Verfahren zur Herstellung neuer Granatanol-(3ss )-ester Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Granatanol-(3ss)-ester der Formel
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in welcher X Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, Y einen Phenyl- oder Cycloalkylrest und R1 einen niederen Alkyl-,
Alkenyl- oder Aralkylrest bedeuten.
Entsprechende a-Isomere sind bereits aus der österreichischen Patentschrift Nr. 198 771 bekannt geworden (Beispiele 14 bis 23). Es handelt sich hier bei um eine cis-trans-Isomerie bezüglich der Stellung der Stickstoff -Brücke und des Esterrestes.
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a:
trans-Form Nach den Angaben der genannten österreichischen Patentschrift besitzen die dortigen Ester vor allem eine starke lokalanästhetische Wirksamkeit, aber /3: cis-Form auch spasmolytische Aktivität und Antihistaminwir- kung; über Granatanol-ester werden jedoch keine spe ziellen pharmakologischen Angaben gemacht.
Nach Befunden der Anmelderin besitzen die Granatanol- (3cc)-ester zum Teil auch anticholinergische Eigen schaften.
Die zentrale Wirkung von Anticholinergica wird zur Behandlung des Morbus Parkinson und bei der Verwendung als Tranquillizer ausgenutzt, wie z. B. Scopolamin zur Einleitung einer Narkose. Die thera peutische Anwendung der zentralen Wirkung wird oft durch periphere Erscheinungen wie Mundtrocken heit und Akkomodationsstörungen behindert.
Die Entwicklung zentral hochwirksamer Anticholinergica (hohe zentrale Spezifität), welche möglichst geringe periphere Wirkungen aufweisen, ist daher von grosser Bedeutung. überraschenderweise zeigen nun die den Gegenstand der vorliegenden Anmeldung bild'end'en Granatanol-(3ss)-ester im Vergleich zu den bekannten 3a-Verbindungen besonders ausgeprägte zentralanti- cholinergische Eigenschaften bei gleichzeitig günsti gerem therapeutischem Index.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Granatanol-(3f)-ester ist d'ad'urch gekenn zeichnet, dass man Granatole-(3ss) der Formel
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mit einer substituierten Phenylessigsäure der Formel
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bzw. deren funktionellem Derivat zur Reaktion bringt. Als funktionelle Derivate der genannten Säuren kom men z.
B. die durch Halogenierung hieraus erhält lichen Halogenide sowie die niederen Alkylester in Frage, wobei im letzteren Falle zweckmässigerweise in Gegenwart basischer Katalysatoren (z. B. Natrium oder Natriummethylat) gearbeitet wird.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Granatanole- (3ss) werden z. B. durch Reduktion der entsprechenden Granatanone-(3) gewonnen. Hierbei ist jedoch darauf zu achten, dass je nach Art der angewandten Re duktionsmethode die stellungsisomeren Granatanole- (3a) bzw. -(3ss) gebildet werden können.
So führt die katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel fast aus schliesslich zu den 3a-Isomeren (trans-Form), wäh rend die Reduktion mit Natrium in einem primären Alkohol überwiegend die 3ss-Isomeren (cis-Form) er gibt- Die Reduktion von Granatanonen-(3) mittels Lithiumaluminiumhydrid soll nach K. Alder et a1. (Ann. 620, 73/1959) ebenfalls das 3ss-Isomere er geben [vgl. a.
die LiA1H.i-Reduktion von Tropinon nach Minza, Nature<I>170,</I> 630 (1952), welche aus schliesslich zum 3i-Isomeren (Pseudotropin) führt.] Im Gegensatz hierzu fand die Anmelderin, dass man z. B. durch Reduktion von Granatanon-(3) mit Lithiumaluminiumhydrid fast ausschliesslich das 3u Isomere (R, = CH:;) erhält.
Die neuen Granatanol-(3)-ester lassen sich in üb licher Weise in ihre Hydrohalogenide überführen; durch Behandeln mit Alkylhalogeniden erhält man die entsprechenden quartären Ammoniumsalze.
<I>Beispiel 1</I> Granatanol-(3ss)-diphenylacetat. a) Granatanol-(3ss) wird nach K. Alder und H. A.
Dortmann, Ber. 86, 1544 (l953), durch Reduktion von Granatanon-(3) (= Pseudo-pelletierin) mit Na trium in Alkohol dargestellt.
b)<B>15,5</B> g Granatanol-(3ss) und 25,3g Diphenyl essigsäurechlorid werden in 100 ml Pyridin 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktions gemisch in Wasser gelöst, mit verdünntem Ammoniak alkalisch gemacht und ausgeäthert. Die Ätherlösung wird getrocknet und eingeengt; hierbei fällt der ge wünschte Ester kristallin aus. Man saugt ab und erhält 28,5 g Granatanol (3fl)-diphenyl!acetat vom F. 79 bis 81 C (aus Petroläther). Ausbeute: 81,5 %.
Behandelt man eine Lösung des Granatanol-(3ss)- diphenylacetats in Äther mit ätherischer Salzsäure, so erhält man das Hydrochlorid vom F. 224 bis 226 C (aus Isopropanol).
<I>Beispiel 2</I> Granatanol-(3/3)-benzilsäurcester. 46,6 g Granatanoli-(3fl), 76 g Benzilsäuremethyl- ester und 0,5 g Natrium werden bei einem Druck von 30 mm 3 Stunden auf 90 C, darauf 7 Stunden auf 130 C erhitzt. Man entfernt aus der Schmelze etwa noch vorhandenes, nicht umgesetztes Natrium. Nach Abkühlen setzt man 200 ml 2n-Salzsäure zu und er hitzt kurze Zeit zum Sieden. Man lässt abkühlen und versetzt dann unter Rühren mit 250 ml Äther. Der vorher schmierige Rückstand wird dabei kristallin.
Durch Absaugen erhält man 65,5g Granatanol-(3ss)- benzilsäureester-Hydrochl'orid (53,3 % Ausbeute). Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt die Substanz unter Zersetzung bei 227 C.
<I>Beispiel 3</I> N-Benzylnorgranatanol-(3fl)-benzilsäureester. a) 200 g 25 %ige Glutardialdehyd'-Lösung werden mit einer Lösung von 73 g Acetondicarbonsäure, 53,6 g Benzylamin und 28,2 g Natriumacetat-Tri- hyd'rat in<B>1250</B> ml Wasser vermischt, durch Zugeben von konz. Salzsäure auf pH 3 eingestellt und drei Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Danach wird mit Natronlauge alkalisch gemacht, mit Chloro- form mehrmals extrahiert, der Extrakt getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert. Man erhält 70,2 g (=<B>61,2%)</B> N-Benzyl-norpseudo-pelletierin vom Kp. ",;; = 165 bis 169 C. Die Substanz er starrt und schmilzt nach Umkristallisation aus Petrol- äther bei 70 bis 73 C; das Hydrochlorid nach Um kristallrsieren aus Isopropanol bei 228 C (Zers.).
b)<I>45,8</I> g (0,2 Mol) N-Benzyl-norpseudo-pelletie- rin werden in 200 ml, Amylalkohol gelöst und im Laufe von 5 Stunden in der Siedehitze 45 g Natrium in kleinen Stücken eingetragen; danach wird noch 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Man versetzt mit 700 ml Wasser und äthert den Ansatz mehrmab gut aus. Der Ätherextrakt wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert.
Man erhält so 40,4g N-Benzyl- norgranatanol-(3/)') vom Kp. oj = 168 bis 194 C; die Ausbeute beträgt 87,6 %. F. des Hydrochlorids: 237 bis 239 C (aus Alkohol).
c) 23,1g N-Benzyl-norgranatanol-(3ss) und 26,5 g rc-Chlordiphenylacetylchlorid [hergestellt aus Benzil- säure und Phosphorpentachlorid nach 7. H. Bülmann und P. H. Hidy, Am. Soc., 65, 760 (1943)] werden in 220 ml Methylenchlorid gelöst und 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird darauf ab destilliert, der Rückstand in 2 Liter Wasser in der Hitze gelöst und die Lösung weitere 8 Stunden zum Sieden erhitzt.
Beim Abkühlen fallen etwa 20 g N- Benzyl-norgranatanol-(3ss)-benzilsäureester als Hydo- chlorid aus (Ausbeute: 41,8,1o); weitere Mengen der Substanz erhält man durch Einengen der Mutter laugen. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol be trägt der Schmelzpunkt 218 bis 220 C.
Die aus einer wässrigen Lösung des Hydrochlorids mit Na tronlauge freigesetzte Base schmilzt nach Umkri- stallisieren aus Petroläther bei 101 bis 102 C.