8 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyli-alempialkyyliä tai vastaavasti kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R tarkoittaa vetyä.
7 76575 ja/tai haluttaessa muunnetaan menetelmän mukaisesti saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi tai menetelmän mukaisesti saatu vapaa yhdiste suolaksi ja/tai haluttaessa erotetaan menetelmän mukaisesti saatu rasemaatti optisiksi antipodeiksi.
Menetelmävaihtoehto a)
Kaavan II mukaisen dietanolin reaktiokykyisinä dieste-reinä voidaan käyttää vahvojen epäorgaanisten happojen este-reitä, kuten esim. bis-kloorivety-, bis-jodivetyhappoesterei-tä tai etenkin bis-bromivetyhappoestereitä tai bromivetykloo-rivetyhappoestereitä. Edelleen voidaan käyttää myös vahvojen orgaanisten happojen, esim. sulfonihappojen, kuten metaani-sulfonihapon, bentseenisulfonihapon, p-kloori- tai p-bromi-bentseenisulfonihapon tai p-tolueenisulfonihapon vastaavia diestereitä. Nämä kaavan II mukaisten yhdisteiden diesterit saatetaan reagoimaan mieluimmin sopivassa inertissä liuotti-messa 20-130°C:n reaktiolämpötilassa. Inerteiksi liuottimik-si soveltuvat esimerkiksi hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni, halogeenihiilivedyt, kuten kloroformi, alemmat alkoholit, kuten etanoli ja etenkin metanoli, eetterimäiset nesteet, kuten eetteri tai dioksaani, sekä alemmat alkanonit, esim. asetoni, metyylietyyliketoni tai dietyyliketoni tai tällaisten liuottimien seokset, esim. bentseeni-metanoli.
Saatettaessa keksinnön mukaisesti yksi mooliekvivalent-ti kaavan II mukaisen dietanolin diesteriä reagoimaan yhden mooliekvivalentin kanssa kaavan III mukaista vapaata emästä lohkaistaan kaksi mooliekvivalenttia happoa, jotka sidotaan mieluimmin happoa sitovaan aineeseen. Happoa sitoviksi aineiksi soveltuvat esim. aikaiikarbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti, tai esim. alkalihydroksidit, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, tai kaavan III mukaisen emäksen ylimäärä, edelleen tertiääriset orgaaniset emäkset, kuten pyridiini ja etenkin trietyyliamiini tai N-etyyli-di-isopropyyliamiini.
8 76575 Välittömät lähtöaineet, siis kaavan II mukaiset reaktio-kykyiset diesterit voidaan valmistaa vastaavista dietanoleis-ta esteröimällä tai vast, korvaamalla hydroksiryhmät halogeenilla tavanomaisten menetelmien mukaisesti. Dietanolit voidaan puolestaan valmistaa vastaavista dietikkahappometyy-liestereistä litiumalumiinihydridin avulla tapahtuvan pelkistyksen avulla. Dietikkahappometyyliesterit voidaan valmistaa vastaavista diasetonitriileistä metanolin ja veden kanssa, jota on 2 mooliekvivalenttia, johtamalla kloorivetyä reaktioon. Diasetonitriilit voidaan puolestaan valmistaa vastaavista bis-(bromimetyyli)-yhdisteistä natriumsyanidin avulla.
Menetelmävaihtoehto b) Tähteiksi Hai kaavan IV mukaisissa yhdisteissä valitaan kloori tai jodi, kuitenkin mieluimmin bromi. Syanidiyhdis-teet ovat ensisijassa alkalimetalli- tai raskasmetallisyani-deja. Alkalisyanidina käytetään mieluimmin natriumsyanidia. Kuitenkin aivan erityisen sopiva on kupari-(I)-syanidi ras-kasmetallisyanideista. Reaktio voidaan suorittaa liuottimien läsnäollessa tai ilman näitä 80-250°C:n lämpötila-alueella. Liuottimiksi soveltuvat etenkin pyridiini, kinoliini, dimetyylit or mamidi , l-metyyli-2-pyrrolidinoni ja heksametyyli-fosforihappotriamidi. Molemmat viimeksi mainitut soveltuvat etenkin kupari-(I)-syanidin ollessa syanointiaineena.
Kaavan IV mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten ensiksi mainitun menetelmän mukaisesti. Tässä yhteydessä viitattakoon mm. DE-hakemusjulkaisuun 2 723 105.
Llsäreaktiot
Kun kaavan I mukainen yhdiste, jonka tähde R on vety, muunnetaan joksikin menetelmän tuotteeksi, jonka tähteellä R on jokin muista merkityksistä, suoritetaan esim. N-substi- 9 76575 tuutio, joko kaavan R^-OH mukaisen vastaavan alkoholin reak-tiokykyisellä esterillä, jossa tähteellä Rj on sama merkitys kuin tähteellä R kaavassa I, jolloin se ei kuitenkaan merkitse vetyä, tai vastaavien aldehydien tai ketonien kanssa tapahtuvan reaktion avulla pelkistävissä olosuhteissa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R merkitsee vetyä, reaktio kaavan R^-OH mukaisen hydroksiyhdisteen reaktio-kykyisen esterin kanssa suoritetaan mieluimmin liuottimessa 20-130°C:n reaktiolämpötilassa, etenkin liuottimen kiehumis-lämpötilassa.
Reaktiokykyisinä estereinä voidaan käyttää esim. halo-genideja, kuten klorideja tai bromideja, edelleen aromaattisia tai alifaattisia sulfonihappoestereitä, kuten p-tolueeni-sulfonihappo-metyyliesteriä tai -etyyliesteriä, tai vast, metaanisulfonihappo-metyyliesteriä, -etyyliesteriä tai syklo-pentyylimetyyliesteriä tai rikkihappoesteriä, kuten esim. dimetyyli- tai dietyylisulfaattia. Happoa sitoviksi aineiksi soveltuvat alkalimetallikarbonaatit, kuten esim. kaliumkarbonaatti, tai alkalihydroksidit, kuten esim. natriumhydroksidi, tai tertiääriset orgaaniset emäkset, kuten esim. pyri-diini tai N-etyyli-di-isopropyyliamiini. Sopivia liuottimia ovat sellaiset liuottimet, jotka ovat reaktio-olosuhteissa inerttejä, esim. hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni, edelleen alkanolit, kuten esim. metanoli tai etanoli, tai alkanonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni.
Aldehydit ja ketonit, jotka vastaavat kaavan R]_-OH mukaisia alkoholeja, ovat esim. alempia alifaattisia aldehyde-jä tai ketoneja, alempia vapaita, esteröityjä tai eetteröi-tyjä hydroksioksoalkaaneja tai esteröityjä oksoalkaanikar-boksyylihappoja. Reaktiotuote, joka saadaan näiden aldehydien tai ketonien reaktiossa mainittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa, voidaan pelkistää samassa työvaiheessa tai tämän jälkeen.
Aldehydit, esim. formaldehydi tai asetaldehydi, tai ke- 10 76575 tönit, esim. asetoni lämmitetään mainittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa inertissä liuottimessa n. 30-100°C:n lämpötilaan ja samanaikaisesti tai tämän jälkeen reaktioseos hydrataan vedyllä katalysaattorin läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat esim. alkanolit, kuten metanoli tai etanoli, ja sopivia katalysaattoreita ovat jalometallikatalysaattorit, kuten hiilen päälle levitetty palladium.
Katalysaattorin läsnäollessa käytetyn vedyn sijasta voidaan käyttää myös muita pelkistysaineita, esim. muurahaishappoa pelkistävää alkylointia varten. Menetelmän tämän muunnelman mukaisesti lämmitetään mainitut kaavan I mukaiset yhdisteet muurahaishapon ja aldehydien tai ketonien mainittujen tyyppien, etenkin formaldehydin kanssa mieluimmin ilman liuotinta.
Kun kaavan I mukainen yhdiste, jossa R merkitsee muuta kuin vetyä, muunnetaan menetelmän tuotteeksi, jonka tähde R merkitsee vetyä, korvataan tämä ryhmä R, mieluimmin helposti lokaistava ryhmä, kuten metyyli- tai allyyliryhmä, pelkistyksen avulla, mukaanlukien hydrogenolyysin, lohkaistavalla tähteellä, etenkin saattamalla reagoimaan halogenimuurahaishap-po-2-aryylialkyyliesterin tai -2-halogeenialkyyliesterin kanssa, 2-aryylialkoksikarbonyylitähteellä, esim. bentsyylioksi-karbonyylitähteellä, tai 2-halogeeni-alkoksikarbonyylitähteel-lä, esim. 2,2,2-trikloorietoksikarbonyylitähteellä ja korvataan tämä tähde hydrogenolyysin tai pelkistyksen avulla tavanomaisella tavalla vedyllä. 2-aryylialkoksikarbonyylitähteet voi- 11 76575 daan hydrata pois esim. vedyn avulla hydrauskatalysaattorin, esim. platinan, palladiumin tai Raney-nikkelin, mahdollisesti kloorivedyn läsnäollessa huoneenlämpötilassa ja normaali-paineessa tai kohtuullisesti korotetuissa lämpötiloissa ja 5 paineissa sopivissa orgaanisissa liuottimissa, kuten esim. metanolissa, etanolissa tai dioksaanissa. 2-halogeeni-alkok-sikarbonyylitähteet, kuten paitsi 2,2,2-trikloorietoksikar-bonyylitähde esim. myös 2-jodietoksi- tai 2,2,2-tribromietok-sikarbonyylitähde voidaan poistaa etenkin metallisen pelkis-10 tyksen (nk. naskentin vedyn) avulla. Naskentti vety voidaan tällöin saada antamalla metallin tai metalliseosten, kuten amalgaamien vaikuttaa vetyä tuottaviin aineisiin, kuten karboks-yylihappoihin, alkoholeihin tai veteen, jolloin tulevat kysymykseen etenkin sinkki tai sinkkiseokset yhdessä etikka-15 hapon kanssa. 2-halogeeni-alkoksi-karbonyylitähteiden pelkistyksen avulla tapahtuva lohkaisu voi tapahtua edelleen kromi(II)-yhdisteiden, kuten kromi(II)-kloridin tai kromi(II)-asetaatin avulla.
Riippuen menetelmäolosuhteista ja lähtöaineista saa- 20 saan lopputuotteet mahdollisesti vapaassa muodossa tai niiden suolojen muodossa, jotka voidaan muuntaa tavanomaisella tavalla toisiinsa tai muiksi suoloiksi. Siten muodostetaan kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet saaduista happoadditio-suoloista esim. käsittelemällä niitä emäksillä tai emäksisil-25 lä ioninvaihtimilla, kun taas kaavan I mukaiset vapaat emäkset voidaan muuntaa happoadditiosuoloiksi esim. saattamalla ne reagoimaan orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa, etenkin sellaisten kanssa, jotka soveltuvat farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseen, kuten yllä 30 on esitetty.
Uusien yhdisteiden suoloja voidaan käyttää myös puhdis-tustarkoituksiin, esim. siten, että muunnetaan vapaat yhdisteet niiden suoloiksi, eristetään nämä ja mahdollisesti puhdistetaan, ja muunnetaan jälleen vapaiksi yhdisteiksi. Va-35 paassa muodossa esiintyvien ja suolojen muodossa esiintyvien yhdisteiden välisten läheisten suhteiden johdosta tarkoite- 12 76575 taan edellä esitetyssä ja seuraavassa esityksessä vapailla yhdisteillä tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti myös vapaita suoloja.
Saadut rasemaatit voidaan hajottaa sinänsä tunnettujen 5 menetelmien mukaisesti antipodeiksi, esim. kiteyttämällä ne uudelleen optisesti aktiivisesta liuottimesta, käsittelemällä niitä sopivilla mikro-organismeilla tai saattamalla ne reagoimaan raseemisen yhdisteen kanssa suoloja muodostavan, optisesti aktiivisen substanssin kanssa, etenkin hapon kansio sa, ja erottamalla tällä tavoin saatu suolaseos, esim. erilaisten liukoisuuksien perusteella diastereomeerisiksi suoloiksi, joista voidaan vapauttaa vapaat antipodit sopivien aineiden vaikutuksen avulla. Erittäin käyttökelpoisia, optisesti aktiivisia suoloja ovat esim. viinihapon D- ja L-15 muodot, di-0,0'-p-toluoyyli-viinihappo, omenahappo, mante-lihappo, kamferisulfonihappo, glutamiinihappo, asparagiini-happo tai kiinahappo. Edullisesti eristetään tehokkaampi näistä antipodeista.
Keksinnön kohteena ovat myös ne menetelmän suoritusrauo-20 dot, joiden mukaisesti lähdetään jossakin menetelmän vaiheessa välituotteena saadusta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat menetelmän vaiheet, tai keskeytetään menetelmä jossakin vaiheessa, tai joissa muodostetaan jokin lähtöaine reaktio-olosuhteissa, tai joissa jokin reaktiokomponentti esiintyy 25 mahdollisesti suolojensa muodossa.
Tarkoituksenmukaisesti käytetään keksinnön mukaisen menetelmän suorittamiseksi sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat lopputuotteiden alussa erityisesti mainittuihin ryhmiin ja etenkin erityisesti selitettyihin tai korostettuihin lop-30 putuotteisiin.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät vaikuttavan määrän aktiivisubstanssia, mahdollisesti yhdessä epäorgaanisten tai orgaanisten, kiinteiden tai nestemäisten, farmaseuttisesti 35 käyttökelpoisten kantoaineiden kanssa ja jotka soveltuvat annettaviksi enteraalisesti, esim. oraalisesti tai parente- 13 76575 raalisesti. Siten käytetään tabletteja tai gelatiinikapselei-ta, jotka sisältävät vaikuttavan aineen sekä laimennusainei-ta, esim. laktoosia, dekstroosia, ruokosokeria, mannitolia, sorbitolia, selluloosaa ja/tai glysiiniä, ja voiteluaineita, 5 esim. piimaata, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja, kuten magnesium- tai kalsiumstearaattia, ja/tai polyeteeni-glykolia. Tabletit sisältävät myös sideaineita, esim. magne-siumalumiinisilikaattia, tärkkelyksiä, kuten maissi-, vehnä-, riisi- tai nuolijuuritärkkelystä, gelatiinia, traganttia, 10 metyyliselluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia, ja haluttaessa hajotusaineita, esim. tärkkelyksiä, agaria, algiinihappoa tai sen suoloja, kuten natriumalginaattia, ja/tai kuohuseoksia, tai adsorp-tioaineita, väriaineita, makuaineita ja makeutusaineita.
15 Edelleen voidaan uusia farmakologisesti vaikuttavia yhdisteitä käyttää injisoitavien, esim. intravenoosisesti annettavien valmisteiden tai infuusioliuosten muodossa. Tällaiset liuokset ovat mieluummin isotonisia vesipitoisia liuoksia tai suspensioita, jolloin nämä voidaan valmistaa ennen käyttöä 20 esim. lyofilisoituina valmisteina, jotka sisältävät vaikuttavan aineen yksinään tai yhdessä kantomateriaalin, esim. manniitin kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, liukoisuuden välittäviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämisek-25 si ja/tai puskuriaineita. Esillä olevat farmaseuttiset valmisteet, jotka voivat haluttaessa sisältää muita farmakologisesti arvokkaita aineita, valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, rakeis-tus-, liuos- tai lyofilisointimenetelmien avulla ja ne sisäl-30 tävät n. 0,1 - 100%, etenkin n. 1% - n. 50% lyofilisaatteja 100 %:in aktiiviainetta. Annostus riippuu annostelutavasta, lajista, iästä ja yksilöllisesti tilasta. Vapaiden emästen tai niiden farmaseuttisesti sopivien suolojen päivittäisannokset ovat n. 0,01 mg/kg - 0,5 mg/kg lämminverisille yleen-35 sä ja n. 0,001 g - 0,01 g lämminverisille, joiden paino on n. 70 kg.
14 76575
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä lähemmin. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.
Esimerkki 1: Seosta, jossa on 18,5 g (0,05 moolia) 7-bromi- 3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibents(2,3:6,7)oksepino-5 (4,5-djatsepiinia ja 5,35 g (0,06 moolia) kupari(I)-syanidia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, lämmitetään typpi-ilmakehässä 24 tuntia sekoittaen 180°:n lämpötilaan. Tämän jälkeen seos jäähdytetään 30°:n lämpötilaan, laimennetaan 100 mlrlla mety-leenikloridia ja sekoitetaan 50 ml:an 50%:sta vesipitoista 10 etyleenidiamiiniliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan tämän jälkeen, pestään vedellä ja kuivatetaan natriumsulfaatin päällä, minkä jälkeen se haihdutetaan. Kiteinen jäännös, 7-syano-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibents(2,3:6,7}okse-pino(4,5-d}atsepiini sulaa asetonista suoritetun uudelleen 15 kiteyttämisen jälkeen 18l-183°:ssa.
Muunnettaessa metaanisulfonaatiksi liuotetaan 12,1 g (0,04 moolia) tästä 250 ml:ssa asetonia ja sekoitetaan tämä liuos sekoittaen samalla 3,84 g:an metaanisulfonihappoa, minkä jälkeen kiteytyy 7-syano-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-20 dibents(2,3:6,7)oksepino(4,5-d)atsepiini-metaani-sulfonaatti sulamispisteeltä 265-268°.
Lähtömateriaali voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Seosta, jossa on 560,0 g 2-(4-bromi-fenyylioksi)-bentsoe-happoa 1940 ml:ssa absoluuttista bentseeniä, 218 ml:ssa ab-25 soluuttista etanolia ja 32,6 ml:ssa konsentroitua rikkihappoa, keitetään 32 tuntia palautusjäähdytyksellä, jolloin muodostuva vesi poistetaan vedenerottimessa. Reaktioseos jäähdytetään 10°:n lämpötilaan ja pestään lisäämällä samalla jäätä 1000 ml:11a vettä, 500 ml:11a 2-n. vesipitoisella natrium-30 karbonaattiliuoksella ja lopuksi vielä kerran 1000 ml:11a vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan 11 mm:Hg paineessa 40°:ssa. Jäännös tislataan suurtyhjössä ja se tuottaa 2-(4-bromifenyyliok-si)-bentsoehappo-etyyliesterin, kp. 140-150°/0,05 mm Hg.
35 Liuos, jossa on 477,0 g 2-(4-bromi-fenyylioksi)-bentsoe- happo-etyyliesteriä 900 ml:ssa absoluuttista dietyylieette- is 76575 riä, tiputetaan tunnin kuluessa ja johtamalla samalla läpi typpivirta 42,3 g:an litiumalumiinihydridiä, joka on 500 ml: ssa dietyylieetteriä. Reaktioseosta keitetään 6 tuntia palautus jäähdytyksessä, jäähdytetään 0-5°:n lämpötilaan ja johta-5 maila samalla läpi typpeä sekoitetaan 450 ml:an etikkahappo-etyyliesteriä ja tämän jälkeen varovasti 350 ml:an vettä. Suodatetaan sakalta pois ja pestään tämä dietyylieetterillä. Suodoksen vesipitoinen faasi erotetaan ja pestään 100 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan mag-10 nesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi paineessa 11 mm Hg. Jäljelle jää 2-(4-bromi-fenyylioksi)-bentsyylialkoho-li värittömänä öljynä.
Seosta, jossa on 413,0 g 2-(4-bromi-fenyylioksi)-bent-syylialkoholia ja 1290 ml 48%:sta bromivetyhappoa, keitetään 15 4 tuntia palautusjäähdytyksellä, sitten se jäähdytetään ja kaadetaan jään ja veden päälle, jota on 2000 ml. Erottunut vihertävä öljy liuotetaan 2000 ml:an dietyylieetteriä. Orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa 400 ml:11a vettä ja 400 ml:11a 1-n. vesipitoista natriumbikarbonaattiliuosta, kuiva-20 taan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan paineessa 11 mmHg 40°:ssa. öljyisenä jäännöksenä saatu 2-(4-bromifenyyIloksi) -bentsyylibromidi käsitellään ilman puhdistusta edelleen.
Lisätään 457,8 g raakaa 2-(4-bromi-fenyylioksi)-bentsyy-libromidia tunnin kuluessa palautusjäähdytyksellä kiehuvaan 25 seokseen, jossa on 171,0 g natriumsyanidia 160 ml:ssa vettä ja 44 ml:ssa etanolia. Samanaikaisesti lisätään tipoittain 362 ml etanolia. Tämän jälkeen keitetään vielä 3 tuntia palautus jäähdytyksellä ja laimennetaan sitten 1500 ml:11a vettä. Pestään vesipitois-etanolinen faasi 1000 ml:11a dietyy-30 lieetteriä, erotetaan eetterifaasi pois, pestään se kaksi kertaa 200 ml:11a vettä, kuivataan se magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan se 11 mm/Hg paineessa kuivaksi. Jäännös kiteytyy seoksesta, jossa on dietyylieetteriä ja petroli-eetteriä, jolloin saadaan 2-(4-bromifenyylioksi)-fenyyliase-35 tonitriili, F. 56-58°.
ie 76575 25,3 g natriumia liuotetaan sekoittaen samalla 400 ml: an abs. etanolia ja tämän jälkeen tislataan jälleen n. 200 ml abs. etanolia reaktioseoksesta pois. Tämän jälkeen lisätään 1500 ml abs. tolueenia ja tislataan edelleen Vigreux-5 kolonnissa, kunnes kiehumispiste 108° on saavutettu, jolloin natriumetylaatti kiteytyy. 100-110°:ssa lisätään nyt tipoittaan tunnin kuluessa seos, jossa on 288 g (1 mooli) 2-(4-bromifenyylioksi)-fenyyliasetonitriiliä ja 354 g (3 moolia) dietyylikarbonaattia tislaamalla samanaikaisesti muodostuva 10 etanoli pois. Lisäyksen loputtua reaktioseosta tislataan edelleen, kunnes kiehumispiste 108-110° on jälleen saavutettu. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, laimennetaan 300 ml:11a abs. tolueenia ja lisätään ti-poittain tunnin kuluessa 170 g (1,2 moolia) metyylijodidia.
15 Täydellistä reaktiota varten seosta sekoitetaan edelleen 1 tunti huoneenlämpötilassa ja 5 tuntia 80°:ssa. Jäähdytetään huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen siihen annetaan virrata 1 litra vettä, erotetaan orgaaninen faasi pois, pestään se vedellä ja haihdutetaan se natriumsulfaatin päällä suoritetun 20 kuivatuksen jälkeen tyhjössä täydellisesti. Jäännöksenä jää raaka 2-(4-bromifenyylioksi)-fenyyli-a-metyyli-syaanietikka-happo-etyyliesteri.
Sekoittamalla samalla hyvin keitetään 374 g (1 mooli) raakaa 2-(4-bromifenyylioksi)-fenyyli-a-metyyli-syaanietikka-25 happo-etyyliesteriä, 830 ml etanolia, 96%:sta, ja 460 ml 50%:sta vesipitoista kalilipeää 24 tuntia palautusjäähdytyksessä. Sitten reaktioseos haihdutetaan 11 mm/Hg paineessa 50°:ssa ja jäännös liuotetaan 3500 ml:an vettä. Suodatetaan selkeäksi, minkä jälkeen alkalinen liuos tehdään happameksi 30 konsentroidulla suolahapolla, jolloin kiteytyy 2-(4-bromi-fenyylioksi)-fenyyli-a-metyylietikkahappoesteri. Suodatetaan pois, minkä jälkeen saatu happo kuivataan tyhjössä 50°:ssa ja tämän jälkeen kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, sp. 99-101°.
35 321 g (1 mooli) 2-(4-bromifenyylioksi)-fenyyli-a-metyy- lietikkahappoa ja 3210 g polyfosforihappoa lämmitetään se- 17 76575 koittaen samalla hyvin tunnin ajan 100 - 105°:n lämpötilaan. Tämän jälkeen kaadetaan reaktioseos sekoittaen samalla 3 litraan vettä, jolloin lisäämällä jäätä lämpötila pidetään alle 10°:en. Saostunut öljy uutetaan dietyylieetterillä, or-5 gaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan kaliumkarbonaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin jäähdytyksen jälkeen kiteytyy 8-bromi-11-metyyli-dibents(b,f)oksepin-10(11H)-onia sp: Itä 85-87°.
Grignard-liuokseen, joka on valmistettu 49 g:sta (2 10 moolia) magnesiumia, 450 ml:sta abs. eetteriä ja 284 g:sta metyylijodidia, annetaan tippua 5 tunnin kuluessa sekoittaen samalla hyvin liuokseen, jossa on 303 g (1 mooli) '8-bromi- 11-metyyli-dibents(b,f)oksepin-10(11H)-onia 1500 ml:ssa abs. tolueenia, jolloin reaktiolämpötila pidetään -5 - 0°:ssa.
15 Tämän jälkeen reaktioseos lämmitetään 55°sn lämpötilaan ja sekoitetaan sitä edelleen 15 tuntia tässä lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään 0°:n lämpötilaan ja kaadetaan se sekoittaen samalla liuoksen päälle, jossa on 680 g ammoniumkloridia 2000 ml:ssa jäävettä. Orgaaninen faa-20 si erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan tolueenilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestään vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöksenä jää jäljelle 8-bromi-10,11-dimetyyli-dihydrodibents(b,f)ok-sepin-10-oli öljynä.
25 319 g (1 mooli) 8-bromi-10,11-dimetyyli-dihydro-dibents- (b,f)oksepin-10-olia (raakatuote) ja 1,5 g p-tolueenisulfo-nihappoa kuumennetaan tislauslaitteistossa paineessa 11 mm/
Hg tunnin ajan 180°:n lämpötilaan ja 5 tuntia 200°:n ulko-lämpötilaan, jolloin vesi lohkeaa. Tämän jälkeen vaihdetaan 30 tislausastiaa ja muodostunut 2-bromi-10,11-dimetyyli-dibents-(b,f)oksepiini tislataan suurtyhjössä , k.p. 142-148°/0,01 torr. Vaaleankeltainen tisle liuotetaan 300 ml:an asetonit-riiliä ja liuos jäähdytetään 0°:n lämpötilaan, jolloin tuote kiteytyy, sp. 117-119°.
35 30,1 g (0,1 moolia) 2-bromi-10,11-dimetyyli-dibents (b,f)oksepiinia liuotetaan 525 ml:an tetrakloorihiiltä ja 18 76575 tämä liuos sekoitetaan 35/6 g:an (0/2 moolia) N-bromisukkii-ni-imidiä. Sekoittaen typpi-ilmakehässä kuumennetaan valottamalla samalla UV-lampulla seos kiehumaan. Seos pidetään niin kauan kiehumassa, kunnes kaikki N-bromisukkiini-imidis-5 tä, joka on astian pohjalla, muuttuu liuoksen päällä kelluvaksi sukkiini-imidiksi. Tämä kestää noin 10 min. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään 20°:n lämpötilaan ja erotetaan sukkiini-imidi suodattamalla. Suodos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Jääh-10 dytettäessä kiteytyy 2-bromi-10,11-bis-bromimetyyli-dibents-(b,f}oksepiini sp:ltä 124-126°.
45,9 g (0,1 moolia) 2-bromi-10,11-bis-(bromimetyyli)-di-bents(b,f}oksepiinia suspendoidaan sekoittaen samalla typpi-ilmakehässä 500 ml:an asetonitriiliä. Tähän suspensioon ti-15 putetaan 10 minuutin kuluessa liuos, jossa on 11,8 g (0,24 moolia) natriumsyanidia 36 ml:ssa tislattua vettä. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 1 1/2 tuntia, jolloin sisälämpötila pidetään lievän jäähdytyksen avulla 20°:ssa. Tämän ajan jälkeen on koko lähtömateriaali saatettu reagoimaan, ja on 20 muodostunut ruskea liuos. Tämä reaktioliuos pestään vedellä ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin kiteytyy 2-bromi-dibents (b,f)oksepiini-10,11-diasetonitriili sp:ltä 241-243°.
35,1 g (0,1 moolia) 2-bromi-dibents(b,f)oksepiini-10,11-diasetonitriiliä suspensoidaan sekoittaen samalla 400 ml:an 25 metanolia ja 3,6 ml:an vettä ja jäähdytetään jäähauteessä 0-5°:n lämpötilaan. Tämän jälkeen johdetaan tähän kuivaa kloorivetyä tyydytykseen asti. Reaktioseosta sekoitetaan edelleen 12 tuntia 20°:ssa ja tämän jälkeen keitetään 24 tuntia palautusjäähdytyksessä. Tämän jälkeen haihdutetaan 30 reaktioliuos tyhjössä ja jäännös uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä ja 2N-soodaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäljelle jää 2-bromi-dibents(b,f)oksepiini-10,11-dietikkahappometyy-liesteri keltaisena öljynä.
35 Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 40 g (0,3 moo lia) vedetöntä alumiinikloridia 1 litrassa absoluuttista di- is 76575 etyylieetteriä, annetaan samalla sekoittaen ja sulkemalla kosteus pois typpi-ilmakehässä hitaasti virrata suspensioon, jossa on 11,4 g (0,3 moolia) litiumalumiinihydridiä 750 ml: ssa absoluuttista dietyylieetteriä, siten, että reaktioläm-5 pötila ei nouse yli 5°:en. Tämän jälkeen annetaan tähän tippua -2° - +3°:ssa 30 minuutin kuluessa liuoksen , joka sisältää 41,7 g (0,1 moolia) raakaa 2-bromi-dibents(b,f)okse-piini-10,11-dietikkahappometyyliesteriä 300 ml:ssa absoluuttista dietyylieetteriä. Tämän lisäyksen loputtua reaktioseos-10 ta sekoitetaan vielä 17 tuntia huoneenlämpötilassa, sitten se jäähdytetään 0-5°:n lämpötilaan ja ylimääränä esiintyvä alumiinihydridi hajotetaan varovasti lisäämällä tipoittain samalla 100 ml vettä. Tämän jälkeen orgaaninen faasi erotetaan, pestään kaksi kertaa kulloinkin 300 ml:11a vettä, kui-15 vataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännökseksi jää jäljelle raaka 2-bromi-dibents(b,f)oksepiini-10,11-dietanoli keltaisena öljynä.
36,1 g (0,1 moolia) raakaa 2-bromi-dibents(b,f)oksepiini- 10,11-dietanolia liuotetaan huoneenlämpötilassa 120 ml:an 20 pyridiiniä ja sekoitetaan samalla sekoittaen jää-natrium- kloridihauteessa -5°:n reaktiolämpötilassa tipoittain 25,2 g: an (0,22 moolia) metaanisulfokloridia. Tämän jälkeen sekoitetaan reaktioseosta 30 min. 0°:ssa ja kaksi tuntia 15-25°: ssa. Tämän jälkeen se pestään yhdessä metyleenikloridin kans-25 sa erotussuppilossa peräkkäin kulloinkin 800 ml:11a 2-n. suolahappoa ja vettä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöksenä jää jäljelle raaka 2-bromi-10,11-bisr- (2- (metyylisulfonyylioksi) etyyli) -dibents (b,f)oksepiini vaaleanruskeana öljynä.
30 51,7 g (0,1 moolia) raakaa 2-bromi-10,11-bis-(2-(metyy lisulfonyylioksi) etyyli)-dibents(b,f)oksepiinia sekoitetaan liuokseen, jossa on 60 g (1,36 moolia) metyyliamiinia 350 ml:ssa etanolia, 3 tuntia 60°:n sisälämpötilassa, jolloin 30 minuutin kuluttua erottuu hitaasti kiteitä. Tämän jäl-35 keen reaktioseos jäähdytetään jäähauteessa, saostuneet kiteet suodatetaan imun avulla ja etanolilla. Imusuodos, 7- 20 7 6 5 7 5 bromi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibents(2,3:6,7) okse-pino(4,5-d)atsepiini sulaa kuivatuksen jälkeen 80°:ssa tyh-jökaapissa 189-192°:ssa.
Esimerkki 2; Esimerkin 1 mukaisesti saadaan 20,6 g:sta 5 (0,05 moolia) 7-bromi-3-(syklopentyylimetyyli)-2,3,4,5-tet- rahydro-1H-dibents(2,3:6,7)oksepino(4,5-d)atsepiinia ja 5,35 g:sta (0,06 moolia) kupari(I)-syanidia 20 ml:ssa dime-tyyliformamidia 7-syano-3-(syklopentyylimetyyli)-2,3,4,5-tet-rahydro-1H-dibents(2,3:6,7)oksepino(4,5-d)atsepiinia, sp:Itä 10 99-102 (asetonitriilistä). Metaanisulfonaatti sulaa 266-269°: ssa (etanolista).
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 1 viimeisen kappaleen mukaisesti 51,7 g:sta (0,1 moolia) raakaa 2-bromi-10,11-bi-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli]-dibents(b,f)oksepiinia ja 15 29,7 g:sta (0,3 moolia) (aminometyyli)-syklopentaania 100 ml:ssa etanolia, jolloin saadaan 7-bromi-3-(syklopentyyli-metyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibents(2,3:6,7)oksepino(4,5- d)atsepiinia, sp. 125-128° (asetonitriilistä).
Esimerkki 3: Sekoitettuun liuokseen, jossa on 6,0 g (0,02 20 moolia) 7-syano-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibents{2,3: 6,7)oksepino(4,5-d)atsepiinia 100 ml:ssa absoluuttista bent-seeniä , lisätään 0,2 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja tiputetaan siihen tämän jälkeen 20-25°:n lämpötilassa liuos, jossa on 5,1 g (0,024 moolia) kloorimuurahaishappotrikloori-25 etyyliesteriä 20 ml:ssa absoluuttista bentseeniä. Reaktio-seoksen annetaan vielä sekoittua 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja se sekoitetaan tämän jälkeen 20 ml:an 5%:sta ammoniakkia. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään 5%:sella vesipitoisella metaanisulfonihapolla ja kuivataan natriumsul-30 faatin päällä, minkä jälkeen se haihdutetaan pieneen tilavuuteen, minkä jälkeen kiteytyy 7-syano-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibents(2,3:6,7)oksepino(4,5-d)atsepiini-3-karbonihappo-tri-kloorietyyliesteri sp:ltä 178-180°. 4,6 g (0,01 moolia) 7-syano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibents(2,3:6,7)oksepino(4,5-d) 35 atsepiini-3-karbonihappo-trikloorietyyliesteriä liuotetaan 21 76575 700 xnl:an 90%:sta etikkahappoa ja lisätään 35°:ssa kerralla 6,8 g sinkkipölyä.
Tämän seoksen annetaan sekoittua 6 tuntia ja sitten se haihdutetaan tämän jälkeen kiertohaihduttimessa täysin. Jäännös sekoitetaan jäähdyttämällä samalla jäällä 100 ml:an konsentroitua ammoniakkia ja uutetaan saostunut emäs metyleeni-kloridilla. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, öljyinen jäännös liuotetaan 10 ml:an etanolia ja neutraloidaan tämä liuos metaanisulfonihapolla, minkä jälkeen kiteytyy 7-syano- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibents[2,3:6,7]oksepino[4,5-d]atsepii-nimetaanisulfonaatti, joka sulaa metanolista suoritetun uu-delleenkiteyttämisen jälkeen 219-222°:ssa.
Esimerkki 4: a) *L .T "% /08 A>W . \J. CÄ
9 1 19 /V VV
VVV II 15 v v \/ v 3,6 g (0,01 moolia) 2-bromi-dibents[b,fJoksepiini-10,11-dietanolia ja 1,07 g (0,012 moolia) kupari(I)-syanidia kuumennetaan 180 °:seen 10 ml:ssa dimetyyliformamidia typpiatmos-fäärissä 20 tuntia sekoittaen. Tämän jälkeen seos jäähdytetään 30 °:seen, laimennetaan 50 ml:11a metyleenikloridia ja siihen lisätään 10 ml 50-%:ista vesipitoista etyleenidiamii-niliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatin päällä, jonka jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännökseksi jää 3,0 g raakaa 2-syano-dibents-[b,f]oksepiini-10,11-dietanolia, joka puhdistetaan pikakro-matografiällä käyttäen 200 g piihappogeeliä ja liuotinseosta tolueeni/5% etanoli (fraktiot ä 60 ml). Fraktioissa 15-20 eluoituu 2-syano-dibents[b,f]oksepin-10,11-dietanoli vaalean- 22 7 6 5 7 5 kellertävänä öljynä. Rf = 0,38 (tolueeni:etanoli 4:1). Tähän verrattuna "bromi-diolin" Rf « 0,46.
b) Dimesylaatti: 3,0 g (0,01 moolia) 2-syano-dibents[b,f]oksepiini-10,11-dietanolia liuotetaan 15 ml.aan pyridiiniä ja siihen lisätään jää-keittosuolahauteessa reaktiolämpötilassa -5 ° tipoittain 2,52 g (0,022 moolia) metaanisulfokloridia. Sitten sekoitetaan vielä 30 minuuttia 0 °:ssa ja kaksi tuntia huoneen lämmössä. Tämän jälkeen laimennetaan 100 ml:11a metyleeniklori-dia ja pestään erotussuppilossa peräkkäin kulloinkin 80 ml: 11a 2-n suolahappoa ja vettä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännökseksi jää raaka 2-syano-10,11-bis-t 2-(metyylisulfonyylioksi]-etyyli]-dibents-[b,floksepiini vaaleanruskeana öljynä, jota puhdis-tamattomana sekoitetaan 60-65 °:n lämpötilassa 3 tuntia seoksen kanssa, jossa on 30 g (0,68 moolia) metyyliamiinia 180 ml:ssa etanolia, jolloin 30 minuutin kuluttua erottuu hitaasti kiteitä. Reaktioseos jäähdytetään jäähauteessa, saostuneet kiteet imusuodatetaan ja kiteytetään asetonista. Saadaan 7-syano-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibents[6,7)-oksepino[4,5-dJatsepiini, jonka sul.p. on 181-183 e.
Claims (5)
- 23 76575 Patenttivaatimukset r
- 1. Menetelmä kaavan I mukaisten Λ /* · = · · ΓΜ ( 4. ) V V V M ! ! V v x., terapeuttisesti vaikuttavien atsatetrasyklisten karbonitrii-lien valmistamiseksi, jossa kaavassa R on vety, korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alempialkyyli, 4-8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyylialempialkyyli, sekä näiden yhdisteiden hap-poadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) saatetaan kaavan II ho-ch2 ch2-oh /k A /'"\ A /cs (II) i 8 SI V \o/ V mukaisen dietanolin reaktiokykyinen diesteri reagoimaan kaavan III R (III) H H mukaisen yhdisteen kanssa, tai b) saatetaan kaavan IV 24 76575 ό ·*·. ·. Ual (iv) / V V V \ * 8 V \/ v mukainen yhdiste, jossa kaavassa Hai tarkoittaa halogeeniato-mia, reagoimaan syanidiyhdisteen kanssa, ja haluttaessa muunnetaan menetelmän mukaisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa vetyä, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R tarkoittaa korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä tai 4-8 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyli-alempialkyyliä tai vastaavasti kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R tarkoittaa vetyä, ja/tai haluttaessa muunnetaan menetelmän mukaisesti saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi tai menetelmän mukaisesti saatu vapaa yhdiste suolaksi ja/tai haluttaessa erotetaan menetelmän mukaisesti saatu rasemaatti optisiksi antipodeiksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 7-syano-3-metyyli-2,3,4,5-tet-rahydro-lH-dibentsot2,3:6,7]oksepino[4,5-d]atsepiinia sekä tämän yhdisteen happoadditiosuoloja.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-(syklopentyylimetyyli)-7-sya-no-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentsot 2,3:6,7]oksepino[4,5-d]at-sepiinia sekä tämän yhdisteen happoadditiosuoloja. 25 7 6 5 7 5
- 1. Förfarande för framstalining av terapeutiskt verkan-de azatetracykliska karbonitriler med formeln I ό .· · = · * ry (I) S V N A / in li T V \/V o i vilken R betecknar väte, l&galkyl med högst 4 kolatomer, cykloalkylllgalkyl med 4-8 kolatomer, samt syraadditionssal-ter av sadana föreningar, kännetecknat därav, att man a) omsätter en reaktiv diester av dietanolen med formeln II H0"fH2 £Η2~0Η ^ /™2 /v”VVCN (II) I II II I V\/V med en förening med formeln III R -N (III) H H eller b) omsätter en förening med formeln IV
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1092879 | 1979-12-10 | ||
| CH1092879 | 1979-12-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI803806L FI803806L (fi) | 1981-06-11 |
| FI76575B FI76575B (fi) | 1988-07-29 |
| FI76575C true FI76575C (fi) | 1988-11-10 |
Family
ID=4368292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI803806A FI76575C (fi) | 1979-12-10 | 1980-12-08 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara azatetracykliska karbonitriler. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4492691A (fi) |
| EP (1) | EP0030916B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5692890A (fi) |
| KR (2) | KR850000610B1 (fi) |
| AT (1) | ATE9159T1 (fi) |
| AU (1) | AU546197B2 (fi) |
| CA (1) | CA1152987A (fi) |
| CY (1) | CY1354A (fi) |
| DD (1) | DD155617A5 (fi) |
| DE (1) | DE3069086D1 (fi) |
| DK (1) | DK157869C (fi) |
| ES (1) | ES8200368A1 (fi) |
| FI (1) | FI76575C (fi) |
| GB (1) | GB2065120B (fi) |
| GR (1) | GR72505B (fi) |
| HK (1) | HK12887A (fi) |
| HU (1) | HU187283B (fi) |
| IE (1) | IE50583B1 (fi) |
| IL (1) | IL61662A (fi) |
| KE (1) | KE3683A (fi) |
| MY (1) | MY8700558A (fi) |
| NO (1) | NO154796C (fi) |
| NZ (1) | NZ195795A (fi) |
| PT (1) | PT72178B (fi) |
| ZA (1) | ZA807692B (fi) |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3116283A (en) * | 1963-12-31 | Preparation of nitrogen heterocyclic | ||
| US3418339A (en) * | 1966-04-04 | 1968-12-24 | American Home Prod | 10,11-epoxy-10,11-dihydro-5h-dibenzo[a,d] cycloheptene-5-carboxamides |
| CH501007A (de) * | 1968-11-27 | 1970-12-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin- und Oxepinderivaten |
| CH501650A (de) * | 1968-12-19 | 1971-01-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
| US3749790A (en) * | 1969-11-12 | 1973-07-31 | Ciba Geigy Corp | Derivatives of dibenzo(b,f)pyrrolo-(3,4-d)azepine in compositions and a method for producing a c.n.s. depressant effect |
| DK134555B (da) * | 1969-11-20 | 1976-11-29 | Ciba Geigy Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af azepinderivater eller additionssalte deraf med uorganiske eller organiske syrer. |
| US3682959A (en) * | 1969-12-23 | 1972-08-08 | Hans Blattner | BENZOTHIEPINO{8 4,5-c{9 {0 PYRROLES |
| US3777032A (en) * | 1969-12-23 | 1973-12-04 | Ciba Geigy Corp | 2,3-dihydro-1h-thienobenozothiepino(4,5-c)pyrroles as cns-depressants |
| US3798237A (en) * | 1969-12-23 | 1974-03-19 | Ciba Geigy Corp | Thiepin derivatives |
| CH532038A (de) * | 1970-05-25 | 1972-12-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Cycloheptenderivaten |
| CH531535A (de) * | 1970-05-26 | 1972-12-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten |
| US3859439A (en) * | 1970-05-26 | 1975-01-07 | Ciba Geigy Corp | 2,3-dihydro-5 -trifluoromethyl-1h-dibenzo(2,3:6,7) thiepino (4,5-c) pyrroles as cns-depressants |
| NL178593C (nl) * | 1974-01-31 | 1986-04-16 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat op basis van een tetracyclische verbinding en werkwijze voor de bereiding van de daarbij te gebruiken tetracyclische verbindingen. |
| US4112110A (en) * | 1974-02-22 | 1978-09-05 | Ciba-Geigy Corporation | Oxygenated azatetracyclic compounds |
| CH592095A5 (fi) * | 1974-02-22 | 1977-10-14 | Ciba Geigy Ag | |
| SE405475B (sv) * | 1974-03-06 | 1978-12-11 | Du Pont | Forfarande att framstella nya polycykliska derivat av pyrrolidin med lugnande och bedovande verkan |
| SE7501669L (sv) * | 1974-04-05 | 1975-10-06 | Ciba Geigy Ag | Pyrrol-derivat och sett att framstella desamma. |
| CH624105A5 (en) * | 1976-05-26 | 1981-07-15 | Ciba Geigy Ag | Process for the preparation of novel azatetracyclic compounds |
| NL7605526A (nl) * | 1976-05-24 | 1977-11-28 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische derivaten. |
-
1980
- 1980-12-04 AT AT80810377T patent/ATE9159T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-04 EP EP80810377A patent/EP0030916B1/de not_active Expired
- 1980-12-04 DE DE8080810377T patent/DE3069086D1/de not_active Expired
- 1980-12-05 CY CY135480A patent/CY1354A/en unknown
- 1980-12-05 GB GB8039112A patent/GB2065120B/en not_active Expired
- 1980-12-08 FI FI803806A patent/FI76575C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-12-08 GR GR63593A patent/GR72505B/el unknown
- 1980-12-08 CA CA000366305A patent/CA1152987A/en not_active Expired
- 1980-12-08 IL IL61662A patent/IL61662A/xx unknown
- 1980-12-08 DD DD80225838A patent/DD155617A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-08 HU HU802937A patent/HU187283B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-12-09 DK DK525180A patent/DK157869C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-12-09 IE IE2575/80A patent/IE50583B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-12-09 AU AU65196/80A patent/AU546197B2/en not_active Ceased
- 1980-12-09 ZA ZA00807692A patent/ZA807692B/xx unknown
- 1980-12-09 ES ES497550A patent/ES8200368A1/es not_active Expired
- 1980-12-09 NZ NZ195795A patent/NZ195795A/en unknown
- 1980-12-09 PT PT72178A patent/PT72178B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-12-09 NO NO803712A patent/NO154796C/no unknown
- 1980-12-10 KR KR1019800004693A patent/KR850000610B1/ko not_active Expired
- 1980-12-10 JP JP17336580A patent/JPS5692890A/ja active Granted
- 1980-12-10 KR KR1019800004093A patent/KR830004305A/ko active Pending
-
1982
- 1982-07-01 US US06/394,368 patent/US4492691A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-12-04 KE KE3683A patent/KE3683A/xx unknown
-
1987
- 1987-02-12 HK HK128/87A patent/HK12887A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY558/87A patent/MY8700558A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| CS201040B2 (en) | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds | |
| HU185133B (en) | Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives | |
| HUT54151A (en) | Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4888335A (en) | 3-alkoxy-2-aminopropyl heterocyclic amines and their use as cardiovascular agents | |
| FI63402C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara d- och d1-trans-5-fenyl 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolderivat | |
| FI76575C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara azatetracykliska karbonitriler. | |
| DK169239B1 (da) | Pyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepiner og salte deraf, deres fremstilling og farmaceutiske præparater med indhold deraf | |
| NO173865B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner | |
| US3949081A (en) | 4-Carbamoyl-1-benzazepines as antiinflammatory agents | |
| FI69310B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara diazacykloalkyl-imidazo(2,1-b)(1,3,5)bensotiadiazepiner | |
| FR2612926A1 (fr) | Nouveaux derives de la morpholine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FI86849B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. | |
| US20040266802A1 (en) | Tricyclic analgesics | |
| FI94956C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 7-metoksimetyylioksi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinien valmistamiseksi | |
| EP0508995B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| BG106162A (bg) | Трициклени аналгетици | |
| US5109006A (en) | Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones | |
| IE904434A1 (en) | "New thiophene derivatives, the process for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing them" | |
| NZ230672A (en) | 4-(4-(3-benzoisothiazolyl)-1-piperazinyl) butyl azabicycloalkanes and pharmaceutical compositions | |
| US4263315A (en) | Azatetracyclic carbonitriles | |
| EP0488009A2 (de) | Piperidinoalkylbenzoxazin- und -thiazin-Verbindungen sowie Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| KR810000810B1 (ko) | 11-치환된 5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온류의 제조방법 | |
| JPS6087287A (ja) | 縮合トリアジン誘導体 | |
| SE204792C1 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CIBA-GEIGY AG |