AT228407B

AT228407B - Verfahren zur Herstellung neuer Ester von N-(Hydroxyalkyl)-nortropanen bzw. -norgranatanen, deren Salzen und quartären Ammoniumverbindungen

Info

Publication number: AT228407B
Application number: AT745761A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer & Soehne Gmbh
Priority date: 1960-11-26
Filing date: 1961-10-04
Publication date: 1963-07-10

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Ester von N- (Hydroxyalkyl)-nortropanen bzw.-norgranatanen, deren Salzen und quartären Ammoniumverbindungen Ester von N- (Hydroxyalkyl)-nortropanen bzw.-norgranatanen der Formel
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in welcher R Wasserstoff, Halogen oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- bzw. Trifluormethylrest, Y einen Phenyl- oder Cycloalkylrest, der gegebenenfalls durch einen Rest R, der die obige Bedeutung besitzt, substituiert ist, X Wasserstoff, Hydroxyl oder Halogen, A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit mindestens 2 C-Atomen bedeuten und n = 2 oder 3 ist, sind in der Literatur bislang nicht beschrieben.

Es wurde gefunden, dass diese Verbindungen wertvolle anticholinergische Eigenschaften besitzen.

Sie sind z. B. dem bekannten Benzilsäureester des N- (Hydroxyäthyl)-piperidins hinsichtlich der zentralen und peripheren anticholinergischen Wirksamkeit um ein Vielfaches überlegen und besitzen ausserdem einen spezifischen zentralen Angriffspunkt.

Die Herstellung der neuen Ester erfolgt nach den üblichen Veresterungsmethoden. Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, dass man N- (Hydroxyalkyl)-nortropane bzw.-norgranatane der Formel
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mit dem Halogenid oder einem niederen Alkylester einer substituierten Phenylessigsäure der Formel
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zur Reaktion bringt ; die Umsetzung wird zweckmässigerweise in der Hitze und gegebenenfalls in Anwesenheit basischer Katalysatoren durchgeführt. Man kann aber auch die entsprechenden N- (Halogenal- kyl)-nortropane bzw.-norgranatane mit den freien substituierten Phenylessigsäuren oder ihren Alkalisalzen umsetzen.

Für den Fall, dass X = Hal ist, besteht auch die Möglichkeit, die neuen Ester durch nachträgliche Halogenierung von Verbindungen mit X = OH herzustellen.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten N- (Halogenalkyl)-nortropane bzw.-norgranatane werden durch Halogenierung der entsprechenden N-(Hydroxyalkyl)-verbindungen mit anorganischen Säurechloriden (z. B. Thiony1chlorid, Phosphortribromid) erhalten. Bei dieser Halogenierung können aber auch die isomeren N-Spiroverbindungen des Typs
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Ester der. N- (Hydroxyalkyl)-nortropane bzw.-norgranatane überführen.

Die als Ausgangssubstanzen verwendeten N- (Hydroxyalkyl)-norgranatane und-nortropane werden vor- zugsweise durch Wolff-Kishner-Reduktion der entsprechenden N-(Hydroxyalkyl)-norpseudopelletierine bzw. -nortropinone erhalten, welche über die Robinson-Schöpf'sche Alkaloid-Synthese aus Aminen H2N-A-OH, Acetondicarbonsäure und Glutardialdehyd bzw. Succindialdehyd leicht zugänglich sind.

Die neuen Ester der N- (Hydroxyalkyl)-nortropane bzw.-norgranatane lassen sich in üblicher Weise in ihre Salze - vorzugsweise die Hydrochloride - oder auch in die quartären Ammoniumsalze überführen.

Beispiel 1: Benzilsäureester des N-(ss-Hydroxyäthyl)-norgranatans
Variante A : a) 200 g 25&commat;oigne Glutardialdehyd-Lösung werden mit einer Lösung von 73 g Acetondicarbonsäure, 30,5 g Äthanolamin und 28, 2 g Natriumacetat (Trihydrat) in 1250 ml Wasser vermischt. Der Ansatz wird auf PH 3 eingestellt und 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Darauf wird 2h auf dem Wasserbad erhitzt, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform mehrmals extrahiert.

Der Extrakt wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert. Man erhält 48, 1 g N- (ss-Hydroxy- äthyl)-norpseudopelletierin vom Kpo 160 - 163 (Ausbeute: 52,5%). Die Base erstarrt und schmilzt nach Umkristallisieren aus Petroläther bei 450. F. des Hydrochlorids (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Dioxan und Alkohol) : 2250. b) 73, 4 g (0,4 Mol) N- (B-Hydroxyäthyl) - norpseudopelletierin werden mit 88 g 85% gem Hydrazinhydrat, 80 g Kaliumhydroxyd und 500 ml Triglycol unter ständigem Rühren langsam auf 2500 erhitzt, wobei man die flüchtigen Substanzen im Vakuum (15 mm) abdestillieren lässt.

Nochmalige Destillation ergibt 46,6 g N- (ss-Hydroxyäthyl)-norgranatan vom Kpo 2 110-1200 (Ausbeute : 69, leo); die Substanz erstarrt und schmilzt nach Umkristallisieren aus Petroläther bei 44 - 460 ; das Hydrochlorid schmilzt bei 205-2070 (aus Isopropanol). c) 33,9 g N-(ss-Hydroxyäthyl)-norgranatan und 48,4 g Benzilsäuremethylester werden mit 0,5 g Natrium bei einem Druck von etwa 30 mm 3h auf 80 und 7h auf 130 erhitzt, wobei man die entweichenden leichtflüchtigen Substanzen (Methanol) absaugt. Nach Erkalten wird der Ansatz mit wenig 6n Salzsäure versetzt und Äther zugegeben.

Beim Schütteln fällt das Hydrochlorid des N- (B-Hydroxyäthyl)-norgra- natan-benzilsäureesters (64,3 g) kristallin aus ; nach Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt dieses Salz bei 201 - 2030.

Variante B : a) 25, 4gN-(ss-Hydroxyäthyl)-norgranatan werden in 60 mlBenzol gelöst und unter Eiskühlung 19, 5 g Thionylchlorid in 30 ml Benzol zugetropft. Man erhitzt 30 min am Rückfluss, lässt erkalten und saugt das
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b) 22, 4 g N- (ss-Chloräthyl)-norgranatan, 27, 4 g Bel1zilsäure und 13, 8 g Kaliumcarbonat werden 3h bei einem Druck von 12 mm auf 140 erhitzt. Darauf wird das Gemisch mit heissem Alkohol extrahiert, vom unlöslichen Rückstand abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit 2n Salzsäure ausgekocht, zur Entfernung von Neutralsubstanzen mit Äther extrahiert, die wässerige Lösung alkalisch gemacht und mit Äther ausgeschüttelt.

Durch Einengen der Ätherlösung erhält man 8 g (= 21,1%) N-(ss-Hy- droxyäthyl)-granatan-benzilsäureester als flüssiges Rohprodukt. Mit ätherischer Salzsäure erhält man das
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Variante A : a) 200 g 25%ige Glutardialdehydlösung, 37,5 g &gamma;-Hydroxypropylamin, 73 g Acetondicarbonsäure und 28, 2 g Natriumacetat (Trihydrat) werden in 1250 ml Wasser aufgelöst.

Man arbeitet wie im Beispiel 1 A a) beschrieben auf und erhält 69,3 g N- (y-Hydroxypropyl)-norpseudopelletierin vom Kpo 153-158 (Aus- beute : 70, 2%). Die Substanz erstarrt und schmilzt nach Umkristallisieren aus Petrolätherbei 57 - 59 ; das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 197 - 1990. b) 39,5 g (0, 2 Mol) N- (y-Hydroxypropyl)-norpseudopelletienn werden mit 44 g 85'%obigem Hydrazinhydrat, 40 g Kaliumhydroxyd und 250 ml Triglycol unter ständigem Ruhren langsam auf 2500 erhitzt.

Dabei werden leichtflüchtige Substanzen, vor allem Wasser, abdestilliert. Nach Erkalten werden 500 ml Wasser zugesetzt und dreimal mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert. Man erhält so 26,6 g N- (y-Hydroxypropyl)-norgranatan vom Kp 100'- 1100 (Ausbeute : 73, 50/0). Die Substanz wird beim Kühlen fest, schmilzt aber unterhalb 200. Das'Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Dioxan unter Zusatz von etwas Alkohol bei 160 - 1620. c) 18,3 g N-(&gamma;-Hydroxypropyl)-norgranatan und 36,3 g Benzilsäure methylester werden mit 0,3 g Natrium 10h auf 130 erhitzt und dabei das frei werdende Methanol bei einem Druck von etwa 15 mm abgesaugt.

Das erkaltete Reaktionsprodukt wird mit verdünnter Salzsäure und Äther so lange geschüttelt, bis alle Substanz in Lösung gegangen ist. Der Ätherextrakt wird verworfen. Die salzsaure Lösung wird mit wässeriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und ausgeäthert. Dieser Ätherextrakt wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert. Man erhält so 23, 4 g N- (y-Hydroxypropyl)-norgranatan-benzilsäu- reester vomKp 227-250 (Ausbeute : 59, 4%). Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 84 - 1850.

Variante B : a) 45, 4 g N-(&gamma;-Hydroxypropyl)-norgranatan werden in 110 ml absol. Benzol gelöst und bei 5 - 100 innerhalb 30 min eine Lösung von 35 g Thionylchlorid in 59 ml Benzol unter Rühren zugetropft. Darauf wird 1h am Rückfluss erhitzt, nach Erkalten die ausgefallene Substanz abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält so 44, 8 g (Hydrochlorid des N-(&gamma;-Chlorpropyl)-norgranatans (Ausbeute: 76%).

Das Salz schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 224 - 2250. Um die freie Base zu erhalten, wird das Salz in Wasser gelöst, die Lösung mit Natronlauge alkalisch gemacht und ausgeäthert. Durch Einengen des getrockneten Ätherextraktes und anschliessende Destillation des Rückstandes erhält man das N- (y-Chlorpropyl)-norgranatan vom ka"139-1420. b) 23,8 g N- (y-Chlorpropyl)-norgranatan werden mit 22, 8 gBenzilsäure und 13, 8 gPottasche 2h bei einem Druck von 12 mm auf 135 - 1400 erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Äthanol ausgekocht, von den ungelösten Salzen abfiltriertung das Filtrat eingeengt.

Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure ausgekocht, die salzsaure Lösung zur Entfernung von Neutralstoffen mit Äther extrahiert, mit Natronlauge alkalisch gemacht und nochmals mit Äther ausgeschüttelt. Dieser Ätherextrakt wird getrocknet und ein- geengt. Man erhält so 5 g N-(&gamma;-Hydroxypropyl)-norgranatan-benzilsäureester (Ausbeute: 12,7%); die Base schmilzt nach Umkristallisieren aus Petroläther bei 91 - 91, 50. Das daraus erhaltene Hydrochlorid vom F. 184 - 1850 ist mit dem nach Methode A c) erhaltenen Hydrochlorid identisch.

Variante C : a) Zu 14, 2 g N-(&gamma;-Hydroxypropyl)-norgranatan in 80 ml Chloroform werden 47 g Phosphortribromid unter Eiskühlung langsam zugetropft und darauf lh am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen gibt man langsam überschüssiges Wasser zu, darauf Natronlauge bis zur schwach alkalischen Reaktion. Danach wird der Ansatz mit Chloroform extrahiert. Beim Einengen des Chloroformextraktes erhält man 14, 7 g festes N, N-Trimethylennorgranataniumbromid (Ausbeute : 77,0%), das nach Umkristallisieren aus Isopropanol unter Zersetzung. bei 2420 schmilzt. b) 10, 5 g N, N-Trimethylen-norgranataniumbromid und 10 gBenzilsäure werden in 100 mlAlkohol3h am Rückfluss erhitzt.

Darauf wird der Alkohol abdestilliert und die glasig erstarrte Masse durch Anreiben

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a) 52,7 g 2,5-Diäthoxy-tetrahydrofuran werden mit 600 ml 0, In Salzsäure 30 min unter Rühren auf 7. 50 erhitzt. Das so erhaltene Hydrolysat wird zu einer Lösung von 45 g Acetondicarbonsäure, 19 g Äthanolamin und 100 g Natriumacetat-Trihydrat in 1 1 Wasser gegeben. Man lässt den Ansatz 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird der pH-Wert durch Zugeben von 6n Salzsäure auf etwa 4 eingestellt und lh auf 900 erhitzt. Darauf wird mit Natronlauge alkalisch gemacht, mit Chloroform extra- hier, t, der Extrakt getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert.

Man erhält 23,7 g (= 42, 70/0) N-(ss-Hydroxyäthyl)-nortropinon-(3) vom Kpo ! 130 - 1350.
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stanzen mittels eines absteigenden Kühlers gleichzeitig abdestilliert werden. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert. Man erhält so 40,3 g (= 65, 901o) N-(ss-Hydroxyäthyl)-nortropan vom kip14 112-118 . Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 158 - 1600. c) 31 g N-(ss-Hydroxyäthyl)-nortropan werden in 150 ml absol. Benzol gelöst und 40 g Thionylchlorid in 50 mI Benzol langsam zugetropft, wobei die Temperatur auf 100 gehalten wird.

Danach wird 30 min am Rückfluss erhitzt, die ausgefallene Substanz abgesaugt und mit Äther gewaschen. Man erhält 38,3 g (= 91, 10/0) N-(ss-Chloräthyl)-nortropan in Form des Hydrochlorid ; F. 235 - 2370 (aus Isopropanol). d) Ein Gemisch von 25 g Benzilsäure und 6, 1 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Alkohol wird 30 min am
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zu und erhitzt 3h auf 1400 ; dann wird 150 ml Butanol zugesetzt, 5h am Rückfluss erhitzt, heiss vom ausgefallenen Kaliumchlorid abgesaugtund etwas Äther zum Filtrat gegeben. Es fallen 31, 4 g (= 78,3%) Benzilsäureester des N-(ss-Hydroxyäthyl)-nortropans in Form des Hydrochlorids aus ; F. 181 - 1830 (aus Isopropanol).

Beispiel 4 : Benzilsäureester des N- (ss-Hydroxypropyl)-norgranatans.
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(2)auf wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert. Man erhält 54,4 g (= 55, 20/0) N- (B-Hy-
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unter Zersetzung bei 2100. b) 98, 6gN-(ss-Hydroxypropyl)-norpseudopellerierin, 80 ml Hydrazin-hydrat, 10 ml Wasser, 84 g Kaliumhydroxyd und 500 ml Triglycol werden langsam unter Rühren auf 2400 erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser versetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt.

Der Chloroformextrakt wird mit Wasser ge-
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d) Nach der in Beispiel 3 d) beschriebenen Methode erhält man ausN- (ss-Hydroxypropyl)-norgranatan und Kalium -benzilat in 65, 80/0iger Ausbeute das Hydrochlorid des [N-(ss-Hydroxypropyl)-norgranatan]-benzilsäureesters ; F. 204 - 2060 (aus Isopropanol oder aus Dioxan/Alkohol).
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5 : Diphenylacetat des N- (B-Hydroxyäthyl) -norgranatans.16, 9g N-(ss-Hydroxyäthyl)-norgranatan werden mit23,1 g Diphenylessigsäurechlorid in 100 ml Pyridin 8h unter Ruckfluss erhitzt. Danach wird das Pyridin abdestilliertundder Ruckstand durch Verreiben mit Äthylacetat zur Kristallisation gebracht. Man erhält so 32,3 g (= 80, 70/0) Ester in Form des Hydrochlorids.

Die Substanz schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthylacetat unter Zusatz von Isopropanol bei 148 - 1500.

Beispiel6 :PhenylcyclohexylglycolsäureesterdesN-(ss-Hydroxyäthyl)-norgranatans.

25 g Phenylcyclohexylglycolsäure und 6 g Kaliumhydroxyd werden in 100 ml Äthanol gelöst und 30 min unter Rückfluss erhitzt. Darauf wird bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Salz wird mit 22, 3 g N-(ss-Chloräthyl)-norgranatan-Hydrochlorid 3h auf 1400 erhitzt. Das völlig erstarrte Reaktionspro-

dukt wird noch 6h in n-Butanol unter Rückfluss erhitzt und das ausgeschiedene Kaliumchlorid in der Hitze abgesaugt. Man lässt das Filtrat abkühlen und setzt etwas Äther zu. Auf diese Weise erhält man 22, 4 g (= 53, lao) Ester in Form des Hydrochlorids. Nach Umkristallisieren aus n-Butanol unter Zusatz von Äther schmilzt die Substanz bei 202 - 2040.
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7 : PhenylcyclohexylglycolsäureesterdesRückstand erstarrt glasig.

Er wird in Aceton aufgenommen und mit Äther versetzt. Dabei fallen 13, 3 g (= 55, 40/0) Ester in Form des Hydrobromids kristallin aus. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das Salz bei 205-207 .

Beispiel8 :p-MethylbenzilsäureesterdesN-(ss-Hydroxyäthyl)-norgranatans. a) Aus 43 g p-Bromtoluol, 14 g Äthylbromid und 8, 7 g Magnesium in 300 ml Äther wird eine Lösung von p-Methylphenylmagnesiumbromid hergestellt. Dazu tropft man eine Lösung von 66 g Phenylglyoxylsäure-methylester (Org. Synth., Coll. Vol. I, S. 241) und erhitzt anschliessend 5h unter Rückfluss. Danach werden 50 ml Wasser : und so viel verdünnte Salzsäure zugesetzt, wie zur Auflösung des Niederschlages notwendig ist. Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Bei der fraktionierten Destillation des Rückstandes erhält man nach einem niedriger siedenden Vorlauf (etwa 20 g) 45, 5 g p-Methylbenzilsäure-methylester vom Kpe z 160 - 1750. Die Substanz erstarrt und schmilzt nach Umkristallisieren aus Petroläther bei 96 - 980.

Die'Ausbeute beträgt 70, 90/0. b) 23, 2 g N-(ss-Hydroxyäthyl)-norgranatan, 35 g p-Methylbenzilsäure-methylester und 0,2 g Natrium werden 10h bei einem Druck von 25 mm auf 120 erhitzt. Darauf wird der Ansatz mit 6n-Salzsäure und Äther aufgenommen, wobei sich eine ölige Substanz ausscheidet. Diese Substanz lässt sich kristallin erhalten, wenn man sie mit wenig Aceton versetzt und anreibt. Durch Absaugen erhält man 34, 6 g p-Methylbenzilsäureester des N- (ss-Hydroxyäthyl)-norgranatans in Form des Hydrochlorids vom F. 195 - 1970 (nach Umkristallisieren aus Isopropanol) ; die Ausbeute beträgt 58, 6%.
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ester und 0, 3 g Natrium werden 8h bei einem Druck von 15 mm auf 1400 erhitzt.

Nach Abkühlen wird der Ansatz mit 80 ml 6n-Salzsäure und 40 ml Äther versetzt und 3h gerührt. Dabei fällt der p-Chlorben- zilsäureester des N- (ss-Hydroxyäthyl)-norgranataus in Form des Hydrochlorids kristallin aus und wird ab-
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spiel 1) in der Hitze in 400 ml Tetrachlorkohlenstoff. Zu der am Rückfluss siedenden Lösung tropft man langsam 10 ml Thionylchlorid zu, wobei auch eventuell noch nicht gelöstes Ausgangsprodukt in Lösung geht, und erhitzt weitere 3h. Danach werden Tetrachlorkohlenstoff und überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert.

Man erhält 9, 3 g N-(ss-Hydroxyäthyl)-norgranatan-chlordiphenylacetat in Form des Hydrochlorids vom F. 127 - 1290 ; die Ausbeute beträgt 74, 2% d. Th.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Ester von N- (Hydroxyalkyl)-nortropanen bzw.-norgranatanen der allgemeinen Formel : EMI5.4 <Desc/Clms Page number 6> in welcher R Wasserstoff, Halogen oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- bzw. Trifluormethyl- rest, Y einen Phenyl- oder Cycloalkylrest, der gegebenenfalls durch einen Rest R, der die obige Bedeutung besitzt, substituiert ist, X Wasserstoff, Hydroxyl oder Halogen, A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit mindestens 2 C-Atomen bedeuten und n= 2 oder 3 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man N- (Hydroxyalkyl)-nortropane bzw.-norgranatane der Formel :

EMI6.1 in welcher A und n die oben angegebene Bedeutung haben, oder die durch Halogenierung mittels anorga- EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5 in welcher R, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben bzw. deren funktionellen Derivaten umsetzt, worauf man gegebenenfalls X nachträglich mittels anorganischen Säurehalogeniden in ein Halogenatom umwandelt und die erhaltenen Ester gewünschtenfalls in ihre Salze oder quartären Ammoniumverbindungen überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukte substituierte Phenylessigsäuren der im Anspruch 1 angegebenen Formel verwendet, bei denen R Wasserstoff, Y einen unsubstituierten Phenyl- oder Cycloalkylrest und X Wasserstoff oder Hydroxyl bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukte substituierte Phenylessigsäuren der im Anspruch 1 angegebenen Formel verwendet, bei denen Rund Y die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben und X Halogen ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukte substituierte Phenylessigsäuren der im Anspruch 1 angegebenen Formel verwendet, bei denen X und Y dieselbe Bedeutung wie im Anspruch 1 haben und R Halogen oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- bzw.

Trifluormethylrest vorstellt.