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Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Morpholinon- oder 3-Morpholinthionderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Morpholinon- oder 3-Morpholinthionderivaten, die durch folgende Strukturformel gekennzeichnet sind :
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erhaltenen Verbindung (III) Rg für Wasserstoff steht, diesen Wasserstoff durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel gegen nieder-Alkyl, Amin-nieder-Alkyl oder nieder-Alkyl-amino-niederAlkyl, bzw.
durch Umsetzung mit einem geeigneten Acylierungsmittel gegen Acyl ersetzt, und/oder b), wenn in einer so erhaltenen Verbindung Rg nicht Acyl bedeutet, das entsprechende 3-Morpholinon (X gleich Sauerstoff) mit Phosphorpentasulfid zur Umwandlung desselben in das entsprechende Morpho- lin-3-thion (X gleich Schwefel) behandelt und/oder c), wenn in der erhaltenen Verbindung Rs einen benzyloxysubstituierten heterocyclischen oder isocyclisch-aromatischen Rest bedeutet, diesen durch katalytische Reduktion in den entsprechenden hydroxysubstituierten Rest umwandelt.
Die Verbindungen der Formel II können durch Reaktion eines Aminoalkohols der Formel IV mit einem Acylierungsmittel, wie einem Halogenid oder Anhydrid einer entsprechenden a-halogensubsti- tuieren Säure der Formel V gemäss nachstehendem Schema erhalten werden.
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Diese Reaktion ist besonders vorteilhaft bei der Umwandlung der 3-Morpholinone der Formel VI in die entsprechenden Morpholin-3-thione der Formel VII, in der R. Wasserstoff, niederes Alkyl oder Rg, R2 Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R3 Wasserstoff, nieder-Alkyl oder R7, und Wasserstoff, nieder-Alkyl oder R, bedeutet.
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sein.
Es ist daher selbstverständlich, dass die neuen allgemein beschriebenen Verbindungen beide Konfigurationen umfassen, wobei es für den Fachmann keine Schwierigkeit darstellt, zu bestimmen, welche Endfiguration durch Ingangsetzung des Verfahrens mit dem entsprechenden Ausgangsprodukt gewünscht wird. Die nachfolgend beschriebenen Beispiele dienen daher der Erläuterung der Erfindung und stellen keine Begrenzung, insbesondere hinsichtlich der "cis"-und "trans"-Konfigurationen einer bestimmten Verbindung, dar.
Beispiel : A. 10, 0g 5-Methyl-6-phenyl-3-morpholinon, gelöst in 100ml Benzol, werden2, 6 g 50% iges Natriumhydrid in Öl zugesetzt. Nach dreistündigem Rühren der Mischung bei Raumtemperatur und einstün- digem Erhitzen unter Rückfluss wird die theoretische Menge Wasserstoff in Freiheit gesetzt. Dann wird eine Lösung mit 0, 11 Mol Diäthylaminoäthylchlorid in 250 ml trockenem Benzol zugesetzt und das Erhitzen unter Rückfluss 15 Stunden fortgesetzt. Nach dem Kühlen wird die Benzollösung zweimal mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässerige Phase wird basisch gemacht und dreimal mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtrieren wird die Ätherlösung zur Trockene eingeengt und führt zu dem basischen Produkt als Öl.
Die Umwandlung in das Hydrochlorid mit trockenem Chlorwasserstoff in Äther, gefolgt von zwei Umkristallisationen aus Äthanol-Äther, führt zu reinem 4-Diäthylaminoäthyl-5-methyl-6-phenyl-3-morpholinon-hydrochlorid, Smp. 224-225, 5 C.
B. Wenn man dem Verfahren nach Beispiel 1 A folgt und eine äquivalente Menge von Äthylenimin und 3-Methylaminopropylchlorid an Stelle von Diäthylaminoäthylchlorid verwendet, werden die entsprechenden 4-Aminoalkylderivate von 5-Methyl-6-phenyl-3-morpholinon erhalten.
Beispiel 2 : Eine Natriumhydriddispersion in Öl (5, 1 g, 50% ige Dispersion) wird dreimal mit 200 mlAnteilen trockenem Benzol gewaschen und in 200 ml trockenem Benzol suspendiert. Dieser Mischung werden unter Rühren 10, 0 g 5-Methyl-6-phenyl-3-morpholinon zugesetzt. Nach Beendigung der Reaktion (1 Stunde) wird langsam eine Lösung von 8, 4 g Acetylchlorid in 80 ml trockenem Benzol zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird 15 Stunden gerührt, mit Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Die
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trockenem Benzol gewaschen und in 200 ml Benzol suspendiert. Dieser Mischung werden unter Rühren 15, 0 g (0, 079 Mol) 5-Methyl-6-phenyl-3-morpholinon zugesetzt.
Nach Beendigung der Reaktion (1 Stunde) wird eine Lösung von 16, 7 g (0, 16 Mol) Isobutyrylchlorid in 150 ml Benzol langsam zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 15 Stunden gerührt, mit Wasser und verdünnter wässeriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Die Destillation des öligen Rückstandes führt zu reinem 4-Isobutyryl-5-methyl-6-pbenyl-3-morphoHnon, Kp. 126-128 C (0, 06 mm).
Beispiel 4 : Eine Natriumhydriddispersion in Öl (4, 32 g 50% ige Dispersion) wird dreimal mit 150 mlAnteilen trockenem Benzol gewaschen und in 200 ml trockenem Benzol suspendiert. Dieser Mischung werden unter Rühren 15, 0 g 5-Methyl-6-phenyl-3-morpholinon zugesetzt. Nach Beendigung der Reaktion (l Stunde) wird eine Lösung von 12, 0 g Benzoylchlorid in 100 ml trockenem Benzol zugesetzt. Die erhal- tene Mischung wird 4 Stunden gerührt, mit Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, nitriert und zur Trockene eingeengt. Durch Zerreiben des restlichen öligen Produktes mit Äther erhält man eine kristalline feste Masse.
Zwei Umkristallisierungen aus Älhylacetat-Hexan und eine aus Benzol-Hexan führen zu reinem 4-Benzoyl-5-methyl-6-phenyl-3morpbolinon, Smp. 119, 5-124, 5 C.
Beispiel 5 : Natriumhydrid (2, 78 g, 0, 058 Mol, 50% ige Dispersion in Mineralöl) wird dreimal mit trockenem 1, 2-Dimethoxyäthan gewaschen. 1, 2-Dimethoxyäthan (100 ml) wird zugesetzt und der Brei gerührt. Es wird 5-Methyl-6-phenyl-3-morpholinon (10 g, 0, 052 Mol) zugesetzt. Die Mischung wird
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gerührt und 30 min erhitzt, wonach Wasserstoffentwicklung aufhört. Es wird langsam n-Butylbromid (7, 95 g, 0, 058 Mol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wird sie weitere 1, 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es werden Wasser und Äther zugesetzt und die Schichten werden getrennt. Die wässerige Schicht wird wieder mit Äther extrahiert.
Die vereinigten organischen Anteile werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und führen zu einem Öl. Die Destillation führt zu 4-Butyl-5-methyl-6-phenyl-3-morpholinon, Kp. 115 C (0, 03 mm).
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linon (9, 6 g, 0, 054 Mol) zugesetzt und die Reaktionsmischung bis zum Aufhören der Wasserstoffentwicklung (30-45 min) gerührt. Es wird zusätzliches Lösungsmittel zugesetzt, weil sich ein voluminöser Niederschlag bildet. Dann wird n-Butylbromid (8, 2 g, 0, 06 Mol) zugesetzt und die Reaktionsmischung 4, 75 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Wasser zugesetzt. Die Mischung wird zweimal mit Äther extrahiert.
Die vereinigten organischen Anteile werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und führen zu einem rohen Öl. Die Destillation führt zu 4-Butyl-6-phenyl-3-morpholinon, Kp. 123-125'C (0, 075 min).
Beispiel7 : cx. -Aminomethyl-p-trifluormethylbenzylalkohol (5 g, 0, 024 Mol wird in 50 ml Methylenchlorid und 30 ml 15% igem wässerigem Natriumhydroxyd gelöst. Die Lösung wird gekühlt und gerührt. Der Reaktionsmischung wird tropfenweise Chloracetylchlorid (4, 2 g, 0, 037 Mol) in 42 ml Methylenchlorid zugesetzt. Nach 0, 5stündigem Rühren wird die organische Schicht abgetrennt und mit 1 n-Chlorwasser- stoffsäure gewaschen. Die organischen Anteile werden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und führen zu 2-Chlor-N- (ss-hydroxy-p-trifluormethylphenäthyl) acetamid, Smp. 92, 5-95 C.
Beispiel 8 : Käufliches Kalium-t-butoxyd (12, 4 g, 0, 11 Mol) wird in 500 ml trockenem t-Butanol gelöst. 2-Chlor-N- (ss-hydroxy-p-trifluormethylphenäthyl) aceramid (11 g, 0, 039 Mol) wird der Butanollösung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt und dann zur Entfernung des t-Butanols eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid und Wasser gelöst. Die organischen Anteile werden abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Umkristallisation aus Äthylacetat führt zu reinem 6- (cx., cx. Jcx. - Trifluor-p-tolyl) -3-morpholinon, Smp. 115, 5-116, 5 C.
Beispiel 9 : Eine Lösung von Äthylmagnesiumbromid wird durch sorgfältigen Zusatz von 134 ml (1, 81 Mol) Äthylbromid zu einer gerührten Lösung von 45 g (1, 86 Mol) Magnesium in 600 ml trockenem Äther hergestellt. Nach Beendigung der Reaktion werden 101, 4 g (0, 60 Mol) m-Trifluormethylbenzonitril zugesetzt und die dunkle Lösung wird 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 1 1 zerstossenes Eis mit 200 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingegossen. Dann wird die Mischung 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ölige Schicht wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther
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Beispiel 10 : Ein Strom von trockenem Chlorwasserstoff wird in eine Lösung von 43, 3 g (0, 213 Mol) 3'-Trifluormethylpropiophenon in 300 ml Äther eingeleitet. Der gerührten Lösung wird über eine Zeitspanne von 15 min n-Butylnitrit (24, 1 g, 0, 234 Mol) zugesetzt. Der Chlorwasserstoffzusatz wird aufrechterhalten und 20 min nach Beendigung des Butylnitritzusatzes fortgesetzt. Die Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und die erhaltenen Kristalle werden mit Hexan zerrieben und durch Filtrieren gesammelt und führen zu 2-Hydroxyimino-3'-trifluor- methylpropiophenon, gereinigt durch Umkristallisation aus Methylcyclohexan, Smp. 115-116 C.
B e i s p i e l 11: 3 g 10%iges Palladium auf Kohle werden einer Lösung von 15,1 g (0,065 Mol) 2-Hydroxyimino-3'-trifluormethylprophenon und 7 g trockenem Chlorwasserstoff in 500 ml absolutem Äthanol zugesetzt. Die Mischung wird 17 Stunden auf einer Schüttelvorrichtung bei 3, 5 at hydriert. Es werden drei Äquivalente Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Äther zerrieben und die weissen Kristalle von α-(1-Aminoäthyl)-m-trifluormethylbenzylalkoholhydrochlorid werden durch Filtrieren gesammelt, Smp. 202-204 C, und durch Umkristallisation aus Methanol-Ä+her gereinigt, Smp. 204 C.
Beispiel 12: 1,0 g α-(1-Aminoäthyl)-m-trifluormethylbenzylalkoholhydrochlorid in 10 ml Dichlormethan und 10 ml 15%igem Natriumhydroxyd werden bei Raumtemperatur 0, 86 g Chloracetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird eine Stunde gerührt. Die Schichten werden getrennt und die wässerige Lösung wird einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden zweimal mit 0, 5 n-Chlorwasserstoffsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Die Umkristallisation aus Äther-Petroläther führt zu reinem 2-Chlor-N- (ss-. hydroxy-a-methyl-m-trifluor- methylphenäthyl) acetamid, Smp. 65, 5-68, 5 C.
Beispiel 13 : Einer Lösung von 0, 76 g Kalium-t-butoxyd in 10 ml t-Butanol wird portionsweise 1, 0 g 2-Chlor-N-(ss-hydroxy-α-methyl-m-trifluormethylphenäthyl)acetamid zugesetzt. Die Lösung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser und Dichlormethan gelöst und die Schichten werden abgetrennt. Die wässerige Lösung wird einmal mit Dichlormeihan ge-
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waschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und führen zu einem öligen Produkt, das beim Stehen kristallisiert. Die Umkristallisation aus Äther-Petroläther führt zu reinem 5-Methyl-6- (IX, IX, IX-trifluor-m-tolyl) -3-morpholinon, Smp. 100-101, 5 C.
Beispiel 14 : 3, 2 g Natriumhydrid (54%ig in Öl) (gewaschen mit 1, 2-Dimethoxymethan zur Entfernung des Mineralöls) in 100 ml 1, 2-Dimethoxyäthan werden portionsweise 8, 4 g 5-Methyl-6-phenyl-3-morpholinon zugesetzt. Die Mischung wird 10 min bei Raumtemperatur und 20 min unter Rückfluss gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann werden 10 g p-Trifluormethylbenzoylchlorid in 50 ml 1, 2-Dimethoxymethan zugesetzt und die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Nach 0, 5stündigem Erhitzen unter Rückfluss wird die Reaktionsmischung gekühlt und mit einer Lösung von 98 ml Wasser und 1, 2 ml Eisessig verdünnt. Die Lösung wird zweimal mit Äther extrahiert.
Die organische Lösung wird mit Salzsole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird zweimal mit Petroläther zerrieben. Das Zerreiben mit Äther-Petroläther führt zu einer halbfesten Masse. Die Umkristallisation aus Benzol-Hexan führt zu reinem 5-Methyl-6-phenyl-4- (IX, IX, IX-trifluor-p-toluoyl) -3-morpholinon, Smp. 119, 5-120, 5 C.
Beispiel 15 : Natriumhydrid (7, 7 g, 0, 16 Mol, 50%ige Dispersion in Mineralöl) wird dreimal mit trockenem 1, 2-Dimethoxyäthan zur Entfernung des Mineralöls gewaschen. Dann werden 100 ml 1, 2Dimethoxyäthan zugesetzt. 5-Methyl-6-phenyl-3-morpholinon (20 g, 0, 105 Mol) wird zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 0, 5 Stunden gerührt, dann unter Rückfluss erhitzt und eine zusätzliche halbe Stunde gerührt. Dann wird sie abgekühlt in einem Eisbad, p-Chlorbenzoylchlorid (28 g, 0, 16 Mol) wird in 200 ml 1, 2-Dimethoxyäthan gelöst und langsam der Reaktionsmischung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt und dann zur Entfernung des 1, 2-Dimethoxyäthans eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol und Wasser mit wenigen Tropfen Essigsäure gelöst.
Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht wieder mit Benzol gewaschen. Die vereinigten organischen Anteile werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und man erhält ein Öl. Das Öl wird mit Äther und Hexan
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Grignard-Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 101, 4 g p-Trifluormethylbenzonitril in 200 ml Äther behandelt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden gerührt und bei Raumtemperatur 15 Stunden stehengelassen. Die Grignard-Mischung wird durch sorgfältiges Zusetzen zu 2 1 zerstossenem Eis und 200 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Nach dem Filtrieren zur Entfernung von überschüssigem Magnesium wird die Lösung 2 Stunden auf einem Dampftrichter erhitzt. Dann wird sie gekühlt und dreimal mit Äther extrahiert.
Die ätherischen Extrakte werden mit Salzsole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und führen zu 4'-Trifluor- methylpropiophenon, einer niedrigschmelzenden festen Masse.
Beispiel17 : In112g4'-Trifluormethylpropiophenonin750TeilenÄtherwirdtrockenesChlorwasser- stoffgas schnell 20 min lang unter Kühlung eingeleitet. Der Zusatz des Gases wird fortgesetzt, während 59, 5 g Butylnitrit in einer Zeit von 15 min zugesetzt werden. Der Chlorwasserstoff zu satz wird 20 min fortgesetzt und die Lösung 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird auf ein geringes Volumen eingeengt und mit Petroläther verdünnt. Die Kristalle werden filtriert, mit Petroläther gewaschen, an der Luft getrocknet und führen zu 2-Hydroxyimino-4'-trifluormethylpropiophenon, Smp.
134-137 C. Aus der Mutterlauge kann zusätzliches Produkt erhalten werden.
Beispiel 18 : Eine Mischung von 30 g 2-Hydroxyimino-4'-trifluormethylpropiophenon, 6 g 10%igem Palladium auf Kohle und 500 ml 2 n-Chlorwasserstoffsäure in Äthanol wird auf einer Schüttelvorrichtung hydriert. Die theoretische Menge Wasserstoff wird in 18 min verbraucht und die Reduktion wird gestoppt.
Die Mischung wird erhitzt und filtriert und der Katalysator wird sechsmal mit heissem 95%igem Äthanol gewaschen. Das Filtrat wird auf ein geringes Volumen im Vakuum eingeengt und das kristalline Hydrochlorid durch Filtrieren gesammelt und man erhält reines 2-Amino-4'-trifluormethylpropiophenonhydrochlorid, Smp. 255-256 C.
Beispiel 19: Eine Mischung von 27,3 g 2-Amino-4'-trifluormethylpropiophenonhydrochlorid,6g 10%- igem Palladium auf Kohle und 50% ige alkoholische 2 n-Chlorwasserstoffsäure wird auf einer Schüttelvorrichtung hydriert. Die Reaktion ist innerhalb von 35 min abgeschlossen und die Mischung wird filtriert.
Der Katalysator wird sorgfältig mit Äthanol gewaschen und das Filtrat wird im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt. Das kristalline Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und iiber Calciumchlorid getrocknet und man erhält gereinigtes 1X- (1-Aminoäthyl) -p-trifluormethylbenzyl- ilkoholhydrochlorid, Smp. 240-250 C.
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:Natriumhydroxyd in 100 ml Dichlormethan, gekühlt in einem Eisbad, werden 6, 8 g Chloracetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Schichten werden getrennt, and die wässerige Lösung wird einmal mit Dichlormethan gewaschen.
Die vereinigten organischen Lösungen werden zweimal mit 0, 5 n-Chlorwasserstoffsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, fil-
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(ss-hydroxy-o(x-methyl-p-trifluor-methylphenäthyl) -acetamid, Smp. 93-950 C.
Beispiel 21 : Einer Lösung von 8, 05 g Kalium-t-butoxyd in 100 ml t-Butanol werden portionsweise unter Rühren bei Raumtemperatur 10, 7 g 2-Chtor-N- (ss-hydroxy-K-methyl-p-trinuormethylphenäthyl)- acetamid zugesetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser und Dichlormethan gelöst und die Schichten werden abgetrennt.
Die wässerige Lösung wird mit Dichlormethan und Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden einmal mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das Produkt kristallisiert und wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert und man erhält reines 5-Methyl-6- (cx., cx., cx. -trifluor-p-tolyl) - 3-morpholinon, Smp. 127, 5-129 C.
Beispiel 22 : 6- (K, < x, (x-Trifluor-p-tolyl)-3-morpholinon (5 g, 0, 022 Mol) und Benzoesäureanhydrid (4, 6 g, 0, 022 Mol) werden in 100 ml Xylol vereinigt. Eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure wird zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt und mit verdünntem wässerigem Natriumhydroxyd gewaschen. Die organischen Anteile werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und man erhält ein Öl. Das Zerreiben mit Petroläther führt zu einer rohen festen Masse, Smp. 148, 5-152 C. Die Umkristallisation aus Äthyl-
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und gerührt.
Während Chlorwasserstoffgas eingeleitet wird, wird langsam (über einen Zeitabschnitt von einer Stunde) Butylnitrit (84 g, 0, 81 Mol) zugesetzt. Das Gas wird 10 min länger eingeleitet. Der Keton geht im Verlauf des Zusatzes in Lösung und ein Niederschlag beginnt sich nach 0, 5 Stunden zu bilden.
Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt, dann filtriert und man erhält ein unreines Produkt.
Die Umkristallisation aus Äthanol führt zu cx. -Hydroxyimino-4'-benzyloxypropiophenon, Smp. 137 bis 138 C. Die Einengung der Ätherlösung der Reaktionsmischung führt zu zusätzlichem rohem Produkt.
Die Umkristallisation aus Äthanol führt zu α-Hydroxyimino-4'-benzyloxypropiophenon, Smp. 138 bis 139 C.
Beispiel 24: α-Hydroxyimino-4'-benzyloxypropiophenon (10 g, 0, 037 Mol) wird in 150 ml Eisessig bei 3, 5 at Druck über einem Löffel voll gewaschenem Nickelkatalysator hydriert. Die Hydrierung wird über Nacht laufen gelassen. Es werden 3 Äquivalente Wasserstoff aufgenommen. Die Reaktionsmischung wird filtriert. Der Katalysator wird mehrmals mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und man erhält ein Öl, das beim Kratzen kristallisiert und zu einem rohen Produkt (Acetatsalz) führt. Die rohe feste Masse wird in verdünntem Natriumhydroxyd gelöst und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organischen Anteile werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und führen zu rohem
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in das Hydrochloridsalz, Smp. 195-200 C.
Beispiel 25 : α-(1-Aminoäthyl)-p-benzyloxybenzylalkohol (28 g, 0, 088 Mol) wird in 200 ml Methylenchlorid und 100 ml 15% igem wässerigem Natriumhydroxyd gelöst. Die Lösung wird gekühlt und gerührt. Chloracetylchlorid (11 g, 0, 097 Mol) wird in 110 ml Methylenchlorid gelöst und tropfenweise der Lösung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 1, 5 Stunden gerührt. Die wässerige Schicht wird angesäuert (dieses Verfahren wird durchgeführt, weil eine dicke Emulsion mit Base und Methylenchlorid gebildet wird). Die organische Schicht wird abgetrennt. Die saure Schicht wird mit Methylenchlorid gewaschen.
Die vereinigten organischen Anteile werden mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen. Die organischen Anteile werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und führen zu einer rohen festen Masse.
Die Umkristallisation aus Kohlenstofftetrachlorid führt zu 2-Chloro-N-(p-benzyloxy-ss-hydroxy-α-methyl- phenäthyl)-acetamid, Smp. 123-124, 5 C.
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zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt und dann bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser und Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt und führt zu einem rohen festen Produkt. Die zweimalige Umkristallisation aus Chloroform führt zu reinem 6- (p-Benzyloxyphenyl)-5-methyl-3-morpholinon, Smp. 181, 5-182, 5 C.
Beispiel 27 : 5- (p-Benzyloxyphenyl)-5-methyl-3-morpholinon (8, 2 g, 0, 028 Mol) wird in 150 ml Äthanol bei 3, 5 at Druck über 0, 82 g 10% igem Palladium auf Kohle hydriert. Wenn die Wasserstoffaufnahme aufhört, wird die Reaktionsmischung entfernt und filtriert. Der Katalysator wird mehrere Male mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und man erhält ein rohes Produkt, Smp. 226, 5-230, 5 C.
Die Umkristallisation aus Wasser führt zu reinem 6- (p-Hydroxyphenyl)-5-methyl-3-morpholinon, Smp.
240, 5-242, 0 C.
Beispiel 28 : A. Eine innige Mischung von 10, 0 g (0, 0523 Mol) cis-5-methyl-6-phenyl-3-morpholinon und 4,7 g (0,0212 Mol) Phosphorpentasulfid wird mit 10 ml Pyridin behandelt und die erhaltene dunkle viskose Masse wird 20 min auf einem Dampfbad gerührt. Die Mischung wird in Wasser gegossen und die feste Masse wird durch Filtrieren gesammelt. Die feste Masse wird mit kaltem Äther-Äthanol (50 : 50) gewaschen.
Sie wird dreimal aus Benzol umkristallisiert und man erhält ein weisses pulvriges Produkt von cis-5-Methyl- 6-phenylmorpholin-3-thion, Smp. 160-161 C.
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Beispiel 29 : Magnesium-Drehspäne (22, 0 g, 0, 832 g-Atom) werden in 100 ml wasserfreiem Äther aufgerührt. Die Mischung wird gekühlt. Äthylbromid (82, 4 g, 0, 756 Mol) wird in 250 ml wasserfreiem Äther gelöst und zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 30 min gerührt. Dann wird 0- TrifluormethyI- benzonitril (43, 1 g, 0, 252 Mol) in 50 ml wasserfreiem Äther gelöst und zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann in eine Mischung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (300 ml) und Eis (1, 5 I) gerührt. Der Äther wird weggekocht. Die saure Mischung wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, wobei sich ein schwarzes Öl niederschlägt. Die Mischung wird zweimal mit Äther extrahiert.
Die ätherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und man erhält ein schwarzes Öl. Die Destillation führt zu 2'- Trifluormethylpropiophenon, Kp. 55 bis 58 C (0, 5 mm).
Beispiel 30 : 2'-Trifluormethylpropiophenon (71, 0 g, 0, 35 Mol) wird in 800 ml wasserfreiem Äther gelöst. Es wird trockenes Chlorwasserstoffgas in die gerührte Lösung eingeleitet. Zur selben Zeit wird Butylnitrit (40, 2 g, 0, 39 Mol) tropfenweise zugesetzt. Das Chlorwasserstoffgas wird weitere 20 min nach Beendigung des Butylnitritzusatzes eingeleitet. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde länger gerührt.
Dann wird die Reaktionsmischung eingeengt. Die erhaltenen Kristalle werden mit Hexan gewaschen Das Filtrieren führt zu reinem 2-Hydroxyimino-2'-trifluormethylpropiophenon, Smp. 96-97 C.
Beispiel 31 : 2-Hydroxyimino-2'-trifluormethylpropiophenon (10, 0 g, 0, 043 Mol) wird in 150 ml 2 n-äthanolischer Chlorwasserstoffsäure bei 3, 5 at Druck über 1, 0 g 10%igem Palladium auf Kohle hydriert.
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Das Filtrat wird eingeengt und man erhält ein rohes Produkt, Smp. 237, 5-242, 5 C. Die Umkristallisation aus Isopropanol führt zu a- (l-Aminoäthyl)-o-trifluormethylbenzylalkoholhydrochlorid, Smp. 247 bis 250 C.
Beispiel 33 : (x- (l Aminoäthyl)-o-trifluormethylbenzylalkoholhydrochlorid (18, 0 g, 0, 07 Mol) wird in 250 ml Methylenchlorid und 150 ml 10% igem wässerigem Natriumhydroxyd gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und gerührt. Chloracetylchlorid (8, 35 g, 0, 078 Mol) wird in 85 ml Methylenchlorid gelöst und langsam in die Lösung tropfen gelassen. Die Reaktionsmischung wird 15 min gerührt. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die organischen Anteile werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und man erhält ein farbloses Öl von leicht verunreinigtem 2-Chlor-N- (ss-hydroxy-ot-methyl-o-trifluormethylphenäihyl) acetanüd.
Beispiel 34 : 2-Chlor-N- (ss-hydroxy-K-melhyl-o-trifluormethylphenäthyl) acetamid (20, 0 g leicht verunreinigt, 0, 07 Mol angenommen) wird einer Lösung von Kalium-t-butoxyd hergestellt durch Reaktion von Kalium (5, 5 g, 0, 14 Mol) mit überschüssigem trockenem t-Butylalkohol] in 500 ml trockenem t-Butanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt und zur Entfernung des t-Butanols eingeengt.
Der Rückstand wird in Methylenchlorid und Wasser gelöst. Die Meihylenchloridschicht wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und man erhält ein rohes Produkt, Smp. 137-140 C. Die Umkristallisation aus Äthylacetat führt zu reinem 5-Methyl-6-(ααα-trifluor-o-tolyl)-3-morpholinon, Smp. 142, 5-144, 5 C.
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