CH505826A

CH505826A - Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten

Info

Publication number: CH505826A
Application number: CH1048670A
Authority: CH
Inventors: Walter Dr Schindler; Blattner Hans
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-12-19
Filing date: 1968-12-19
Publication date: 1971-04-15
Also published as: SE352087B; US3786045A; AT293403B; FI50982B; CH501650A; GB1295679A; MY7600091A; HU162796B; SE370397B; FI50982C; DK126202B; FR2026513B1; NO122926B; DE1965968A1; IL33434A0; PL80396B1; DE1959400A1; HK22476A; PL70352B2; IL40523A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Azepinderivate.

Azepinderivate der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe oder einen mittels Hydrolyse durch Wasserstoff ersetzbaren Rest bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bis jetzt nicht bekannt geworden.

Solche Verbindungen sind neue Zwischenprodukte, die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel III dienen,
EMI1.2
in welcher R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere unverzweigte Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Isopropyl- und die Allylgruppe bedeuten.

Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen der Formel II, insbesindere Verbindungen, deren Rest R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie die Additionssalze solcher Verbindungen, interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Wirkung von Narcotica, antagonisieren die Wirkung von Amphetamin, wirken beim attest de traction , wirken antiemetisch, serotoninantagonistisch an der Rattenpfote, analgetisch im Strecktest und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie Antihistamin-Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), W.

Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967) und W. Theobald und R. Domenjoz, Arzneimittelforsch. 8, 18 (1958)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.

Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.3
in welcher R1, die Methylgruppe oder einen Rest bedeu tet, der mittels Hydrolyse durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden kann, mit N-Bromsuccinimid um.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, vorgenommen, wobei man zur Beschleunigung der Reaktion das Reaktionsgemisch zweckmässig einer genügend starken Belichtung aussetzt, wie sie etwa mit üblichen Glühlampen von 200 Watt oder noch besser mit einer UV-Lampe zu erzielen ist.

Durch Hydrolyse in ein Wasserstoffatom überführbare Reste R,' sind beispielsweise Acylreste, wie die Acetyl-. Benzoyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyloder die Phenoxycarbonylgruppe. Die Hydrolyse geschieht vorteilhafterweise in saurem Medium, wie etwa mit wässrigem Bromwasserstoff oder Bromwasserstoff in Eisessig.

So wird beispielsweise das 5-Acetyl- 10,11 -bis-brom- methyl-5H-dibenz[b,f]azepin erhalten, wenn man 10,11 -Dimethyl-SH-dibenz[h,f]azepin [siehe USA-Patentschrift Nr. 3 130 191] mit Acetylchlorid zum 5-Acetyl-10,11-di- methyl-5H-dibenz[b,f]azepin acetyliert und das Reaktionsprodukt mit N-Bromsuccinimid bromiert.

Zur weiteren Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens dienen die folgenden Beispiele:
Beispiel I a) Zu einer Lösung von 98 g 10,11-Dimethyl-5H-di- benz[b,fJazepin (vgl. Geigy AG, USA-Patentschrift Nr. 3 130 191) vom Smp. 131-1320 in 295 ml Toluol lässt man innerhalb 30 Minuten unter Rühren 39,5 g Acetylchlorid zutropfen. Man kocht anschliessend das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss. dampft es im Vakuum ein und löst den Rückstand in Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand, der aus Petroläther umkristallisiert wird, liefert das 5-Äthyl - 10,11 -dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin vom Schmelzpunkt 109 bis 1110; b) 101 g 5-Acetyl-10,1 1 -dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin werden in einem Liter Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 138 g N-Brom-succinimid versetzt. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200-Watt-Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch zum Sieden erwärmt. Man hält so lange im Sieden, bis alles N-Brom-succinimid umgesetzt ist. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf 0 ab und lässt 200 ml Wasser zulaufen. Das ausgefallene kristalline 5 - Acetyl - 10, 11 - bis - brommethyl-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 175-1760 wird abgesaugt.

Beispiel 2 a) Zu einer Lösung von 223 g 5-Methyl-5,11-dihydro - 1 OH-dibenz[b,f]azepin- 1 0-on in 1,5 Liter abs. Benzol wird innerhalb einer Stunde unter starkem Rühren eine Suspension von 43 g Natriumamid in 120 ml Toluol bei 65 bis 750 getropft und anschliessend das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man die Suspension auf 45 bis 500 ab, tropft bei dieser Temperatur innerhalb 2 Stunden 221 g Methyljodid zu und rührt 16 Stunden bei 45 bis 500 weiter. Das Reak tionsgemisch wird nun auf 5 bis 100 abgekühlt und vorsichtig mit 250 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf ca. 400 ml eingeengt.

Zu dieser konzentrierten Lösung gibt man 200 ml Petroläther, worauf das 5,11-Dimethyl-5,11-dihydro-lOH-dibenz[b,f]aze- pin-10-on vom Smp. 128 bis 1300 auskristallisiert; b) Zu einer Grignardlösung, die aus 47 g Magnesium, 273 g Methyljodid und 540 ml abs. Äther bereitet wird, lässt man innerhalb 114 Stunden unter gutem Rühren eine Lösung von 228 g 5,11-Dimethyl-5,l l-dihydro-10H- dibenz[b,f]azepin 1 0-on in 950 ml abs. Benzol eintropfen, wobei man eine Reaktionstemperatur von -5 bis 0 einhält. Anschliessend erwärmt man die Suspension auf 500 und rührt 20 Stunden bei dieser Temperatur weiter. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 00 ab und giesst es auf ein Gemisch von einem Liter 2-n. Salzsäure und 500 g Eis.

Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch einmal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand, der aus Benzin umkristallisiert wird, liefert das 5,10,1 1-Trimethyl- 10,11 -dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin- 1 0-ol vom Schmelzpunkt 102 bis 1040; c) Ein Gemisch von 89 g 5,10,1 1-Trimethyl-10,1 1-di- hydro-SH-dibenz[b,f]azepin- 1 0-ol und 890 g Polyphosphorsäure wird eine Stunde bei 95 bis 1000 gut gerührt.

Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf 60 bis 700 abgekühlt und langsam auf 3 Liter Wasser von 400 gegossen, so dass die Reaktionstemperatur 60 bis 700 nicht übersteigt. Man nutscht das ausgefallene Produkt bei 200 ab.

versetzt es mit einem Liter 2-n. Ammoniaklösung und extrahiert die freigesetzte Base mit Benzol. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der aus Benzin umkristallisiert wird, liefert das 5,10,11-Trime thyl-SH-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 109 bis 1110; d) 23,5 g 5,10,11 -Trimethyl-SH-dibenz[b,f]azepin werden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 36 g N-Bromsuccinimid versetzt. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200-Watt-Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch zum Sieden erwärmt. Man hält so lange im Sieden, bis alles N-Brom-succinimid umgesetzt ist.

Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 200 ab und versetzt es mit 50 ml Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 400 eingedampft. Den Rückstand löst man in 50 ml Äther, kühlt die Lösung auf 0 ab, worauf das 5-Methyl- 10,11 -bis-brommethyl- -SH-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 127 bis 1300 auskristallisiert.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten der allgemeinen Formel I, EMI2.1 in welcher R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe oder einen mittels Hydrolyse durch Wasserstoff ersetzbaren Rest bedeutet, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI3.1 in welcher R1, die Methylgruppe oder einen Rest bedeutet, der mittels Hydrolyse durch Wasserstoff ersetzt werden kann, mit N-Bromsuccinimid umsetzt.