AT226697B

AT226697B - Verfahren zur Herstellung von neuen schwefelhaltigen Indol-Derivaten

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Publication number: AT226697B
Application number: AT801561A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1960-10-26
Filing date: 1961-10-24
Publication date: 1963-04-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen schwefelhaltigen Indol-Derivaten Es wurde gefunden, dass man zu neuen schwefelhaltigen Indol-Derivaten der Formel I
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in welcher
Ri für eine niedere Alkyl- oder eine Aralkylgruppe und
R2 für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Alkenyl- oder eine Aralkylgruppe steht, gelangen kann, indem man ein substituiertes Nitrotoluol der Formel II
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in welcher R. i obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Alkalialkoholates mit einem Oxalsäure-diaLkyl- ester zu einem substituierten Phenylbrenztraubensäure-alkylester kondensiert, diesen zur entsprechenden Säure der Formel III
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in welcher Ri obige Bedeutung hat, verseift und die Säure zur Indol-2-carbonsäure der Formel IV :

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in welcher R obige Bedeutung besitzt, cyclisiert, wobei diese zwei Verfahrensstufen auch in umgekehrter Reihenfolge erfolgen können, die Indolcarbonsäure nach an sich bekannten Methoden decarboxyliert und gegebenenfalls mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylhalogenid in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels umsetzt.

Das Verfahren wird beispielsweise folgendermassen ausgeführt :
Man versetzt eine Verbindung der Formel II, z. B. 2-Nitro-6-methylthio-toluol, mit einem Oxalsäurediester, vorzugsweise Oxalsäure-diäthylester, in Gegenwart eines Alkali-alkoholates, vorzugs-

weise Kaliumäthylat, und lässt das Reaktionsgemisch während 4-10 Tagen bei Raumtemperatur stehen.
Die Kondensationsreaktion kann in einem wasserfreien niederen aliphatischen Alkohol, wie abs. Methanol oder Äthanol, oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Toluol usw., durch- geführt werden.

Wird in einem inerten Lösungsmittel gearbeitet, kristallisiert häufig das Kaliumenolat des Phenylbrenztraubensäure-esters aus, welcher dann abfiltriert und mit überschüssigem verdünntem
Alkalihydrpxyd bei Raumtemperatur zur entsprechenden Säure der Formel III verseift wird. Durch An- säuern der alkalischen Lösung erhält man die freie Säure in Form eines gelborangen Öls oder meist eines gelben Kristallisates.

Kristallisiert das oben erwähnte Kaliumenolat nicht aus, so wird es z. B. wie folgt aufgearbeitet : Man schüttelt zwischen Äther und überschüssigem verdünntem Alkalihydroxyd aus, lässt die wässerige Lösung einige Minuten bei Raumtemperatur stehen und säuert dann an. Gelingt die Kristallisation der dabei abgeschiedenen freien Säure nicht, so kann auch die wässerige alkalische Lösung direkt in die nächste Stufe eingesetzt werden.

Der Ringschluss zum Indol erfolgt vorzugsweise in wässeriger Lösung mit Natriumdithionit (NaO).

Am besten löst man die Phenylbrenztraubensäure (III) und 1 Mol Alkalihydroxyd in Wasser, gibt dieser
Lösung bei einer Temperatur von 10 bis 150 C 1 Mol verdünntes Alkalihydroxyd tropfenweise hinzu und streut gleichzeitig soviel Natriumdithionit hinein, bis eine Probe der Reaktionslösung bei weiterem Zusatz von Alkalihydroxyd keine Rotfärbung mehr gibt. Man kann aber auch vom Anfang an in einem Überschuss von Alkalilauge lösen, oder auch mit 1 Mol Alkalihydroxyd in Wasser lösen und auf das Zutropfen eines zweiten Mols verzichten. Jedoch ist die Ausbeute bei diesen zwei Ausführungsformen schlechter. Nach beendeter Reaktion (keine Rotfärbung mehr mit überschüssigem Alkali) wird langsam angesäuert, wobei sich die Indolcarbonsäure der Formel IV in kristallinem Zustand abscheidet.

Die Decarboxylierung führt man vorzugsweise durch Erhitzen der Carbonsäure im Vakuum auf eine Temperatur von 150 bis 260 C durch. Nach beendeter Kohlendioxydabspaltung wird das entstandene Indol der Formel I im Hochvakuum destilliert. Für das gute Gelingen der Decarboxylierung ist ein hoher Reinheitsgrad der Säure ausschlaggebend. Insbesondere muss sie von Schwefel und von schwefelhaltigen anorganischen Verunreinigungen frei sein. Den notwendigen Reinheitsgrad erreicht man durch Umkristallisieren, vorzugsweise aus Äthanol/Eisessig, oder durch Auskochen mit Schwefelkohlenstoff.

Die Umsetzung mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylhalogenid erfolgt entweder in flüssigem Ammoniak mit einem Alkaliamid als Kondensationsmittel oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Benzol, Toluol, bei Raumtemperatur bis mässig erhöhter Temperatur unter Verwendung eines basischen Kondensationsmittels, vorzugsweise Natriumhydrid.

Die schwefelhaltigen Indol-Derivate der Formel I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden.

Bei Raumtemperatur sind es Öle oder kristalline Substanzen mit niederem Schmelzpunkt ; sie besitzen einen intensiven charakteristischen Geruch. Mit dem Keller'schen Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konz. Schwefelsäure) und dem Van Urk'schen Reagens (p-Dimethylaminobenzaldehyd und verd. Schwefelsäure) geben sie charakteristische Farbreaktionen.

Die neuen Verbindungen können z. B. als Riechstoffe oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von bisher unbekannten Indolverbindungen oder in der Riechstoffindustrie verwendet werden. Ferner dienen sie in der Landwirtschaft zur Duftlenkung von Bienenvölkern oder andern Insektengattungen.

Die als Ausgangsprodukt eingesetzten Nitrotoluole der Formel II können z. B. folgendermassen hergestellt werden :
Man diazotiert ein 2-Nitro-6-amino-toluol und setzt das Diazoniumsalz mit einem Mercaptan der Formel R-SH, wie Methyl-, Äthyl- oder Benzylmercaptan, zum gewünschten 2-Nitro-6- (alkyl- bzw. ara1kylthio) -toluol um. Dazu wird das Diazoniumsalz bei einer Temperatur um 0 C in eine Suspension von Kupferpulver und überschüssigem Mercaptan in verdünntem Alkali unter Rühren tropfenweise zugefügt.

In den folgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert.

Beispiel 1 : 4-Methylthio-indol. a) 2-Nitro-6-methylthio-toluol.

Ein Gemisch von 425 g 2-Nitro-6-amino-toluol, 189 cm3 konz. Schwefelsäure, 41 Wasser und 2, 5 kg Eis wird bei 0'unter Rühren durch Eintropfen einer Lösung von 210 g Natriumnitrit in 350 cm3 Wasser diazotiert. Nach 30 bringt man den pervert durch Zugabe von Natriumacetat auf 6 und gibt die Lösung bei 0'unter Rühren zu einem Gemisch von 200 g Natriumhydroxyd, 21 Wasser, 200 cm3 flüssigem Methylmercaptan und 200 g Kupferbronze. Man leitet noch während 15 gasförmiges Methylmer- captan ein, versetzt mit 1, 5 kg Kochsalz und lässt über Nacht im Eisbad rühren. Dann wird mit konz. Salzsäure angesäuert, 7mal mit 2, 5 1 Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt über Magnesium-
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Zu einer auf 0 abgekühlten Kaliumäthylat-Lösung-bereitet aus 3, 53 g Kalium und 16 cm3 abs. Äthanol in 150 cm 3 Äther - wird eine Lösung von 9, 5 g 2-Nitro-6-methylthio-toluol und 15, 3 g Oxalsäure-

diäthylester in 50 cm3 Äther eingetropft. Nach lOtägigem Stehen bei Raumtemperatur wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Äther gewaschen und anschliessend mit 100 cm3 Äther, 150 cm3 Wasser und 30 cm3 2-n. Natronlauge 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Die ätherische Phase wird abgetrennt, nochmals mit 100 cm3 Wasser ausgeschüttelt, die wässerige Lösung durch hochgereinigte Fullererde klar filtriert und bei 00 langsam mit konz. Salzsäure angesäuert.

Die ölig ausfallende (2-Nitro-6-methylthio- phenyl)-brenztraubensäure wird mit Chloroform extrahiert und kristallisiert aus Benzol in Drusen vom Smp. 107-109 o. c) 4-Methylthio-indol-2-carbonsäure.

Zu einer Lösung von 6, 651 g (2-Nitro-6-methylthio-phenyl)-brenztraubensäure in 50 cm3 Wasser und 26 cm3 1-n. -Natronlauge gibt man unter Rühren und Eiskühlung portionenweise 10 g Natriumdithionit.

Man fügt weitere 20 cm3 l-n.-Natronlauge hinzu, filtriert nach 30 min durch hochgereinigte Fullererde und säuert das Filtrat mit 2-n. -Salzsäure langsam an. Die ausgefallene Carbonsäure wird abgesaugt und aus Äthanol (Nadeln), Methanol/Benzol (Nadeln) und aus Äthanol/Eisessig (Nadeln) umkristallisiert ; Smp. 244-246 o.

Keller'sche Farbreaktion : negativ. ;
Van Urk'sche Farbreaktion : negativ. d) 4-Methylmercapto-indol.

1, 2 g 4-Methylthio-indol-2-carbonsäure werden in einem Destillierkolben bei 15 mm Hg und 260-270 decarboxyliert. Anschliessend wird im Hochvakuum bei 0, 02 mm Hg und 1800 destilliert. Das Destillat wird in Äther aufgenommen, 2-mal mit 10% piger Sodalösung ausgeschüttelt und die ätherische Lösung über Pottasche getrocknet. Der Eindampfrückstand der Lösung wird erneut bei 0, 05 mm Hg und
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Van Urk'sche Farbreaktion : blau, violettstichig.

Beispiel 2 : 4-Benzylthio-indol. a) 2-Nitro-6-benzylthio-toluol.

369 g 2-Nitro-6-amino-toluol werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, diazotiert. Nach 30 min bringt
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portionenweisetrocknet ; Smp. 106-108 o. b) (2-Nitro-6-benzylthio-phenyl)-brenztraubensäure.

Zu einer auf0 abgekühlten Kaliumäthylat-Lösung-bereitet aus 189 g Kalium und 850 cm3 Äthanol in 2 l abs. Tetrahydrofuran-wird eine Lösung von 725 g Oxalsäurediäthylester und 442, 5 g 2-Nitro-6benzylthio-toluol in 3 1 Tetrahydrofuran eingetropft. Nach 12-tägigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Tetrahydrofuran abdestilliert, der Rückstand mit 31 Äther versetzt und nach kurzem Stehen dekantiert.

Der im Kolben verbliebene Rückstand wird unter Zusatz von 40% piger Natronlauge in der erforderlichen Menge Wasser (zirka 6-7 1) gelöst, die Lösung wird filtriert und anschliessend bei 0-10'mit konz. Salzsäure stark sauer gestellt. Die ölige (2-Nitro-6-benzylthio-phenyl)-brenztraubensäure wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt über Magnesiumsulfat/Pottasche l : l getrocknet und eingedampft. c) 4-Benzylthio-indol-2-carbonsäure.

400 g rohe ölige (2-Nitro-6-benzylthio-phenyl)-brenztraubensäure werden in 1 1 Benzol gelöst und insgesamt mit 475 cm3 2-n.-Natronlauge verdünnt und mit 21 Wasser rasch ausgeschüttelt. Die vereinigten rotgefärbten wässerigen Auszüge werden durch hochgereinigte Fullererde filtriert und bei 0-5 portionen- weise mit 624 g Natriumdithionit und 475 cm3 2-n.-Natronlauge versetzt. Dann wird mit 40% iger Natronlauge alkalisch gestellt, durch hochgereinigte Fullererde filtriert und unter Eiskühlung mit konz. Salzsäure angesäuert. Die ausgefallene 4-Benzylthio-indol-2-carbonsäure wird abgesaugt und aus Äthanol und Äthanol/Eisessig umkristallisiert ; Smp. 191-192 o.

Keller'sche Farbreaktion : resedagrün ;
Van Urk'sche Farbreaktion : negativ. d) 4-Benzylthio-indol.

2, 11 g 4-Benzylthio-indol-2-carbonsäure werden in einem Destillierkolben bei 15 mm Hg und 210 decarboxyliert. Man steigert die Temperatur bis 240 und destilliert dann im Hochvakuum. Das Destillat wird in Äther aufgenommen, 2mal mit 10%iger Sodalösung ausgeschüttelt und die ätherische Lösung über Pottassche getrocknet. Der Eindampfrückstand der Lösung wird erneut bei 0, 02 mm Hg und 1550 destilliert ; Smp. des erstarrten Destillates 32-35 .

Keller'sche Farbreaktion : vor dem Schütteln violett, nachher braun ;
Van Urk'sche Farbreaktion : trüb violett.

Beispiel 3 : I-Methyl-4-benzylthio-indol.

Zu einer Lösung von Kaliumamid-bereitet aus 350 mg Kalium - in flüssigem Ammoniak fügt man l g 4-Benzylthio-indol und rührt 35 min bei einer Temperatur von -600 bis -700. Man versetzt mit einer Lösung von 1, 68 g Methyljodid in 10 cm3 abs. Äther, rührt weitere 2 h bei dieser Temperatur und lässt anschliessend das Ammoniak bei Raumtemperatur verdampfen. Der Rückstand wird zwischen Äther und Wasser ausgeschüttelt, die ätherische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne

eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Das 1-Methyl-4-benzylthio-indol destilliert bei 182-186'/0, 001 mm Hg und kristallisiert aus Äther in Prismen vom Smp. 86-88 .

Keller7sche Farbreaktion : hell rotviolett ;
Van Urk'sche Farbreaktion : violett.

Beispiel 4 : 1-Benzyl-4-benzylthio-indol.

Diese Verbindung wird nach der gleichen Verfahrensweise wie im vorangehenden Beispiel beschrieben, aus 4-Benzylthio-indol mit Kaliumamid und Benzylbromid in flüssigem Ammoniak hergestellt. Das 1- Benzyl-4-benzylthio-indol destilliert im Hochvakuum bei 208-212 /0, 001 mm Hg. Das erstarrte Destillat schmilzt bei 59-62 .

Keller'sche Farbreaktion : grau olivgrün ;
Van Urk'sche Farbreaktion : trüb lila.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen schwefelhaltigen Indol-Derivaten der Formel I EMI4.1 in welcher Ri für eine niedere Alkyl-oder eine Aralkylgruppe und R2 für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-oder Alkenyl-oder eine Aralkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Nitrotoluol der Formel II EMI4.2 EMI4.3 Säure der Formel III EMI4.4 in welcher Ri obige Bedeutung besitzt, verseift und die Säure zur Indol-2-carbonsäure der Formel IV EMI4.5 in welcher Ri obige Bedeutung besitzt, cyclisiert, wobei diese zwei Verfahrensstufen auch in umgekehrter Reihenfolge erfolgen können, die Indolcarbonsäure decarboxyliert und gegebenenfalls mit einem AlkylAlkenyl-oder Aralkylhalogenid in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels umsetzt.