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Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten, die als Zwischenprodukte für Arzneimittelsynthesen, insbesondere auf dem Gebiet der Antiallergica und Psychotherapeutic, geeignet sind.
Die neuen Azepinderivate besitzen die allgemeine Formel
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worin R einen Alkylrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3-4 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest oder Aralkylrest, dessen Alkylradikal 1 - 4 Kohlenstoffatome aufweist, R, Wasserstoff oder einen Alkyl-oder Alkenylrest, Xi und X, Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche Bindung und Y und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogenatome oder niedere Alkylreste und eines der Symbole auch einen niederen Alkoxyrest bedeuten.
Diese neuen Verbindungen werden erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin f) einen niederen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit reaktionsfähigen Estern von niedermolekularen Alkanolen oder Arylmethanolen umsetzt, die Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel
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gen der allgemeinen Formel
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hydrolysiert, diese gewünschtenfalls durch Behandlung mit reaktionsfähigen Estern von niederen Alkanolen oder Alkenolen in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels in Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R'zum Unterschied von der angegebenen Bedeutung für 1\ nicht mehr Wasserstoff, sondern nur einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet, überführt,
hierauf die Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder V mit Verbindungen der allgemeinen Formel
R1-Mg-Hal, VI worin Hal Chlor, Brom oder log bedeutet, nach Grignard umsetzt, die entstandenen Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel
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wasserabspaltenden Bedingungen aussetzt, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
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gewünschtenfalls, wenn man auf die Bedeutungen X, X gleich je ein Wasserstoffatom hinarbeitet, in 10, 11-Stellung reduziert oder hydriert (IX) und die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII oder ihre 10, 1l-Dihydro-derivate (IX) zur Abspaltung des Restes R4 mit einer konzentrierten Halogenwasserstoff-
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allgemeinen Formel IIerläutern.
Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : a) (Herstellung von II). Zu einer Lösung von 600 Teilen 5-Acetyl-5H-dibenz [b, f] azepin in 1200 Vol. -Teilen Chloroform werden unter Rühren bei 5 - 100407 Teile Brom in 250 Vol.-Teilen Chloroform zugetropft. Hierauf wird die entfärbte Lösung unter Rühren auf-100 abgekühlt, wobei Kristallisation des 5-Acetyl-10,11-dibrom-10,11-dihydro-5h-dibenz[b,f]azepin eintritt. Man saugt es ab und trocknet es im Vakuum, Smp. 136 - 1380. b) In eine Lösung von 135 Teilen Natriummethylat in 1000 Vol.-Teilen dest. Methanol werden 125 Teile des nach Besipiel la) hergestellten 5-Acetyl-10,11-dibrom-10,11-dihydro-5h-dibenz[b.f]azepin eingetragen und das Ganze 16 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht.
Hierauf destilliert man zirka 500 VoL-Teile Methanol ab und kocht das verbleibende Reaktionsgemisch weitere 24 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Erkalten gibt man langsam 500 Teile Wasser zu, saugt die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht sie gründlich mit Wasser und trocknet sie im Vakuum bei 600. Hierauf kristallisiert man sie
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von 26 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft. Hierauf erwärmt man das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 55 und anschliessend eine Stunde zum Kochen unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird es mit Was- ser versetzt, die Benzolschicht abgehoben und gründlich mit Wasser gewaschen. Dann wird sie über Na- triumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei Kristallisation eintritt. Die Kristalle werden abgesaugt und mit wenig kaltem Benzol gewaschen.
Das erhaltene 5-Methyl-10-methoxy-5H-dibenz [b, fjazepin schmilzt bei 145 - 1460. d) (III IV). 116 Teile 5-Methyl-10-methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin werden in 500 Teilen 2n-
Salzsäure eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle in Benzol aufgenommen. Die benzolische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei das 5-Methyl-5H-dibenz [b, f]azepin-10 (llH)-on auskristallisiert. Es wird abgesaugt und mit wenig Benzol gewaschen. Smp. 1040. e) (IV > VII, R, = H). Zu einer Grignard-Lösung aus 18,7 Teilen Magnesium und 108 Teilen Methyljodid in 250 Vol.-Teilen abs. Äther wird bei 5-8 eine Lösung von 85 Teilen 5-Methyl-5H-dibenz[b,f]azepin-10(11H)-on in 200 Vol.-Teilen abs. Benzol zugetropft.
Man rührt das Ganze 24 Stunden bei Raumtemperatur und giesst dann die Reaktionslösung auf ein Gemisch von 500 Teilen Eis und 300 Teilen Ammoniumchlorid. Die benzolische Phase wird abgehoben und die wässerige Phase nochmals mit Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende ölige Rückstand wird mit abs. Äther übergossen, wobei Kristallisation eintritt. Das so erhaltene 5, 10-Dimethyl-10-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin wird abgesaugt und mit kaltem Äther gewaschen. Smp. 138 . f) (VII !, VIII). 65 Teile der obigen Hydroxyverbindung werden mit 325 Vol. -Teilen 2n-Salzsäure 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisiert das 5, 10-Dimethyl-5H-dibenz- [b, f] azepin aus.
Es wird abgesaugt und aus Benzol umkristallisiert. Smp. 96-97 . g) (VIII-IX). 30 Teile 5,10-Dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin werden in 1200 Vol. -Teilen abs.
Alkohol gelöst und portionenweise mit 100 Teilen Natrium versetzt. Gegen Schluss muss zur vollständigen Lösung des Natriums noch erwärmt werden. Man destilliert den Alkohol möglichst vollständig ab, gibt Wasser zu und kühlt in einem Eisbad ab, wobei das 5,10-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin auskristallisiert. Smp. 79-81 .
An Stelle einer chemischen Reduktion kann auch eine katalytische Hydrierung durchgeführt werden. h) (IX--1, R, = H). 24 Teile des obigen Reduktionsproduktes werden mit 150 Vol.-Teilen 481olger Bromwasserstoffsäure 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt ab, wobei das Hydrobromid des 10-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin auskristallisiert. Es wird abgesaugt und zwischen Wasser und Äther verteilt, wobei Hydrolyse eintritt. Die ätherische Lösung der Base wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Auf Zusatz von Pentan kristallisiert die freie Base. Smp. 72-73 . Analog erhält man das 10-Äthyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin.
Smp. 630, und das 10n-Butyl-10, 11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin, Kpo. 1B 1500.
Wenn man zur Grignard-Reaktion e) Athyljodid an Stelle von Methyljodid verwendet, erhält man
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Beispiel 2 : a) (II- III, t = Benzyl). 268 Teile 10-Methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin und 192 Teile Benzylchlorid werden in 1340 Teilen abs. Benzol gelöst. Unter starkem Ruhren wird bei 50'- 550 innerhalb 2 Stunden eine Suspension von 62 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei dieser Temperatur weitergerührt, dann eine Stunde unter Rückfluss gekocht.
Nach dem AbkUhlen wird es mit Wasser versetzt und die Benzolschicht abgehoben. Die wässerige Phase
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b) (III N IV). 318 Teile des Produktes von a) werden mit 1000 Teilen 2n-Salzsäure eine Stunde unter Rühren gekocht. Bei 950 schmilzt die Substanz zu einem Öl zusammen, das aber im Verlauf des Kochens bald erstarrt. Nach dem Abkühlen saugt man die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser neutral. Nach dem Trocknen werden sie aus Benzol umkristallisiert, wobei man 5-Benzyl-5H-dibenz[b,f]azepin-10(11H)-on vom Smp. 1520 erhält. c) (IV > V). 250 Teile 5-Benzyl-5H-dibenz[b,f]azepin-10(11H)-on werden in 1250 Teilen thiophenfreiem Benzol gelöst und in die Lösung bei Siedetemperatur und unter Ruhren und Einleiten von Stickstoff innerhalb von 30 Minuten 36 Teile Natriumamid, suspendiert in Toluol, eingetropft.
Nach beendigtem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch noch zwei Stunden unter Sieden weiter gerührt, dann auf 500 abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden langsam 148 Teile Methyljodid eingetropft, das Ganze zirka 16 Stunden auf 50 - 550 erwärmt. Nach dem AbkUhlen wird Wasser zugesetzt, die Benzolschicht rasch abgehoben, getrocknet und eingeengt. wobei das 5-Benzyl-11-methyl-dibenz[b,f]azepin-10(11H)-on auskristallisiert. Man saugt es ab, trocknet es im Vakuum. Smp. 1780. d) (V # VII). Aus 4,9 Teilen Magnesium, 60 Vol.-Teilen abs. Äther und 28,4 Teilen Methyljodid wird eine Grignard-Lösung bereitet.
Nach Auflösung des Magnesiums kühlt man sie auf-50 ab und tropft bei-5 bis 00 unter starkem Rühren eine Lösung von 31,3 Teilen 5-Benzyl-10-methyl-dibenz[b,f]- azepin-10 (llH) -on in 170 Vol.-Teilen abs. Benzol zu. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur weiter gerührt und hierauf mit Eis und verdünnter Salzsäure zersetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase mit Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Lösungen werden getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl, bestehend aus dem 5-Benzyl-10, 11-dime- thyl-10-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin wird mit 160 Vol.-Teilen 2n-Salzsäure eine Stunde unter Rückfluss und Ruhren gekocht.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und gründlich mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5-Benzyl-10. l1-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin unter 0,002 mm Druck bei 2000 übergeht. Das Destillat kristallisiert in der Vorlage. Smp. 1300.
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Xund gesiebtes 5-Benzyl-10,11-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin eingetragen und das Ganze 12 Stunden bei 90-95 weiter gerührt. Hierauf kühlt man es ab, saugt das ausgeschiedene Hydrobromid des 10, 1l-Dimethyl-5H-dibenz [b, f] azepin ab und wäscht mit Bromwasserstoffsäure und anschliessend mit Petroläther. Die abgesaugten Kristalle werden fein gepulvert und mit 2n-Natronlauge und Äther so lange geschüttelt, bis alle Substanz in Lösung ist.
Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, und das zurückbleibende 10,11-Dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin aus Methanol umkristallisiert. Smp. 134 - 1350.
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[b, flazepia vom Kpaom 16e.Äthanol und in Gegenwart von 8 Teilen Palladiumkohle bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Das zurückbleibende 10, 11-Dimethyl-10, ll-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin kristallisiert auf Zusatz von Pentren. Smp. 96 - 970.
In analoger Weise wird das 10-Methyl-11-äthyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin erhalten.
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a) (IV- VII- > VIII). Zu einer Grignard-Lösung aus 12,5 Teilen Magnesium und 78 Teilen Äthyljodid in 150 VoL-Teilen abs. Äther werden bei 00 75 Teile 5-Benzyl-5H-dibenz [b, f] azepin- - 10 (llH)-on in 250 Vol.-Teilen Benzol zugetropft und das Reaktionsgemisch anschliessend 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird es auf Eis und verdünnte Salzsäure gegossen, das ausgeschie-
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dene Öl in Äther aufgenommen, die Ätherlösung gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es hinterbleibt das 5-Benzyl-10-äthyl-10-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, welches ohne weitere Reinigung mit 320 Teilen 2n-Salzsäure unter Rühren gekocht wird.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert, die Ätherlösung gründlich gewaschen, getrocknet undeingedampft,wobeidas5-Benzyl-10-äthyl-5H-dibenz [b,f]azepinalsÖlzurückbleibt. b) (VIII #I, X1X2 = direkte Bindung). 55 Teile dieses Öls werden mit 275 Teilen 48Niger Bromwasserstoffsäure eine Stunde bei 90-95 Innentemperatur gerührt, wobei das Hydrobromid des 10-Äthyl- - 5H-dibenz [b, f]azepins auskristallisiert. Nach dem Abkühlen wird das Hydrobromid abgesaugt und mit Bromwasserstoffsäure und anschliessend mit Petroläther gewaschen.
Zur Freisetzung der Base wird es mit 250 Vol. -Teilen Äthanol aufgekocht und unter Rühren mit 50 Vol. -Teilen konz. wässerigem Ammoniak versetzt und weiter gekocht, bis alle Substanz in Lösung ist. Die äthanolische Lösung wird auf das halbe Volumen eingeengt und mit 500 Teilen Wasser versetzt, wobei das 10-Äthyl-5H-dibenz[b,f]azepin langsam auskristallisiert. Man saugt es ab, trocknet es im Vakuum und kristallisiert es aus Petroläther um.
Smp. 61 - 63.
Analog können das 10-Methyl-5H-dibenz[b,f]azepin, Smp. 133 - 1340, und das 10-Benzyl-5H-dibenz [b, f]azepin, Smp. 1480, hergestellt werden.
Beispiel 5 :
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V-azepin-10 (llH) -on (erhalten nachBeispielld) in 160Vol.-Teilen Benzol zu und rührt das Ganze 36 Stunden bei Raumtemperatur. Dann giesst man. es auf Eis und verdünnte Salzsäure und extrahiert das Zersetzungsprodukt gründlich mit Äther. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei etwas Ausgangsmaterial auskristallisiert. Dieses wird abgesaugt und das Filtrat vollständig eingedampft. Die zurückbleibende ölige Hydroxyverbindung wird mit 245 Vol. -Teilen 2n-Salzsäure 30 Minuten unter Rückfluss und Rühren gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert das 5-Methyl-10-phenyl-5H-dibenz- [b, f] azepin aus. Es wird abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen.
Smp. 88-93 . b) (VII'- > IX- > I, X. X = je Wasserstoff). 40 Teile des Produktes von a) werden in 1500 Vol.- Teilen abs. Äthanol gelöst und in die Lösung rasch 135 Teile klein geschnittenes Natrium eingetragen. Wenn alles Natrium gelöst ist, wird das Äthanol so weit als möglich im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 500 Teilen Wasser versetzt. Das ausgeschiedene Öl wird in Äther gelöst, die ätherische Lösung mit Wasser gründlich gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers hinterbleibt das 5-Methyl-10-phenyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin als Öl. Dieses wird mit 190 Vol. -Teilen 45o/Diger Bromwasserstoffsäure zwei Stunden unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen saugt man das ausgeschiedene Hydrobromid des 10-Phenyl-10, 11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepins ab. Es wird so lange mit Wasser und Äther geschüttelt, bis alle Substanz in Lösung ist. Die ätherische Lösung wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 10-Phenyl-10. 11-dihydro- -5H-dibenz[b,f]azepin kristallisiert aus Äthanol. Smp. 154 .
In gleicher Weise, wie in den obigen Beispielen beschrieben, erhält man ferner das 2-Methoxy-
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[b, fl azepin.'das 2-Methoxy-10-methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, f) azepin,-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f] azepin.
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